Stratégies de diagnostic précoce et de prévention du cancer de la prostate

Synthèse General review

Volume 97 • N° 12 • décembre 2010 ©John Libbey Eurotext

Stratégies de diagnostic précoce et de prévention du cancer de la prostate Strategies for early diagnosis and prevention of prostate cancer A. Valeri1, B. Malavaud2, O. Desrichard3, J.-N. Cornu4, P. Blanchet5, B. Dervaux6, P. Puech6, A. Villers6, G. Cancel-Tassin7, O. Cussenot4 1CHRU

de Brest, Hôpital de la Cavale-Blanche, boulevard Tanguy-Prigent, 29609 Brest, France Toulouse, Hôpital de Rangueil, Urologie- transplantation rénale-andrologie, 1, avenue du Professeur-Jean-Poulhès, 31059 Toulouse Cedex 9, France 3LIP - Université de Savoie, UFR LLSH, BP 1104, 73000 Chambéry, France 4Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France 5CHU de Pointe-à-Pitre/Abymes, BP 465, 97159 Pointe-à-Pitre cedex, Guadeloupe 6CHRU de Lille, Hôpital Claude-Huriez, rue Michel-Polonovski, 59037 Lille Cedex, France 7Centre de recherche sur les pathologies prostatiques, Hôpital Tenon, 4 rue de la Chine, 75020 Paris, France 2CHU

doi: 10.1684/bdc.2010.1227

Article reçu le 22 avril 2010, accepté le 8 novembre 2010 Tirés à part : J.-N. Cornu

Résumé. Le cancer de la prostate (CaP) est devenu le plus fréquent des cancers, tous sexes confondus, en France et représente la quatrième cause de mortalité par cancer. Les principaux facteurs de risque sont l’âge, les antécédents familiaux, l’origine ethnique mélanoderme, et la carcinogenèse répond à l’interaction de facteurs environnementaux et endogènes. Ce travail élaboré dans le cadre d’un appel d’offres national avait pour but de faire la synthèse des enjeux stratégiques concernant l’évolution des techniques de prévention et de diagnostic précoce du CaP. Ainsi, les axes de recherche à promouvoir ont pour objectif principal de définir les stratégies médicoéconomiques idéales selon l’épidémiologie de la maladie, la prise en charge et les particularités ethnosociologiques, en intégrant au schéma actuel (PSA/biopsies) : 1) les nouveaux marqueurs (génétiques, sériques et urinaires), les facteurs de risque environnementaux mesurables et les mesures éventuelles de prévention ; 2) l’imagerie fonctionnelle et peu irradiante (nouvelles techniques d’échographie avec contraste, nouvelles techniques d’IRM : dynamique ou spectro-IRM) pour éviter les biopsies inutiles (entre 60 et 70 % des biopsies sont négatives) ; 3) l’optimisation des techniques de biopsies en visualisant les zones tumorales pour diminuer les faux-négatifs des biopsies (environ 15 % des CaP < 0,5 cm3 mais de haut grade sont méconnus lors d’une première série de biopsies) et en améliorant la représentativité de l’échantillon tumoral prélevé (discordance d’environ 40 % entre les données biopsiques et l’analyse complète des pièces opératoires) ; 4) le développement de modèles prédictifs pour personnaliser la prédiction en tenant compte de différents facteurs de risque (cliniques et moléculaires) et des interactions Bull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

Abstract. Prostate cancer (CaP) has become the most frequent cancer in France and represents the 4th cause of mortality by cancer. Main risk factors include age, family history, black ethnic origin and carcinogenesis results from interaction between environmental and endogen factors. This work aimed to review main data and strategic trends about evolution of prevention and early diagnosis of CaP. Research topics considered as priorities results from the main objective including definition of most efficient medico-economic strategies according to epidemiology, diagnostic and therapeutic modalities and ethno-sociologic particularities, including in the schema presently used (PSA/ biopsies): 1) new markers (genetic, serum and urinary), measurable environmental risk factors and potential prevention actions; 2) functional imaging (new techniques including contrast echography, dynamic MRI, spectro-MRI) in order to avoid unnecessary biopsies (60-70% biopsies are negative); 3) optimization of biopsies technique in identifying tumor zones in order to decrease false negative biopsies (about 15% of CaP < 0,5 cm3 but of high grade are missed in the first set of biopsies) and in improving the representativity of the tumor sample biopsied (discordance of about 40% between biopsy data and complete pathological analysis of prostatectomy specimen); 4) development of predictive models in order to perform individual prediction taking into account several risk factors (clinical and molecular) and genes/environment interactions in order to offer rational help in diagnostic and primary prevention procedures.

▲

1499

A. Valeri, et al.

gènes/environnement afin d’apporter une aide rationnelle à la mise en place des procédures diagnostiques ou de prévention primaire.

▲

Mots clés : cancer de la prostate, épidémiologie, prévention, dépistage, diagnostic

C

et article a pour objectif de faire la synthèse des connaissances sur les stratégies de diagnostic précoce et de prévention du cancer de la prostate (CaP). Il a été élaboré dans le cadre du programme d’action intégrée de recherche sur le CaP (PAIR-Prostate), cofinancé par l’Institut national du cancer (INCa), la Ligue contre le cancer et l’Association pour la recherche sur le cancer. Ainsi, ce travail a également pour but d’orienter les thèmes de recherche de cet appel à projet pour faire évoluer les stratégies de diagnostic précoce et de prévention du CaP.

Épidémiologie Évolution actuelle Incidence, mortalité En France, le CaP est devenu en 2005, avec une incidence annuelle de 62 000 nouveaux cas, le cancer le plus fréquent tous sexes confondus, dépassant le cancer du sein (50 000), du côlon (37 500) et du poumon (31 000). Son incidence a augmenté d’environ 8,5 % par an entre 2000 et 2005, surtout pour les hommes âgés de 50 à 70 ans. Cette augmentation est essentiellement le fait de la généralisation de l’utilisation du PSA dans le diagnostic précoce, mais on ne peut éliminer le rôle potentiel, au moins en partie, de facteurs environnementaux. C’est la quatrième cause de mortalité par cancer en France, 9 202 cas en 2005, après le cancer du poumon (26 624), du côlon-rectum (16 865) et du sein (11 201). La mortalité par CaP a diminué d’environ 2,5 % par an entre 2000 et 2005. Contrairement aux autres cancers fréquents, le ratio mortalité/incidence est relativement faible pour le CaP, étant de l’ordre de 1/6 à 1/8, ce qui s’explique par le fait qu’environ 30 % des CaP actuellement diagnostiqués seraient « latents », « indolents » ou encore « cliniquement non significatifs », c’est-à-dire ne mettant pas en jeu dans l’immédiat le pronostic vital [1]. Les études d’autopsies ont montré qu’environ un tiers

1500

Key words: prostate cancer, epidemiology, prevention, screening, diagnosis

des hommes de plus de 50 ans avaient des lésions d’adénocarcinome prostatique, dont 80 % seraient de taille et de grade limités donc cliniquement insignifiants [2]. Une étude récente à partir de donneurs d’organes en état de mort cérébrale a confirmé ces données avec un tiers de CaP ainsi diagnostiqués chez les 60-69 ans et même 46 % après 70 ans [3]. Aspects cliniques au diagnostic La généralisation du PSA a permis depuis quelques années une migration des stades au diagnostic en faveur des CaP à bon pronostic qui représentent actuellement presque 50 % des CaP diagnostiqués [4]. Ainsi, dans la base de données nord-américaine CaPSURE, la répartition des CaP cliniquement localisés au diagnostic était de 29,5, 33,8 et 36,7 %, respectivement pour les risques faible, intermédiaire et haut, au début des années 1990 contre 46,8, 37,2 et 16 % en 2002 [4]. Une des questions principales est la définition et la proportion au diagnostic des formes « latentes ». En effet, leur définition n’est pas univoque. Les critères proposés par Epstein et actuellement généralement utilisés sont un volume tumoral inférieur à 0,5 cc et un CaP à bon pronostic [5], ce qui pourrait correspondre à un maximum de deux biopsies positives, un foyer tumoral pour chacune inférier à 3 mm, pas de grade 4, une densité de PSA inférieure à 0,15 (PSA < 10 ng/mL) et un stade T1c-2a. Dans le cadre du dépistage de masse, de l’étude ERSPC (section Rotterdam), 30 à 40 % des CaP opérés par prostatectomie radicale lors des premières et deuxièmes vagues de dépistage étaient de type indolents (volume < 0,5cc, Gleason pathologique < 7) [6]. La modélisation des résultats de cette étude a évalué à environ 48 à 54 % le taux de CaP indolents selon l’âge des dépistés et l’intervalle de dépistage [7].

Facteurs de risque Les seuls facteurs de risque actuellement identifiés avec certitude sont l’âge, l’origine ethnique et l’exisBull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

Stratégies de diagnostic précoce et de prévention du cancer de la prostate

tence d’antécédent familial du même cancer. La cause du CaP reste inconnue, mais comme pour la plupart des autres cancers, une succession d’altérations génétiques spécifiques, le plus souvent acquises et parfois en partie héritées, est incriminée dans la carcinogenèse prostatique. Âge et CaP Le CaP est exceptionnel avant 45 ans et rare avant 50 ans (moins de 1 % des cas en France). Le pic d’incidence se situait, en 2005, entre 70 et 75 ans, avec un âge médian au diagnostic d’environ 70 ans dans les études récentes. Aspects génétiques La susceptibilité aux CaP est influencée par des facteurs génétiques qui, schématiquement, peuvent être classifiés en deux entités. Forme prédisposante « héréditaire » Une forme prédisposante « héréditaire », déterminée par une hérédité de type mendélienne (monogénique). Cette forme est la plus rare (moins de 5 % des CaP) mais représente près de 15 % des cancers diagnostiqués avant l’âge de 55 ans [8]. Elle est ainsi suspectée par un âge inhabituellement précoce de début de la maladie (avant 50 ans) ou de nombreux cas (plus de trois) de CaP chez des parents proches (parents, frères, fils, oncles) (tableau 1) [8]. Ces formes font suspecter et rechercher une anomalie génétique (mutation délétère) héritée du père ou de la mère et donnent un risque élevé (plus de 80 %) de développer un CaP. Ces formes transmissibles des parents vers les enfants relèvent du conseil oncogénétique. Plusieurs types d’hérédité monogénique ont été rapportés : autosomique dominante, liée au chromosome X ou récessive [8]. Les études génétiques portant sur ces formes héréditaires ont conduit à l’identification de nombreuses régions chromosomiques d’intérêt [8]. Ainsi, en France, l’étude PROGENE, promue par le centre de recherche sur les pathologies prostatiques Tableau 1. Critères évoquant une forme « héréditaire » de prédisposition au vancer de la prostate (CaP) [d’après Cussenot et Valeri 2001]. Trois cas de CaP chez des apparentés du premier degré (père, fils ou frères) ou du deuxième degré (neveux ou oncles du coté maternel ou paternel) Deux cas de CaP, diagnostiqués avant l’âge de 55 ans, chez des apparentés du premier degré (père, fils ou frères) ou du deuxième degré (neveux ou oncles du coté maternel ou paternel)

Bull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

(CeRePP, www.cerepp.org), a permis d’identifier un locus majeur de prédisposition impliqué dans les formes familiales de CaP [8]. À l’heure actuelle, trois gènes de prédisposition ont été identifiés : RNase L (ribonucléase L), MSR1 (macrophage scavenger receptor 1) et ELAC2 (elaC homolog 2), mais ils ne semblent être impliqués que dans une faible proportion de familles [8]. Certaines formes familiales s’inscrivent dans des syndromes associant des tumeurs multiples, en particulier, des cancers du sein. Ces formes constituent des entités particulières qui font rechercher spécifiquement des mutations du gène BRCA2 (5 %) [9] et, à un moindre degré, du gène BRCA1. L’hétérogénéité génétique qui détermine ces formes familiales et la rareté des études de corrélation génotype/phénotype réalisées à ce jour ne permettent pas de conclusion formelle sur une évolutivité particulière de certaines formes familiales [8]. Le principal facteur phénotypique associé à la prédisposition génétique étant donc l’âge plus précoce de la maladie (de cinq à dix ans), il justifie une surveillance particulière des individus à risque [10] pour rester dans la fenêtre de curabilité lors du diagnostic [11]. Plusieurs études ont cependant rapporté un risque de formes agressives au diagnostic plus fréquent pour des formes familiales associées aux mutations délétères du gène BRCA2 [12]. De plus, parmi les locus de prédisposition identifiés, certains seraient plus volontiers associés à des formes particulièrement agressives ou à une dérégulation des récepteurs hormonaux [8, 13]. Un diagnostic précoce se justifie donc dans les formes familiales, d’autant que l’impact psychologique des antécédents familiaux facilite le dépistage au sein des familles exposées [14, 15]. Forme « multifactorielle » Une forme « multifactorielle », correspondant à la majorité (95 %) des CaP où les facteurs génétiques dits à risque sont une combinaison défavorable issue du mélange du patrimoine génétique du père et de la mère. Cette combinaison de facteurs génétiques interfère avec des facteurs de l’environnement (pollution, alimentation, etc.) qu’ils soient aggravants ou protecteurs. Ces facteurs génétiques associés aux formes « multifactorielles » expliquent que les CaP soient plus fréquents dans certaines populations et également, à l’échelle individuelle, que certains CaP soient plus agressifs que d’autres [16-18].

1501

A. Valeri, et al.

Pour 20 % des patients atteints de CaP, des antécédents familiaux sont retrouvés, et différentes entités cliniques associées à différents modes de transmission ou à certaines mutations ou polymorphismes de gène de susceptibilité définissent des profils évolutifs différents. Récemment, une dizaine de locus/gènes polymorphes ont été identifiés et confirmés comme associés à une augmentation du risque (1,5 à 3,5 fois) de CaP [19], notamment trois locus distincts situés en 8q24. L’utilisation de certains de ces marqueurs génétiques a montré qu’ils pouvaient être pris en compte au même titre que les antécédents familiaux de cancer dans la stratégie diagnostique du CaP [20]. Leur apport pour une prédiction individuelle et la mise en œuvre d’un dépistage efficace nécessite, cependant, une interprétation « intelligente » dans un contexte médical qui doit prendre en compte les différents facteurs de risque acquis ou constitutionnels et leurs « poids » respectifs dans le calcul du risque. Outre la prédiction du risque de CaP, certains de ces marqueurs sont particulièrement associés aux formes les plus évolutives [16, 21] ou impliqués dans la résistance aux traitements [22, 23]. Origine ethnique et géographique et risque de CaP L’une des particularités du CaP est la grande variabilité de sa fréquence et de son incidence selon les régions du Monde. Cela est expliqué en partie par des différences d’espérance de vie, d’accessibilité aux soins et des conditions environnementales des populations mais surtout par les origines ethniques de ces dernières. À niveau similaire de développement, les populations originaires de l’Afrique subsaharienne (afroaméricaines, caribéennes) présentent une incidence 2 à 20 fois supérieure à celle observée dans des populations caucasiennes et asiatiques. À ce risque supplémentaire de survenue, de nombreuses données soutiennent l’hypothèse de formes cliniques plus agressives tout comme de réponses moins favorables aux agents thérapeutiques chez les populations originaires de l’Afrique subsaharienne. La population antillaise, dont les origines remontent, à plus de 90 %, aux régions africaines subsahariennes, présente un risque élevé de survenue du CaP : une incidence et un taux de décès par ce cancer deux fois plus élevés que ceux observés en Métropole [8]. Sur la base des données du registre du cancer de la Martinique, plus d’une tumeur sur deux chez l’homme est un CaP. Le risque cumulé de survenue de ce cancer à

1502

l’âge de 75 ans est près de 25 %. De ce fait, des questionnements sont actuellement posés sur la pertinence d’un dépistage précoce systématique du CaP dans les populations antillaises, sur les stratégies thérapeutiques les plus adaptées mais aussi sur les mesures de prévention tenant compte du contexte environnemental particulier présent aux Antilles. Ces questionnements ont conduit à mettre en place l’étude cas-témoins « KARUPROSTATE» qui vise à étudier les facteurs de risque environnementaux et génétiques de survenue du CaP en Guadeloupe [8].

Carcinogenèse Ces dernières années ont radicalement transformé la compréhension de la carcinogenèse prostatique. Les recherches à grande échelle portant sur l’ensemble du génome ont permis des découvertes majeures qui ont marqué de leur empreinte la recherche sur la physiopathologie moléculaire des CaP. D’abord, la découverte, en 2005, de gènes de fusion par réarrangements chromosomiques dans le CaP [24, 25]. La forte prévalence de ces gènes de fusion qui participent à l’émergence et à l’évolutivité des CaP, sous contrôle du microenvironnement hormonal, a été largement confirmée et fait l’objet de développement en biologie clinique diagnostique. D’autre part, dès 2006, sont identifiés, à partir des trois grands consortiums internationaux sur la génétique des CaP [26-28], des gènes majeurs de susceptibilité pour cette maladie. La connaissance de ces gènes de susceptibilité a matérialisé la notion de variabilité individuelle (génétique) pour le risque de développer la maladie [20]. Ces résultats viennent enrichir la compréhension de la carcinogenèse prostatique, avec une vision de plus en plus synthétique, où interagissent à la fois des facteurs environnementaux et endogènes (à déterminisme génétique) avec trois composantes principales : le stress oxydatif, l’inflammation et les hormones [29] (figure 1). La caractérisation des cellules progénitrices de CaP (phénotype CD133(+)/alpha 2 bêta 1 intégrin/CD44+) [30] et les travaux sur les cellules souches prostatiques [31], encore fondamentales, contribuent et sont un axe majeur de recherche en carcinogenèse prostatique (figure 2). Si des foyers d’adénocarcinome in situ ou microinvasifs augmentent de fréquence avec l’âge et touchent plus de 40 % des hommes après 70 ans, seuleBull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

Stratégies de diagnostic précoce et de prévention du cancer de la prostate Gx/Ex

Carcinogenèse Prostatique

Stéroïdes

Instabilité génétique

Gx/Ex

Inflammation

Stress oxydatif

Réarrangements chromosomiques (gènes de fusion)

Gx/Ex

Mutations (Androgène récepteur)

Microenvironnement tumoral

Figure 1. Schématisation de la carcinogenèse prostatique : interaction de facteurs environnementaux et endogènes (à déterminisme génétique) avec trois composantes principales : le stress oxydatif, l’inflammation et les hormones.

MARQUEURS MOLÉCULAIRES Gains ou délétions Hyperméthylation

ADN (génome)

ARN (transcriptnome)

Protéine (protéome) Sarcosine

Métabolite-2

PCA3 AMACR Gènes de fusion Kallicréines (PSA, KL2) EPAC Annexine-3

Métabolite-1 (Métabolome)

Figure 2. Familles de marqueurs biologiques potentiellement utilisables pour le diagnostic précoce du cancer de la prostate.

ment un tiers de ces lésions histologiques sont susceptibles d’émerger vers une maladie agressive potentiellement mortelle. À la lumière des données récentes, des études de dépistage, de prévention secondaire par inhibiteurs de la 5-alpha réductase et de biologie pathologique, émerge le concept de néoplasie focale, in situ ou microinvasive, possiblement réversible ou identifiable par la modulation de l’activité androgénique intraprostatique ou accessible à des traitements ciblés peu invasifs. Plusieurs questions fondamentales restent toutefois non résolues : – comment les facteurs de risque environnementaux ou génétiques sont initiateurs de l’instabilité génétique Bull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

caractérisée par les réarrangements génétiques déterminant les gènes de fusion et comment les prévenir ? Quelles cellules sont progénitrices des CaP ? – Quels événements moléculaires tumoraux ou microenvironnementaux caractérisent les lésions microscopiques de néoplasie prostatique focale, à forte prévalence histologique, des cancers à potentialité métastatique, comparativement plus rares ? – Les lésions de néoplasie prostatiques focales sontelles réversibles (curables) par déprivation androgénique ? Quels événements moléculaires déterminent ou non cette réversibilité, impliquent-ils des cellules « souches » et peuvent-ils être à la base d’une classification physiopathologique des adénocarcinomes prostatiques ?

Prévention du CAP : ou en est-on ? Domaines de la prévention La prévention primaire a pour but d’empêcher la survenue d’une maladie, alors que la prévention secondaire comprend le dépistage, le diagnostic précoce et le traitement à cette phase. Enfin, pour la prévention tertiaire, il s’agit de limiter les effets secondaires et les séquelles des traitements.

Prévention primaire Les grandes variations d’incidence dans le monde, comme l’influence de l’alimentation [32], suggèrent une forte influence de notre environnement au sens large sur le déterminisme du CaP sans que les mécanismes en soient parfaitement définis. On suppose cependant une place centrale dans les étapes d’initiation et de promotion d’acteurs participant au stress oxydatif ou au métabolisme intraprostatique des androgènes [29], donnant lieu à un grand nombre d’études d’intervention tant alimentaires que pharmacologiques. Alimentation et CaP Il s’agit d’un sujet particulièrement couru comme en témoigne le grand nombre d’études publiées (Pubmed « nutrition », « prostate cancer», 2000-2009, 389 articles). Parmi les dizaines de principes végétaux ou de traitements traditionnels proposés, on peut retenir quatre axes d’intérêt : les graisses animales, le lycopène, les catéchines et le sélénium [33].

1503

A. Valeri, et al.

On a longtemps retenu une association positive entre risque de CaP et apports élevés de calcium (> 2 g/j) [33, 34], mais l’étude européenne EPIC, portant sur les graisses animales, dont les produits laitiers, n’a pas confirmé cette impression [35], et on ne peut aujourd’hui proposer de recommandations particulières en ce domaine. L’intérêt porté au lycopène, caroténoïde de la cuticule de la tomate, vient de l’association négative entre régime méditerranéen [36] et CaP, de la bonne connaissance des voies métaboliques qu’il régule dans des modèles précliniques et d’essais cliniques montrant l’induction des mécanismes d’apoptose au sein des foyers tumoraux par supplémentation orale [37]. Cet antioxydant bloque de manière efficace la peroxidation lipidique et protège la cellule de ses effets sur l’ADN [29], et une méta-analyse récente conclut clairement en faveur d’un rôle protecteur [38] de doses compatibles avec une supplémentation orale ou un régime L’an dernier, une étude épidémiologique japonaise [39] montrait que la prise de thé vert (> 5 tasses par jour) induisait de manière dose-dépendante une réduction du risque de cancer avancé, venant confirmer chez l’homme les effets de prévention de la dissémination métastatique démontrés dans des modèles précliniques (souris TRAMP) [40] que l’on rattache à un puissant effet antioxydant et d’inhibition des métalloprotéinases. Dans le même esprit, la prise d’extraits de thé vert pendant un an diminue le risque de voir des lésions prénéoplasiques de haut grade évoluer vers une forme infiltrante [41]. Ces observations cliniques et épidémiologiques rendent cette classe d’actifs particulièrement intéressants en termes de prévention primaire et secondaire. Le sélénium a une place particulière en ce sens qu’en plus d’avoir une puissante activité antitumorale dans les modèles précliniques [42], un essai randomisé de prévention des cancers cutanés a rapporté une réduction de prés de 50 % du risque, notamment en cas de faibles concentrations sériques initiales [43], une situation connue pour augmenter le risque de CaP [44]. Ce résultat était cohérent avec la méta-analyse de Etminan et al. [45] qui suggérait une réduction de risque de l’ordre du tiers par prise de sélénium, réduction cependant non confirmée par les résultats les plus récents de l’étude construite pour vérifier cette hypothèse [46]. Par ailleurs, les résultats d’une étude pilote récente suggèrent que des changements significatifs de régime

1504

alimentaire (faible en graisses, aliments complets, essentiellement végétariens) et de style de vie (incluant relaxation, exercice modéré) pourraient moduler l’expression de certains gènes au niveau prostatique en particulier d’oncogènes [47]. Ce bref, mais soulignons-le incomplet, aperçu permet de conclure sans risque que l’alimentation et les interventions alimentaires peuvent modifier l’histoire naturelle du CaP. Cependant, en l’absence d’étude à grande échelle validant des schémas de prévention simple qui seraient applicables à l’ensemble de la population, on ne peut que conseiller le respect d’une alimentation équilibrée, rappelant les slogans du type « cinq légumes et fruits par jour » et constater la large diffusion de compléments alimentaires fondés de manière parfois fantaisiste en termes de doses ou d’association sur des travaux épidémiologiques ou précliniques pourtant de grande valeur. Approche pharmacologique Stress oxydatif Considéré comme une étape initiatrice dans le CaP, notamment par la production locale de leukotriène, le stress oxydatif a fait l’objet d’interventions alimentaires comme pharmacologiques. Plusieurs études ont montré dans des modèles précliniques de cancer une moindre progression locale par inhibition des COX [48], alors que chez l’homme, on observait une réduction de l’incidence du CaP par la prise d’aspirine [49, 50]. Ces observations sont cependant insuffisantes pour recommander la prise d’aspirine ou d’inhibiteurs des COXs dans la prévention du CaP. Métabolisme intratissulaire des androgènes L’étude PCPT [51] a montré que la prise de finastéride– un inhibiteur d’une isoforme de la 5-alpha-réductase qui assure la conversion intratissulaire de la testostérone en DHT, laquelle est au niveau prostatique l’androgène biologiquement actif — réduit de 25 % le risque de voir un cancer découvert en cours d’essai ou lors de biopsies de fin d’étude. Malgré la magnitude de cet effet, ce travail considérable (18 000 hommes suivis pendant sept ans) n’a pas été considéré comme suffisant par les autorités de régulation européennes et nord-américaines pour autoriser l’usage du finastéride dans un but de prévention, restreignant son usage au traitement des troubles urinaires liés à l’hypertrophie bénigne de la prostate. Bull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

Stratégies de diagnostic précoce et de prévention du cancer de la prostate

L’étude REDUCE s’est intéressée à un autre inhibiteur (dutastéride), qui agit sur les deux isoformes existantes de la 5-alpha-réductase, utilisé dans une population où une première série de biopsies n’avait pas montré de cancer. Les premiers résultats sont en faveur d’une réduction plus importante (50 %) et plus rapide (trois ans) du risque, peut-être parce la population générale étant plus à risque, la mise en évidence de l’effet a été plus facile [52]. Au total, on peut conclure que dans les toutes prochaines années, nous aurons à disposition différents moyens pharmacologiques et alimentaires capables de réduire le risque de CaP.

Depistage : la situation actuelle Généralités Le dépistage d’un cancer se définit par la population cible et par les modalités du dépistage. Ainsi, le dépistage de masse ou organisé ou encore systématique, s’adresse à tous les sujets de la tranche d’âge à risque, alors que le dépistage individuel ou « opportuniste » est proposé au patient après un entretien singulier qui lui présente les avantages et les limites du dépistage ainsi que les principaux traitements et leurs effets en cas de diagnostic de l’affection. Le dépistage ciblé s’adresse lui à un groupe à haut risque par exemple du fait de susceptibilités génétiques ou ethniques ou encore d’exposition à des facteurs de risque environnementaux. Les modalités du dépistage concernent l’âge de début, de fin, le rythme et les outils diagnostiques mis en œuvre.

Modalités Jusqu’à début 2009, les recommandations des différentes sociétés savantes concernant les indications du dépistage sont différentes selon qu’elles regroupent des urologues, des oncologues, des médecins généralistes ou les services de prévention. Ainsi, les sociétés savantes d’urologies et d’oncologie recommandent en général un dépistage individuel annuel par dosage du PSA et toucher rectal, chez les hommes ayant au moins dix ans d’espérance de vie, à partir de 50 ans, ou 45 ans en cas de risque familial ou chez les hommes mélanodermes. En revanche, pour l’US Preventive Services Task Force, il n’y a pas d’élément suffisant pour Bull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

ou contre le dépistage, mais il peut être proposé de façon individuelle après l’information nécessaire. Enfin, le National Comprehensive Cancer Care Network recommande de débuter le dépistage dès 40 ans quel que soit le risque familial ou ethnique. Ces divergences s’expliquent par le fait que jusqu’à ce que les résultats de l’ERSPC soient récemment publiés, la preuve n’avait pas encore été faite par des études randomisées que le dépistage à grande échelle permettait de diminuer significativement la mortalité spécifique. Les outils actuellement disponibles pour ce dépistage, dosage du PSA et toucher rectal, sont particulièrement imparfaits. En effet, bien que le seuil du PSA habituellement utilisé soit de 4 voire 3 ng/mL dans certaines études de dépistage, il n’y a pas de seuil de PSA en dessous duquel on puisse exclure l’existence d’un CaP ou d’une forme de haut grade [53]. En effet, l’étude PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) a montré, dans le groupe témoin, n’ayant pas reçu de chimioprévention par le finastéride que, chez des sujets à toucher rectal normal ayant un PSA dosé entre 0 et 3 ng/ml (n = 2 757), il existait sur des biopsies systématiques en fait 14,4 % de CaP, dont 11 % étaient des formes de haut grade [54]. Ainsi, l’association PSA + toucher rectal méconnaît une proportion non négligeable de CaP qui peut atteindre 23,9 ou 26,9 % pour un PSA entre 2,1 et 3 ng/mL ou 3,1 et 4 ng/mL respectivement, dont 19,1 et 25 % de formes à haut grade [54]. Par ailleurs, le PSA n’est pas spécifique du CaP. Bien que principal outil du dépistage actuel, le PSA est en fait plutôt un marqueur de l’HBP d’autant que le sujet augmente en âge. Ainsi, environ 70 % des biopsies prostatiques effectuées sont inutiles. Le ratio PSA libre/PSA total (PSAl/t) a été proposé pour affiner le risque de CaP pour un PSA entre 4 et 10 ng/mL. Une méta-analyse portant sur plus de 40 études a montré que pour cette tranche de PSA, une valeur seuil de PSAl/t à 25 % permettait d’obtenir une sensibilité (Se) de 95 % et une spécificité (Sp) de 18 % [55]. En fait, le PSAl/t n’est pas recommandé en première intention. Il est surtout utilisé en seconde intention pour indiquer une nouvelle série de biopsies lorsque la première est négative et qu’il est inférieur à 15 %. Son utilisation à l’échelon individuel ne permet pas en effet d’éliminer un cancer en première intention. De plus, le seuil à utiliser pourrait varier en fonction du volume prostatique [56].

1505

1506

55-74 38343 vs 38350 1993-2001 PLCO

A partir de 1994 ERSPC

Bull Cancer vol. 97

ERSPC : * 4 ans pour 6 des 7 centres ; ** selon les centres, le taux de PSA et la période ; *** pour la majorité des centres ; **** IC 95% (0,65-0,98 ; p = 0,04) PLCO : * IC 95% (1,16-1,29) ; ** résultats à 7 ans (données de suivi disponibles pour 98% des sujets) IC 95% (0,75-1,7)

50 (0,02%) vs 44 (0,017%) (ratio 1,13**) 2820 vs 2322 (ratio 1,22*) 40-52% (PSA) 41-46% (TR) 11,5 ans 85% PSA > 4 Anomalie TR

5990 (8,2%) vs 4307 (4,8%) 20% ? 9 ans PSA 82% > 3 ng/ml***

PSA / 2 à 4 ans* TR ** PSA annuel 6 ans TR annuel 4 ans

Adhésion au dépistage Indications de BP outils âge Dépistés vs témoins Date Random Etude

Tableau 2. Principales caractéristiques et résultats des études PLCO et ERSPC

Les résultats sur la mortalité spécifique des deux études à grande échelle initiées il y a une quinzaine d’années, PLCO (prostate, lung, colorectum, ovary) et ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), viennent d’être publiés [59, 60]. Ainsi, dans l’ERSPC, le dépistage de masse a permis une réduction significative de la mortalité spécifique de 20 % pour un suivi moyen de neuf ans (tableau 2). Il apparaît dans cette étude que pour éviter un décès par CaP, il a fallu dépister 1 410 sujets (avec pour chacun en moyenne 1,7 test/9 ans), diagnostiquer et traiter 48 patients. Cela s’explique très probablement par le taux relativement élevé de CaP « indolents » estimé à 40 à 50 % dans cette étude [7, 60]. L’étude PLCO en revanche n’a pas permis d’identifier une différence significative de mortalité spécifique entre les deux groupes [59]. Les hypothèses pour cette discordance sont pour l’étude PLCO : – l’association PSA seuil à 4 ng/mL + toucher rectal moins sensible que le seuil à 3 ng/mL qui, pour ce dernier, sélectionne des CaP à meilleur pronostic ; – un taux de contamination élevé du groupe témoin (d’au moins 40 %) diluant ainsi le bénéfice potentiel dans le groupe dépisté ; – un taux élevé de participants (44 %) dans chaque groupe ayant déjà bénéficié avant l’étude d’un ou plusieurs dosages du PSA, sélectionnant ainsi des sujets à risque plus faible de CaP ; – l’amélioration des techniques thérapeutiques pendant l’étude a pu diminuer dans les deux groupes le nombre de décès et masquer un bénéfice possible du dépistage ;

Suivi médian

Résultats des études randomisées de dépistage de masse

55-69

Contamination du groupe témoin

Enfin, l’imagerie actuellement disponible en pratique courante ne permet pas de focaliser les biopsies sur les zones suspectes mais simplement d’effectuer des biopsies sectorisées.

72890 vs 89353

CaP diag. dépistés vs témoins

Mortalité spécifique

Par ailleurs, bien que le diagnostic précoce actuel du CaP repose neuf fois sur dix sur au moins une élévation du PSA par rapport au seuil utilisé, le toucher rectal fait partie intégrante de la stratégie diagnostique, 10 % des CaP n’étant actuellement identifiés qu’à partir d’une anomalie isolée du toucher rectal. Sa valeur prédictive positive est de 25-35 % pour un PSA entre 4 et 10 ng/mL [57] et tombe même à environ 9 % lorsque le PSA est inférieur à 4 ng/mL [58].

214 vs 326 (ratio 0,8) ****

A. Valeri, et al.

• N° 12 • décembre 2010

Stratégies de diagnostic précoce et de prévention du cancer de la prostate

– enfin, le suivi pourrait être insuffisant pour voir apparaître une différence bien que les résultats à dix ans, disponibles pour 67 % des sujets inclus, ne montrent pas de différence (un suivi à 13 ans pour la totalité de la population est prévu). Ainsi, la controverse persiste, avec, d’une part, la difficulté de mettre au point ce type d’étude (plusieurs centaines de milliers de patients nécessaires, suivi long, problème de compliance des dépistés, de contamination du groupe témoin) et, d’autre part, une différence de mortalité en cas de dépistage de masse, mais au prix d’une forte proportion de CaP indolents au diagnostic (40-50 %) et malgré tout d’une réduction de mortalité de seulement 20 % attestant que malgré le dépistage précoce, 80 % des décès à neuf ans n’ont pu être évités [61]. Cela explique donc l‘importance cruciale de développer des programmes de recherche pour caractériser les formes agressives de ce cancer afin d’en permettre un diagnostic et un traitement précoce pour diminuer la mortalité de ces formes ; les outils actuellement disponibles (toucher rectal, PSA) n’étant pas assez performants. D’autres programmes sont en cours, telle l’étude anglaise « ProtecT » (Prostate testing for cancer and Treatment), dont le but est de tester de manière randomisée l’impact du traitement (surveillance active, prostatectomie radicale ou radiothérapie) sur la mortalité, la qualité de vie et les aspects médicoéconomiques dans le cadre de CaP dépistés.

Qualité de vie Ces deux dernières décennies ont vu croître la prise en compte des facteurs liés à la qualité de vie pour l’évaluation de la prise en charge des cancers, y compris celui de la prostate [62]. Cependant, les recherches se sont principalement focalisées sur les séquelles thérapeutiques, et l’impact à court terme du diagnostic du CaP a été très peu étudié. Des conclusions peuvent être tirées par généralisation à d’autres cancers, comme le cancer du sein pour lequel l’impact du dépistage systématique sur la qualité de vie a été beaucoup plus étudié. Mais des observations faites sur des femmes jeunes sont difficilement généralisables à la population âgée et masculine concernée par le CaP. Parmi les études existantes, rares sont celles qui comparent la qualité de vie avant et après l’annonce du diagnostic. Une recherche néerlandaise menée sur 23 patients [63] souffrant d’un CaP et interrogés avant et trois mois après le diagnostic montre déjà un déclin significatif Bull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

de la qualité de vie physique en comparaison avec des patients souffrant d’une hyperplasie bénigne. Une étude à partir des données ERSPC [64] a permis de comparer la santé mentale de 52 patients souffrant d’un CaP, deux mois avant et un mois après le diagnostic, et avant le début de toute prise en charge thérapeutique. Les résultats sont cohérents avec ceux obtenus pour d’autres types de cancers et indiquent une baisse significative de la qualité de vie. Cette baisse est encore plus importante lorsque les effets de response-shift sont contrôlés [65]. Les conclusions des données disponibles sont cependant limitées par des problèmes méthodologiques. En ce qui concerne l’étude néerlandaise, outre la faible taille de l’échantillon, la distinction entre les patients qui n’avaient pas encore commencé de traitement et les autres n’était pas faite, de sorte que les impacts spécifiques du diagnostic et de la maladie ne peuvent être établis. Par ailleurs, dans l’étude ERSPC, les indicateurs utilisés (deux dimensions du SF-36 et EuroQol) ne concernent que la santé mentale et demeurent nettement insuffisants pour justifier des préconisations précises. La chute des scores sur ces indicateurs peut tout aussi bien refléter un trouble de l’humeur problématique qu’un trouble anxieux passager. Enfin, l’absence dans l’étude ERSPC de groupe témoin constitué de patients négatifs empêche de distinguer la part de la baisse de qualité de vie attribuable à l’annonce du cancer de celle attribuable au dépistage lui-même. En effet, la simple participation au dépistage déclenche des symptômes anxieux modérés parmi 20 % des participants [66]. Il demeure donc néanmoins probable que le diagnostic du CaP engendre immédiatement une baisse de qualité de vie avant toute prise en charge thérapeutique, notamment sur des aspects liés à la santé mentale, et malgré le stade précoce du cancer détecté. L’importance de ce résultat est aussi à considérer à la lumière des études montrant que les indices de santé mentale sont indépendants des étapes du cancer [67]. Une meilleure information sur l’issue souvent positive de ce type de cancer et une incitation au coping actif [68] seraient à préconiser afin de lutter contre les effets néfastes immédiats du diagnostic.

Aspects socio-économiques Bien que le fardeau du CaP soit jugé important tant du point de vue épidémiologique qu’économique [69], l’intérêt du dépistage par dosage du PSA a longtemps

1507

A. Valeri, et al.

été discuté au regard des caractéristiques de l’histoire naturelle de la maladie et des effets indésirables liés aux traitements. L’ERSPC apporte la preuve que le dépistage par dosage de PSA (tous les quatre ans environ) permet de réduire la mortalité spécifique de 20 % [60]. La question reste cependant posée de l’efficience du dépistage, c’est-à-dire de son rapport coût/efficacité. Les défauts de Sp du test conduisent à un nombre important de biopsies négatives. Par ailleurs, l’impact des traitements sur la qualité de vie des patients est important. Il y a malheureusement peu d’évaluations économiques du dépistage du CaP, et les études publiées ne parviennent pas aux mêmes conclusions. Dans leur revue de littérature en langue anglaise, Inamura et Yasunaga [70] recensent seulement huit études coût/efficacité, relativement anciennes. La plupart de ces études reposent sur une modélisation de l’histoire naturelle de la maladie. Aucune ne repose sur les données des essais cliniques récemment publiées. Parmi ces études, une seule concerne la France [71]. L’indicateur d’efficacité retenu varie selon les études : le nombre de cancers dépistés potentiellement curables [71-73], le nombre d’années de vie sauvée [74, 75] ou encore le nombre d’années de vie ajustées par la qualité (QALY) [76-78]. Selon l’étude considérée, le dépistage apparaît comme extrêmement coût/efficace [76] ou au contraire comme une stratégie strictement dominée, c’est-à-dire plus coûteuse et moins efficace (en termes de qualité de vie) que l’absence de dépistage [77]. L’âge de la population ciblée apparaît comme un facteur déterminant pour l’estimation du rapport coût/efficacité du dépistage. Le rapport coût/efficacité du dépistage dépend de la fréquence de réalisation du dosage de PSA, en lien avec les facteurs de risque individuels. Compte tenu de l’hétérogénéité des données disponibles dans la littérature, il semble important de conduire, sur la base des données de l’ERSPC, une évaluation économique du dépistage du CaP par dosage du PSA pour chacun des pays candidats en tenant compte des spécificités des économies et des systèmes de santé (le caractère transposable des études économiques d’un pays à l’autre soulève de nombreuses questions d’ordre méthodologique non résolues à ce jour). Cette étude devrait répondre aux questions relatives à la définition de la population ciblée ainsi qu’à celle de la fréquence de réalisation du test, paramètres conditionnant l’efficience du programme.

1508

Perspectives : comment faire évoluer les stratégies de diagnostic précoce Optimisation des outils Marqueurs biologiques La détection précoce du CaP peut avoir un impact sur la mortalité, si elle permet de traiter plus spécifiquement les formes agressives diagnostiquées avant 70 ans. Les avancées scientifiques récentes annoncent une médecine moléculaire de plus en plus personnalisée et prédictive. Son champ d’application est vaste : – d’une part : en déterminant les susceptibilités individuelles aux maladies et en définissant des groupes à risque ; anticipant l’histoire naturelle de la maladie sur la base de classifications moléculaires et non plus seulement anatomocliniques ; en prédisant les effets indésirables des traitements ; – d’autre part : en permettant l’émergence clinique de nouveaux outils diagnostiques hautement performants en termes de Se et de Sp ; en initiant, par ailleurs, des développements thérapeutiques, en personnalisant sur l’identification d’un profil génétique spécifique et individuel de la stratégie thérapeutique. Certains facteurs de risque, « peau noire », antécédents familiaux, PSA sanguin, sont déjà intégrés à la stratégie diagnostique et utilisés subjectivement ou objectivement par l’intermédiaire de modèles prédictifs (nomogrammes) dans la décision de réaliser des biopsies prostatiques [79]. Les recherches sur les marqueurs se déclinent maintenant en marqueurs issus de l’analyse du génome (ADN), transcriptome (ARN), protéome ou métabolome (figure 2). L’identification, par trois consortiums indépendants, de marqueurs génétiques (polymorphismes), en particulier au locus 8q24, a montré qu’ils pouvaient être inclus dans cette stratégie diagnostique [20]. De plus, certains de ces marqueurs sont associés aux CaP les plus agressifs [16]. Récemment, des variants du gène du PSA ont montré qu’ils pouvaient influer sur son taux sanguin, au même titre que certains facteurs cliniques (volume prostatique, obésité, inflammation, etc.) et in fine avoir un impact sur le profil des cancers diagnostiqués (proportion de biopsies positives, proportion de CaP indolents ou agressifs) [80]. Bull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

Stratégies de diagnostic précoce et de prévention du cancer de la prostate

De nouveaux marqueurs, recherchés dans le sang (formes et fractions du PSA [ProPSA/bPSA]) [81], PSA kallikrein-related peptidase 2 (KLK2) [82] ; early prostate cancer antigen (EPCA) [83] ; autoanticorps contre des marqueurs tumoraux [84] ou les urines après massage prostatique, reflètent également le risque de CaP en mettant en évidence des altérations moléculaires associées à la carcinogenèse prostatique (figure 2). Ce concept est fondé sur le « test de Stamey », mais il est appliqué à la caractérisation moléculaire des sécrétions prostatiques développée depuis les années 2000 [85]. Sur ce principe, de nouveaux tests ont été développés, pour une utilisation institutionnelle (recherche de déséquilibre allélique [86], ou d’hyperméthylation d’îlots CpG de gènes suppresseurs de tumeur [87]) ou à des fins commerciales (expression des gènes : PCA3, AMACR ou gènes de fusion, Annexine-3) [88-92]. Cette année, l’étude du métabolome, approche originale visant à quantifier l’ensemble des petites molécules et métabolites secondaires, qui peuvent être trouvées dans un échantillon biologique, a permis d’identifier un nouveau stigmate du cancer : la sarcosine [93]. L’apport d’une prédiction individuelle fiable et la mise en œuvre de procédures efficaces doivent prendre en compte différents facteurs (marqueurs) de risque (cliniques et génétiques) et leurs « poids » respectifs dans le calcul du risque. Si ces nouveaux marqueurs sont capables d’optimiser la stratégie diagnostique pour les CaP les plus agressifs, l’ensemble des études suggère que les systèmes intégrant plusieurs marqueurs aux données cliniques apportent les meilleurs résultats en termes de valeur prédictive [90]. Imagerie diagnostique L’IRM s’est présentée depuis le début des années 1990 comme un outil précieux pour guider la prise en charge thérapeutique du CaP, notamment pour l’évaluation de son extension extraprostatique. Depuis le début des années 2000, on observe un changement de paradigme : elle est de plus en plus utilisée pour la détection et la localisation des foyers tumoraux à l’intérieur de la glande en raison de l’augmentation des formes non palpables, représentant plus de 90 % des formes actuelles. Le challenge de l’imagerie est aujourd’hui de proposer une solution pour sortir du dilemme entre la nécessité d’un diagnostic précoce et le désir d’éviter des surtraitements inutiles, en Bull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

prenant pour objectif d’identifier précisément les lésions « significatives » (volume > 0,2-0,5 cc, score de Gleason ≥ 6) pour diriger les biopsies, mieux planifier, diriger et suivre les nouvelles options thérapeutiques minimalement invasives. Identification du cancer L’identification du cancer en IRM est une indication en plein essor, notamment pour guider les prélèvements au moment du diagnostic, mais aussi pour réaliser une « cartographie » des lésions avant tout traitement, afin d’assurer un geste efficace sur le plan carcinologique tout en limitant sa morbidité. L’IRM est devenue « multiparamétrique » [94]. Cela signifie qu’elle combine une imagerie morphologique en pondération T2 et une ou plusieurs séries d’imagerie fonctionnelle (perfusion ; diffusion ; spectroscopie). L’imagerie en T2 utilisée seule permet d’atteindre un taux de détection des foyers tumoraux variant entre 52 et 76 % [95]. Si on lui adjoint une imagerie dynamique après injection de produit de contraste (DCE-IRM), on améliore considérablement l’identification des lésions (gain de Se d’environ 10 % sans perte de Sp [96, 97], et la stadification des cancers, notamment pour exclure une forme atteignant les vésicules séminales (Se : 23-80 % ; Sp : 81-99 %) [98]. Sur une série de 93 patients ayant bénéficié d’une IRM dynamique (avec antenne pelvienne seule) avant biopsies, l’étude des prostatectomies a montré que le volume seuil pour détecter 95 % des tumeurs était de 0,33 cc pour la ZP et de 0,52 cc pour la ZT [99]. L’imagerie spectroscopique (MRSI) qui souffre toujours d’un taux d’échecs techniques importants offre cependant une Sp très élevée qui peut être exploitée chez les patients à bas risque éventuellement candidats à une surveillance active ou à un traitement différé. D’apparition très récente, l’imagerie de diffusion (DWI) a rapidement démontré sa contribution à l’imagerie T2 seule, avec des gains de Se de 17,4 % en ZP et de 7,4 % en ZT [100, 101]. Cette technique est rapide et ne requiert pas d’injection de produit de contraste, ce qui explique sa large utilisation. Elle pourrait par ailleurs permettre de distinguer les formes les plus agressives [102]. De multiples études montrent l’intérêt de l’association T2 + MRSI + DCE [103], T2 + DWI + DCE [104], T2 + MRSI + DWI [100] et même T2 + MRSI + DWI + DCE [94].

1509

A. Valeri, et al.

Techniques de biopsies Les stratégies de biopsies prostatiques ont pour but d’améliorer la détection du cancer, de l’échantillonner au mieux pour estimer son volume (longueur de cancer en millimètre par biopsie) et son grade (pourcentage de gardes 4 ou 5) et d’éviter la détection de microfoyers (une seule biopsie avec moins de 3 mm de cancer sans grades 4 ou 5) [105] qui ne nécessitent pas de traitement. Les protocoles de biopsies étendus par voie échoguidée transrectale et comprenant 12 prélèvements offrent le meilleur compromis entre le taux de détection de foyers de volume significatif et de faibles effets indésirables [106]. Les protocoles de biopsies en saturation comprenant plus de 20 prélèvements ne sont pas supérieurs en détection aux protocoles étendus [107] et augmentent la détection des microfoyers. Les protocoles étendus sont basés sur une répartition systématisée des biopsies qui prélèvent la zone glandulaire périphérique postérieure sur 15 mm à partir de sa surface rectale. Cependant, des cancers de volume significatif en situation antérieure et qui concernent 25 à 30 % de l’ensemble des cancers ne sont pas diagnostiqués par ces protocoles. [108, 109]. Les protocoles de biopsies systématisées antérieures ne sont pas performants avec une détection de 2 % et une qualité d’échantillonnage insuffisant. Les stratégies actuellement en évaluation pour améliorer la détection et l’échantillonnage concernent soit des biopsies par cartographie transpérinéale systématisées avec 46 prélèvements en moyenne [110], soit des biopsies dirigées sur une lésion vue à l’imagerie [111]. En effet, les progrès de l’imagerie multiparamétrique par IRM ont permis d’obtenir une très bonne sensibilité pour le diagnostic notamment des cancers antérieurs [108, 112].

Optimisation des modalités Parallèlement à l’amélioration des outils du dépistage se pose la question de préciser les modalités (âge de début, de fin, rythme, populations cibles) permettant d’obtenir la meilleure efficience possible, en termes de diagnostic de formes agressives (i.e. non latentes) curables et d’impact médicoéconomique. Âge de début Classiquement, dans la population générale, il est recommandé de débuter le dépistage et le diagnostic

1510

précoce du CaP à 50 ans, excepté en cas de risque familial ou ethnique (45 ans). Une étude américaine récente révèle que 21,5 % des Américains d’origine caucasienne et 33,6 % des Noirs-Américains avaient eu un dosage du PSA entre 40 et 49 ans indépendamment de tout risque familial [113]. De plus, Carter, Nadler, tout comme le National Comprehensive Cancer Care Network recommandent de débuter le dépistage dès 40 ans chez tous les individus quel que soit leur risque familial ou ethnique [114, 115]. Plus récemment, en 2009, l’AUA (American Association of Urology) recommande de proposer le dépistage du CaP (si espérance de vie ≥ 10 ans) aux hommes qui le souhaitent, dès l’âge de 40 ans, indépendamment de tout facteur de risque et de déterminer le rythme de suivi en fonction de la valeur initiale du PSA [116]. Cette stratégie repose sur le rationnel suivant : – la mortalité par CaP est de l’ordre de 18/100 000 entre 55 et 64 ans, suggérant un début de l’affection pour ces sujets 15 à 20 ans plus tôt, soit avant 50 ans ; – la probabilité de traitement curatif est supérieure chez les sujets jeunes ; – à cet âge, le PSA est plus spécifique ; – l’impact médicoéconomique serait moindre pour un dépistage moins fréquent dès 40 ans qu’annuel à partir de 50 ans ; – l’identification de sujets à risque futur de CaP agressif serait facilitée par le calcul de la vélocité du PSA en ayant un dosage initial dès 40 ans. De plus, il serait possible d’identifier dès l’âge de 40-49 ans les hommes à risque ultérieur de CaP significativement supérieur (i.e. ceux ayant un PSA > 0,6-0,7 ng/mL [médiane pour l’âge]) [116]. L’âge de fin pour envisager le dépistage est habituellement de 75 ans (âge moyen d’espérance de vie à dix ans) mais peut être prolongé de quelques années chez le sujet en excellent état général [116]. Rythme Il apparaît de manière évidente que les intervalles de dépistage doivent être fonction du taux initial du PSA et qu’un dépistage tous les deux ans en cas de PSA inférieur ou égal à 2 ng/mL ne risque pas de méconnaître un CaP curable [116]. De même, à partir d’une étude randomisée de dépistage de masse, portant sur 5 855 sujets ayant accepté un dépistage (sur 9 972 invités et 9 973 témoins, âgés de 50 à 64 ans), Aus et al. concluent qu’en cas de PSA initial inférieur à 1 ng/mL Bull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

Stratégies de diagnostic précoce et de prévention du cancer de la prostate

(50 % des hommes dépistés), un intervalle de trois ans est suffisant [117]. De plus, les analyses récentes de l’ERSPC suggèrent que la majorité des CaP dépistés avec un intervalle de deux à quatre ans après un premier dépistage seraient curables [116]. Le National Comprehensive Cancer Care Network propose de débuter le dépistage à partir de 40 ans, indépendamment des facteurs de risque, puis si le PSA est supérieur à 0,6 ng/mL ou s’il existe un facteur de risque (familial ou ethnique) : évaluation annuelle, dans le cas contraire, il est préconisé une évaluation ultérieure (PSA + toucher rectal) à 45 ans puis à 50 ans si le PSA reste inférieur ou égal à 0,6 ng/mL sinon bilan annuel. La stratégie optimale reste à définir, mais des tendances se dégagent en faveur d’un dépistage plus tôt, moins fréquent et adapté au taux de PSA initial.

Modèles prédictifs du risque de CaP Il apparaît actuellement que le dépistage du CaP, et donc l’indication de biopsies, ne peut plus reposer uniquement sur le toucher rectal et un seuil de PSA, mais doit prendre également en compte, les facteurs de risque et différents paramètres biologiques tels les dérivés du PSA (ratio l/t, densité, vélocité), ou de nouveaux marqueurs à valider (génétiques, sériques, urinaires) mais également les antécédents de biopsies et enfin les comorbidités. Dans ce contexte, la mise au point de modèles prédictifs, complétant ceux qui existent déjà, trouve ici toute sa justification et constitue un des enjeux majeurs pour faire évoluer les stratégies de diagnostic précoce du CaP mais surtout de l’identification et de la caractérisation des formes agressives (i.e. non latentes) qui risquent de mettre réellement en jeu le pronostic vital.

Populations cibles Différentes études de dépistage dans des populations à risque, familial ou ethnique en ont confirmé le bien fondé [10, 118]. Ainsi, Catalona et al. ont observé un taux de détection significativement plus élevé en cas d’antécédent familial ou chez les Noirs-Américains ou pour les deux avec une forte valeur prédictive du PSA (38 %) [118]. De même, dans l’Étude française sur le dépistage du CaP dans les familles à risque, le premier tour de dépistage dans le groupe 50-70 ans a permis d’observer un taux de détection relativement élevé pour l’âge (4,5 %, 57,4 ans) et une forte valeur prédictive du PSA (50 %) dans ce groupe à risque [10]. D’autres études n’ont pas identifié de risque supérieur à celui de la population générale, mais souffrent à l’évidence de biais méthodologiques [119, 120]. Ainsi, l’étude de Makinen et al. [120] comportait une très forte proportion de formes sporadiques dans le groupe « antécédents familiaux » (98,2 %), ce qui a pu masquer l’impact des formes héréditaires, et il n’y avait pas de confirmation médicale des antécédents de CaP (rapportés uniquement par autoquestionnaires). Enfin, dans l’étude de la branche néerlandaise de l’ERSPC [119], l’effectif était limité (132 apparentés), et les taux de détection chez les apparentés de sujets atteints comparés à ceux de la population générale de l’ERSPC plus âgée (56,3 vs 57,3 ans à Göteborg ou 63,6 ans à Rotterdam) ; par ailleurs, contrairement aux études nord-américaine et française [10, 118], la tranche d’âge 40-49 ans n’était pas évaluée. Bull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

Axes de recherche De nombreuses questions restent posées, justifiant la recherche à structurer pour faire évoluer les stratégies de prévention et de diagnostic précoce du CaP. Ainsi, l’objectif principal est de définir les stratégies médicoéconomiques idéales selon l’épidémiologie de la maladie, la prise en charge et les particularités ethnosociologiques, en intégrant au schéma actuel (PSA/biopsies) : – les nouveaux marqueurs (marqueurs génétiques, sériques et urinaires) et les facteurs de risque environnementaux mesurables et les mesures éventuelles de prévention ; – l’imagerie fonctionnelle et peu irradiante (nouvelles techniques d’échographie avec contraste, nouvelles techniques d’IRM : dynamique ou spectro-IRM) pour éviter les biopsies inutiles (entre 60 et 70 % des biopsies sont négatives) ; – l’optimisation des techniques de biopsies en visualisant les zones tumorales pour diminuer les fauxnégatifs des biopsies (environ 15 % des CaP de moins de 0,5 cm3 mais de haut grade sont méconnus lors d’une première série de biopsies) et en améliorant la représentativité de l’échantillon tumoral prélevé (discordance d’environ 40 % entre les données biopsiques et l’analyse complète des pièces opératoires) ; – le développement de modèles prédictifs pour personnaliser la prédiction en tenant compte de différents facteurs de risque (cliniques et moléculaires) et des

1511

A. Valeri, et al.

interactions gènes/environnement, afin d’apporter une aide rationnelle à la mise en place des procédures diagnostiques ou de prévention primaire. Ainsi, pour répondre à cet objectif principal, différentes thématiques ont été considérées comme prioritaires dans le cadre ce travail : – analyse du rationnel de molécules candidates à des études de prévention primaire (ex. : vitamine D) ; – rationnel et mise en œuvre de programmes de chimiomodulation du CaP en situation de surveillance active ; – optimisation de l’usage du PSA et autres marqueurs biologiques ou techniques radiologiques avant biopsie et chez les patients en surveillance active ; – analyse de l’accès au dépistage et déterminants de la compliance au dépistage de masse ; – détection et évaluation préthérapeutique de l’agressivité du CaP par biologie médicale et imagerie médicale ; – amélioration des performances diagnostiques et de prédiction de l’agressivité tumorale des techniques de biopsie ; – construction et validation de modèles prédictifs (ex. : clinique, biologie, imagerie, facteurs de risque, déterminants socio-économiques, morbidité, qualité de vie) du résultat de biopsies (utilisation de la fiche INCa de lecture biopsique) et caractérisation des formes agressives et indolentes ; – construction d’une base nationale fédérative centrée par une collection de ressources biologiques et associant des données cliniques, d’imagerie, d’environnement et de mode de vie, de déterminants SHS (sciences humaines et sociales) : base de données minimale (Minimal data set : MDS). Cette structure de coordination décrira les contrôles de qualité qu’elle se propose de mener, les modalités de mise à disposition de MDS auprès des autres axes et les procédures de partage, d’accès et d’exploitation scientifique des ressources.

▼

Conflits d’intérêts : aucun.

Références 1. Haas GP, Delongchamps NB, Jones RF, Chandan V, Serio AM, Vickers AJ, et al. Needle biopsies on autopsy prostates: sensitivity of cancer detection based on true prevalence. J Natl Cancer Inst 2007 ; 99 : 1484-9. 2. Dall’Era MA, Cooperberg MR, Chan JM, Davies BJ, Albertsen PC, Klotz LH, et al. Active surveillance for early-stage prostate cancer: review of the current literature. Cancer 2008 ; 112 : 1650-9.

1512

3. Yin M, Bastacky S, Chandran U, Becich MJ, Dhir R. Prevalence of incidental prostate cancer in the general population: a study of healthy organ donors. J Urol 2008 ; 179 : 892-5. 4. Cooperberg MR, Moul JW, Carroll PR. The changing face of prostate cancer. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 8146-51. 5. Epstein JI, Walsh PC, Carmichael M, Brendler CB. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer. JAMA 1994 ; 271 : 368-74. 6. Schroder FH. Screening for prostate cancer (PC): an update on recent findings of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Urol Oncol 2008 ; 26 : 533-41. 7. Draisma G, Boer R, Otto SJ, van der Cruijsen IW, Damhuis RA, Schroder FH, et al. Lead times and overdetection due to prostatespecific antigen screening: estimates from the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2003 ; 95 : 868-78. 8. Cancel-Tassin G, Cussenot O. Genetic susceptibility to prostate cancer. BJU Int 2005 ; 96 : 1380-5. 9. Azzouzi AR, Stoppa-Lyonnet D, Roupret M, Larre S, Mangin P, Cussenot O. BRCA2 mutation screening is clinically relevant in breast and early prostate cancer families. Int J Urol 2007 ; 14 : 445-6. 10. Valeri A, Cormier L, Moineau MP, Cancel-Tassin G, Azzouzi R, Doucet L, et al. Targeted screening for prostate cancer in high risk families: early onset is a significant risk factor for disease in first degree relatives. J Urol 2002 ; 168 : 483-7. 11. Roupret M, Fromont G, Bitker MO, Gattegno B, Vallancien G, Cussenot O. Outcome after radical prostatectomy in young men with or without a family history of prostate cancer. Urology 2006 ; 67 : 1028-32. 12. Narod SA, Neuhausen S, Vichodez G, Armel S, Lynch HT, Ghadirian P, et al. Rapid progression of prostate cancer in men with a BRCA2 mutation. Br J Cancer 2008 ; 99 : 371-4. 13. Fromont G, Yacoub M, Valeri A, Mangin P, Vallancien G, Cancel-Tassin G, et al. Differential expression of genes related to androgen and estrogen metabolism in hereditary versus sporadic prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008 ; 17 : 1505-9. 14. Cormier L, Valeri A, Azzouzi R, Fournier G, Cussenot O, Berthon P, et al. Worry and attitude of men in at-risk families for prostate cancer about genetic susceptibility and genetic testing. Prostate 2002 ; 51 : 276-85. 15. Roumier X, Azzouzi R, Valeri A, Guillemin F, Fournier G, Cussenot O, et al. Adherence to an annual PSA screening program over 3 years for brothers and sons of men with prostate cancer. Eur Urol 2004 ; 45 : 280-5. 16. Cussenot O, Azzouzi AR, Bantsimba-Malanda G, Gaffory C, Mangin P, Cormier L, et al. Effect of genetic variability within 8q24 on aggressiveness patterns at diagnosis and familial status of prostate cancer. Clin Cancer Res 2008 ; 14 : 5635-9. 17. Cussenot O, Azzouzi AR, Nicolaiew N, Fromont G, Mangin P, Cormier L, et al. Combination of polymorphisms from genes related to estrogen metabolism and risk of prostate cancers: the hidden face of estrogens. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 3596-602. 18. Tsuchiya N, Wang L, Suzuki H, Segawa T, Fukuda H, Narita S, et al. Impact of IGF-I and CYP19 gene polymorphisms on the survival of patients with metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 1982-9. 19. Witte JS. Prostate cancer genomics: towards a new understanding. Nat Rev Genet 2009 ; 10 : 77-82. 20. Zheng SL, Sun J, Wiklund F, Smith S, Stattin P, Li G, et al. Cumulative association of five genetic variants with prostate cancer. N Engl J Med 2008 ; 358 : 910-9. 21. Cussenot O, Azzouzi AR, Nicolaiew N, Mangin P, Cormier L, Fournier G, et al. Low-activity V89L variant in SRD5A2 is associated with aggressive prostate cancer risk: an explanation for the adverse effects observed in chemoprevention trials using 5-alpha-reductase inhibitors. Eur Urol 2007 ; 52 : 1082-7.

Bull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

Stratégies de diagnostic précoce et de prévention du cancer de la prostate 22. Ross RW, Oh WK, Xie W, Pomerantz M, Nakabayashi M, Sartor O, et al. Inherited variation in the androgen pathway is associated with the efficacy of androgen-deprivation therapy in men with prostate cancer. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 842-7. 23. Sissung TM, Baum CE, Deeken J, Price DK, Aragon-Ching J, Steinberg SM, et al. ABCB1 genetic variation influences the toxicity and clinical outcome of patients with androgen-independent prostate cancer treated with docetaxel. Clin Cancer Res 2008 ; 14 : 4543-9.

41. Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F, Castagnetti G, Peracchia G, Corti A. Chemoprevention of human prostate cancer by oral administration of green tea catechins in volunteers with high-grade prostate intraepithelial neoplasia: a preliminary report from a one-year proof-of-principle study. Cancer Res 2006 ; 66 : 1234-40. 42. Chan JM, Gann PH, Giovannucci EL. Role of diet in prostate cancer development and progression. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 8152-60.

24. Tomlins SA, Laxman B, Dhanasekaran SM, Helgeson BE, Cao X, Morris DS, et al. Distinct classes of chromosomal rearrangements create oncogenic ETS gene fusions in prostate cancer. Nature 2007 ; 448 : 595-9.

43. Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, Combs Jr GF, Slate EH, Fischbach LA, et al. Baseline characteristics and the effect of selenium supplementation on cancer incidence in a randomized clinical trial: a summary report of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002 ; 11 : 630-9.

25. Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S, Dhanasekaran SM, Mehra R, Sun XW, et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science 2005 ; 310 : 644-8.

44. Brinkman M, Reulen RC, Kellen E, Buntinx F, Zeegers MP. Are men with low selenium levels at increased risk of prostate cancer? Eur J Cancer 2006 ; 42 : 2463-71.

26. Amundadottir LT, Sulem P, Gudmundsson J, Helgason A, Baker A, Agnarsson BA, et al. A common variant associated with prostate cancer in European and African populations. Nat Genet 2006 ; 38 : 652-8.

45. Etminan M, FitzGerald JM, Gleave M, Chambers K. Intake of selenium in the prevention of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control 2005 ; 16 : 1125-31.

27. Eeles RA, Kote-Jarai Z, Giles GG, Olama AA, Guy M, Jugurnauth SK, et al. Multiple newly identified loci associated with prostate cancer susceptibility. Nat Genet 2008 ; 40 : 316-21. 28. Yeager M, Orr N, Hayes RB, Jacobs KB, Kraft P, Wacholder S, et al. Genome-wide association study of prostate cancer identifies a second risk locus at 8q24. Nat Genet 2007 ; 39 : 645-9. 29. Nelson PS, Montgomery B. Unconventional therapy for prostate cancer: good, bad or questionable? Nat Rev Cancer 2003 ; 3 : 845-58. 30. Maitland NJ, Collins AT. Prostate cancer stem cells: a new target for therapy. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 2862-70. 31. Leong KG, Wang BE, Johnson L, Gao WQ. Generation of a prostate from a single adult stem cell. Nature 2008 ; 456 : 804-8. 32. Dagnelie PC, Schuurman AG, Goldbohm RA, Van den Brandt PA. Diet, anthropometric measures and prostate cancer risk: a review of prospective cohort and intervention studies. BJU Int 2004 ; 93 : 1139-50. 33. Ma RW, Chapman K. A systematic review of the effect of diet in prostate cancer prevention and treatment. J Hum Nutr Diet 2009 ; 22 : 187-99. 34. Gao X, LaValley MP, Tucker KL. Prospective studies of dairy product and calcium intakes and prostate cancer risk: a metaanalysis. J Natl Cancer Inst 2005 ; 97 : 1768-77. 35. Travis RC, Crowe FL, Allen NE, Appleby PN, Roddam AW, Tjonneland A, et al. Serum vitamin D and risk of prostate cancer in a case-control analysis nested within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Am J Epidemiol 2009 ; 169 : 1223-32. 36. Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y, Stampfer MJ, Willett WC. A prospective study of tomato products, lycopene, and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 2002 ; 94 : 391-8. 37. Chen L, Stacewicz-Sapuntzakis M, Duncan C, Sharifi R, Ghosh L, van Breemen R, et al. Oxidative DNA damage in prostate cancer patients consuming tomato sauce-based entrees as a whole-food intervention. J Natl Cancer Inst 2001 ; 93 : 1872-9. 38. Etminan M, Takkouche B, Caamano-Isorna F. The role of tomato products and lycopene in the prevention of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004 ; 13 : 340-5. 39. Kurahashi N, Sasazuki S, Iwasaki M, Inoue M, Tsugane S. Green tea consumption and prostate cancer risk in Japanese men: a prospective study. Am J Epidemiol 2008 ; 167 : 71-7. 40. Gupta S, Hastak K, Ahmad N, Lewin JS, Mukhtar H. Inhibition of prostate carcinogenesis in TRAMP mice by oral infusion of green tea polyphenols. Proc Natl Acad Sci U S A 2001 ; 98 : 10350-5.

Bull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

46. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, Lucia MS, Thompson IM, Ford LG, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2009 ; 301 : 39-51. 47. Ornish D, Magbanua MJ, Weidner G, Weinberg V, Kemp C, Green C, et al. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci USA 2008 ; 105 : 8369-74. 48. Pruthi RS, Derksen E, Gaston K. Cyclooxygenase-2 as a potential target in the prevention and treatment of genitourinary tumors: a review. J Urol 2003 ; 169 : 2352-9. 49. Bosetti C, Gallus S, La Vecchia C. Aspirin and cancer risk: an updated quantitative review to 2005. Cancer Causes Control 2006 ; 17 : 871-88. 50. Hussain T, Gupta S, Mukhtar H. Cyclooxygenase-2 and prostate carcinogenesis. Cancer Lett 2003 ; 191 : 125-35. 51. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003 ; 349 : 215-24. 52. Andriole G, Bostwick D, Brawley O, Gomella L, Marberger M, Tindall D, et al. Chemoprevention of prostate cancer in men at high risk: rationale and design of the reduction by dutasteride of prostate cancer events (REDUCE) trial. J Urol 2004 ; 172 : 1314-7. 53. Canby-Hagino E, Hernandez J, Brand TC, Thompson I. Looking back at PCPT: looking forward to new paradigms in prostate cancer screening and prevention. Eur Urol 2007 ; 51 : 27-33. 54. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level or = 4.0 ng/mL. N Engl J Med 2004 ; 350 : 2239-46. 55. Roddam AW, Duffy MJ, Hamdy FC, Ward AM, Patnick J, Price CP, et al. Use of prostate-specific antigen (PSA) isoforms for the detection of prostate cancer in men with a PSA level of 2-10 ng/ mL: systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2005 ; 48 : 386-9. 56. Catalona WJ, Smith DS, Wolfert RL, Wang TJ, Rittenhouse HG, Ratliff TL, et al. Evaluation of percentage of free serum prostatespecific antigen to improve specificity of prostate cancer screening. JAMA 1995 ; 274 : 1214-20. 57. Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Dodds KM, Coplen DE, Yuan JJ, et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med 1991 ; 324 : 1156-61. 58. Andriole GL, Levin DL, Crawford ED, Gelmann EP, Pinsky PF, Chia D, et al. Prostate cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial: findings from the initial screening round of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005 ; 97 : 433-8.

1513

A. Valeri, et al. 59. Andriole GL, Crawford ED, Grubb 3rd RL, Buys SS, Chia D, Church TR, et al. Mortality results from a randomized prostatecancer screening trial. N Engl J Med 2009 ; 360 : 1310-9.

79. Nam RK, Toi A, Klotz LH, Trachtenberg J, Jewett MA, Appu S, et al. Assessing individual risk for prostate cancer. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 3582-8.

60. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009 ; 360 : 1320-8.

80. Ahn J, Berndt SI, Wacholder S, Kraft P, Kibel AS, Yeager M, et al. Variation in KLK genes, prostate-specific antigen and risk of prostate cancer. Nat Genet 2008 ; 40 : 1032-4.

61. Dubben HH. Trials of prostate-cancer screening are not worthwhile. Lancet Oncol 2009 ; 10 : 294-8.

81. Khan MA, Sokoll LJ, Chan DW, Mangold LA, Mohr P, Mikolajczyk SD, et al. Clinical utility of proPSA and “benign” PSA when percent free PSA is less than 15%. Urology 2004 ; 64 : 1160-4.

62. Katz A. Quality of life for men with prostate cancer. Cancer Nurs 2007 ; 30 : 302-8. 63. Visser A, van Andel G, Willems P, Voogt E, Dijkstra A, Rovers P, et al. Changes in health-related quality of life of men with prostate cancer 3 months after diagnosis: the role of psychosocial factors and comparisment with benign prostate hyperplasia patients. Patient Educ Couns 2003 ; 49 : 225-32. 64. Korfage IJ, de Koning HJ, Roobol M, Schroder FH, Essink-Bot ML. Prostate cancer diagnosis: the impact on patients’ mental health. Eur J Cancer 2006 ; 42 : 165-70. 65. Korfage IJ, de Koning HJ, Essink-Bot ML. Response shift due to diagnosis and primary treatment of localized prostate cancer: a then-test and a vignette study. Qual Life Res 2007 ; 16 : 1627-34. 66. Cormier L, Guillemin F, Valeri A, Fournier G, Cussenot O, Mangin P, et al. Impact of prostate cancer screening on health-related quality of life in at-risk families. Urology 2002 ; 59 : 901-6. 67. Rosenfeld B, Roth AJ, Gandhi S, Penson D. Differences in health-related quality of life of prostate cancer patients based on stage of cancer. Psychooncology 2004 ; 13 : 800-7. 68. Kershaw TS, Mood DW, Newth G, Ronis DL, Sanda MG, Vaishampayan U, et al. Longitudinal analysis of a model to predict quality of life in prostate cancer patients and their spouses. Ann Behav Med 2008 ; 36 : 117-28. 69. Amalric F. Analyse économique des coûts du cancer en France. Impact sur la qualité de vie, prévention, dépistage, soins, recherche. Institut national du cancer (INCa) 2007. 70. Imamura T, Yasunaga H. Economic evaluation of prostate cancer screening with prostate-specific antigen. Int J Urol 2008 ; 15 : 285-8. 71. Perez-Niddam K, Thoral F, Charvet-Protat S. Economic evaluation of a prostate cancer screening program in France: a decision model. Crit Rev Oncol Hematol 1999 ; 32 : 167-73. 72. Candas B, Cusan L, Gomez JL, Diamond P, Suburu RE, Levesque J, et al. Evaluation of prostatic specific antigen and digital rectal examination as screening tests for prostate cancer. Prostate 2000 ; 45 : 19-35. 73. Sennfalt K, Sandblom G, Carlsson P, Varenhorst E. Costs and effects of prostate cancer screening in Sweden: a 15-year followup of a randomized trial. Scand J Urol Nephrol 2004 ; 38 : 291-8. 74. Barry MJ, Fleming C, Coley CM, Wasson JH, Fahs MC, Oesterling JE. Should Medicare provide reimbursement for prostatespecific antigen testing for early detection of prostate cancer? Part IV: estimating the risks and benefits of an early detection program. Urology 1995 ; 46 : 445-61. 75. Coley CM, Barry MJ, Fleming C, Fahs MC, Mulley AG. Early detection of prostate cancer. Part II: estimating the risks, benefits, and costs. American College of Physicians. Ann Intern Med 1997 ; 126 : 468-79. 76. Kobayashi T, Goto R, Ito K, Mitsumori K. Prostate cancer screening strategies with re-screening interval determined by individual baseline prostate-specific antigen values are cost-effective. Eur J Surg Oncol 2007 ; 33 : 783-9.

82. Stephan C, Jung K, Nakamura T, Yousef GM, Kristiansen G, Diamandis EP. Serum human glandular kallikrein 2 (hK2) for distinguishing stage and grade of prostate cancer. Int J Urol 2006 ; 13 : 238-43. 83. Leman ES, Cannon GW, Trock BJ, Sokoll LJ, Chan DW, Mangold L, et al. EPCA-2: a highly specific serum marker for prostate cancer. Urology 2007 ; 69 : 714-20. 84. Wang X, Yu J, Sreekumar A, Varambally S, Shen R, Giacherio D, et al. Autoantibody signatures in prostate cancer. N Engl J Med 2005 ; 353 : 1224-35. 85. Cussenot O, Teillac P, Berthon P, Latil A. Non-invasive detection of genetic instability in cells from prostatic secretion as a marker of prostate cancer. Eur J Intern Med 2001 ; 12 : 17-9. 86. Thuret R, Chantrel-Groussard K, Azzouzi AR, Villette JM, Guimard S, Teillac P, et al. Clinical relevance of genetic instability in prostatic cells obtained by prostatic massage in early prostate cancer. Br J Cancer 2005 ; 92 : 236-40. 87. Roupret M, Hupertan V, Yates DR, Catto JW, Rehman I, Meuth M, et al. Molecular detection of localized prostate cancer using quantitative methylation-specific PCR on urinary cells obtained following prostate massage. Clin Cancer Res 2007 ; 13 : 1720-5. 88. Clark JP, Munson KW, Gu JW, Lamparska-Kupsik K, Chan KG, Yoshida JS, et al. Performance of a single assay for both type III and type VI TMPRSS2: ERG fusions in non-invasive prediction of prostate biopsy outcome. Clin Chem 2008 ; 54 : 2007-17. 89. Hessels D, Klein Gunnewiek JM, van Oort I, Karthaus HF, van Leenders GJ, van Balken B, et al. DD3(PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer. Eur Urol 2003 ; 44 : 8-15. 90. Laxman B, Morris DS, Yu J, Siddiqui J, Cao J, Mehra R, et al. A first-generation multiplex biomarker analysis of urine for the early detection of prostate cancer. Cancer Res 2008 ; 68 : 645-9. 91. Schostak M, Schwall GP, Poznanovic S, Groebe K, Muller M, Messinger D, et al. Annexin A3 in urine: a highly specific noninvasive marker for prostate cancer early detection. J Urol 2009 ; 181 : 343-53. 92. Zielie PJ, Mobley JA, Ebb RG, Jiang Z, Blute RD, Ho SM. A novel diagnostic test for prostate cancer emerges from the determination of alpha-methylacyl-coenzyme a racemase in prostatic secretions. J Urol 2004 ; 172 : 1130-3. 93. Sreekumar A, Poisson LM, Rajendiran TM, Khan AP, Cao Q, Yu J, et al. Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine in prostate cancer progression. Nature 2009 ; 457 : 910-4. 94. Kurhanewicz J, Vigneron D, Carroll P, Coakley F. Multiparametric magnetic resonance imaging in prostate cancer: present and future. Current opinion in urology 2008 ; 18 : 71-7. 95. Coakley FV, Kurhanewicz J, Lu Y, Jones KD, Swanson MG, Chang SD, et al. Prostate cancer tumor volume: measurement with endorectal MR and MR spectroscopic imaging. Radiology 2002 ; 223 : 91-7.

77. Krahn MD, Mahoney JE, Eckman MH, Trachtenberg J, Pauker SG, Detsky AS. Screening for prostate cancer. A decision analytic view. JAMA 1994 ; 272 : 773-80.

96. Futterer JJ, Heijmink SW, Scheenen TW, Veltman J, Huisman HJ, Vos P, et al. Prostate cancer localization with dynamic contrast-enhanced MR imaging and proton MR spectroscopic imaging. Radiology 2006 ; 241 : 449-58.

78. Thompson IM, Optenberg SA. An overview cost-utility analysis of prostate cancer screening. Oncology 1995 ; 9 : 141-5 (Williston Park).

97. Kirkham AP, Emberton M, Allen C. How good is MRI at detecting and characterising cancer within the prostate? Eur Urol 2006 ; 50 : 1163-75.

1514

Bull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

Stratégies de diagnostic précoce et de prévention du cancer de la prostate 98. Wang L, Hricak H, Kattan MW, Chen HN, Kuroiwa K, Eisenberg HF, et al. Prediction of seminal vesicle invasion in prostate cancer: incremental value of adding endorectal MR imaging to the Kattan nomogram. Radiology 2007 ; 242 : 182-8.

108. Lemaitre L, Puech P, Poncelet E, Bouye S, Leroy X, Biserte J, et al. Dynamic contrast-enhanced MRI of anterior prostate cancer: morphometric assessment and correlation with radical prostatectomy findings. Eur Radiol 2009 ; 19 : 470-80.

99. Puech P, Potiron E, Lemaitre L, Leroy C, Biserte J, Villers A. Dynamic contrast-enhanced MRI evaluation of intraprostatic prostate cancer. Correlation with radical prostatectomy specimens. Urology 2009 ; 74 : 1094-9.

109. Bouye S, Potiron E, Puech P, Leroy X, Lemaitre L, Villers A. Transition zone and anterior stromal prostate cancers: zone of origin and intraprostatic patterns of spread at histopathology. Prostate 2009 ; 69 : 105-13.

100. Mazaheri Y, Shukla-Dave A, Hricak H, Fine SW, Zhang J, Inurrigarro G, et al. Prostate cancer: identification with combined diffusion-weighted MR imaging and 3D 1H MR spectroscopic imaging: correlation with pathologic findings. Radiology 2008 ; 246 : 480-8. 101. Kumar V, Jagannathan NR, Kumar R, Das SC, Jindal L, Thulkar S, et al. Correlation between metabolite ratios and ADC values of prostate in men with increased PSA level. Magn Reson Imaging 2006 ; 24 : 541-8. 102. Langer DL, van der Kwast TH, Evans AJ, Sun L, Yaffe MJ, Trachtenberg J, et al. Intermixed normal tissue within prostate cancer: effect on MR imaging measurements of apparent diffusion coefficient and T2--sparse versus dense cancers. Radiology 2008 ; 249 : 900-8.

110. Onik G, Barzell W. Transperineal 3D mapping biopsy of the prostate: an essential tool in selecting patients for focal prostate cancer therapy. Urol Oncol 2008 ; 26 : 506-10. 111. Anastasiadis AG, Lichy MP, Nagele U, Kuczyk MA, Merseburger AS, Hennenlotter J, et al. MRI-Guided biopsy of the prostate increases diagnostic performance in men with elevated or increasing PSA levels after previous negative TRUS biopsies. Eur Urol 2006 ; 50 : 738-48. 112. Villers A, Puech P, Mouton D, Leroy X, Ballereau C, Lemaitre L. Dynamic contrast enhanced, pelvic phased array magnetic resonance imaging of localized prostate cancer for predicting tumor volume: correlation with radical prostatectomy findings. J Urol 2006 ; 176 : 2432-7. 113. Scales Jr CD, Antonelli J, Curtis LH, Schulman KA, Moul JW. Prostate-specific antigen screening among young men in the United States. Cancer 2008 ; 113 : 1315-23.

103. Sciarra A, Panebianco V, Salciccia S, Osimani M, Lisi D, Ciccariello M, et al. Role of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance (MR) imaging and proton MR spectroscopic imaging in the detection of local recurrence after radical prostatectomy for prostate cancer. Eur Urol 2008 ; 54 : 589-600.

115. Nadler RB. The case for prostate-specific antigen screening starting at age 40. Cancer 2008 ; 113 : 1278-81.

104. Tanimoto A, Nakashima J, Kohno H, Shinmoto H, Kuribayashi S. Prostate cancer screening: the clinical value of diffusion-weighted imaging and dynamic MR imaging in combination with T2weighted imaging. J Magn Reson Imaging 2007 ; 25 : 146-52.

116. Carroll PR, Albertsen PC, Greene K, Babaian RJ, Carter HB, Gann PH, et al. Prostate specific Antigen Best practice statement, 2009. Update http://wwwauanetorg/content/guidelines-and-qualitycare/clinical-guidelinescfm

105. Harnden P, Shelley MD, Naylor B, Coles B, Mason MD. Does the extent of carcinoma in prostatic biopsies predict prostatespecific antigen recurrence? A systematic review. Eur Urol 2008 ; 54 : 728-39. 106. Eichler K, Hempel S, Wilby J, Myers L, Bachmann LM, Kleijnen J. Diagnostic value of systematic biopsy methods in the investigation of prostate cancer: a systematic review. J Urol 2006 ; 175 : 1605-12. 107. Lane BR, Zippe CD, Abouassaly R, Schoenfield L, MagiGalluzzi C, Jones JS. Saturation technique does not decrease cancer detection during follow-up after initial prostate biopsy. J Urol 2008 ; 179 : 1746-50.

Bull Cancer vol. 97

• N° 12 • décembre 2010

114. Carter HB. Rationale for earlier and less frequent prostate cancer screening. Urology 2001 ; 58 : 639-41.

117. Aus G, Damber JE, Khatami A, Lilja H, Stranne J, Hugosson J. Individualized screening interval for prostate cancer based on prostate-specific antigen level: results of a prospective, randomized, population-based study. Arch Intern Med 2005 ; 165 : 1857-61. 118. Catalona WJ, Antenor JA, Roehl KA, Moul JW. Screening for prostate cancer in high risk populations. J Urol 2002 ; 168 : 1980-3. 119. Kiemeney LA, Broeders MJ, Pelger M, Kil PJ, Schroder FH, Witjes JA, et al. Screening for prostate cancer in Dutch hereditary prostate cancer families. Int J Cancer 2008 ; 122 : 871-6. 120. Makinen T, Tammela TL, Stenman UH, Maattanen L, Rannikko S, Aro J, et al. Family history and prostate cancer screening with prostate-specific antigen. J Clin Oncol 2002 ; 20 : 2658-63.

1515