Stimulation de la spermatogenèse : pour qui ? Pourquoi ? Comment ?

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GYOBFE-2939; No. of Pages 12 Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ xxx (2016) xxx–xxx

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ScienceDirect www.sciencedirect.com

Revue de la litte´rature

Stimulation de la spermatogene`se : pour qui ? Pourquoi ? Comment ? Stimulation of spermatogenesis: For whom? Why? How? J. Bertrand-Delepine a,b, C. Leroy b,c, J.-M. Rigot b,d, S. Catteau-Jonard a, D. Dewailly a, G. Robin a,b,*,d a

Service de gyne´cologie endocrinienne et me´decine de la reproduction, hoˆpital Jeanne-de-Flandre, CHRU de Lille, avenue Euge`ne-Avine´e, 59037 Lille cedex, France Service d’andrologie, hoˆpital Albert-Calmette, CHRU de Lille, boulevard du Professeur-Jules-Leclercq, 59000 Lille cedex, France c Service d’endocrinologie, hoˆpital Claude-Huriez, CHRU de Lille, rue Michel-Polonovski, 59037 Lille cedex, France d EA 4308 « Game´togene`se et qualite´ du game`te », CHU de Rouen, 1, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France b

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Rec¸u le 1er mars 2016 Accepte´ le 24 mai 2016 Disponible sur Internet le xxx

A` ce jour, l’indication majeure de la stimulation de la spermatogene`se est re´serve´e aux cas d’hypogonadismes hypogonadotropes masculins qui sont soit d’origine conge´nitale, soit d’origine acquise. Les re´sultats sont tre`s satisfaisants car ils peuvent aboutir jusqu’a` une ve´ritable re´version du spermogramme et permettre l’obtention d’une grossesse spontane´e mais apre`s une dure´e de traitement longue, souvent de plusieurs mois. Parfois ils permettent uniquement de faciliter la technique de FIV avec ICSI aux biologistes. Le traitement par gonadotrophines FSH et/ou hCG est le plus utilise´ mais d’autres traitements, tels que la pompe a` GnRH ou le citrate de clomife`ne ont e´te´ e´value´s. Certains sont e´galement en cours d’e´valuation dans d’autres indications que les de´ficits gonadotropes. L’objectif de cette revue de la litte´rature est de re´pertorier les diffe´rents protocoles de stimulation de la spermatogene`se de´crits dans la litte´rature ainsi que leurs re´sultats. ß 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Hypogonadisme hypogonadotrope Stimulation de la spermatogene`se Infertilite´ masculine Gonadotrophines Citrate de clomife`ne Pompe a` GnRH

A B S T R A C T

Keywords: Hypogonadotropic-hypogonadism Stimulation of spermatogenesis Male infertility Gonadotropins Clomifene citrate Pulsatile GnRH therapy

The stimulation of spermatogenesis is the best treatment of infertility for male hypogonadotropichypogonadism. The results are very pleasing because a real improvement of semen is sometimes obtained with spontaneous pregnants describing in the literature but after a long duration of treatment, often many months. Sometimes, the treatment improves the technical conditions of ICSI for the embryologists. Stimulation of spermatogenesis by gonadotrophins rFSH and/or hCG is the most used but others treatments, like pulsatile GnRH therapy or clomifene citrate can be used. The purpose of this review is to described the different protocols of stimulation of spermatogenesis and explain their results and finally to see if others indications of stimulation of spermatogenesis are existing. ß 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction La stimulation de la spermatogene`se est utilise´e depuis de nombreuses anne´es. Les re´sultats sont tre`s encourageants puisque dans des indications bien de´finies, elle permet parfois d’avoir une ve´ritable ame´lioration du spermogramme et d’aboutir a` une * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Robin).

conception naturelle au sein du couple. Dans d’autres cas, le spermogramme montre une augmentation plus mode´re´e du nombre de spermatozoı¨des mais qui est suffisante pour pouvoir re´aliser une tentative d’Assistance me´dicale a` la procre´ation (AMP), et ainsi de limiter le recours a` une extraction chirurgicale de spermatozoı¨des ou au don de sperme, notamment en cas d’azoospermie. L’indication principale de la stimulation de la spermatogene`se est l’hypogonadisme hypogonadotrope (HGHG). Ce syndrome rare

http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.05.009 1297-9589/ß 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Pour citer cet article : Bertrand-Delepine J, et al. Stimulation de la spermatogene`se : pour qui ? Pourquoi ? Comment ? Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.05.009

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correspond a` un de´faut de se´cre´tion de FSH (Follicle Stimulating Hormone) et de LH (Luteinizing Hormone) entraıˆnant une diminution de se´cre´tion de testoste´rone et une atteinte de la spermatogene`se. Il existe des causes conge´nitales et des causes acquises et sa pre´valence est estime´e entre 1/4000 et 1/ 10 000 hommes [1]. Dans l’HGHG, le proble`me se situe au niveau du complexe hypothalamo-hypophysaire et la gonade n’a pas ou peu d’alte´ration de ses fonctions endocrine et exocrine. L’apport exoge`ne de FSH et d’hormones a` activite´ LH permet de relancer la fonction gonadique et donc la se´cre´tion de testoste´rone et la spermatogene`se. 2. Rappels sur la re´gulation de l’axe hypothalamo-hypophysotesticulaire Ces dernie`res anne´es, de nouvelles de´couvertes ont permis une meilleure compre´hension de la physiologie de l’axe gonadotrope masculin. De´sormais la re´gulation de cet axe prend la forme d’un re´seau autour du neurone a` GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) [2] (Fig. 1). En amont du complexe hypothalamo-hypophysaire, il existe des neurones a` kisspeptine qui expriment des prolongements axonaux vers les neurones a` GnRH de l’hypothalamus. Ceux-ci expriment a` leur surface le re´cepteur a` kisspeptine (KISS1R). La libe´ration de kisspeptine va entraıˆner via l’activation du re´cepteur KISS1R la de´polarisation du neurone a` GnRH et la libe´ration de GnRH dans le syste`me porte hypothalamo-hypophysaire. Celle-ci s’effectue de fac¸on pulsatile toutes les 90 minutes. La GnRH agit au niveau de l’hypophyse, laquelle va se´cre´ter les gonadotrophines FSH et LH qui sont libe´re´es dans la circulation sanguine. La LH agit sur les cellules de Leydig pour stimuler la production de testoste´rone [3]. Une partie de la testoste´rone va agir en

intratesticulaire sur les cellules de Sertoli pour initier la spermatogene`se. Selon les tissus, la testoste´rone libre joue le roˆle de pro-hormone et sera me´tabolise´e en di-hydro-testote´rone (DHT) ou aromatise´e en œstradiol [4] pour agir sur le re´cepteur des androge`nes et le re´cepteur ERa, respectivement. Sous l’effet de la LH, les cellules de Leydig synthe´tisent de l’Insl-3. Cette glycoprote´ine est implique´e dans la migration des testicules et pourrait avoir un roˆle anti-apoptotique sur les cellules germinales [5,6]. Certains auteurs proposent d’utiliser le dosage d’Insl3 comme marqueur de l’activite´ des cellules de Leydig et comme potentiel facteur pre´dictif de re´ponse a` un traitement par gonadotrophines [7]. La FSH agit conjointement avec la testoste´rone intratesticulaire au niveau des cellules de Sertoli des tubes se´minife`res pour amplifier la spermatogene`se. La cellule de Sertoli se´cre`te e´galement de fac¸on inde´pendante de l’inhibine B dont la production double sous l’effet de la FSH [3]. Plusieurs me´canismes permettent de re´guler l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire :  l’inhibine B produite par les cellules de Sertoli re´gule la se´cre´tion hypophysaire de FSH par un re´trocontroˆle ne´gatif. Elle n’a pas d’effet direct sur l’hypothalamus [4] ;  l’augmentation du taux de testoste´rone circulant va inhiber la se´cre´tion de GnRH et des gonadotrophines. En fait, une majeure partie de l’action inhibitrice de la testoste´rone passe par sa conversion par l’aromatase en œstradiol dans l’hypothalamus. L’œstradiol, par l’activation de son re´cepteur ERa, re´duit la fre´quence des pulses de GnRH via probablement une action indirecte au niveau des neurones a` kisspeptine et exerce un effet inhibiteur direct sur les cellules gonadotropes hypophysaires. Les deux actions contribuent a` une diminution de l’amplitude des pulses de LH chez l’homme [4] ;

Lep-R PRL - R

+

E2

Lepne PRL

-

PRL - R

Hypothalamus

ERalpha

Tissu Adipeux

-? ERalpha

Aromatase

AR

KISS1-R

Kp

+

GnRH

-

GnRH - R

ERalpha

+ FSH - R LH FSH

+

Hypophyse

Sertoli Testo

Leydig

+ LH - R

Gonade Testo Fig. 1. L’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire. D’apre`s [2].

Pour citer cet article : Bertrand-Delepine J, et al. Stimulation de la spermatogene`se : pour qui ? Pourquoi ? Comment ? Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.05.009

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 la leptine intervient e´galement au niveau de l’axe en activant son re´cepteur LEPR sur les neurones a` kisspeptine [8] ;  la prolactine quant a` elle exerce un effet antigonadotrope au niveau hypothalamique. Le me´canisme d’action s’exercerait au niveau du neurone a` kisspeptine mais est encore incertain. En effet, une e´tude a montre´ in vivo que seuls quelques neurones a` GnRH expriment le re´cepteur a` la prolactine [9] et un travail re´cent a prouve´ que chez le rongeur, l’hyperprolactine´mie induit un dysfonctionnement de la GnRH, et que celui-ci est corrige´ par l’administration de kisspeptine [10]. Ces re´sultats sont donc en faveur d’une action indirecte de la prolactine sur les neurones a` GnRH, via les neurones a` kisspeptine. Dans l’HGHG, il existe une baisse de la se´cre´tion de GnRH qui va induire une diminution de la se´cre´tion de FSH et LH et par conse´quent une baisse de la production de testoste´rone et des spermatozoı¨des. Selon les causes, la profondeur du de´ficit gonadotrope est variable ce qui explique la grande variabilite´ des symptoˆmes de l’HGHG masculin. 3. L’indication privile´gie´e de la stimulation de la spermatogene`se : l’HGHG conge´nital ou acquis 3.1. Les signes cliniques e´vocateurs d’HGHG A` l’interrogatoire, un ante´ce´dent de cryptorchidie uni- ou bilate´rale ou un micrope´nis dans la pe´riode ne´onatale (de´ficits conge´nitaux profonds) est souvent e´voque´ [11]. E´galement, selon les causes de de´ficit gonadotrope, un de´veloppement pubertaire absent ou incomplet peut eˆtre retrouve´ et doit faire e´voquer une cause conge´nitale. Les signes cliniques e´vocateurs chez l’homme adulte sont une diminution des masses musculaires responsables d’une fatigue physique et d’une baisse des performances. Les hommes atteints ont ge´ne´ralement un aspect gynoı¨de avec parfois une gyne´comastie. On trouve fre´quemment une diminution de la pilosite´ (avec une diminution de la fre´quence de rasage) et une hypotrophie testiculaire. Des bouffe´es vasomotrices peuvent e´galement survenir lorsque le de´ficit gonadotrope s’installe de fac¸on brutale. Les symptoˆmes sexuels tels que la baisse de la libido, la diminution, voire l’absence d’e´rections spontane´es matinales sont relativement fre´quents [12,13]. Le diagnostic est parfois pose´ lors de la re´alisation du bilan d’infertilite´ lorsque l’on retrouve une azoospermie ou oligospermie se´ve`re sur le spermogramme sans que le patient n’exprime de plainte particulie`re. Le diagnostic reste cependant assez difficile car ces signes cliniques sont rarement pre´sents en totalite´ et surtout peu spe´cifiques. Lorsque le de´ficit gonadotrope est ancien mais de diagnostic tardif, un retard de maturation osseuse, une oste´ope´nie, voire une oste´oporose sont fre´quents. 3.2. Comment faire le diagnostic ? Les dosages hormonaux a` demander en premie`re intention sont la testoste´rone´mie totale couple´e au dosage de la LH qui va explorer la fonction leydigienne ainsi que le couple FSH–inhibine B qui refle`te la fonction sertolienne. Ces dosages doivent eˆtre ide´alement re´alise´s le matin entre 8 h et 10 h. Classiquement dans l’HGHG, on retrouve une testoste´rone´mie totale < 1 ng/mL, voire < 0,5 ng/mL et des gonadotrophines FSH et LH abaisse´es ou effondre´es. Deux pre´le`vements distincts re´alise´s entre 2 et 4 semaines d’intervalle sont ne´cessaires pour confirmer le diagnostic [4]. Certains facteurs hormonaux modifient le taux de SHBG (les œstroge`nes et la thyroxine l’augmentent et l’insuline, la GH, les glucocorticoı¨des, les androge`nes et les progestatifs l’abaissent).

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Lorsque la SHBG est augmente´e, la testoste´rone totale peut donc eˆtre dose´e normale malgre´ une diminution de la production testiculaire de testoste´rone. Par conse´quent, chez les patients tre`s minces ou en hyperthyroı¨die, le dosage de la testoste´rone libre, c’est-a`-dire ne comprenant pas la fraction lie´e a` la SHBG, a un inte´reˆt pour de´pister l’HGHG partiel. Le dosage de l’inhibine B est inte´ressant lorsque le couple a un projet de grossesse. En effet, elle permet d’explorer la fonction basale de la cellule de Sertoli dont les fonctions sont de´pendantes de la FSH et de la testoste´rone intratesticulaire. Une inhibine B tre`s abaisse´e, voire indosable est donc un marqueur d’alte´ration intrinse`que du tissu sertolien et un facteur de mauvais pronostic de la stimulation de la spermatogene`se [14]. Le test a` la LHRH est de plus en plus remis en question compte ˆ t/temps infirmier/efficacite´ diagnostique tenu d’un rapport cou me´diocre [15]. En effet, il ne permet pas de faire le diagnostic positif d’HGHG conge´nital et ne permet pas non plus de de´finir le sie`ge hypothalamique ou hypophysaire du de´ficit gonadotrope. 3.3. Quel bilan e´tiologique ? De`s que le diagnostic d’HGHG est pose´, une IRM ce´re´brale centre´e sur l’hypophyse doit eˆtre re´alise´e afin de rechercher des signes en faveur d’une cause acquise ou conge´nitale de l’hypogonadisme. 3.3.1. Les causes acquises de l’HGHG Les HGHG acquis correspondent a` un de´ficit en gonadotrophines qui est apparu apre`s la naissance, que ce soit dans l’enfance ou a` l’aˆge adulte. Lorsque l’HGHG survient avant l’aˆge de la puberte´, la conse´quence est un de´veloppement pubertaire absent ou incomplet. Nous e´voquerons ici uniquement les HGHG acquis chez l’homme adulte [16] (Tableau 1). 3.3.1.1. Tumeurs de la re´gion hypothalamo-hypophysaire. Ce sont une des causes les plus fre´quentes d’hypogonadisme secondaire acquis et il faut impe´rativement la rechercher par une IRM de la re´gion hypothalamo-hypophysaire. Ces tumeurs peuvent eˆtre primitives (ade´nome hypophysaire, craniopharyngiome, germinome hypothalamique, gliome du chiasme optique) ou secondaires (me´tastases hypophysaires). 3.3.1.2. He´mochromatose [17]. Par surcharge en fer des cellules gonadotropes hypophysaires, lesquelles deviennent insensibles a` la GnRH. 3.3.1.3. Processus infiltratif hypothalamo-hypophysaire. Sarcoı¨dose, histiocytose, hypophysite ou infundibulite. 3.3.1.4. Hyperprolactine´mie [18]. De nombreuses e´tiologies sont a` rechercher : ade´nome hypophysaire se´cre´tant, hypothyroı¨die primaire, me´dicaments hyperprolactine´miants, section de la tige pituitaire cre´ant une « hyperprolactine´mie de de´connexion » (tumeur hypothalamo-hypophysaire, processus infiltratif, se´quelle de chirurgie), insuffisance re´nale chronique, cirrhose (Tableau 2). 3.3.1.5. Situations de de´ficit e´nerge´tique (anorexie mentale, maladie chronique, activite´ physique excessive). A` e´voquer par exemple chez les marathoniens, en cas d’amaigrissement important ou meˆme chez les jeunes hommes a` indice de masse corporelle (IMC) normal mais dont les apports caloriques sont insuffisants par rapport a` leurs de´penses e´nerge´tiques [19]. 3.3.1.6. Hypercortisolisme. Inde´pendamment de son e´tiologie (syndrome de Cushing, tumeurs androge´nose´cre´tantes), c’est une cause de de´ficit gonadotrope partiel chez l’homme [20]. C’est la

Pour citer cet article : Bertrand-Delepine J, et al. Stimulation de la spermatogene`se : pour qui ? Pourquoi ? Comment ? Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.05.009

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Tableau 1 Principales causes d’hypogonadismes hypogonadotropes acquis. Tumeurs de la re´gion hypothalamo-hypophysaires

Ade´nome hypophysaire Craniopharyngiome Germinome hypothalamique Gliome du chiasma optique Me´tastases Lymphome

Primitives

Secondaires He´mochromatose Processus infiltratif hypothalamo-hypophysaire

Iatroge´niques et traumatiques

Mutation du ge`ne HFE sur le chromosome 6 Sarcoı¨dose Histiocytose Hypophysite Infundibulite Section de la tige pituitaire Se´quelles de radiothe´rapie ce´re´brale Me´dicamenteuses

Hypogonadismes hypogonadotropes fonctionnels

Hyperprolactine´mie Situations de de´ficit e´nerge´tique

Hypercortisolisme

Tumeur œstroge´no et/ou androge´nose´cre´tante

modification de la cyclicite´ de l’ACTH qui va induire une modification de la pulsatilite´ de la GnRH et e´galement, dans une moindre mesure, une modification de la sensibilite´ des cellules gonadotropes a` la GnRH. Les me´canismes physiopathologiques exacts sont a` ce jour mal connus. 3.3.1.7. Tumeurs fe´minisantes. Une tumeur testiculaire ou surre´nalienne se´cre´tant de l’œstradiol peut entraıˆner un hypogonadisme hypogonadotrope masculin par re´trocontroˆle ne´gatif sur le complexe hypothalamo-hypophysaire. 3.3.1.8. Causes traumatiques. Section de la tige pituitaire lors d’une chirurgie de la re´gion hypothalamo-hypophysaire ou d’un traumatisme craˆnien.

Traumatisme craˆnien Chirurgie Androge`nes Anabolisants Œroge`nes ou Œstroprogestatifs Agonistes de la LHRH Cf. Tableau 2 Anorexie mentale Maladies chroniques Activite´ physique excessive Maladie de Cushing Corticothe´rapie Se´cre´tion ectopique ou parane´oplasique d’ACTH Tumeur surre´nalienne se´cre´tant du Cortisol Surre´nalienne Testiculaire

3.3.1.9. Se´quelles de radiothe´rapie. Une insuffisance ante´-hypophysaire peut survenir plusieurs anne´es apre`s une radiothe´rapie de la re´gion hypothalamo-hypophysaire. 3.3.1.10. Causes me´dicamenteuses. Prise exoge`ne d’androge`nes, d’œstroge`nes ou d’œstroprogestatifs, les anabolisants, les agonistes de la GnRH, les corticoı¨des, certains opiace´s comme la me´thadone et l’he´roı¨ne [21]. 3.3.2. Les causes conge´nitales de l’HGHG Les avance´es de ces dernie`res anne´es en ge´ne´tique mole´culaire humaine combine´es a` l’exploration anatomo-pathologique et a` la recherche expe´rimentale ont permis de mieux comprendre l’origine et les causes de de´ficit gonadotrope

Tableau 2 Principales causes d’hyperprolactine´mie chez l’homme. Ade´nomes hypophysaires se´cre´tants de la prolactine

Ade´nomes a` prolactine (prolactinomes)

Hyperprolactine´mie de de´connexion (atteinte de la tige pituitaire)

Ade´nomes mixtes Tumeurs des re´gions sellaires et supra-sellaires

Hyperprolactine´mies me´dicamenteuses

Hyperprolactine´mies d’accompagnement

Hyperprolactine´mies « re´flexes »

Le´sions infiltratives Le´sions iatroge`nes Blocage du tonus inhibiteur dopaminergique Stimulation directe des cellules lactotropes Hypothyroı¨die pe´riphe´rique se´ve`re Insuffisance re´nale se´ve`re Insuffisance he´patique se´ve`re Stress physique ou psychique majeur Activite´ sportive intense Le´sions neuropathiques de la paroi thoracique

Micro-ade´nomes a` prolactine = micro-prolactinomes Macro-ade´nomes a` prolactine = macro-prolactinomes Ade´nomes somatotropes (acrome´galie) et lactotropes (le plus souvent) Macro-ade´nomes hypophysaires non lactotropes Craniopharyngiomes, germinomes, me´ningiomes, me´tastases. . . Hypophysites lymphocytaires, histiocytose, sarcoı¨dose, lymphomes. . . Section chirurgicale accidentelle, fibrose post-radique (radiothe´rapie) Neuroleptiques, anti-e´me´tiques de´rive´s des benzamides et phe´nothiazines, antihypertenseurs centraux, antide´presseurs tricycliques, anti-histaminiques H2, morphine et ses de´rive´s, me´thadone. . . Œstroge`nes a` fortes doses. . .

Chirurgie mammaire ou thoracique Pousse´e de Zona et/ou le´sions post-zoste´riennes ˆ lures e´tendues et/ou profondes Bru

Pour citer cet article : Bertrand-Delepine J, et al. Stimulation de la spermatogene`se : pour qui ? Pourquoi ? Comment ? Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.05.009

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Tableau 3 Principales causes d’hypogonadisme hypogonadotrope conge´nitaux. De´ficits gonadotropes isole´s (sans anosmie)

Syndrome de Kallmann – de Morsier (avec hyposmie ou anosmie)

Formes syndromiques complexes

Mutations inactivatrices de la GnRH ou de son re´cepteur Mutations de la sous-unite´ b de la LH Mutations de la sous-unite´ b de la FSH Mutations de GPR54 (ou Kiss1R) et Kiss1 Mutations de TAC3 (neurokinine B) ou de TAC3R (re´cepteur neurokinine B) Idiopathiques Mutations de KAL1

Autosomique re´cessif

Mutations de FGFR1 ou FGF8 Mutations de PROK2 ou de PROKR2 Mutations de SOX10 Mutations de NELF Mutations de SEMA3A ou ge`nes implique´s dans la voie de signalisation FGF8-FGFR1 Syndrome de Willi-Prader

Autosomique Autosomique Autosomique Autosomique

Syndrome de Bardet-Biedl Syndrome de CHARGE

conge´nital (Tableau 3). On distingue trois causes d’HGHG conge´nital. 3.3.2.1. Le syndrome de Kallman de Morsier ou HGHG conge´nital avec diminution comple`te ou partielle de l’odorat (anosmie ou hypoˆ a` un de´faut de migration des neurones a` GnRH et smie). Cela est du des neurones olfactifs qui migrent normalement ensemble a` travers la lame crible´e de l’ethmoı¨de pendant la vie fœtale pour atteindre l’hypothalamus [22]. Sur l’IRM de la re´gion hypothalamohypophysaire, on recherche une hypoplasie ou une age´ne´sie d’un ou des bulbes olfactifs [23]. Il peut e´galement y eˆtre associe´ une atteinte neurologique (syncine´sies, anomalies de la ligne me´diane, surdite´, troubles visuels, ataxie ce´re´belleuse), urologique (age´ne´sie re´nale), osseuse ou anomalies de la face (fente palatine, age´ne´sies dentaires multiples, absence de cartilage nasal). Sa pre´valence est de 1/8000 hommes [24]. Dans le syndrome de Kallman, on retrouve des mutations des ge`nes codant pour l’anosmine (KAL1), FGFR1, FGF8, PROK2 et PROKR2, WDR11, NELF [25–27] et de de´couverte plus re´cente, des mutations des ge`nes SEMA3A, SOX10, FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4 et FTLT3 et FEZF1 [28–31]. Trois modes de transmission sont de´crits dans les formes familiales : lie´ au chromosome X (avec seulement des cas de sexe masculins), autosomique dominant (typiquement avec des sujets des deux sexes et des ascendants atteints) et autosomique re´cessif (atteints les sujets des deux sexes, les parents sont « porteurs sains »). Les cas sporadiques restent malgre´ tout plus fre´quents. 3.3.2.2. L’HGHG isole´ ou a` olfaction normale. Classer un patient dans cette cate´gorie suppose en the´orie d’avoir fait re´aliser une olfactome´trie, surtout dans les cas d’hyposmie douteux. Ces formes re´sultent d’une anomalie ge´ne´tique responsable soit d’une alte´ration de la se´cre´tion de la GnRH, soit d’une anomalie du re´cepteur de la GnRH. Les ge`nes implique´s sont les ge`nes GNRHR, GNRH1, KISS1, KISS1R, TAC3 et TACR3 [32–35]. Ces anomalies sont retrouve´es fre´quemment dans les formes familiales ou` tous les sujets avec HGHG conge´nital ont une olfaction normale. La transmission est dite autosomique re´cessive car seuls les membres ayant une mutation des deux alle`les du ge`ne sont atteints alors que les he´te´rozygotes sont porteurs sains. Bien souvent, on ne retrouve pas de mutations dans les formes sporadiques d’HGHG isole´ ou de syndrome de Kallman. En 2011, on estime a` 44 % le nombre de ge`nes de´couverts dans les HGHG conge´nitaux [36]. Initialement on pensait que les transmissions

Autosomique Autosomique Autosomique Autosomique

re´cessif re´cessif re´cessif re´cessif

Lie´ a` l’X

dominant dominant ou re´cessif dominant dominant

De´le´tion ou microde´le´tion 15q11-q13 (60 a` 70 %) ou disomie uniparentale (25 a` 30 %) ou maladie d’empreinte (5 %) Autosomique re´cessif Mutation de novo du ge`ne CHD7

seraient toujours monoge´niques que ce soit pour les HGHG conge´nitaux sans anosmie ou les syndromes de Kallman. Ainsi on espe´rait avoir un pool de ge`nes a` e´tudier lorsque le patient est atteint d’un HGHG conge´nital sans anosmie ou un autre pool de ge`nes lorsque le patient est atteint du syndrome de Kallman. En fait, les e´tudes ge´ne´tiques de ces dernie`res anne´es ont montre´ que certains patients pouvaient eˆtre porteurs de mutations monoalle´liques de diffe´rents types de ge`nes implique´s aussi bien dans le syndrome de Kallman que dans les formes isole´es normosmiques, comme par exemple des mutations chez le meˆme malade de PROKR2 et de GNRHR. De plus, certains cas de patients avec des mutations de FGFR1 et KAL2 ont e´te´ de´crits mais sans alte´ration de l’odorat [14]. Il semblerait donc que le mode`le ge´ne´tique dans l’HGHG conge´nital chez l’homme soit plus complique´ avec des transmissions oligo- ou multi-ge´niques. 3.3.2.3. Les formes syndromiques complexes (syndrome de BardetBiedl [37], syndrome de Prader-Willi [38], syndrome de CHARGE [39]). Les formes syndromiques complexes ou` coexistent d’autres manifestations cliniques, neurologiques, endocrinologiques ou me´taboliques qui sont au premier plan et qui re´ve`lent souvent la maladie dans l’enfance ou a` l’adolescence. Les e´le´ments cliniques et paracliniques du de´ficit gonadotrope sont repris dans le Tableau 4.

4. Comment stimuler la spermatogene`se ? 4.1. Principes de prise en charge Lorsqu’un patient a un projet de paternite´, le premier examen a` demander est un spermogramme avec spermocytogramme afin de voir s’il produit spontane´ment ou non des spermatozoı¨des. Les re´sultats attendus sont en ge´ne´ral une cryptozoospermie ou une azoospermie, au mieux une oligozoospermie se´ve`re. Lorsque l’HGHG est acquis, le traitement e´tiologique de l’hypogonadisme est a` re´aliser en premie`re intention. Si ce traitement e´tiologique est insuffisant pour re´tablir une spermatogene`se normale ou s’il n’existe pas de traitement e´tiologique possible, une stimulation de la spermatogene`se doit eˆtre propose´e au patient. Plusieurs traitements sont disponibles pour stimuler la spermatogene`se et aucun n’a montre´ sa supe´riorite´ par rapport a` un autre [40,41].

Pour citer cet article : Bertrand-Delepine J, et al. Stimulation de la spermatogene`se : pour qui ? Pourquoi ? Comment ? Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.05.009

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6 Tableau 4 Bilan e´tiologique des de´ficits gonadotropes. Aspects cliniques et paracliniques

E´le´ments recherche´s et objectifs

Interrogatoire IRM de la re´gion hypothalamo-hypophysaire

Enqueˆte alimentaire, ante´ce´dent de radiothe´rapie ce´re´brale, traitements pris par le patient Recherche une hypoplasie ou age´ne´sie des bulbes olfactifs (HGHG conge´nital) Recherche une tumeur hypothalamo-hypophysaire, interruption de la tige pituitaire, processus infiltratif hypothalamique (histiocytose ou sarcoı¨dose) (HGHG acquis) Autres endocrinopathies d’origine hypothalamo-hypophysaire

Panhypophysiogramme : TSHus et T4L, ACTH-Cortisol de 8 h et cortisol libre urinaire des 24 h, prolactine´mie, IGF1 Ferritine´mie, coefficient de saturation de la transferrine E´chographie testiculaire Test aux odeurs ou olfactome´trie si disponible Analyse ge´ne´tique : pre´le`vement sanguin pour e´tude des ge`nes responsables d’hypogonadisme hypogonadotrope Oste´odensitome´trie

He´mochromatose probable si CST > 45 % et/ou ferritine > 300 ng/mL Calcul du volume, recherche de microcalcifications ou nodule Recherche hyposmie ou anosmie Origine ge´ne´tique e´ventuelle et e´valuation du risque de transmission a` la descendance

Recherche d’oste´oporose en cas de de´ficit gonadotrope prolonge´ ou profond

Le traitement le plus utilise´ est l’utilisation d’hCG (human chorionic gonadotropin) en injection intramusculaire et de FSH urinaire ou recombinante par injections sous-cutane´es [14]. L’hCG et la LH ont des conformations mole´culaires proches. L’hCG a ainsi la capacite´ de mimer l’action de la LH et a l’avantage d’avoir une demi-vie beaucoup plus longue que la LH, ce qui permet de re´duire la fre´quence des injections. L’hCG agit sur les cellules de Leydig pour se´cre´ter la testoste´rone intratesticulaire et initier la spermatogene`se tandis que la FSH agira sur les cellules de Sertoli et les tubes se´minife`res pour amplifier la production de spermatozoı¨des (Fig. 2). Les pe´diatres, urologues, gyne´cologues me´dicaux et obste´triciens et les endocrinologues peuvent prescrire l’hCG, tandis que la prescription de FSH est re´serve´e aux gyne´cologues me´dicaux et obste´triciens, aux endocrinologues et urologues. 4.2. Les diffe´rents protocoles de stimulation disponibles Un premier protocole consiste a` donner de l’hCG 5000 UI une fois par semaine en intramusculaire seul pendant 2 mois a` 4 mois, puis hCG 5000 UI une fois par semaine associe´ a` de la FSH 150 UI en sous-cutane´ deux a` trois fois par semaine pendant 3 mois [42,43] (protocole B, Fig. 3). Il est the´oriquement possible d’utiliser l’hCG recombinante (OVITRELLE1) : l’auto-injection en sous-cutane´e a` l’aide d’un stylo apporte un e´quivalent de 6500 UI d’hCG.

Fig. 2. Me´canismes d’action des traitements de la stimulation de la spermatogene`se.

Ne´anmoins, ce produit n’a pas l’AMM en France pour la stimulation de la spermatogene`se des HGHG. D’autres auteurs proposent e´galement des protocoles ou` l’hCG est administre´e trois fois par semaine en intramusculaire a` la dose de 1500 unite´s [1]. Il est e´galement possible de faire ce type d’injection en sous-cutane´e (hors AMM). Les doses sont a` adapter en fonction de l’IMC et de la re´ponse a` la stimulation. Enfin, il est e´galement possible de de´buter en meˆme temps l’hCG et de la rFSH aux meˆmes doses que pre´ce´demment, dans le but de faciliter le protocole pour le patient [44] (protocole C, Fig. 3). Pour Vicari et al. [45], la prescription d’hCG seule pourrait suffire a` induire une spermatogene`se correcte, surtout chez les patients pre´sentant des HGHG partiels, et notamment lorsque le volume testiculaire est correct (au moins supe´rieur a` 4 mL) [1] (protocole A, Fig. 3). Une autre possibilite´ est d’utiliser une pompe a` GnRH qui va libe´rer 5 a` 20 mg/kg de GnRH de fac¸on pulsatile toutes les 90– 120 minutes en sous-cutane´, ce qui permettra une augmentation de la production intrinse`que de FSH et de LH [46,47]. La pompe a` GnRH a l’avantage d’avoir une stimulation la plus physiologique possible de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadotrope mais a` l’inconve´nient d’eˆtre invasive et tre`s one´reuse. De plus, elle n’a pas l’AMM en France pour la stimulation de la spermatogene`se (Fig. 4). Certains auteurs ont donne´ en premier lieu de la rFSH pendant 4 mois a` la dose de 75 a` 150 UI/jour (objectif = FSH entre 7 et 9 UI/ L), laquelle va agir sur les cellules de Sertoli pour qu’elles se multiplient et ainsi amplifier et « pre´parer » le secteur sertolien et les tubes se´minife`res, puis de la GnRH pulsatile pendant 24 mois afin de stimuler la spermatogene`se graˆce aux me´canismes explique´s pre´ce´demment [48]. Le citrate de clomife`ne (CC) a quant a` lui longtemps e´te´ utilise´ de fac¸on empirique avant l’apparition de la technique d’ICSI en raison de sa relative bonne tole´rance clinique, de sa facilite´ ˆ t. Ce traitement antid’administration et de son faible cou œstroge`ne exerce un effet compe´titif sur le re´cepteur ERa de l’hypophyse et de l’hypothalamus, ce qui limite le re´trocontroˆle ne´gatif de l’œstradiol sur le complexe hypothalamo-hypophysaire. La glande hypophysaire augmente donc la se´cre´tion des gonadotrophines FSH et LH ce qui a pour conse´quence une augmentation de la production testiculaire de testoste´rone et de la spermatogene`se [49]. Malheureusement, le CC n’a pas prouve´ son efficacite´ comme traitement de l’infertilite´ masculine [50]. Pourtant, certains auteurs l’ont e´tudie´ plus particulie`rement chez les hommes atteints d’HGHG et le CC s’est montre´ plus inte´ressant que le traitement substitutif par testoste´rone seule car il permet non seulement de corriger les symptoˆmes de l’hypogonadisme mais e´galement de relancer la spermatogene`se, ce qui est encore controverse´ avec le traitement androge´nique substitutif [51– 54]. Dans ces diffe´rentes publications, le phe´notype endocrinologique des patients n’est pas suffisamment de´crit pour permettre de savoir s’il s’agit d’HGHG profonds ou partiels. Moskovic et al. [55]

Pour citer cet article : Bertrand-Delepine J, et al. Stimulation de la spermatogene`se : pour qui ? Pourquoi ? Comment ? Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.05.009

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Fig. 3. Exemples de protocoles de stimulation de la spermatogene`se par les gonadotrophines.

ont confirme´ ces re´sultats et la bonne tole´rance du traitement, en particulier sur le plan osseux, sur le long terme. 4.3. Surveillance du traitement et prise en charge du couple infertile La surveillance du traitement s’effectue au moyen d’un bilan hormonal (testoste´rone totale  biodisponible et inhibine B) et d’un spermogramme–spermocytogramme, 4 mois apre`s le de´but du traitement par hCG et FSHr puis tous les trois mois. Si l’inhibine B reste basse ou stable, il convient d’augmenter progressivement les doses de FSH. Si la testoste´rone reste basse 3 a` 4 jours apre`s l’injection d’hCG, il faut augmenter la stimulation leydigienne en augmentant l’hCG jusqu’a` 6500 UI/semaine ou fragmenter des doses d’hCG (1500 UI tous les 2 a` 3 jours) afin de limiter les fluctuations de la testoste´rone´mie.

Si le spermogramme de controˆle met en e´vidence une pre´sence de spermatozoı¨des, il faudra penser a` autoconserver le sperme du patient de`s que possible. Dans le cas contraire, si la stimulation de la spermatogene`se est inefficace, on peut proposer au patient une extraction chirurgicale de spermatozoı¨des au niveau testiculaire sous traitement inducteur de la spermatogene`se. En dehors de quelques cases-report [56,57], il n’existe aucune se´rie dans la litte´rature permettant d’e´valuer les taux d’extraction chirurgicale positive de spermatozoı¨des en cas d’inefficacite´ du traitement inducteur de la spermatogene`se ainsi que les taux de grossesse en ICSI. Les re`gles hygie´no-die´te´tiques, telles que la perte de poids, l’arreˆt du tabac ou de prise de toxique sont a` rappeler au patient, comme on doit le faire chez un patient non atteint d’hypogonadisme.

HGHG avec facteurs de sévérité • Volume tesculaire < 4mL • Antécédent de cryptorchidie • Antécédent de micropénis • Absence de puberté spontanée • Inhibine B < 60 pg/mL

Prétraitement par FSH seule (3-4 mois) puis FSH + hCG (ou pompe à GnRH) ou FSH + hCG d'emblée

HGHG « parels » • Volume tesculaire > 4 mL • Puberté spontanée (totale ou parelle) • Inhibine B > 60 pg/mL

FSH + hCG d'emblée ou prétraitement par hCG seule pendant 4 mois puis FSH + hCG

hCG seule (+/- FSH ensuite selon efficacité)

Fig. 4. Indications des diffe´rents protocoles de stimulation de la spermatogene`se.

Pour citer cet article : Bertrand-Delepine J, et al. Stimulation de la spermatogene`se : pour qui ? Pourquoi ? Comment ? Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.05.009

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Dans le meˆme temps, il faut proposer a` la conjointe du patient un bilan gyne´cologique afin d’e´valuer sa re´serve ovarienne et rechercher d’autres e´ventuels facteurs d’infertilite´. Enfin, dans le cadre des HGHG conge´nitaux, si une mutation est identifie´e, un conseil ge´ne´tique est a` proposer au couple afin qu’ils aient une explication sur les modalite´s de transmission de la mutation a` la descendance. Il est e´galement ne´cessaire de de´finir une conduite a` tenir sur la surveillance e´chographique ante´natale et la surveillance ne´onatale selon la mutation. En effet, des malformations, telles que des anomalies de la ligne me´diane, une age´ne´sie re´nale, des age´ne´sies dentaires multiples, des anomalies ou une absence de cartilage nasal peuvent eˆtre de´piste´es en e´chographie ante´natale. En cas de grossesse, le patient poursuit son traitement jusqu’au de´but du deuxie`me trimestre (au cas ou` surviendrait malheureusement une fausse-couche pre´coce). Par ailleurs, si le couple envisage a priori une deuxie`me grossesse rapidement, le patient pourra poursuivre son traitement stimulateur de la spermatogene`se (au moins l’hCG seul en cas de traitement par gonadotrophines) pendant la premie`re grossesse afin d’e´viter d’avoir a` attendre plusieurs mois pour re´pondre au traitement stimulateur de la spermatogene`se. 5. Stimulation de la spermatogene`se en cas d’ HGHG : quels re´sultats ? L’efficacite´ du traitement par gonadotrophines sur la fertilite´ avec ou sans l’aide de l’ICSI chez les patients atteints d’HGHG a e´te´ e´tudie´e dans quelques e´tudes. Les re´sultats sont assez variables et difficilement e´valuables compte tenu des possibilite´s d’adaptation du traitement. Environ la moitie´ des patients be´ne´ficient d’une induction de la spermatogene`se avec l’aide des gonadotrophines [42]. En ge´ne´ral, c’est une prise en charge longue : 12 a` 24 mois avant de voir une re´version au moins partielle du spermogramme [1,43]. L’e´tude mene´e par Warne et al. [58] a montre´ que le traitement combine´ par hCG et rFSH est efficace pour restaurer la fertilite´ de la majorite´ des patients atteints d’HGHG et d’azoospermie. En effet, une centaine de patients ont e´te´ inclus pour recevoir un pre´traitement par hCG pendant 3 a` 6 mois, suivi d’un traitement combine´ par hCG et rFSH (150 UI, trois fois/semaine) pendant 18 mois. Quatre-vingt-un patients sont reste´s azoospermiques apre`s le pre´traitement par hCG mais avaient une concentration en testoste´rone totale plasmatique normale. Parmi eux, 84 % (n = 68) ont obtenu des spermatozoı¨des dans l’e´jaculat et 69,1 % (n = 56) ont atteint une nume´ration spermatique > 1,5  106/mL apre`s le traitement associant hCG et rFSH. En moyenne, 6 a` 9 mois de ce traitement combine´ ont e´te´ ne´cessaires pour voir apparaıˆtre des spermatozoı¨des dans le liquide se´minal et 9 a` 12 mois de traitement ont e´te´ ne´cessaires pour atteindre une nume´ration spermatique normale. Un volume testiculaire supe´rieur a` 3 mL et encore mieux, supe´rieur a` 11 mL, un IMC < 30 kg/m2 et une maturite´ sexuelle avance´e avant la mise en place du traitement e´taient, dans cette se´rie, pre´dictifs d’une bonne re´ponse au traitement. Matsumoto et al. [59] ont e´galement montre´ qu’un pre´traitement par hCG seule pendant 3 a` 6 mois puis un traitement associant hCG + rFSH pendant 18 mois sont efficaces pour stimuler la spermatogene`se et permettre une grossesse, et sont de plus bien tole´re´s. Enfin, Bouloux et al. [60] ont e´galement prouve´ l’efficacite´ du traitement combine´ d’emble´e hCG + rFSH sur l’induction de la spermatogene`se dans un essai randomise´ multicentrique mene´ en 2003 chez les patients azoospermiques atteints d’HGHG en e´chec d’un traitement par hCG seule. Dans leur e´tude, il existait une relation line´aire claire entre le temps de re´ponse au traitement et le volume testiculaire initial : 25 semaines de traitement ont e´te´

ne´cessaires pour retrouver les premiers spermatozoı¨des chez les hommes ayant un volume testiculaire de 15 mL versus 45 semaines chez ceux ayant un volume testiculaire de 5 mL. De plus, chez les hommes avec ante´ce´dent de cryptorchidie uni ou bilate´rale, l’induction de la spermatogene`se e´tait plus lente (65 semaines) que celle chez ceux n’ayant pas d’ante´ce´dents de cryptorchidie (22 a` 28 semaines) pour atteindre le seuil de 1  106 spermatozoı¨des/ mL. Les facteurs de mauvais pronostic de re´ponse au traitement de stimulation de la spermatogene`se tels qu’un ante´ce´dent d’induction pubertaire a` l’adolescence, de cryptorchidie, l’obe´site´, l’hypotrophie testiculaire majeure (< 4 mL), le panhypopituitarisme associe´ ou encore une inhibine B < 60 pg/mL avant le de´but du traitement [43,44,61] peuvent ne´cessiter le recours a` des doses de gonadotrophines plus importantes et un traitement plus long. Sykiotis et al. [62] ont e´mis l’hypothe`se que les patients pre´sentant un syndrome de Kallman de Morsier lie´ a` une mutation du ge`ne KAL1 (forme lie´e a` l’X) re´pondraient de fac¸on moins importante aux traitements inducteurs de la spermatogene`se que ceux atteints d’autres formes ge´ne´tiques d’HGHG. La pompe a` GnRH est e´galement efficace sur l’induction de la spermatogene`se chez les patients atteints d’HGHG. Dans l’e´tude de Delemarre-Van de Waal et al. [47], la stimulation de la spermatogene`se par la GnRH a permis de restaurer une spermatogene`se chez 58 des 68 patients traite´s (85 %), meˆme chez les 8 patients traite´s au long cours par des gonadotrophines sans ˆ t tre`s e´leve´ (437,56 euros pour 72 h succe`s. Cependant, son cou d’administration [63]) et la non-supe´riorite´ de son utilisation par rapport aux gonadotrophines injectables ne justifient pas sa prescription en premie`re intention [41,64,65]. Whitten et al. [66] ont e´tudie´ la re´ponse au traitement par CC seul chez 4 hommes jeunes (28 a` 33 ans) atteints d’HGHG : 3 patients e´taient azoospermiques et 1 avait une oligozoospermie se´ve`re avant traitement. Les 3 patients qui avaient un HGHG idiopathique ont eu une franche augmentation de leur nume´ration spermatique (10 a` 163  106/mL) apre`s 3 mois de traitement par CC (50 mg, 3 fois/semaine) et deux patients ont pu obtenir une grossesse. Le dernier patient avait un panhypopituitarisme et est reste´ azoosperme apre`s trois mois de traitement. Kaminetsky et al. [52] ont e´tudie´ l’impact sur la spermatogene`se du traitement par citrate de enclomife`ne versus l’androge´nosubstitution apre`s 3 et 6 mois de traitement chez des patients atteints d’hypogonadisme central dans un essai randomise´. De`s le troisie`me mois de traitement, les patients traite´s par citrate de enclomife`ne avaient une nume´ration spermatique moyenne estime´e a` 176  106/mL alors que ceux traite´s par testoste´rone en gel avaient une nume´ration spermatique infe´rieure a` 12  106/mL (p = 0,004). Ces re´sultats e´taient superposables apre`s six mois de traitement. En revanche, il n’y avait pas de diffe´rence significative entre les deux groupes en ce qui concerne la mobilite´ ou le nombre de formes typiques des spermatozoı¨des. A` noter que les parame`tres spermatiques initiaux e´taient comparables dans les deux groupes. Ces re´sultats me´ritent ne´anmoins d’eˆtre confirme´s sur des populations d’hommes plus jeunes, qui correspondrait mieux aux patients rencontre´s dans les consultations d’infertilite´. En effet, l’aˆge moyen des patients dans l’e´tude de Kaminetsky et al. [52] e´tait de 46 ans. Wiehle et al. [67] retrouvaient les meˆmes re´sultats e´galement dans un essai randomise´ comparant ces deux traitements hormonaux (enclomiphe`ne versus androge´nosubstitution). 6. De nouvelles indications pour la stimulation de la spermatogene`se ? 6.1. Chez les hommes a` FSH normale et testoste´rone normale ? En assistance me´dicale a` la procre´ation, nombreux sont les cas d’infertilite´ masculine isole´e avec un patient atteint

Pour citer cet article : Bertrand-Delepine J, et al. Stimulation de la spermatogene`se : pour qui ? Pourquoi ? Comment ? Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.05.009

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Tableau 5 Synthe`se sur les diffe´rents protocoles de stimulation de la spermatogene`se en fonction des indications masculines. Profil clinique du patient

Traitement

Doses the´rapeutiques

Dure´e du traitement

Re´fe´rences bibliographiques

Hypogonadisme hypogonadotrope complet

hCG puis hCG + FSH

5000 UI/semaine

3 a` 6 mois

Lenzi et al. [42] Ramasamy et al. [43] Warne et al. [58] Matsumoto et al. [59]

Puis 5000 UI/semaine + 150 UI 3 fois/semaine 1500 UI 3 fois/semaine Puis 1500 UI 3 fois/semaine + 75–150 UI 3 fois/semaine 5000 UI/semaine (ou 1500 UI  2/semaine) + 150 UI 3 fois/semaine

Puis 18 mois

hCG puis hCG + FSH

hCG + FSH

Pompe a` GnRH

Hypogonadisme hypergonadotrope

Dwyer et al. [1]

24 semaines

Kliesch et al. [44]

25 a` 45 semaines Jusqu’a` ce que le spermogramme soit + Relais par hCG si azoospermie persistante et volumes testiculaires normaux 12 a` 24 mois

Bouloux et al. [60] Delemarre-Van de Waal et al. [47]

4 mois 24 mois

Dwyer et al. [48]

19 mois 12 mois 3 a` 6 mois 3 a` 6 mois 3 mois 19,9 mois en moyenne

Katz [53] Moskovic et al. [55] Whitten et al. [66] Kaminetski et al. [52] Wiehle et al. [67] Vicari et al. [45] Paradisi et al. [71] Attia et al. [70] Chua et al. [75] Willets et al. [76] Ramasamy et al. [79] Uniquement chez patients ayant un syndrome de Klinefelter dans cette se´rie

Citrate de enclomife`ne hCG

25 a` 600 ng/kg toutes les 120 minutes 75 a` 150 UI/jour Pompe a` GnRH (posologie non pre´cise´e) 25 a` 50 mg/2 jours 25 a` 50 mg/2 jours 50 mg 3 fois/semaine 25 mg/jour 12,5 mg et 25 mg/jour 5000 UI/semaine

FSH

300 UI/2 jours

4 mois

Citrate de clomife`ne

25 a` 50 mg/jour 25 a` 50 mg/jour 50 a` 100 mg testolactone 2  /j ou 1 mg anazostrole/j 1500 UI 2  /semaine a` 2500 UI 3  /semaine (hCG) (dose CC ?)

3 a` 12 mois 3 a` 12 mois Au moins 2 a` 3 mois avant TESE/micro-TESE

FSH puis pompe a` GnRH

Hypogonadisme hypogonadotrope partiel Hypogonadisme normogonadotrope

2 a` 20 mg/90 minutes

3 a` 6 mois Non renseigne´e

Anti-aromatase  Citrate de clomife`ne ou hCG

Pitteloud et al. [46]

Une dure´e de traitement de 12 a` 18 mois maximum pour les hypogonadismes hypogonadotropes en conception spontane´e (a` moduler en fonction de l’aˆge de la partenaire et des autres e´le´ments du bilan fe´minin d’infe´condite´) semble suffisante. Le traitement est a` poursuivre en l’absence de grossesse spontane´e si des techniques d’AMP sont envisage´es. Une dure´e de 12 mois maximum pour les hypogonadismes normogonadotropes ou hypergonadotropes semble raisonnable. S’il n’y a pas d’ame´lioration du spermogramme ˆ r a` moduler en fonction de l’aˆge de la conjointe et de sa re´serve ovarienne ainsi un an apre`s le de´but du traitement, l’arreˆt de celui-ci sera a` discuter. Ces donne´es sont bien su que des autres facteurs d’infertilite´ e´ventuellement associe´s.

d’oligozoospermie ou d’azoospermie non obstructive mais dont le bilan e´tiologique ne re´ve`le rien d’anormal (ante´ce´dents personnels andrologiques, bilan cytoge´ne´tique, dosages hormonaux pour explorer les fonctions sertoliennes et leydigiennes, spermoculture, e´chographie uro-ge´nitale. . .) et en particulier aucun stigmate d’obstruction des voies ge´nitales. Dans ce cas, la technique de FIV-ICSI est propose´e au couple a` partir du sperme e´jacule´ ou extrait chirurgicalement (origine testiculaire en cas d’azoospermie non obstructive). Ne´anmoins, malgre´ les succe`s majeurs de cette technique, elle reste encore relativement re´cente (1992) [68] et les risques e´pige´ne´tiques sont encore mal connus sur le long terme et continuent de faire de´bat. On peut donc se demander si une stimulation de la spermatogene`se chez ce profil de patient pourrait eˆtre efficace et permettre l’acce`s a` une technique de FIV dite classique, voire une inse´mination intra-ute´rine ou une grossesse spontane´e ? En effet, dans l’oligozoospermie ou azoospermie non obstructive, il existe une alte´ration intrinse`que du tissu sertolien et l’inhibine B est souvent abaisse´e. Il devrait donc normalement y avoir une augmentation de la FSH par re´trocontroˆle ne´gatif. . . La question que l’on se pose est donc : ces patients oligozoospermiques a` FSH normale sans ante´ce´dents et sans signes d’obstruction des voies se´minales ne seraient-ils pas en fait des patients atteints d’HGHG partiel ?

Les re´sultats concernant la stimulation de la spermatogene`se par rFSH chez les patients infertiles avec oligozoospermie idiopathique sont assez discordants dans la litte´rature [69]. Cependant, une me´ta-analyse a e´te´ mene´e en 2013 et incluait 6 essais randomise´s ce qui repre´sente un total de 456 hommes oligozoopermiques avec un profil endocrinien conside´re´ comme normal. Ces patients recevaient soit un traitement par FSH seule, soit un placebo/absence de traitement. Le taux de naissances vivantes par couple et le taux de grossesses spontane´es par couple e´taient nettement plus e´leve´s quand les hommes avaient rec¸u un traitement par gonadotrophines que quand ils ont rec¸u un placebo ou aucun traitement (27 % et 16 % respectivement vs 0 % et 7 %) [70]. Paradisi et al. [71] ont confirme´ la tendance de ces re´sultats chez 45 patients ayant rec¸u de fortes doses de rFSH (300 UI) un jour sur deux pendant quatre mois avec une nume´ration spermatique qui triplait pendant le traitement et qui restait ame´liore´e meˆme apre`s l’arreˆt du traitement par gonadotrophines. Aucun effet n’e´tait observe´ sur la mobilite´ ou le pourcentage de formes typiques des spermatozoı¨des. Les re´sultats de ces e´tudes sont encourageants mais doivent eˆtre confirme´s par des e´tudes multicentriques a` grande e´chelle. Par ailleurs, une ame´lioration de la fragmentation de l’ADN des spermatozoı¨des apre`s traitement par rFSH dans l’HGHG fonctionnel a e´te´ de´montre´e et ce d’autant plus que le pourcentage de fragmentation d’ADN initial e´tait e´leve´

Pour citer cet article : Bertrand-Delepine J, et al. Stimulation de la spermatogene`se : pour qui ? Pourquoi ? Comment ? Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2016.05.009

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[72,73]. Enfin, Selice et al. [74] sugge`rent que certains polymorphismes du re´cepteur de la FSH pourraient influencer positivement ou ne´gativement la re´ponse au traitement par FSH. Si ces donne´es se confirment, une approche pharmacoge´nomique pourrait eˆtre envisage´e pour cibler les patients a` FSH normale qui pourraient be´ne´ficier d’un traitement par gonadotrophines. Le citrate de clomife`ne a e´galement e´te´ e´tudie´ chez l’homme infertile avec oligospermie idiopathique et a e´galement de bons re´sultats avec une ame´lioration significative de la nume´ration spermatique, de la mobilite´ spermatique et des taux de grossesses [75,76]. Il est e´galement efficace sur les taux d’extraction chirurgicale de spermatozoı¨des lorsqu’il est administre´ avant la chirurgie dans le cadre d’une azoospermie non obstructive persistante malgre´ le traitement [77,78]. 6.2. Chez les hommes a` FSH e´leve´e ? Stimuler la spermatogene`se par gonadotrophines ou antiœstroge`ne chez des hommes azoospermiques a` FSH e´leve´e semble illogique sur le plan physiopathologique. Pourtant, certains auteurs pensent que le recours a` des traitements stimulant la spermatogene`se pourrait s’ave´rer utile, en particulier dans le syndrome de Klinefelter. Ramasamy et al. [79] ont re´alise´ une e´tude re´trospective chez 68 hommes avec caryotype 47,XXY et azoospermie non obstructive. Cinquante-six hommes avaient une testoste´rone´mie totale < 300 ng/dL avant traitement et ont rec¸u un inhibiteur de l’aromatase ou du CC per os ou de l’hCG injectable pendant au moins 2 a` 3 mois avant extraction chirurgicale de spermatozoı¨des. Douze hommes avaient une testoste´rone´mie totale > 300 ng/dL et n’ont pas rec¸u de traitement. Quatre-vingtonze micro-TESE ont e´te´ re´alise´es chez ces 68 hommes et 62 microTESE (68 %) ont e´te´ positives chez 45 patients. Parmi eux, le taux de grossesse clinique e´tait de 33/62 (53 %) et le taux de naissances vivantes e´tait de 28/62 (45 %) graˆce a` la technique de FIV-ICSI avec sperme chirurgical. Les chances de retrouver des spermatozoı¨des lors de la micro-TESE e´taient meilleures lorsque la testoste´rone´mie pre´ope´ratoire sous traitement e´tait supe´rieure a` 250 ng/dL (77 % versus 55 % si testoste´rone´mie totale < 250 ng/dL, p = 0,002) mais moins bonnes lorsque le patient e´tait aˆge´ de plus de 35 ans (p = 0,05). A` noter que la micro-TESE e´tait positive chez les 4 patients qui ont rec¸u du CC seul (100 % de re´ponse positive) et chez 3 des 4 patients ayant rec¸u de l’hCG seule (75 % de re´ponse positive). Les re´sultats sur les taux d’extraction chirurgicale de spermatozoı¨des, sur les taux de grossesses et de naissances vivantes par suite de la stimulation de la production endoge`ne de testoste´rone chez les patients en HGHG, semblent donc prometteurs. Ne´anmoins, ces donne´es me´riteraient d’eˆtre confirme´es dans des e´tudes prospectives randomise´es avec des effectifs plus importants.

7. Conclusion Devant toute infertilite´ masculine, il est indispensable de penser a` de´pister l’HGHG masculin par la recherche de signes cliniques e´vocateurs et la re´alisation d’un simple bilan hormonal. Une fois que les diagnostics positif et e´tiologique sont re´alise´s, la stimulation de la spermatogene`se peut eˆtre propose´e au patient, dans certaines indications bien de´finies, en pre´cisant la variabilite´ des re´sultats et la dure´e du traitement. Plusieurs protocoles de stimulation sont actuellement utilise´s et e´tudie´s afin d’e´valuer leur efficacite´ et ame´liorer les re´sultats. Aucun pour le moment n’a prouve´ son efficacite´ supe´rieure par rapport aux autres mais le praticien peut tout de meˆme avoir un discours plutoˆt rassurant envers son patient quant a` sa fertilite´ et son de´sir d’enfant. En

dehors d’un projet de fertilite´, il est impe´ratif que le patient rec¸oive un traitement androge´nique substitutif afin de traiter ses symptoˆmes d’hypogonadisme mais e´galement de pre´venir la survenue des pathologies cardiovasculaires, me´taboliques et d’une oste´oporose a` long terme. Au cours des anne´es 1990–2000, l’ave`nement de l’ICSI a bouleverse´ la prise en charge des infertilite´s masculines se´ve`res et les traitements hormonaux ont alors e´te´ de´laisse´s [80–82] et ce d’autant que certaines e´tudes ne montraient pas de be´ne´fice direct sur les chances de grossesse spontane´e [83–88]. Ne´anmoins, ces dernie`res e´tudes restaient critiquables, car les populations e´tudie´es e´taient tre`s he´te´roge`nes et le phe´notype andrologique des patients mal caracte´rise´. Comme nous l’avons montre´ dans cette revue de litte´rature, les re´sultats actuels de la stimulation de la spermatogene`se par les gonadotrophines ou le citrate de clomife`ne chez les hommes oligo- ou azoospermiques a` FSH normale semblent encourageants (confe`re Tableau 5 et Fig. 4). Ne´anmoins, ils me´riteraient d’eˆtre confirme´s par des e´tudes multicentriques de grande envergure, afin de de´finir plus pre´cise´ment un profil clinique et hormonal spe´cifique de patients potentiellement « re´pondeurs » a` ce type de traitement hormonal [89]. Ils pourraient devenir une alternative a` la technique de FIVICSI lorsque l’infertilite´ du couple est uniquement d’origine masculine ou au moins « faciliter » le travail des biologistes de la reproduction si l’AMP reste encore ne´cessaire sous traitement [82,90]. Ne´anmoins, dans ces indications particulie`res, il serait inte´ressant de mettre en place des e´tudes comple´mentaires afin d’e´valuer l’impact de la stimulation de la spermatogene`se sur la maturation e´pige´ne´tique des spermatozoı¨des, car il n’existe actuellement aucune donne´e sur ce sujet.

ˆ ts De´claration de liens d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de liens d’inte´reˆts.

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