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Stabilité et compatibilité du paracétamol, du kétoprofène et de l’amoxicilline administrés avec un perfuseur de sécurité
Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 31 (2012) 47–52
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Article original
Stabilite´ et compatibilite´ du parace´tamol, du ke´toprofe`ne et de l’amoxicilline administre´s avec un perfuseur de se´curite´ Stability and compatibility of acetaminophen, ketoprofen and amoxicillin in a fail-safe intravenous administration set L. Bernard a,b, V. Sautou a,*,b, D. Bourdeaux a,b, J. Chopineau a,b a b
Service de pharmacie, CHU de Clermont-Ferrand, 63003 Clermont-Ferrand, France E´quipe de recherche C-Biosenss, Clermont universite´, universite´ d’Auvergne, BP 10448, 63000 Clermont-Ferrand, France
I N F O A R T I C L E
Historique de l’article : Rec¸u le 7 avril 2011 ˆ t 2011 Accepte´ le 1 aou Disponible sur Internet le 5 de´cembre 2011 Mots cle´s : Stabilite´ Perfusion Parace´tamol Ke´toprofe`ne Amoxicilline
R E´ S U M E´
Objectifs. – La part croissante de la perfusion intraveineuse a` l’hoˆpital incite les industriels a` perfectionner sans cesse leurs dispositifs me´dicaux, avec notamment le de´veloppement d’un perfuseur de se´curite´ avec arreˆt automatique de la perfusion. Notre e´tude a pour objectif d’e´valuer la stabilite´ du parace´tamol, du ke´toprofe`ne et de l’amoxicilline lors de la perfusion puis de la stase en fin de chambre compte-gouttes et au sein de la tubulure du dispositif. Type d’e´tude. – E´tude analytique. Mate´riels et me´thodes. – Des solutions de parace´tamol a` 10 mg/mL (parace´tamol 1 et parace´tamol 2), de ke´toprofe`ne a` 1 mg/mL et d’amoxicilline a` 20 mg/mL ont e´te´ pre´pare´es puis perfuse´es individuellement ou successivement avec le perfuseur de se´curite´, a` tempe´rature et lumie`re ambiantes. Les pre´le`vements de chaque solution me´dicamenteuse, re´alise´s au cours des perfusions et apre`s 24 heures de stase, ont fait l’objet d’une inspection visuelle, d’une mesure du pH et d’osmolalite´ et d’une analyse chromatographique du principe actif. Re´sultats. – Il est possible de re´aliser avec un perfuseur de se´curite´ des perfusions re´pe´te´es de parace´tamol ou de ke´toprofe`ne, ce qui n’est pas envisageable pour une solution d’amoxicilline en raison de son instabilite´. Les perfusions successives de ke´toprofe`ne et de parace´tamol 1 ne posent aucun proble`me. En revanche, une incompatibilite´ a e´te´ mise en e´vidence entre le ke´toprofe`ne et le parace´tamol 2, ce qui ne permet pas de valider l’administration successive de ces me´dicaments a` l’aide du perfuseur de se´curite´. Conclusion. – L’innovation technique apporte´e par le perfuseur de se´curite´ ne doit pas faire oublier les risques inhe´rents a` certains me´langes en perfusion. ß 2011 Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. A B S T R A C T
Keywords: Stability Infusion Acetaminophen Ketoprofen Amoxicillin
Objectives. – Intravenous infusion takes an important place in the current therapy in hospitals and pharmaceutical firms keep improving their infusion medical devices, particularly with the development of an intravenous administration set with an automatic infusion stop. The aim of our study consists in an evaluation of the stability of acetaminophen, ketoprofen and amoxicillin during infusion and stasis of drugs for several hours in the dropper chamber and in the tube of this device. Study design. – Analytical study. Materials and methods. – Ten milligram per millilitre acetaminophen (acetaminophen 1 and acetaminophen 2), 1 mg/mL ketoprofen and 20 mg/mL amoxicillin were prepared and infused individually and successively with the intravenous administration set under ambient light and temperature. Collected samples of each drug during the infusion and after 24 hours of stasis in the medical device were monitored by a visual inspection, pH and osmolality assessment and chromatographic analysis of each drug with a validated stability-indicating method.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (V. Sautou). 0750-7658/$ – see front matter ß 2011 Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.annfar.2011.08.019
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Results. – Repeated individual perfusions of 10 mg/mL acetaminophen 1 or 1 mg/mL ketoprofen are possible through a fail-safe intravenous administration set, while repeated individual amoxicillin infusions are not because of the unstability of this drug. There is also no problem to infuse successively acetaminophen and ketoprofen through this medical device because these drugs are stable. However, we underlined an incompatibility between acetaminophen 2 and ketoprofen, which advises against the use of intravenous administration set for successive infusions of these two drugs. Conclusion. – Despite the technical innovation of a fail-safe intravenous administration set, we have to stay aware of mixture consequences in intravenous infusion field. ß 2011 Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction La perfusion intraveineuse est un acte classique, quotidien et primordial a` l’hoˆpital [1]. Elle est devenue un re´el centre d’inte´reˆt, notamment dans les urgences vitales (anesthe´siologie, infectiologie, he´matologie et cance´rologie), en raison de sa fre´quence, de ses enjeux sur l’administration des principes actifs et des risques potentiels encourus (risques d’embolie, septique, d’interactions contenu–contenant, d’incompatibilite´s) [2]. Les modalite´s de la perfusion (courte ou longue dure´e) ne´cessitent un mate´riel parfaitement adapte´ a` l’acte : le perfuseur, e´le´ment-cle´ du syste`me de perfusion. Il doit permettre l’administration d’une pre´paration injectable depuis le re´cipient jusqu’au syste`me veineux du patient. Or, sa dure´e d’utilisation limite´e a` 96 heures [3] engendre des changements fre´quents, qui peuvent eˆtre a` l’origine de risques de fautes d’asepsie et d’embolie gazeuse pour le patient. Les perfuseurs de se´curite´, dote´s d’un arreˆt automatique de la perfusion, semblent eˆtre une solution pour pallier ces deux risques principaux. Leur principe repose sur l’existence d’un filtre spe´cifique situe´ en fin de chambre compte-gouttes qui y retient la solution me´dicamenteuse et ne laisse pas passer d’air dans la tubulure. Ce fonctionnement e´vite le de´samorc¸age du perfuseur, pour permettre une e´ventuelle perfusion successive ou le rinc¸age de la tubulure. Le patient be´ne´ficie ainsi de la totalite´ de la dose the´rapeutique prescrite et les risques de fautes d’asepsie re´sultant d’un de´samorc¸age sont limite´s. Outre les avantages e´conomiques que cela repre´sente, cette particularite´ du perfuseur e´vite au personnel soignant de le changer a` chaque modification de traitement, ce qui limite les fautes d’asepsie. A` l’heure actuelle, il n’existe aucune donne´e concernant la stabilite´ et la compatibilite´ du ou des principes actifs perfuse´s au sein de tels dispositifs me´dicaux, occasionnant pourtant, en fin de perfusion, une « stase me´dicamenteuse ». Les me´dicaments les plus perfuse´s en milieu hospitalier sont les antibiotiques (50 %) et les antalgiques (30 %) [4]. Le but de notre travail consiste a` e´valuer la stabilite´ et la compatibilite´ au sein du perfuseur de se´curite´ Intrafix1 SafeSet (B. Braun Medical) de trois principes actifs tre`s employe´s en perfusion : le parace´tamol, le ke´toprofe`ne et l’amoxicilline.
2. Mate´riels et me´thodes 2.1. Pre´paration des solutions me´dicamenteuses Les diffe´rentes solutions me´dicamenteuses e´tudie´es ont e´te´ pre´pare´es selon les recommandations figurant dans le re´sume´ des caracte´ristiques produit de chaque me´dicament : parace´tamol (P) : il s’agit de solutions preˆtes a` l’emploi a` 10 mg/ mL commercialise´es sous deux spe´cialite´s diffe´rentes : Perfalgan1 (flacon en verre de 100 mL, Bristol Myers Squibb, France) et Parace´tamol Panpharma1 (poche en PVC de 100 mL, Panpharma, France) ; ke´toprofe`ne (K) : des solutions a` 1 mg/mL ont e´te´ pre´pare´es a` partir de 100 mg de ke´toprofe`ne (Profe´nid1, laboratoire
Sanofi-Aventis, France) dans 100 mL de chlorure de sodium 0,9 % (Viaflo1 100 mL, Baxter) ; amoxicilline (A) : des solutions a` 20 mg/mL ont e´te´ pre´pare´es a` partir de 2 g d’amoxicilline (Amoxicilline Panpharma1, Panpharma, France) dilue´s dans 100 mL de chlorure de sodium 0,9 % (Viaflo1 100 mL, Baxter). La stabilite´ des solutions me´dicamenteuses perfuse´es individuellement et successivement deux a` deux a e´te´ e´tudie´e a` tempe´rature et lumie`re ambiantes, dans les conditions de pratique clinique. Chaque solution me´dicamenteuse a e´te´ pre´pare´e de manie`re extemporane´e. Le perfuseur de se´curite´ Intrafix1 SafeSet (B. Braun Medical, France) a e´te´ adapte´ sur la poche ou le flacon et purge´ imme´diatement avec la solution a` perfuser. Chaque perfusion a ensuite e´te´ re´alise´e par gravite´. Des solutions te´moins ont e´galement e´te´ e´tudie´es afin d’e´valuer la stabilite´ chimique des solutions me´dicamenteuses sans perfusion donc en « statique » et ainsi de de´montrer l’impact du perfuseur et d’e´ventuelles incompatibilite´s entre le perfuseur et les diffe´rentes mole´cules e´tudie´es. Pour les perfusions individuelles, six essais ont e´te´ re´alise´s par me´dicament. Des solutions te´moins ont e´te´ pre´pare´es dans les poches ou flacons sans adaptation du perfuseur. Pour les perfusions successives, trois essais de chaque association ont e´te´ effectue´s dans un ordre de perfusion (P puis K, P puis A, K puis A) et trois autres essais dans l’ordre inverse (K puis P, A puis P, A puis K). Des solutions te´moins ont e´te´ pre´pare´es en me´langeant les me´dicaments deux a` deux dans les poches ou flacons sans adaptation du perfuseur. 2.2. Stabilite´ chimique La stabilite´ chimique des solutions perfuse´es (n = 6) et des solutions te´moins (n = 1) a e´te´ e´tudie´e sur 24 heures, par analyse chromatographique des principes actifs : pour les perfusions individuelles, les dosages ont e´te´ re´alise´s au de´but de la perfusion (T0), a` la fin de la perfusion (T1) et a` 24 heures (T2) ; pour les perfusions associe´es, seul le deuxie`me me´dicament perfuse´ a e´te´ analyse´. Un premier pre´le`vement a e´te´ effectue´ imme´diatement apre`s pre´paration de la solution dans la poche ou le flacon (T0) puis toutes les cinq minutes jusqu’a` la fin de la perfusion (T1 + 5 min, T1 + 10 min. . .). Le de´lai de cinq minutes ne´cessaire a` la deuxie`me solution pour apparaıˆtre a e´te´ fixe´ en fonction du volume mort du perfuseur (12 a` 15 mL) et du plus faible de´bit de perfusion des trois me´dicaments a` l’e´tude. Chaque principe actif est perfuse´ pendant une dure´e qui lui est propre, inscrite dans le re´sume´ des caracte´ristiques du produit : parace´tamol : 15 minutes, ke´toprofe`ne 20 minutes et amoxicilline : 30 minutes. Une dure´e de stase de 24 heures n’est pas toujours inte´gre´e dans le sche´ma posologique des me´dicaments. Par exemple, les
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protocoles d’analge´sie postope´ratoire ne´cessitent plutoˆt des perfusions de parace´tamol et de ke´toprofe`ne toutes les six a` huit heures. Cependant, pour des raisons diverses (par exemple fin de traitement antalgique, mais perfusion d’un autre me´dicament le lendemain), les me´dicaments sont susceptibles de rester en stase 24 heures. Nous avons donc choisi de nous mettre dans les conditions de stase maximale susceptibles d’eˆtre rencontre´es en pratique. Les dosages du parace´tamol, du ke´toprofe`ne et de l’amoxicilline ont e´te´ effectue´s par chromatographie en phase liquide. Le syste`me chromatographique est constitue´ d’une chaıˆne chromatographique JASCOTM, e´quipe´e d’une pompe PU-280, d’un passeur d’e´chantillons AS-2055 Plus et d’un de´tecteur UV-Visible UV2075. La colonne est de type C18 (125/4,6 LiChrospher 100 RP 18 endcapped 5 mm, Macherey-Nagel). Deux me´thodes chromatographiques diffe´rentes ont e´te´ de´veloppe´es. La me´thode 1 permet le dosage du parace´tamol et du ke´toprofe`ne et la me´thode 2 celui de l’amoxicilline et du parace´tamol. Les conditions chromatographiques respectives sont recense´es dans le Tableau 1. Chacune des deux me´thodes a fait l’objet d’une validation selon les crite`res spe´cifiques requis pour une e´tude de stabilite´, apre`s ve´rification de l’absence d’interfe´rence entre les trois mole´cules d’inte´reˆt et leurs produits de de´gradation via une e´tude de de´gradation intentionnelle dans de la soude (NaOH 0,5N pour le parace´tamol et l’amoxicilline et NaOH 2N pour le ke´toprofe`ne) a` 758C pendant quatre heures. 2.3. Stabilite´ physique La stabilite´ physique des solutions perfuse´es a e´te´ e´value´e par : un examen visuel, destine´ a` de´tecter un e´ventuel trouble ou pre´cipite´, une coloration ou la pre´sence de particules en suspension. Il a e´te´ re´alise´ au moyen d’une lampe a` lumie`re polarise´e type LV28TM, mode`le TL8W/33 (P.W. Allen & Co) ; un suivi du pH des solutions. Ce pH est mesure´ a` l’aide d’un pHme`tre Seven MultiTM (Mettler Toledo) et d’une microsonde InlabTM MicroPro (Mettler Toledo) ; un suivi de l’osmolalite´ des solutions. L’osmolalite´ est mesure´e a` l’aide d’un micro-osmome`tre AdvancedTM, mode`le 3MO plus (Advanced Instruments). 2.4. Expression des re´sultats Une solution sera de´clare´e stable sur les crite`res suivants : la concentration en principe actif reste dans les limites de 90,0– 110,0 % de la valeur initiale (prise en compte d’un intervalle de confiance de 95 % autour de la ligne de de´gradation du me´dicament par rapport aux limites du produit) ; le pH et l’osmolalite´ de la solution restent dans les limites de 90,0–110,0 % de la valeur initiale (prise en compte d’un intervalle de confiance de 95 % autour de la ligne d’e´volution du pH) ; aucun trouble, pre´cipite´ ni particule en suspension n’est de´tecte´ lors du controˆle visuel des solutions. 3. Re´sultats 3.1. Stabilite´ des perfusions individuelles Les solutions de parace´tamol (des deux spe´cialite´s) et de ke´toprofe`ne sont reste´es limpides pendant les 24 heures de l’e´tude. Aucun trouble ni coloration ni pre´cipite´ n’est apparu, et nous n’avons pas observe´ de particules en suspension. En revanche, pour l’amoxicilline, un changement de coloration est apparu au
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Tableau 1 Parame`tres chromatographiques des me´thodes de dosage du parace´tamol, ke´toprofe`ne et amoxicilline.
Composition phase mobile De´bit phase mobile Volume d’injection Longueur d’onde
Me´thode 1
Me´thode 2
Ace´tonitrile/tampon phosphate NaH2PO4 pH5 (30/70 ; v/v) 1 mL/min 5 mL 220 nm
Ace´tonitrile/tampon phosphate NaH2PO4 pH5 (5/95 ; v/v) 1 mL/min 5 mL 220 nm
cours du temps : les solutions initialement incolores sont devenues jaunes en 24 heures. Au cours des 24 heures de l’e´tude, le pH et l’osmolalite´ de chaque solution me´dicamenteuse n’ont pas varie´ de plus de 5 % par rapport a` la valeur initiale mesure´e a` T0. Les solutions d’amoxicilline sont celles pour lesquelles la variation de pH a e´te´ la plus importante et elle n’a pas de´passe´ 0,3 unite´s pH en 24 heures. A` titre indicatif, les valeurs de pH des solutions d’amoxicilline, de ke´toprofe`ne, de Parace´tamol Perfalgan1 et Parace´tamol Panpharma1 sont respectivement de 8,8 ; 5,9 ; 5,8 et 5,6. L’osmolalite´ moyenne des solutions se situe entre 296,5 mOsm/kg pour le Parace´tamol Perfalgan1 a` 374 mOsm/kg pour la solution d’amoxicilline. La stabilite´ chimique des solutions perfuse´es est diffe´rente selon le me´dicament conside´re´ (Tableau 2). Les concentrations en parace´tamol, quelle que soit la spe´cialite´ conside´re´e, sont reste´es stables tout au long de l’e´tude. La variation de concentration n’a pas exce´de´ 10 % par rapport a` la valeur initiale obtenue a` T0. Les solutions de ke´toprofe`ne sont reste´es stables pendant les 20 minutes de perfusion, mais une diminution de concentration supe´rieure a` 10 % a e´te´ enregistre´e apre`s les 24 heures de stase Tableau 2 Concentrations de chaque me´dicament perfuse´ individuellement : parace´tamol 10 mg/mL (Perfalgan1 et Parace´tamol Panpharma1), ke´toprofe`ne 1 mg/mL et amoxicilline 20 mg/mL. T0 (de´but perfusion)
T1 (fin perfusion)
T24 h
1
Parace´tamol Perfalgan Te´moin % vs T0 Moyenne E´cart-type CV (%) % vs T0
9,92 100,0 9,76 0,18 1,9 100,0
9,72 98,0 9,65 0,23 2,4 99,4
9,73 98,0 9,87 0,26 2,6 101,6
Parace´tamol Panpharma1 Te´moin % vs T0 Moyenne E´cart-type CV (%) % vs T0
9,90 100,0 9,97 0,14 1,4 100,0
9,83 99,3 9,97 0,25 2,5 100,0
10,20 103,0 10,47 0,50 4,8 105,0
Ke´toprofe`ne Te´moin % vs T0 Moyenne E´cart-type CV (%) % vs T0
1,20 100,0 1,17 0,05 4,5 100,0
1,23 102,5 1,16 0,07 5,9 99,0
1,20 100,0 1,04 0,07 6,8 88,5
Amoxicilline Te´moin % vs T0 Moyenne E´cart-type CV (%) % vs T0
19,54 100,0 19,67 1,13 5,7 100,0
19,74 101,0 19,50 0,83 4,3 99,3
15,89 81,3 16,14 0,76 4,7 82,1
T1 = 15 minutes (Perfalgan1 et Parace´tamol Panpharma1), 20 minutes (ke´toprofe`ne) et 30 minutes (amoxicilline).
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dans le perfuseur. Cependant aucun produit de de´gradation n’a e´te´ mis en e´vidence. A` noter e´galement que le ke´toprofe`ne est reste´ stable dans les solutions te´moins. L’amoxicilline n’a pas pre´sente´ une bonne stabilite´ physicochimique apre`s 24 heures au sein du perfuseur de se´curite´. La perte en principe actif est supe´rieure a` 10 % par rapport a` la concentration initiale obtenue a` T0. Or cette perte en principe actif est e´galement retrouve´e dans les solutions te´moins non perfuse´es. Cette instabilite´ des solutions d’amoxicilline est accompagne´e de l’apparition sur le chromatogramme de deux pics distincts de la mole´cule (Fig. 1). 3.2. Stabilite´ des perfusions successives Aucun trouble ni pre´cipite´ ni particule en suspension n’a e´te´ de´tecte´ durant les 24 heures de l’e´tude, quels que soient les me´dicaments perfuse´s. Les solutions d’amoxicilline se sont colore´es en jaune progressivement au cours du temps. De manie`re ge´ne´rale, le pH de la deuxie`me solution me´dicamenteuse perfuse´e a e´te´ modifie´ sous l’effet du passage de la premie`re. Le retour a` la valeur initiale s’est fait plus ou moins rapidement selon les associations e´tudie´es. Un retour a` l’e´quilibre plus lent a e´te´ observe´ quand l’amoxicilline e´tait implique´e dans l’association, du fait de son pH plus e´leve´ que celui des autres solutions. L’osmolalite´ des solutions me´dicamenteuses perfuse´es en second est reste´e stable durant les 24 heures d’analyse, le retour a` la valeur initiale e´tant apparu de`s cinq minutes de perfusion. La stabilite´ chimique des solutions perfuse´es deux a` deux est diffe´rente selon le principe actif (Tableau 3). Les solutions de parace´tamol (Perfalgan1 et Parace´tamol Panpharma1) perfuse´es apre`s une solution de ke´toprofe`ne ou d’amoxicilline sont reste´es stables durant 24 heures au sein du perfuseur de se´curite´ Intrafix1 SafeSet. Pendant la dure´e de sa perfusion, l’amoxicilline est reste´e stable quel que soit le me´dicament administre´ en amont. Cependant,
Fig. 1. Chromatogramme a` T 24 heures de l’amoxicilline 20 mg/mL perfuse´e seule.
apre`s 24 heures de contact, nous avons observe´ une perte en amoxicilline de l’ordre de 17 % apre`s une perfusion de parace´tamol. Cette perte est comparable a` celle observe´e lors de la perfusion individuelle d’amoxicilline (18 %). Apre`s une perfusion de ke´toprofe`ne, la concentration en amoxicilline n’est re´duite que de 14 %. Un re´sultat similaire est observe´ avec les me´langes te´moins : la perte d’amoxicilline a` T24 heures est moins importante dans le me´lange amoxicilline–ke´toprofe`ne que dans les me´langes amoxicilline–parace´tamol (Tableau 4). Quelle que soit la solution me´dicamenteuse perfuse´e avant une solution de ke´toprofe`ne, on enregistre a` 24 heures une perte de ke´toprofe`ne. A` noter que cette diminution survient tre`s rapidement apre`s une perfusion de Parace´tamol Panpharma1, puisque de`s la dixie`me minute de perfusion, la concentration en ke´toprofe`ne n’est plus que de 89,3 % par rapport a` T0 (Tableau 3), phe´nome`ne retrouve´ dans les solutions te´moins en me´langes (Tableau 4).
Tableau 3 Concentrations restantes (%) en parace´tamol 10 mg/mL, ke´toprofe`ne 1 mg/mL et amoxicilline 20 mg/mL dans les solutions perfuse´es en fonction du temps. Perfalgan1
Parace´tamol Panpharma1
Ke´toprofe`ne
Amoxicilline
Temps
Apre`s ke´toprofe`ne (%)
Apre`s amoxicilline (%)
Apre`s ke´toprofe`ne (%)
Apre`s amoxicilline (%)
Apre`s Perfalgan1 (%)
Apre`s Panpharma1 (%)
Apre`s amoxicilline (%)
Apre`s Perfalgan1 (%)
Apre`s Panpharma1 (%)
Apre`s ke´toprofe`ne (%)
T0 T0 + 5’ T0 + 10’ T0 + 15’ T0 + 20’ T0 + 25’ T0 + 24 h
100,0 99,4 102,0 98,8
100,0 101,2 101,0 100,0
100,0 90,6 104,6 89,8
100,0 96,7 96,7 92,7
100,0 93,6 87,7 93,0 90,0
100,0 96,7 89,3 84,8 87,1
100,0 94,9 103,5 94,8 85,6
98,0
99,4
92,4
96,0
77,6
87,2
96,1
100,0 77,1a 98,5 97,5 94,6 96,9 83,7
100,0 77,4a 98,5 99,5 98,4 99,3 83,0
100,0 75,3a 98,0 97,1 97,3 104,5 85,8
a
Concentration maximale non atteinte en raison du de´bit de l’amoxicilline (3,33 mL/min).
Tableau 4 Concentrations restantes (%) en parace´tamol 10 mg/mL, ke´toprofe`ne 1 mg/mL et amoxicilline 20 mg/mL dans les solutions te´moins en fonction du temps. Perfalgan1
Parace´tamol Panpharma1
Ke´toprofe`ne
Amoxicilline
Temps
Avec ke´toprofe`ne (%)
Avec amoxicilline (%)
Avec ke´toprofe`ne (%)
Avec amoxicilline (%)
Avec Perfalgan1 (%)
Avec Panpharma1 (%)
Avec amoxicilline (%)
Avec Perfalgan1 (%)
Avec Panpharma1 (%)
Avec ke´toprofe`ne (%)
T0 T0 + 5’ T0 + 10’ T0 + 15’ T0 + 20’ T0 + 25’ T0 + 24 h
100,0 103,2 104,5 103,9
100,0 103,1 101,6 101,1
100,0 109,8 108,5 105,2
100,0 100,2 98,5 98,8
100,0 99,0 90,6 95,8 97,1
100,0 104,1 84,4 88,0 89,5
100,0 103,9 95,9 103,8 104,1
93,5
99,3
109,8
99,8
103,2
92,0
94,7
100,0 106,1 102,3 102,8 98,9 99,0 67,6
100,0 99,8 98,1 96,9 97,3 97,5 64,2
100,0 100,0 104,3 101,9 102,3 102,0 83,8
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4. Discussion Les re´sultats obtenus mettent en e´vidence une stabilite´ chimique diffe´rente au sein du perfuseur en fonction des mole´cules. La perfusion individuelle de Perfalgan1 et de Parace´tamol Panpharma1 est possible au sein du perfuseur Intrafix1 SafeSet puisqu’une stase de 24 heures des solutions me´dicamenteuses ne perturbe pas la stabilite´ du parace´tamol. En revanche, une diminution des concentrations en ke´toprofe`ne est observe´e apre`s 24 heures de stase au sein du perfuseur. Cette perte de principe actif non accompagne´e de l’apparition de produits de de´gradation et l’absence de variation de concentration en ke´toprofe`ne dans les solutions te´moins laissent supposer une interaction contenu–contenant entre l’anti-inflammatoire et le perfuseur. Les mate´riaux a` incriminer peuvent eˆtre le PVC de la tubulure, mais e´galement avec le polystyre`ne de la chambre compte-gouttes et le mate´riau constitutif de la membrane. La litte´rature ne permet pas d’e´tayer cette hypothe`se puisqu’aucun article ne recense d’e´ventuelles incompatibilite´s entre le ke´toprofe`ne et les matie`res plastiques. Les e´tudes de stabilite´ du ke´toprofe`ne [5–8] ont essentiellement e´te´ re´alise´es dans des flacons en verre ou dans des poches souples dont le mate´riau constitutif n’a pas e´te´ pre´cise´. Cette possible interaction engendre une perte de principe actif significative puisqu’elle atteint 11 a` 12 % apre`s 24 heures de contact entre ke´toprofe`ne et perfuseur. Cependant, cela ne perturbe en rien l’administration de l’anti-inflammatoire au malade. En effet, durant la perfusion, le malade rec¸oit la totalite´ de la dose. La diminution de la concentration en ke´toprofe`ne enregistre´e a` T24 heures affecte uniquement la solution reste´e en stase dans la tubulure et en fin de la chambre compte-gouttes du perfuseur. L’impact en clinique est donc mineur, il n’y aura aucune re´percussion sur la perfusion suivante via le meˆme perfuseur. La stase de ke´toprofe`ne ne ge´ne`re aucun produit de de´gradation, il n’existe donc pas de risque toxique pour le patient. Cette e´tude a e´galement montre´ que l’instabilite´ chimique de l’amoxicilline n’e´tait pas de´pendante du perfuseur puisque la diminution des concentrations de l’antibiotique est comparable dans les solutions perfuse´es et dans les solutions te´moins. La perte observe´e en amoxicilline apre`s 24 heures de conservation a` tempe´rature ambiante est de pre`s de 18 %. Kambia et al. [9] ont note´ un pourcentage re´siduel en amoxicilline de 65,9 % apre`s 24 heures et de 45 % apre`s 72 heures de conservation. La diffe´rence entre les deux e´tudes peut eˆtre explique´e par le fait que Kambia et al. [9] e´tudient la stabilite´ de l’amoxicilline associe´e a` l’acide clavulanique : or il a e´te´ de´montre´ que la de´gradation de l’amoxicilline est accentue´e par la pre´sence de l’inhibiteur [9]. L’analyse chromatographique de l’amoxicilline met en e´vidence la pre´sence de deux produits de de´gradation de la mole´cule apparaissant a` des temps de re´tention respectifs de 1,67 minutes et 1,96 minutes. Cette de´gradation des solutions me´dicamenteuses d’amoxicilline est probablement due a` une exposition des solutions a` la tempe´rature et lumie`re ambiantes : en effet, Kambia et al. [9], tout comme l’e´quipe de Concannon et al. [10] et celle de Vahdat [11], ont montre´ que la stabilite´ de l’amoxicilline e´tait meilleure lorsque les solutions e´taient conserve´es au froid et mises a` l’abri de la lumie`re. Nous avons e´galement observe´ un changement de couleur des solutions d’amoxicilline au cours de la pe´riode d’e´tude. La solution, transparente voire le´ge`rement jaunaˆtre lors de sa reconstitution, devient progressivement jaune et cette coloration s’accentue au cours du temps. Apre`s 24 heures, nous avons ainsi pu remarquer que la solution d’amoxicilline perfuse´e, restant dans la chambre compte-goutte et dans la tubulure, a e´galement pris une coloration jaune franche. Pour l’e´quipe de Kambia et al. [9], cette modification de teinte, mesure´e par l’e´volution de la densite´ optique, est corre´le´e avec la
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diminution du pH des solutions enregistre´e au cours du temps. Sur 24 heures, ils constatent une diminution du pH de 0,49 unite´s alors qu’elle se limite a` 0,3 unite´s pH dans notre e´tude. Cette diffe´rence peut e´galement provenir de l’acide clavulanique, catalyseur de la de´gradation de l’amoxicilline. Les deux principaux produits de de´gradation de l’amoxicilline pourraient eˆtre l’acide amoxicilloı¨que (AMA) et l’amoxicilline piperazine-2’,5’dione, avec l’AMA comme interme´diaire du processus [12,13]. D’apre`s Cook et al., cette de´gradation de l’amoxicilline en acide amoxicilloı¨que serait responsable d’une diminution du pH des solutions [14] : cela expliquerait les re´sultats obtenus dans notre e´tude. Ces deux impurete´s, e´galement de´crites dans la pharmacope´e europe´enne, ne posse`dent plus l’activite´ antibacte´rienne de la mole´cule parente et l’AMA pre´senterait des risques allergiques [15,16], du meˆme ordre que ceux observe´s avec l’amoxicilline [15]. De plus, il a e´te´ de´montre´ que les concentrations d’AMA mesure´es dans les reins et poumons du porc apre`s administration intraveineuse sont plus e´leve´es que les concentrations d’amoxicilline et diminuent plus lentement [17]. Ne´anmoins, les donne´es de toxicite´ et d’immunotoxicite´ relatives a` ces mole´cules ne sont pas e´tablies et demanderaient des investigations supple´mentaires. E´tant donne´ la perte de principe actif des solutions d’amoxicilline mesure´e a` 24 heures et l’e´ventuelle formation au cours du temps de produits de de´gradation au potentiel allergique incertain, le maintien d’une perfusion d’une solution d’amoxicilline a` 20 mg/ mL au-dela` du temps de perfusion ne paraıˆt pas recommande´ en clinique, d’autant que l’apparition d’une couleur jaune pourrait avoir un impact psychologique ne´faste sur le patient. D’ailleurs, les recommandations d’utilisation de l’Amoxicilline Panpharma1 pre´conisent une conservation maximale des solutions de six heures dans du se´rum physiologique et d’une heure dans du glucose [17]. Les re´sultats obtenus sur les solutions perfuse´es successivement sugge`rent qu’il existerait une influence du pH du ke´toprofe`ne sur la stabilite´ de l’amoxicilline. En effet, nous avons constate´ qu’une perfusion pre´alable de ke´toprofe`ne maintenait la solution d’amoxicilline a` des valeurs de pH plus e´leve´es que son pH initial. Ainsi a` T24 heures, le pH de la solution d’amoxicilline est de 8,7, soit la valeur de pH de l’amoxicilline fraıˆchement reconstitue´e. Cette constatation n’est pas valable avec le parace´tamol puisqu’a` 24 heures, on enregistre une diminution d’environ 0,3 unite´ pH. Ainsi, cet « effet pH » du ke´toprofe`ne sur la solution d’amoxicilline aurait pour conse´quence de la stabiliser. La pre´sence sur la chaıˆne late´rale de l’amoxicilline d’un groupement amine protonable pourrait expliquer ce phe´nome`ne. En raison des diffe´rents pKa de la mole´cule, la forme NH3+ du groupement amine late´ral est majoritaire dans une gamme de pH allant de 7,3 a` 9,1. Or Bundgaard et al. [18] ont de´montre´ l’effet catalyseur de ce groupement sur la dime´risation de l’amoxicilline et donc sur sa de´gradation. Ainsi, l’association de l’amoxicilline avec le parace´tamol est, de par son pH, plus encline a` entraıˆner une dime´risation de l’amoxicilline que ne l’est l’association de l’amoxicilline avec le ke´toprofe`ne, puisque la forme NH2 commence a` apparaıˆtre de`s que le pH atteint 7. Il conviendrait de faire des analyses comple´mentaires pour e´tayer cette hypothe`se. Ne´anmoins, cet effet « pH-stabilisateur » du ke´toprofe`ne, confirme´ par les re´sultats obtenus avec les solutions te´moins en me´langes, expliquerait la moindre perte d’amoxicilline a` 24 heures, mais aussi l’absence de coloration des solutions. Cependant, malgre´ cet effet stabilisateur, la diminution de la concentration en amoxicilline reste trop importante pour eˆtre cliniquement acceptable. Les re´sultats de la stabilite´ du ke´toprofe`ne en perfusions associe´es semblent confirmer l’hypothe`se d’une interaction entre le ke´toprofe`ne et le(s) mate´riau(x) constitutif(s) du perfuseur. A` noter cependant que la perte en ke´toprofe`ne est moindre apre`s une perfusion d’amoxicilline que de parace´tamol. Cela peut s’expliquer
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par la variation de pH apporte´e par l’amoxicilline susceptible de modifier l’e´tat d’ionisation de la mole´cule de ke´toprofe`ne et donc son adsorption sur la structure plastique du perfuseur. Apre`s une perfusion de Parace´tamol Panpharma1, la diminution tre`s rapide des concentrations en ke´toprofe`ne dans les solutions qui se fait a` l’identique dans les solutions te´moins sugge`re qu’il existerait entre le ke´toprofe`ne et Parace´tamol Panpharma1 un phe´nome`ne comple´mentaire au phe´nome`ne d’interaction contenu–contenant. Ce phe´nome`ne pourrait eˆtre attribuable aux excipients de la spe´cialite´ du laboratoire Panpharma, dont le principal est le glucose. La litte´rature ne permet pas de confirmer ce re´sultat puisque les e´tudes d’associations me´dicamenteuses impliquant le parace´tamol et le ke´toprofe`ne ont toutes e´te´ re´alise´es avec la spe´cialite´ Perfalgan1 [5–8]. Des analyses comple´mentaires sont ne´cessaires pour e´tayer ce proble`me inhe´rent a` la spe´cialite´ de parace´tamol. Les perfusions successives mettent en e´vidence quelques incompatibilite´s me´dicamenteuses. Celles-ci pourraient e´ventuellement eˆtre leve´es par l’introduction d’un rinc¸age avec du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 % entre les deux perfusions. Le perfuseur de se´curite´ semble particulie`rement adapte´ a` cette pratique si le rinc¸age est bien maıˆtrise´. Il serait inte´ressant de re´aliser des e´tudes comple´mentaires pour en ve´rifier l’efficacite´ et pour optimiser le protocole. 5. Conclusion Le perfuseur de se´curite´ Intrafix1 SafeSet offre des avantages certains pour la pratique clinique de la perfusion intraveineuse, permettant de re´pondre aux besoins du personnel soignant et des patients. Ne´anmoins, l’exploitation clinique des avantages de ce perfuseur ne´cessite des donne´es de stabilite´ physicochimique concernant les me´dicaments perfuse´s. Notre e´tude a permis de montrer qu’il est possible de re´aliser au sein d’Intrafix1 SafeSet des perfusions re´pe´te´es de parace´tamol 10 mg/mL et des perfusions re´pe´te´es de ke´toprofe`ne 1 mg/mL, ce qui n’est pas envisageable pour une solution d’amoxicilline en raison de l’instabilite´ de la mole´cule au cours du temps. La perfusion successive d’une solution de ke´toprofe`ne puis de Perfalgan1 ou de Perfalgan1 puis de ke´toprofe`ne est possible en raison de la stabilite´ des me´dicaments. Concernant la spe´cialite´ Parace´tamol Panpharma1, il existerait une incompatibilite´ avec le ke´toprofe`ne, ce qui rend l’utilisation du perfuseur Intrafix1 SafeSet de´conseille´e lors de perfusions successives avec ces deux me´dicaments. Un rinc¸age par du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 % pourrait eˆtre envisage´ entre deux perfusions de me´dicaments ave´re´s incompatibles. Ce rinc¸age devra eˆtre optimise´ et maıˆtrise´. Les re´sultats obtenus lors de notre e´tude avec ce perfuseur de se´curite´ apportent une garantie de se´curite´ pour la pratique clinique. Cependant, il convient de pre´ciser la relative spe´cificite´ de cette e´tude vis-a`-vis du perfuseur et donc de ses caracte´ristiques (composition, mate´riaux, indications. . .) ainsi que vis-a`-vis des me´dicaments teste´s. Les apports be´ne´fiques pratiques apporte´s par ce dispositif me´dical ne doivent pas faire oublier que les de´lais de
conservation, les risques inhe´rents a` certains me´langes doivent eˆtre pris en conside´ration quel que soit le mate´riel de perfusion. ˆ ts De´claration d’inte´re VS : e´tude finance´e par les laboratoires B. Braun Medical dans le cadre d’une convention avec l’universite´ d’Auvergne. (VS : directeur scientifique de l’e´tude). Remerciements Cette e´tude a e´te´ re´alise´e avec le soutien des laboratoires B. Braun Medical. Re´fe´rences [1] Authier S, Woronoff-Lemsi MC, Pointereau-Bellanger A, Thuillier A. E´valuation de la perfusion veineuse pe´riphe´rique en milieu hospitalier. J Pharm Clin 1994;13:119–27. [2] Pouzaud F. La perfusion, entre´e de secours. Moniteur Hosp 1997;94:17–28. [3] Brun H, Caruba T, Guerot E, Rossignol E, Prognon P, Pineau J. Implication du pharmacien dans le bon usage des dispositifs me´dicaux de perfusion : e´laboration et mise en place de recommandations de bonnes pratiques. J Pharm Clin 2007;4:241–52. [4] Le Bouar-Lacroux V, Lhopiteau K, Toledano N, Baune B, Certain A, Farinotti R. La perfusion, un indicateur de qualite´ sur le circuit du me´dicament. J Pharm Clin 2002;21:247–54. [5] Balayssac D, Badaroux L, Rodier C, Sautou-Miranda V, Bazin JE, Chopineau J. Compatibility and stability of parenteral analgesic admixtures for multimodal analgesia. EJHP Sci 2009;15:78–82. [6] Troı¨zky A, Tirault M, Lefeuvre S, Lepage B, Debaene B. Stabilite´ physicochimique et bacte´riologique d’associations d’antalgiques de classe I en solution. Ann Fr Anesth Reanim 2008;27:813–8. [7] Kambia NK, Luyckx M, Dine T, Dupin-Spriet T, Gressier B, Brunet C. Stability and compatibility of paracetamol injection admixed with ketoprofen. EJHP 2006;12:81–4. [8] Hamdi M, Lentschener C, Bazin C, Ozier Y, Havard L. Compatibility and stability of binary mixtures of acetaminophen, nefopam, ketoprofen and ketamine in infusion solutions. Eur J Anaesthesiol 2009;26:23–7. [9] Kambia NK, Merite N, Dine T, Dupin-Spriet T, Gressier B, Luyckx M, et al. Stability studies of amoxicillin/clavulanic acid combination in polyolefin infusion bags. EJHP Sci 2010;16:30–7. [10] Concannon J, Lovitt H, Ramage M, Tai LH, McDonald C, Sunderland VB. Stability of aqueous solutions of amoxicillin sodium in the frozen and liquid states. Am J Hosp Pharm 1986;43:3027–30. [11] Vahdat L, Sunderland VB. Kinetics of amoxicillin and clavulanate degradation alone and in combination in aqueous solution under frozen conditions. Int J Pharm 2007;342:95–104. [12] Valvo L, Alimonti S, Alimenti R, De Sena C, Signoretti EC, Draisci R, et al. Investigation of a new amoxicillin sodium impurity unstable in solution. J Pharm Biomed Anal 1997;15:487–93. [13] Fernandez-Torres R, Consentino MO, Lopez MA, Mochon MC. Simultaneous determination of 11 antibiotics and their main metabolites from four different groups by reversed-phase high-performance liquid chromatography-diode array-fluorescence (HPLC-DAD-FLD) in human urine samples. Talanta 2010;81:871–80. [14] Cook B, Hill SA, Lynn B. Stability of amoxicillin sodium in intravenous infusion fluids. J Clin Hosp Pharm 1982;7:245–50. [15] Rico AG. Drug residues in animals. Toulouse: Academic Press; 1986. p. 49–63. ˜ ez M, et al. Role of [16] Torres MJ, Ariza A, Ferna´ndez J, Moreno E, Laguna JJ, Montan minor determinants of amoxicillin in the diagnosis of immediate allergic reactions to amoxicillin. Allergy 2010;65:590–6. [17] Reyns T, De Boever S, De Baere S, De Backer P, Croubels S. Tissue depletion of amoxicillin and its major metabolites in pigs: influence of the administration route and the simultaneous dosage of clavulanic acid. J Agric Food Chem 2008;56:448–54. [18] Bundgaard H. Polymerization of penicillins. II. Kinetics and mechanism of dimerization and self-catalyzed hydrolysis of amoxycillin in aqueous solution. Acta Pharm Suec 1977;14:47–66.
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Article original
Stabilite´ et compatibilite´ du parace´tamol, du ke´toprofe`ne et de l’amoxicilline administre´s avec un perfuseur de se´curite´ Stability and compatibility of acetaminophen, ketoprofen and amoxicillin in a fail-safe intravenous administration set L. Bernard a,b, V. Sautou a,*,b, D. Bourdeaux a,b, J. Chopineau a,b a b
Service de pharmacie, CHU de Clermont-Ferrand, 63003 Clermont-Ferrand, France E´quipe de recherche C-Biosenss, Clermont universite´, universite´ d’Auvergne, BP 10448, 63000 Clermont-Ferrand, France
I N F O A R T I C L E
Historique de l’article : Rec¸u le 7 avril 2011 ˆ t 2011 Accepte´ le 1 aou Disponible sur Internet le 5 de´cembre 2011 Mots cle´s : Stabilite´ Perfusion Parace´tamol Ke´toprofe`ne Amoxicilline
R E´ S U M E´
Objectifs. – La part croissante de la perfusion intraveineuse a` l’hoˆpital incite les industriels a` perfectionner sans cesse leurs dispositifs me´dicaux, avec notamment le de´veloppement d’un perfuseur de se´curite´ avec arreˆt automatique de la perfusion. Notre e´tude a pour objectif d’e´valuer la stabilite´ du parace´tamol, du ke´toprofe`ne et de l’amoxicilline lors de la perfusion puis de la stase en fin de chambre compte-gouttes et au sein de la tubulure du dispositif. Type d’e´tude. – E´tude analytique. Mate´riels et me´thodes. – Des solutions de parace´tamol a` 10 mg/mL (parace´tamol 1 et parace´tamol 2), de ke´toprofe`ne a` 1 mg/mL et d’amoxicilline a` 20 mg/mL ont e´te´ pre´pare´es puis perfuse´es individuellement ou successivement avec le perfuseur de se´curite´, a` tempe´rature et lumie`re ambiantes. Les pre´le`vements de chaque solution me´dicamenteuse, re´alise´s au cours des perfusions et apre`s 24 heures de stase, ont fait l’objet d’une inspection visuelle, d’une mesure du pH et d’osmolalite´ et d’une analyse chromatographique du principe actif. Re´sultats. – Il est possible de re´aliser avec un perfuseur de se´curite´ des perfusions re´pe´te´es de parace´tamol ou de ke´toprofe`ne, ce qui n’est pas envisageable pour une solution d’amoxicilline en raison de son instabilite´. Les perfusions successives de ke´toprofe`ne et de parace´tamol 1 ne posent aucun proble`me. En revanche, une incompatibilite´ a e´te´ mise en e´vidence entre le ke´toprofe`ne et le parace´tamol 2, ce qui ne permet pas de valider l’administration successive de ces me´dicaments a` l’aide du perfuseur de se´curite´. Conclusion. – L’innovation technique apporte´e par le perfuseur de se´curite´ ne doit pas faire oublier les risques inhe´rents a` certains me´langes en perfusion. ß 2011 Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. A B S T R A C T
Keywords: Stability Infusion Acetaminophen Ketoprofen Amoxicillin
Objectives. – Intravenous infusion takes an important place in the current therapy in hospitals and pharmaceutical firms keep improving their infusion medical devices, particularly with the development of an intravenous administration set with an automatic infusion stop. The aim of our study consists in an evaluation of the stability of acetaminophen, ketoprofen and amoxicillin during infusion and stasis of drugs for several hours in the dropper chamber and in the tube of this device. Study design. – Analytical study. Materials and methods. – Ten milligram per millilitre acetaminophen (acetaminophen 1 and acetaminophen 2), 1 mg/mL ketoprofen and 20 mg/mL amoxicillin were prepared and infused individually and successively with the intravenous administration set under ambient light and temperature. Collected samples of each drug during the infusion and after 24 hours of stasis in the medical device were monitored by a visual inspection, pH and osmolality assessment and chromatographic analysis of each drug with a validated stability-indicating method.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (V. Sautou). 0750-7658/$ – see front matter ß 2011 Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.annfar.2011.08.019
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Results. – Repeated individual perfusions of 10 mg/mL acetaminophen 1 or 1 mg/mL ketoprofen are possible through a fail-safe intravenous administration set, while repeated individual amoxicillin infusions are not because of the unstability of this drug. There is also no problem to infuse successively acetaminophen and ketoprofen through this medical device because these drugs are stable. However, we underlined an incompatibility between acetaminophen 2 and ketoprofen, which advises against the use of intravenous administration set for successive infusions of these two drugs. Conclusion. – Despite the technical innovation of a fail-safe intravenous administration set, we have to stay aware of mixture consequences in intravenous infusion field. ß 2011 Socie´te´ franc¸aise d’anesthe´sie et de re´animation (Sfar). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction La perfusion intraveineuse est un acte classique, quotidien et primordial a` l’hoˆpital [1]. Elle est devenue un re´el centre d’inte´reˆt, notamment dans les urgences vitales (anesthe´siologie, infectiologie, he´matologie et cance´rologie), en raison de sa fre´quence, de ses enjeux sur l’administration des principes actifs et des risques potentiels encourus (risques d’embolie, septique, d’interactions contenu–contenant, d’incompatibilite´s) [2]. Les modalite´s de la perfusion (courte ou longue dure´e) ne´cessitent un mate´riel parfaitement adapte´ a` l’acte : le perfuseur, e´le´ment-cle´ du syste`me de perfusion. Il doit permettre l’administration d’une pre´paration injectable depuis le re´cipient jusqu’au syste`me veineux du patient. Or, sa dure´e d’utilisation limite´e a` 96 heures [3] engendre des changements fre´quents, qui peuvent eˆtre a` l’origine de risques de fautes d’asepsie et d’embolie gazeuse pour le patient. Les perfuseurs de se´curite´, dote´s d’un arreˆt automatique de la perfusion, semblent eˆtre une solution pour pallier ces deux risques principaux. Leur principe repose sur l’existence d’un filtre spe´cifique situe´ en fin de chambre compte-gouttes qui y retient la solution me´dicamenteuse et ne laisse pas passer d’air dans la tubulure. Ce fonctionnement e´vite le de´samorc¸age du perfuseur, pour permettre une e´ventuelle perfusion successive ou le rinc¸age de la tubulure. Le patient be´ne´ficie ainsi de la totalite´ de la dose the´rapeutique prescrite et les risques de fautes d’asepsie re´sultant d’un de´samorc¸age sont limite´s. Outre les avantages e´conomiques que cela repre´sente, cette particularite´ du perfuseur e´vite au personnel soignant de le changer a` chaque modification de traitement, ce qui limite les fautes d’asepsie. A` l’heure actuelle, il n’existe aucune donne´e concernant la stabilite´ et la compatibilite´ du ou des principes actifs perfuse´s au sein de tels dispositifs me´dicaux, occasionnant pourtant, en fin de perfusion, une « stase me´dicamenteuse ». Les me´dicaments les plus perfuse´s en milieu hospitalier sont les antibiotiques (50 %) et les antalgiques (30 %) [4]. Le but de notre travail consiste a` e´valuer la stabilite´ et la compatibilite´ au sein du perfuseur de se´curite´ Intrafix1 SafeSet (B. Braun Medical) de trois principes actifs tre`s employe´s en perfusion : le parace´tamol, le ke´toprofe`ne et l’amoxicilline.
2. Mate´riels et me´thodes 2.1. Pre´paration des solutions me´dicamenteuses Les diffe´rentes solutions me´dicamenteuses e´tudie´es ont e´te´ pre´pare´es selon les recommandations figurant dans le re´sume´ des caracte´ristiques produit de chaque me´dicament : parace´tamol (P) : il s’agit de solutions preˆtes a` l’emploi a` 10 mg/ mL commercialise´es sous deux spe´cialite´s diffe´rentes : Perfalgan1 (flacon en verre de 100 mL, Bristol Myers Squibb, France) et Parace´tamol Panpharma1 (poche en PVC de 100 mL, Panpharma, France) ; ke´toprofe`ne (K) : des solutions a` 1 mg/mL ont e´te´ pre´pare´es a` partir de 100 mg de ke´toprofe`ne (Profe´nid1, laboratoire
Sanofi-Aventis, France) dans 100 mL de chlorure de sodium 0,9 % (Viaflo1 100 mL, Baxter) ; amoxicilline (A) : des solutions a` 20 mg/mL ont e´te´ pre´pare´es a` partir de 2 g d’amoxicilline (Amoxicilline Panpharma1, Panpharma, France) dilue´s dans 100 mL de chlorure de sodium 0,9 % (Viaflo1 100 mL, Baxter). La stabilite´ des solutions me´dicamenteuses perfuse´es individuellement et successivement deux a` deux a e´te´ e´tudie´e a` tempe´rature et lumie`re ambiantes, dans les conditions de pratique clinique. Chaque solution me´dicamenteuse a e´te´ pre´pare´e de manie`re extemporane´e. Le perfuseur de se´curite´ Intrafix1 SafeSet (B. Braun Medical, France) a e´te´ adapte´ sur la poche ou le flacon et purge´ imme´diatement avec la solution a` perfuser. Chaque perfusion a ensuite e´te´ re´alise´e par gravite´. Des solutions te´moins ont e´galement e´te´ e´tudie´es afin d’e´valuer la stabilite´ chimique des solutions me´dicamenteuses sans perfusion donc en « statique » et ainsi de de´montrer l’impact du perfuseur et d’e´ventuelles incompatibilite´s entre le perfuseur et les diffe´rentes mole´cules e´tudie´es. Pour les perfusions individuelles, six essais ont e´te´ re´alise´s par me´dicament. Des solutions te´moins ont e´te´ pre´pare´es dans les poches ou flacons sans adaptation du perfuseur. Pour les perfusions successives, trois essais de chaque association ont e´te´ effectue´s dans un ordre de perfusion (P puis K, P puis A, K puis A) et trois autres essais dans l’ordre inverse (K puis P, A puis P, A puis K). Des solutions te´moins ont e´te´ pre´pare´es en me´langeant les me´dicaments deux a` deux dans les poches ou flacons sans adaptation du perfuseur. 2.2. Stabilite´ chimique La stabilite´ chimique des solutions perfuse´es (n = 6) et des solutions te´moins (n = 1) a e´te´ e´tudie´e sur 24 heures, par analyse chromatographique des principes actifs : pour les perfusions individuelles, les dosages ont e´te´ re´alise´s au de´but de la perfusion (T0), a` la fin de la perfusion (T1) et a` 24 heures (T2) ; pour les perfusions associe´es, seul le deuxie`me me´dicament perfuse´ a e´te´ analyse´. Un premier pre´le`vement a e´te´ effectue´ imme´diatement apre`s pre´paration de la solution dans la poche ou le flacon (T0) puis toutes les cinq minutes jusqu’a` la fin de la perfusion (T1 + 5 min, T1 + 10 min. . .). Le de´lai de cinq minutes ne´cessaire a` la deuxie`me solution pour apparaıˆtre a e´te´ fixe´ en fonction du volume mort du perfuseur (12 a` 15 mL) et du plus faible de´bit de perfusion des trois me´dicaments a` l’e´tude. Chaque principe actif est perfuse´ pendant une dure´e qui lui est propre, inscrite dans le re´sume´ des caracte´ristiques du produit : parace´tamol : 15 minutes, ke´toprofe`ne 20 minutes et amoxicilline : 30 minutes. Une dure´e de stase de 24 heures n’est pas toujours inte´gre´e dans le sche´ma posologique des me´dicaments. Par exemple, les
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protocoles d’analge´sie postope´ratoire ne´cessitent plutoˆt des perfusions de parace´tamol et de ke´toprofe`ne toutes les six a` huit heures. Cependant, pour des raisons diverses (par exemple fin de traitement antalgique, mais perfusion d’un autre me´dicament le lendemain), les me´dicaments sont susceptibles de rester en stase 24 heures. Nous avons donc choisi de nous mettre dans les conditions de stase maximale susceptibles d’eˆtre rencontre´es en pratique. Les dosages du parace´tamol, du ke´toprofe`ne et de l’amoxicilline ont e´te´ effectue´s par chromatographie en phase liquide. Le syste`me chromatographique est constitue´ d’une chaıˆne chromatographique JASCOTM, e´quipe´e d’une pompe PU-280, d’un passeur d’e´chantillons AS-2055 Plus et d’un de´tecteur UV-Visible UV2075. La colonne est de type C18 (125/4,6 LiChrospher 100 RP 18 endcapped 5 mm, Macherey-Nagel). Deux me´thodes chromatographiques diffe´rentes ont e´te´ de´veloppe´es. La me´thode 1 permet le dosage du parace´tamol et du ke´toprofe`ne et la me´thode 2 celui de l’amoxicilline et du parace´tamol. Les conditions chromatographiques respectives sont recense´es dans le Tableau 1. Chacune des deux me´thodes a fait l’objet d’une validation selon les crite`res spe´cifiques requis pour une e´tude de stabilite´, apre`s ve´rification de l’absence d’interfe´rence entre les trois mole´cules d’inte´reˆt et leurs produits de de´gradation via une e´tude de de´gradation intentionnelle dans de la soude (NaOH 0,5N pour le parace´tamol et l’amoxicilline et NaOH 2N pour le ke´toprofe`ne) a` 758C pendant quatre heures. 2.3. Stabilite´ physique La stabilite´ physique des solutions perfuse´es a e´te´ e´value´e par : un examen visuel, destine´ a` de´tecter un e´ventuel trouble ou pre´cipite´, une coloration ou la pre´sence de particules en suspension. Il a e´te´ re´alise´ au moyen d’une lampe a` lumie`re polarise´e type LV28TM, mode`le TL8W/33 (P.W. Allen & Co) ; un suivi du pH des solutions. Ce pH est mesure´ a` l’aide d’un pHme`tre Seven MultiTM (Mettler Toledo) et d’une microsonde InlabTM MicroPro (Mettler Toledo) ; un suivi de l’osmolalite´ des solutions. L’osmolalite´ est mesure´e a` l’aide d’un micro-osmome`tre AdvancedTM, mode`le 3MO plus (Advanced Instruments). 2.4. Expression des re´sultats Une solution sera de´clare´e stable sur les crite`res suivants : la concentration en principe actif reste dans les limites de 90,0– 110,0 % de la valeur initiale (prise en compte d’un intervalle de confiance de 95 % autour de la ligne de de´gradation du me´dicament par rapport aux limites du produit) ; le pH et l’osmolalite´ de la solution restent dans les limites de 90,0–110,0 % de la valeur initiale (prise en compte d’un intervalle de confiance de 95 % autour de la ligne d’e´volution du pH) ; aucun trouble, pre´cipite´ ni particule en suspension n’est de´tecte´ lors du controˆle visuel des solutions. 3. Re´sultats 3.1. Stabilite´ des perfusions individuelles Les solutions de parace´tamol (des deux spe´cialite´s) et de ke´toprofe`ne sont reste´es limpides pendant les 24 heures de l’e´tude. Aucun trouble ni coloration ni pre´cipite´ n’est apparu, et nous n’avons pas observe´ de particules en suspension. En revanche, pour l’amoxicilline, un changement de coloration est apparu au
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Tableau 1 Parame`tres chromatographiques des me´thodes de dosage du parace´tamol, ke´toprofe`ne et amoxicilline.
Composition phase mobile De´bit phase mobile Volume d’injection Longueur d’onde
Me´thode 1
Me´thode 2
Ace´tonitrile/tampon phosphate NaH2PO4 pH5 (30/70 ; v/v) 1 mL/min 5 mL 220 nm
Ace´tonitrile/tampon phosphate NaH2PO4 pH5 (5/95 ; v/v) 1 mL/min 5 mL 220 nm
cours du temps : les solutions initialement incolores sont devenues jaunes en 24 heures. Au cours des 24 heures de l’e´tude, le pH et l’osmolalite´ de chaque solution me´dicamenteuse n’ont pas varie´ de plus de 5 % par rapport a` la valeur initiale mesure´e a` T0. Les solutions d’amoxicilline sont celles pour lesquelles la variation de pH a e´te´ la plus importante et elle n’a pas de´passe´ 0,3 unite´s pH en 24 heures. A` titre indicatif, les valeurs de pH des solutions d’amoxicilline, de ke´toprofe`ne, de Parace´tamol Perfalgan1 et Parace´tamol Panpharma1 sont respectivement de 8,8 ; 5,9 ; 5,8 et 5,6. L’osmolalite´ moyenne des solutions se situe entre 296,5 mOsm/kg pour le Parace´tamol Perfalgan1 a` 374 mOsm/kg pour la solution d’amoxicilline. La stabilite´ chimique des solutions perfuse´es est diffe´rente selon le me´dicament conside´re´ (Tableau 2). Les concentrations en parace´tamol, quelle que soit la spe´cialite´ conside´re´e, sont reste´es stables tout au long de l’e´tude. La variation de concentration n’a pas exce´de´ 10 % par rapport a` la valeur initiale obtenue a` T0. Les solutions de ke´toprofe`ne sont reste´es stables pendant les 20 minutes de perfusion, mais une diminution de concentration supe´rieure a` 10 % a e´te´ enregistre´e apre`s les 24 heures de stase Tableau 2 Concentrations de chaque me´dicament perfuse´ individuellement : parace´tamol 10 mg/mL (Perfalgan1 et Parace´tamol Panpharma1), ke´toprofe`ne 1 mg/mL et amoxicilline 20 mg/mL. T0 (de´but perfusion)
T1 (fin perfusion)
T24 h
1
Parace´tamol Perfalgan Te´moin % vs T0 Moyenne E´cart-type CV (%) % vs T0
9,92 100,0 9,76 0,18 1,9 100,0
9,72 98,0 9,65 0,23 2,4 99,4
9,73 98,0 9,87 0,26 2,6 101,6
Parace´tamol Panpharma1 Te´moin % vs T0 Moyenne E´cart-type CV (%) % vs T0
9,90 100,0 9,97 0,14 1,4 100,0
9,83 99,3 9,97 0,25 2,5 100,0
10,20 103,0 10,47 0,50 4,8 105,0
Ke´toprofe`ne Te´moin % vs T0 Moyenne E´cart-type CV (%) % vs T0
1,20 100,0 1,17 0,05 4,5 100,0
1,23 102,5 1,16 0,07 5,9 99,0
1,20 100,0 1,04 0,07 6,8 88,5
Amoxicilline Te´moin % vs T0 Moyenne E´cart-type CV (%) % vs T0
19,54 100,0 19,67 1,13 5,7 100,0
19,74 101,0 19,50 0,83 4,3 99,3
15,89 81,3 16,14 0,76 4,7 82,1
T1 = 15 minutes (Perfalgan1 et Parace´tamol Panpharma1), 20 minutes (ke´toprofe`ne) et 30 minutes (amoxicilline).
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dans le perfuseur. Cependant aucun produit de de´gradation n’a e´te´ mis en e´vidence. A` noter e´galement que le ke´toprofe`ne est reste´ stable dans les solutions te´moins. L’amoxicilline n’a pas pre´sente´ une bonne stabilite´ physicochimique apre`s 24 heures au sein du perfuseur de se´curite´. La perte en principe actif est supe´rieure a` 10 % par rapport a` la concentration initiale obtenue a` T0. Or cette perte en principe actif est e´galement retrouve´e dans les solutions te´moins non perfuse´es. Cette instabilite´ des solutions d’amoxicilline est accompagne´e de l’apparition sur le chromatogramme de deux pics distincts de la mole´cule (Fig. 1). 3.2. Stabilite´ des perfusions successives Aucun trouble ni pre´cipite´ ni particule en suspension n’a e´te´ de´tecte´ durant les 24 heures de l’e´tude, quels que soient les me´dicaments perfuse´s. Les solutions d’amoxicilline se sont colore´es en jaune progressivement au cours du temps. De manie`re ge´ne´rale, le pH de la deuxie`me solution me´dicamenteuse perfuse´e a e´te´ modifie´ sous l’effet du passage de la premie`re. Le retour a` la valeur initiale s’est fait plus ou moins rapidement selon les associations e´tudie´es. Un retour a` l’e´quilibre plus lent a e´te´ observe´ quand l’amoxicilline e´tait implique´e dans l’association, du fait de son pH plus e´leve´ que celui des autres solutions. L’osmolalite´ des solutions me´dicamenteuses perfuse´es en second est reste´e stable durant les 24 heures d’analyse, le retour a` la valeur initiale e´tant apparu de`s cinq minutes de perfusion. La stabilite´ chimique des solutions perfuse´es deux a` deux est diffe´rente selon le principe actif (Tableau 3). Les solutions de parace´tamol (Perfalgan1 et Parace´tamol Panpharma1) perfuse´es apre`s une solution de ke´toprofe`ne ou d’amoxicilline sont reste´es stables durant 24 heures au sein du perfuseur de se´curite´ Intrafix1 SafeSet. Pendant la dure´e de sa perfusion, l’amoxicilline est reste´e stable quel que soit le me´dicament administre´ en amont. Cependant,
Fig. 1. Chromatogramme a` T 24 heures de l’amoxicilline 20 mg/mL perfuse´e seule.
apre`s 24 heures de contact, nous avons observe´ une perte en amoxicilline de l’ordre de 17 % apre`s une perfusion de parace´tamol. Cette perte est comparable a` celle observe´e lors de la perfusion individuelle d’amoxicilline (18 %). Apre`s une perfusion de ke´toprofe`ne, la concentration en amoxicilline n’est re´duite que de 14 %. Un re´sultat similaire est observe´ avec les me´langes te´moins : la perte d’amoxicilline a` T24 heures est moins importante dans le me´lange amoxicilline–ke´toprofe`ne que dans les me´langes amoxicilline–parace´tamol (Tableau 4). Quelle que soit la solution me´dicamenteuse perfuse´e avant une solution de ke´toprofe`ne, on enregistre a` 24 heures une perte de ke´toprofe`ne. A` noter que cette diminution survient tre`s rapidement apre`s une perfusion de Parace´tamol Panpharma1, puisque de`s la dixie`me minute de perfusion, la concentration en ke´toprofe`ne n’est plus que de 89,3 % par rapport a` T0 (Tableau 3), phe´nome`ne retrouve´ dans les solutions te´moins en me´langes (Tableau 4).
Tableau 3 Concentrations restantes (%) en parace´tamol 10 mg/mL, ke´toprofe`ne 1 mg/mL et amoxicilline 20 mg/mL dans les solutions perfuse´es en fonction du temps. Perfalgan1
Parace´tamol Panpharma1
Ke´toprofe`ne
Amoxicilline
Temps
Apre`s ke´toprofe`ne (%)
Apre`s amoxicilline (%)
Apre`s ke´toprofe`ne (%)
Apre`s amoxicilline (%)
Apre`s Perfalgan1 (%)
Apre`s Panpharma1 (%)
Apre`s amoxicilline (%)
Apre`s Perfalgan1 (%)
Apre`s Panpharma1 (%)
Apre`s ke´toprofe`ne (%)
T0 T0 + 5’ T0 + 10’ T0 + 15’ T0 + 20’ T0 + 25’ T0 + 24 h
100,0 99,4 102,0 98,8
100,0 101,2 101,0 100,0
100,0 90,6 104,6 89,8
100,0 96,7 96,7 92,7
100,0 93,6 87,7 93,0 90,0
100,0 96,7 89,3 84,8 87,1
100,0 94,9 103,5 94,8 85,6
98,0
99,4
92,4
96,0
77,6
87,2
96,1
100,0 77,1a 98,5 97,5 94,6 96,9 83,7
100,0 77,4a 98,5 99,5 98,4 99,3 83,0
100,0 75,3a 98,0 97,1 97,3 104,5 85,8
a
Concentration maximale non atteinte en raison du de´bit de l’amoxicilline (3,33 mL/min).
Tableau 4 Concentrations restantes (%) en parace´tamol 10 mg/mL, ke´toprofe`ne 1 mg/mL et amoxicilline 20 mg/mL dans les solutions te´moins en fonction du temps. Perfalgan1
Parace´tamol Panpharma1
Ke´toprofe`ne
Amoxicilline
Temps
Avec ke´toprofe`ne (%)
Avec amoxicilline (%)
Avec ke´toprofe`ne (%)
Avec amoxicilline (%)
Avec Perfalgan1 (%)
Avec Panpharma1 (%)
Avec amoxicilline (%)
Avec Perfalgan1 (%)
Avec Panpharma1 (%)
Avec ke´toprofe`ne (%)
T0 T0 + 5’ T0 + 10’ T0 + 15’ T0 + 20’ T0 + 25’ T0 + 24 h
100,0 103,2 104,5 103,9
100,0 103,1 101,6 101,1
100,0 109,8 108,5 105,2
100,0 100,2 98,5 98,8
100,0 99,0 90,6 95,8 97,1
100,0 104,1 84,4 88,0 89,5
100,0 103,9 95,9 103,8 104,1
93,5
99,3
109,8
99,8
103,2
92,0
94,7
100,0 106,1 102,3 102,8 98,9 99,0 67,6
100,0 99,8 98,1 96,9 97,3 97,5 64,2
100,0 100,0 104,3 101,9 102,3 102,0 83,8
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4. Discussion Les re´sultats obtenus mettent en e´vidence une stabilite´ chimique diffe´rente au sein du perfuseur en fonction des mole´cules. La perfusion individuelle de Perfalgan1 et de Parace´tamol Panpharma1 est possible au sein du perfuseur Intrafix1 SafeSet puisqu’une stase de 24 heures des solutions me´dicamenteuses ne perturbe pas la stabilite´ du parace´tamol. En revanche, une diminution des concentrations en ke´toprofe`ne est observe´e apre`s 24 heures de stase au sein du perfuseur. Cette perte de principe actif non accompagne´e de l’apparition de produits de de´gradation et l’absence de variation de concentration en ke´toprofe`ne dans les solutions te´moins laissent supposer une interaction contenu–contenant entre l’anti-inflammatoire et le perfuseur. Les mate´riaux a` incriminer peuvent eˆtre le PVC de la tubulure, mais e´galement avec le polystyre`ne de la chambre compte-gouttes et le mate´riau constitutif de la membrane. La litte´rature ne permet pas d’e´tayer cette hypothe`se puisqu’aucun article ne recense d’e´ventuelles incompatibilite´s entre le ke´toprofe`ne et les matie`res plastiques. Les e´tudes de stabilite´ du ke´toprofe`ne [5–8] ont essentiellement e´te´ re´alise´es dans des flacons en verre ou dans des poches souples dont le mate´riau constitutif n’a pas e´te´ pre´cise´. Cette possible interaction engendre une perte de principe actif significative puisqu’elle atteint 11 a` 12 % apre`s 24 heures de contact entre ke´toprofe`ne et perfuseur. Cependant, cela ne perturbe en rien l’administration de l’anti-inflammatoire au malade. En effet, durant la perfusion, le malade rec¸oit la totalite´ de la dose. La diminution de la concentration en ke´toprofe`ne enregistre´e a` T24 heures affecte uniquement la solution reste´e en stase dans la tubulure et en fin de la chambre compte-gouttes du perfuseur. L’impact en clinique est donc mineur, il n’y aura aucune re´percussion sur la perfusion suivante via le meˆme perfuseur. La stase de ke´toprofe`ne ne ge´ne`re aucun produit de de´gradation, il n’existe donc pas de risque toxique pour le patient. Cette e´tude a e´galement montre´ que l’instabilite´ chimique de l’amoxicilline n’e´tait pas de´pendante du perfuseur puisque la diminution des concentrations de l’antibiotique est comparable dans les solutions perfuse´es et dans les solutions te´moins. La perte observe´e en amoxicilline apre`s 24 heures de conservation a` tempe´rature ambiante est de pre`s de 18 %. Kambia et al. [9] ont note´ un pourcentage re´siduel en amoxicilline de 65,9 % apre`s 24 heures et de 45 % apre`s 72 heures de conservation. La diffe´rence entre les deux e´tudes peut eˆtre explique´e par le fait que Kambia et al. [9] e´tudient la stabilite´ de l’amoxicilline associe´e a` l’acide clavulanique : or il a e´te´ de´montre´ que la de´gradation de l’amoxicilline est accentue´e par la pre´sence de l’inhibiteur [9]. L’analyse chromatographique de l’amoxicilline met en e´vidence la pre´sence de deux produits de de´gradation de la mole´cule apparaissant a` des temps de re´tention respectifs de 1,67 minutes et 1,96 minutes. Cette de´gradation des solutions me´dicamenteuses d’amoxicilline est probablement due a` une exposition des solutions a` la tempe´rature et lumie`re ambiantes : en effet, Kambia et al. [9], tout comme l’e´quipe de Concannon et al. [10] et celle de Vahdat [11], ont montre´ que la stabilite´ de l’amoxicilline e´tait meilleure lorsque les solutions e´taient conserve´es au froid et mises a` l’abri de la lumie`re. Nous avons e´galement observe´ un changement de couleur des solutions d’amoxicilline au cours de la pe´riode d’e´tude. La solution, transparente voire le´ge`rement jaunaˆtre lors de sa reconstitution, devient progressivement jaune et cette coloration s’accentue au cours du temps. Apre`s 24 heures, nous avons ainsi pu remarquer que la solution d’amoxicilline perfuse´e, restant dans la chambre compte-goutte et dans la tubulure, a e´galement pris une coloration jaune franche. Pour l’e´quipe de Kambia et al. [9], cette modification de teinte, mesure´e par l’e´volution de la densite´ optique, est corre´le´e avec la
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diminution du pH des solutions enregistre´e au cours du temps. Sur 24 heures, ils constatent une diminution du pH de 0,49 unite´s alors qu’elle se limite a` 0,3 unite´s pH dans notre e´tude. Cette diffe´rence peut e´galement provenir de l’acide clavulanique, catalyseur de la de´gradation de l’amoxicilline. Les deux principaux produits de de´gradation de l’amoxicilline pourraient eˆtre l’acide amoxicilloı¨que (AMA) et l’amoxicilline piperazine-2’,5’dione, avec l’AMA comme interme´diaire du processus [12,13]. D’apre`s Cook et al., cette de´gradation de l’amoxicilline en acide amoxicilloı¨que serait responsable d’une diminution du pH des solutions [14] : cela expliquerait les re´sultats obtenus dans notre e´tude. Ces deux impurete´s, e´galement de´crites dans la pharmacope´e europe´enne, ne posse`dent plus l’activite´ antibacte´rienne de la mole´cule parente et l’AMA pre´senterait des risques allergiques [15,16], du meˆme ordre que ceux observe´s avec l’amoxicilline [15]. De plus, il a e´te´ de´montre´ que les concentrations d’AMA mesure´es dans les reins et poumons du porc apre`s administration intraveineuse sont plus e´leve´es que les concentrations d’amoxicilline et diminuent plus lentement [17]. Ne´anmoins, les donne´es de toxicite´ et d’immunotoxicite´ relatives a` ces mole´cules ne sont pas e´tablies et demanderaient des investigations supple´mentaires. E´tant donne´ la perte de principe actif des solutions d’amoxicilline mesure´e a` 24 heures et l’e´ventuelle formation au cours du temps de produits de de´gradation au potentiel allergique incertain, le maintien d’une perfusion d’une solution d’amoxicilline a` 20 mg/ mL au-dela` du temps de perfusion ne paraıˆt pas recommande´ en clinique, d’autant que l’apparition d’une couleur jaune pourrait avoir un impact psychologique ne´faste sur le patient. D’ailleurs, les recommandations d’utilisation de l’Amoxicilline Panpharma1 pre´conisent une conservation maximale des solutions de six heures dans du se´rum physiologique et d’une heure dans du glucose [17]. Les re´sultats obtenus sur les solutions perfuse´es successivement sugge`rent qu’il existerait une influence du pH du ke´toprofe`ne sur la stabilite´ de l’amoxicilline. En effet, nous avons constate´ qu’une perfusion pre´alable de ke´toprofe`ne maintenait la solution d’amoxicilline a` des valeurs de pH plus e´leve´es que son pH initial. Ainsi a` T24 heures, le pH de la solution d’amoxicilline est de 8,7, soit la valeur de pH de l’amoxicilline fraıˆchement reconstitue´e. Cette constatation n’est pas valable avec le parace´tamol puisqu’a` 24 heures, on enregistre une diminution d’environ 0,3 unite´ pH. Ainsi, cet « effet pH » du ke´toprofe`ne sur la solution d’amoxicilline aurait pour conse´quence de la stabiliser. La pre´sence sur la chaıˆne late´rale de l’amoxicilline d’un groupement amine protonable pourrait expliquer ce phe´nome`ne. En raison des diffe´rents pKa de la mole´cule, la forme NH3+ du groupement amine late´ral est majoritaire dans une gamme de pH allant de 7,3 a` 9,1. Or Bundgaard et al. [18] ont de´montre´ l’effet catalyseur de ce groupement sur la dime´risation de l’amoxicilline et donc sur sa de´gradation. Ainsi, l’association de l’amoxicilline avec le parace´tamol est, de par son pH, plus encline a` entraıˆner une dime´risation de l’amoxicilline que ne l’est l’association de l’amoxicilline avec le ke´toprofe`ne, puisque la forme NH2 commence a` apparaıˆtre de`s que le pH atteint 7. Il conviendrait de faire des analyses comple´mentaires pour e´tayer cette hypothe`se. Ne´anmoins, cet effet « pH-stabilisateur » du ke´toprofe`ne, confirme´ par les re´sultats obtenus avec les solutions te´moins en me´langes, expliquerait la moindre perte d’amoxicilline a` 24 heures, mais aussi l’absence de coloration des solutions. Cependant, malgre´ cet effet stabilisateur, la diminution de la concentration en amoxicilline reste trop importante pour eˆtre cliniquement acceptable. Les re´sultats de la stabilite´ du ke´toprofe`ne en perfusions associe´es semblent confirmer l’hypothe`se d’une interaction entre le ke´toprofe`ne et le(s) mate´riau(x) constitutif(s) du perfuseur. A` noter cependant que la perte en ke´toprofe`ne est moindre apre`s une perfusion d’amoxicilline que de parace´tamol. Cela peut s’expliquer
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L. Bernard et al. / Annales Franc¸aises d’Anesthe´sie et de Re´animation 31 (2012) 47–52
par la variation de pH apporte´e par l’amoxicilline susceptible de modifier l’e´tat d’ionisation de la mole´cule de ke´toprofe`ne et donc son adsorption sur la structure plastique du perfuseur. Apre`s une perfusion de Parace´tamol Panpharma1, la diminution tre`s rapide des concentrations en ke´toprofe`ne dans les solutions qui se fait a` l’identique dans les solutions te´moins sugge`re qu’il existerait entre le ke´toprofe`ne et Parace´tamol Panpharma1 un phe´nome`ne comple´mentaire au phe´nome`ne d’interaction contenu–contenant. Ce phe´nome`ne pourrait eˆtre attribuable aux excipients de la spe´cialite´ du laboratoire Panpharma, dont le principal est le glucose. La litte´rature ne permet pas de confirmer ce re´sultat puisque les e´tudes d’associations me´dicamenteuses impliquant le parace´tamol et le ke´toprofe`ne ont toutes e´te´ re´alise´es avec la spe´cialite´ Perfalgan1 [5–8]. Des analyses comple´mentaires sont ne´cessaires pour e´tayer ce proble`me inhe´rent a` la spe´cialite´ de parace´tamol. Les perfusions successives mettent en e´vidence quelques incompatibilite´s me´dicamenteuses. Celles-ci pourraient e´ventuellement eˆtre leve´es par l’introduction d’un rinc¸age avec du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 % entre les deux perfusions. Le perfuseur de se´curite´ semble particulie`rement adapte´ a` cette pratique si le rinc¸age est bien maıˆtrise´. Il serait inte´ressant de re´aliser des e´tudes comple´mentaires pour en ve´rifier l’efficacite´ et pour optimiser le protocole. 5. Conclusion Le perfuseur de se´curite´ Intrafix1 SafeSet offre des avantages certains pour la pratique clinique de la perfusion intraveineuse, permettant de re´pondre aux besoins du personnel soignant et des patients. Ne´anmoins, l’exploitation clinique des avantages de ce perfuseur ne´cessite des donne´es de stabilite´ physicochimique concernant les me´dicaments perfuse´s. Notre e´tude a permis de montrer qu’il est possible de re´aliser au sein d’Intrafix1 SafeSet des perfusions re´pe´te´es de parace´tamol 10 mg/mL et des perfusions re´pe´te´es de ke´toprofe`ne 1 mg/mL, ce qui n’est pas envisageable pour une solution d’amoxicilline en raison de l’instabilite´ de la mole´cule au cours du temps. La perfusion successive d’une solution de ke´toprofe`ne puis de Perfalgan1 ou de Perfalgan1 puis de ke´toprofe`ne est possible en raison de la stabilite´ des me´dicaments. Concernant la spe´cialite´ Parace´tamol Panpharma1, il existerait une incompatibilite´ avec le ke´toprofe`ne, ce qui rend l’utilisation du perfuseur Intrafix1 SafeSet de´conseille´e lors de perfusions successives avec ces deux me´dicaments. Un rinc¸age par du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 % pourrait eˆtre envisage´ entre deux perfusions de me´dicaments ave´re´s incompatibles. Ce rinc¸age devra eˆtre optimise´ et maıˆtrise´. Les re´sultats obtenus lors de notre e´tude avec ce perfuseur de se´curite´ apportent une garantie de se´curite´ pour la pratique clinique. Cependant, il convient de pre´ciser la relative spe´cificite´ de cette e´tude vis-a`-vis du perfuseur et donc de ses caracte´ristiques (composition, mate´riaux, indications. . .) ainsi que vis-a`-vis des me´dicaments teste´s. Les apports be´ne´fiques pratiques apporte´s par ce dispositif me´dical ne doivent pas faire oublier que les de´lais de
conservation, les risques inhe´rents a` certains me´langes doivent eˆtre pris en conside´ration quel que soit le mate´riel de perfusion. ˆ ts De´claration d’inte´re VS : e´tude finance´e par les laboratoires B. Braun Medical dans le cadre d’une convention avec l’universite´ d’Auvergne. (VS : directeur scientifique de l’e´tude). Remerciements Cette e´tude a e´te´ re´alise´e avec le soutien des laboratoires B. Braun Medical. Re´fe´rences [1] Authier S, Woronoff-Lemsi MC, Pointereau-Bellanger A, Thuillier A. E´valuation de la perfusion veineuse pe´riphe´rique en milieu hospitalier. J Pharm Clin 1994;13:119–27. [2] Pouzaud F. La perfusion, entre´e de secours. Moniteur Hosp 1997;94:17–28. [3] Brun H, Caruba T, Guerot E, Rossignol E, Prognon P, Pineau J. Implication du pharmacien dans le bon usage des dispositifs me´dicaux de perfusion : e´laboration et mise en place de recommandations de bonnes pratiques. J Pharm Clin 2007;4:241–52. [4] Le Bouar-Lacroux V, Lhopiteau K, Toledano N, Baune B, Certain A, Farinotti R. La perfusion, un indicateur de qualite´ sur le circuit du me´dicament. J Pharm Clin 2002;21:247–54. [5] Balayssac D, Badaroux L, Rodier C, Sautou-Miranda V, Bazin JE, Chopineau J. Compatibility and stability of parenteral analgesic admixtures for multimodal analgesia. EJHP Sci 2009;15:78–82. [6] Troı¨zky A, Tirault M, Lefeuvre S, Lepage B, Debaene B. Stabilite´ physicochimique et bacte´riologique d’associations d’antalgiques de classe I en solution. Ann Fr Anesth Reanim 2008;27:813–8. [7] Kambia NK, Luyckx M, Dine T, Dupin-Spriet T, Gressier B, Brunet C. Stability and compatibility of paracetamol injection admixed with ketoprofen. EJHP 2006;12:81–4. [8] Hamdi M, Lentschener C, Bazin C, Ozier Y, Havard L. Compatibility and stability of binary mixtures of acetaminophen, nefopam, ketoprofen and ketamine in infusion solutions. Eur J Anaesthesiol 2009;26:23–7. [9] Kambia NK, Merite N, Dine T, Dupin-Spriet T, Gressier B, Luyckx M, et al. Stability studies of amoxicillin/clavulanic acid combination in polyolefin infusion bags. EJHP Sci 2010;16:30–7. [10] Concannon J, Lovitt H, Ramage M, Tai LH, McDonald C, Sunderland VB. Stability of aqueous solutions of amoxicillin sodium in the frozen and liquid states. Am J Hosp Pharm 1986;43:3027–30. [11] Vahdat L, Sunderland VB. Kinetics of amoxicillin and clavulanate degradation alone and in combination in aqueous solution under frozen conditions. Int J Pharm 2007;342:95–104. [12] Valvo L, Alimonti S, Alimenti R, De Sena C, Signoretti EC, Draisci R, et al. Investigation of a new amoxicillin sodium impurity unstable in solution. J Pharm Biomed Anal 1997;15:487–93. [13] Fernandez-Torres R, Consentino MO, Lopez MA, Mochon MC. Simultaneous determination of 11 antibiotics and their main metabolites from four different groups by reversed-phase high-performance liquid chromatography-diode array-fluorescence (HPLC-DAD-FLD) in human urine samples. Talanta 2010;81:871–80. [14] Cook B, Hill SA, Lynn B. Stability of amoxicillin sodium in intravenous infusion fluids. J Clin Hosp Pharm 1982;7:245–50. [15] Rico AG. Drug residues in animals. Toulouse: Academic Press; 1986. p. 49–63. ˜ ez M, et al. Role of [16] Torres MJ, Ariza A, Ferna´ndez J, Moreno E, Laguna JJ, Montan minor determinants of amoxicillin in the diagnosis of immediate allergic reactions to amoxicillin. Allergy 2010;65:590–6. [17] Reyns T, De Boever S, De Baere S, De Backer P, Croubels S. Tissue depletion of amoxicillin and its major metabolites in pigs: influence of the administration route and the simultaneous dosage of clavulanic acid. J Agric Food Chem 2008;56:448–54. [18] Bundgaard H. Polymerization of penicillins. II. Kinetics and mechanism of dimerization and self-catalyzed hydrolysis of amoxycillin in aqueous solution. Acta Pharm Suec 1977;14:47–66.