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Surcharges héréditaires en fer
Pathologie Biologie 58 (2010) 316–323
Surcharges he´re´ditaires en fer Hereditary iron overload P. Brissot a,*, E. Bardou-Jacquet a, M. Latournerie a, M. Ropert-Bouchet b, M.L. Island b, O. Lore´al c, A.-M. Jouanolle d a
Inserm U-522, service des maladies du foie, centre de de´pistage des surcharges en fer rares d’origine ge´ne´tique, CHU Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 13, France Inserm U-522, laboratoire de biochimie spe´cialise´e, centre de de´pistage des surcharges en fer rares d’origine ge´ne´tique, CHU Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 13, France c Inserm U-522, centre de de´pistage des surcharges en fer rares d’origine ge´ne´tique, CHU Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 13, France d Laboratoire de ge´ne´tique mole´culaire, centre de de´pistage des surcharges en fer rares d’origine ge´ne´tique, CHU Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 13, France b
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 27 aouˆt 2009 Accepte´ le 19 octobre 2009 Disponible sur Internet le 25 novembre 2009
Le domaine des surcharges he´re´ditaires en fer a connu, dans la pe´riode re´cente, de profondes e´volutions lie´es a` de grandes avance´es de la biologie et de la ge´ne´tique mole´culaires. Il recouvre de´sormais de nombreuses entite´s pathologiques. Les me´canismes sous-tendant le de´veloppement de la surcharge visce´rale en fer ainsi que la toxicite´ du fer sont de mieux en mieux compris. Le diagnostic de ces pathologies repose sur une approche non invasive dans laquelle la biologie tient un roˆle majeur. Le traitement de ces affections, longtemps base´ sur la simple soustraction sanguine, s’enrichit de´sormais d’une possibilite´ de che´lation me´dicamenteuse orale et surtout de perspectives the´rapeutiques innovantes directement issues des progre`s dans la compre´hension mole´culaire de ces maladies. ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Surcharge en fer He´mochromatose HFE Hepcidine Ferroportine He´mojuve´line Fer non lie´ a` la transferrine Keywords: Iron overload Haemochromatosis HFE Hepcidin Ferroportin Haemojuvelin Transferrin receptor Non-transferrin bound iron
A B S T R A C T
The field of hereditary iron overload has known, in the recent period, deep changes mainly related to major advances in molecular biology. It encompasses now a series of genetic entities. The mechanistic understanding of iron overload development and iron toxicity has greatly improved. The diagnostic approach has become essentially noninvasive with a major role for biological tests. From the therapeutic viewpoint, the phlebotomy treatment is now enriched by the possibility of resorting to oral chelation and by innovative perspectives directly linked to our improvement in the molecular understanding of these diseases. ß 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le domaine des surcharges he´re´ditaires en fer, appele´es aussi he´mochromatoses, a connu au cours de la pe´riode re´cente un ve´ritable bouleversement nosologique lie´ aux progre`s de la biologie et de la ge´ne´tique mole´culaires. Cette recomposition du champ ge´ne´tique des he´mochromatoses s’est accompagne´e de grandes avance´es tant dans l’approche diagnostique que dans des perspectives the´rapeutiques innovantes. 1. Le nouveau monde des surcharges he´re´ditaires en fer A` coˆte´ de l’he´mochromatose « classique » lie´e au ge`ne HFE localise´ sur le chromosome 6 et qui demeure de loin la forme la * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Brissot). 0369-8114/$ – see front matter ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.patbio.2009.10.011
plus fre´quente chez les sujets de race blanche, plusieurs autres entite´s, non lie´es au ge`ne HFE, ont e´te´ individualise´es [1,2]. 1.1. L’he´mochromatose lie´e au ge`ne HFE ou he´mochromatose de type 1 Elle est due a` une mutation majeure du ge`ne HFE localise´ sur le bras court du chromosome 6, de´nomme´e C282Y (nouvelle nomenclature : p.Cys282Tyr) [3]. Cette affection e´tant de transmission re´cessive, deux mutations C282Y sont ne´cessaires a` son expression phe´notypique. Toutefois, il est de´sormais bien e´tabli que l’homozygotie C282Y, si elle est ne´cessaire, n’est nullement suffisante a` cette expression [4]. Ainsi, il a e´te´ rapporte´ que le de´veloppement d’une surcharge en fer pathologique ne surviendrait que chez environ 1 % des femmes et chez 28 % des hommes homozygotes [5]. La pre´valence de la maladie he´mochromatosique
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est donc sensiblement moindre que celle de l’homozygotie C282Y, laquelle est estime´e en moyenne a` trois sujets sur mille. D’autres mutations, dites mineures, du ge`ne HFE existent mais ne peuvent a` elles seules rendre compte d’un phe´notype he´mochromatosique clinique. En particulier, la mutation H63D (p.His63Asp) correspond a` un simple polymorphisme et n’a donc pas de signification pathologique. Lorsqu’elle est associe´e a` la mutation C282Y (he´te´rozygotie composite) tout au plus entraıˆnet-elle une e´le´vation le´ge`re des parame`tres se´riques du fer [6]. A` l’inverse, une hyperexpression phe´notypique peut eˆtre lie´e a` l’association de l’homozygotie C282Y ou de l’he´te´rozygotie composite C282Y/H63D a` la pre´sence de mutations de ge`nes non HFE (ge`ne Hamp codant l’hepcidine [7–9] et HJV codant l’he´mojuve´line [10]). Des polymorphismes de ge`nes (single nucleotide polymorphisms) implique´s dans le me´tabolisme du fer jouent e´galement un roˆle de modulation de l’expression phe´notypique de l’homozygotie C282Y [11,12]. 1.2. Les he´mochromatoses non lie´es au ge`ne HFE 1.2.1. He´mochromatose de type 2 Encore de´nomme´e he´mochromatose juve´nile, cette affection touche les adolescents ou adultes de moins de 30 ans et affecte particulie`rement les sphe`res cardiaque et endocrinienne. Elle est lie´e soit (type 2 A) a` des mutations du ge`ne codant l’he´mojuve´line (chromosome 19) [13] soit (type 2 B) a` des mutations du ge`ne codant l’hepcidine (chromosome 1) [14]. 1.2.2. He´mochromatose de type 3 Due a` des mutations du ge`ne du re´cepteur de la transferrine de type 2 (RTF2) (chromosome 7) [15], elle peut donner lieu un tableau he´mochromatosique mimant soit l’he´mochromatose de type 1 (sujet adulte) soit celle de type 2 (sujet jeune). 1.2.3. He´mochromatose de type 4 En rapport avec des mutations du ge`ne SLC40A1(chromosome 2) codant la ferroportine [16,17], cette entite´ est moins rare que les he´mochromatoses de type 2 et 3. Encore appele´e maladie de la ferroportine, elle est la seule forme d’he´mochromatose a` transmission dominante. Elle pre´sente deux phe´notypes bien diffe´rents, le plus fre´quent (type 4 A) correspond a` une hyperferritine´mie avec normalite´ du taux de saturation de la transferrine plasmatique et surcharge en fer macrophagique, le second phe´notype (type 4 B) [18] mime l’he´mochromatose de type 1 (hyperferritine´mie, e´le´vation du taux de saturation de la transferrine et surcharge parenchymateuse).
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2. Physiopathologie des surcharges he´re´ditaires en fer 2.1. Me´canismes du de´veloppement de la surcharge Deux me´canismes principaux sont a` conside´rer [1]. 2.1.1. Le de´ficit en hepcidine Il rend compte du de´veloppement de l’exce`s [26] en fer dans les he´mochromatoses 1, 2, 3 et 4B. 2.1.1.1. De´ficit quantitatif en hepcidine. Il correspond a` une diminution du niveau se´rique d’hepcidine, conse´quence d’une diminution de la synthe`se he´patique d’hepcidine active [27–29]. Il peut s’agir soit d’une absence de synthe`se comme dans l’he´mochromatose de type 2B (mutations du ge`ne de l’hepcidine) soit d’une baisse de production he´patique du fait d’une inhibition de la cascade de signalisation mole´culaire qui conduit a` la synthe`se he´patocytaire de l’hepcidine comme dans les he´mochromatoses 1, 2A et 3. Deux principales chaıˆnes mole´culaires peuvent eˆtre atteintes (Fig. 1), la cascade BMP/SMAD qui est particulie`rement implique´e lorsque le ge`ne de l’he´mojuve´line est mute´ [30,31], la cascade MAP/ERK [28,32] qui est implique´e dans la re´gulation de la synthe`se de l’hepcidine a` partir de RTF2. Le me´canisme pre´cis par lequel la mutation HFE (C282Y) intervient demeure incertain. Une inhibition de la voie BMP/SMAD en aval de BMP6 vient d’eˆtre expe´rimentalement de´montre´e [33,34]. Dans la mesure ou` HFE (par de´placement de sa liaison avec TFR1, conse´cutif lui-meˆme a` une augmentation du taux de saturation de la transferrine) est implique´ dans la signalisation initie´e par l’activation de RTF22 [35– 37], il est aussi possible que, lorsque HFE est mute´, une inhibition de l’activite´ biologique de RTF2 se produise, conduisant a` une perturbation de la voie MAP/ERK avec comme re´sultante une diminution de la transcription du ge`ne codant l’hepcidine. Le me´canisme par lequel cette hypohepcidine´mie aboutit a` une surcharge a e´te´ pre´cise´ [38] : a` l’e´tat physiologique, la ferroportine, prote´ine d’export cellulaire du fer localise´e notamment sur la membrane des ente´rocytes et des macrophages, est la cible de l’hepcidine se´rique. Le couple hepcidine–ferroportine est alors internalise´, puis de´grade´ a` l’inte´rieur de la cellule. Il s’ensuivra une diminution de la sortie cellulaire du fer et donc une diminution de la side´re´mie. A` l’e´tat pathologique, la diminution de l’hepcidine´mie
1.2.4. Ace´ruloplasmine´mie ou hypoce´ruloplasmine´mie he´re´ditaire Cette forme de surcharge en fer est due a` des mutations du ge`ne de la ce´ruloplasmine (chromosome 3) [19]. Elle entraıˆne, par le biais d’une inhibition totale de la production de la prote´ine (ace´ruloplasmine´mie) et/ou de son activite´ ferroxydase (hypoce´ruloplasmine´mie) [20], un tableau qui associe, a` la surcharge visce´rale en fer, une hyposide´re´mie, une ane´mie et des signes neurologiques. 1.2.5. Autres surcharges he´re´ditaires en fer Elles sont rarissimes et correspondent soit a` des affections anciennes telle que l’atransferrine´mie he´re´ditaire [21] soit a` des affections de description re´cente comme les surcharges lie´es a` des mutations du ge`ne SLC11A2 codant divalent metal transporter 1 (DMT1) [22–24] et GLRX5 codant la glutare´doxine [25].
Fig. 1. Re´gulation de la transcription de l’hepcidine par le statut en fer. Cascades de signalisation mole´culaire (MAP/ERK : fle`ches 1, 2 et 3 ; BMP/SMADs : fle`ches 4, 5 et 6). Abre´viations : BMP : bone morphogenic protein ; BMPR : BMP receptor ; ERK : extracellular signal regulated kinase ; HJV : he´mojuve´line ; MAPK : mitogen activated protein kinase ; RTF1 : re´cepteur de la transferrine de type 1 ; RTF2 : re´cepteur de la transferrine de type 2 ; Sat Tf : saturation de la transferrine.
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perturbe la de´gradation intracellulaire de la ferroportine, aboutissant a` une augmentation de sa pre´sence a` la membrane cellulaire, puis de son activite´, d’ou` une augmentation de la side´re´mie qui est a` la source de la surcharge parenchymateuse (notamment he´patocytaire) en fer. 2.1.1.2. Insensibilite´ a` hepcidine. Elle est implique´e dans l’he´mochromatose de type 4B. Les mutations de la ferroportine en cause ne perturbent pas la synthe`se de l’hepcidine (dont la concentration plasmatique demeure normale) mais alte`rent l’interaction de l’hepcidine avec la ferroportine mute´e (c’est la fonction re´cepteur de la ferroportine qui est touche´e), aboutissant a` une « insensibilite´ » des cellules vis-a`-vis de l’hepcidine circulante [39]. La re´sultante est, pour le macrophage et l’ente´rocyte, un de´ficit vrai d’internalisation de l’hepcidine conduisant aux meˆmes conse´quences qu’en cas de de´ficit quantitatif circulant de l’hepcidine, la fonction d’export du fer de la ferroportine n’e´tant pas affecte´e par ce type de mutations. 2.1.2. Le de´ficit en ferroportine Il est en cause au cours de l’he´mochromatose de type 4A et dans l’a(ou hypo) ce´ruloplasmine´mie. 2.1.2.1. He´mochromatose 4A. C’est ici la fonction d’export du fer qui est atteinte par les mutations de la ferroportine. Il en re´sulte une re´tention intracellulaire de fer touchant avant tout les macrophages e´tant donne´ la forte activite´ ferroportine au niveau de ce type cellulaire. Quant a` la side´re´mie, et a` la saturation de la transferrine plasmatique, elles sont le plus souvent abaisse´es dans ce type d’he´mochromatose. 2.1.2.2. A(ou hypo) ce´ruloplasmine´mie. L’atteinte de la fonction d’export du fer assure´e par la ferroportine n’est pas dans ce cas la conse´quence directe d’une mutation du ge`ne de la ferroportine mais la conse´quence indirecte de la perte de l’activite´ ferroxidase lie´e aux mutations du ge`ne de la ce´ruloplasmine. En effet, l’activite´ ferroxydase est ne´cessaire a` l’oxydation du fer qui parvient au plasma, apre`s traverse´e de la ferroportine, sous forme re´duite. Cette e´tape d’oxydation est un pre´-requis pour la captation du fer par la transferrine plasmatique.
globalement plus marque´ dans les he´mochromatoses 1, 2, 3 (formes a` fer plasmatique e´leve´) que dans l’he´mochromatose 4A (forme a` fer plasmatique bas). 3. Diagnostic des surcharges he´re´ditaires en fer Il comporte cinq e´tapes successives [1] (Fig. 2). 3.1. E´voquer la surcharge en fer Hors d’un bilan syste´matique effectue´ dans le sillage de la de´couverte d’une surcharge en fer au sein d’une famille et qui doit donc eˆtre engage´ chez les membres de la famille du probant meˆme en l’absence de toute expression clinicobiologique, de nombreuses situations peuvent, chez un sujet donne´, correspondre a` l’expression d’une surcharge en fer. Les principales circonstances cliniques sont : la fatigue chronique (qui peut eˆtre a` composante sexuelle chez l’homme), les douleurs oste´oarticulaires chroniques (lombalgies dues a` l’oste´oporose, arthrites diverses tre`s e´vocatrices d’he´mochromatose de type 1 lorsqu’elles touchent les deuxie`mes et troisie`mes me´tacarpophalangiennes, voire les hanches [47]), une me´lanodermie, une he´patome´galie, un diabe`te, des troubles du rythme cardiaque, voire une insuffisance cardiaque. Biologiquement, une hypertransaminase´mie chronique (non explique´e en particulier par l’alcool, la ste´atose, un me´dicament ou un virus) doit, lorsqu’elle est mode´re´e (infe´rieure a` trois fois la limite supe´rieure de la normale) faire penser a` une surcharge en fer. Mais c’est surtout l’hyperferritine´mie (taux supe´rieur a` 300 mg/L chez l’homme et a` 200 mg/L chez la femme), qui en pratique fait e´voquer la surcharge. Il est impe´ratif d’interpre´ter correctement cette hyperferritine´mie, c’est-a`-dire, de ne lui attribuer la signification d’une surcharge en fer qu’apre`s avoir e´limine´ les quatre principales situations qui peuvent provoquer une e´le´vation de ce parame`tre sans que pour autant un exce`s en fer de l’organisme soit en cause : la cytolyse (surtout lorsqu’elle est majeure), l’inflammation (ici aussi lorsqu’elle est tre`s marque´e), le dysme´tabolisme (en particulier avec diabe`te) et l’alcoolisme (penser
2.2. Me´canismes de la toxicite´ cellulaire du fer Le roˆle de´le´te`re d’une nouvelle forme circulante de fer est aujourd’hui retenu. En effet, lorsque le taux de saturation de la transferrine de´passe 45 % apparaıˆt au niveau circulant une forme de fer appele´e fer non lie´ a` la transferrine (FNLT) [40,41]. Ce type de fer a la particularite´ d’eˆtre tre`s avidement capte´ par les diverses cellules parenchymateuses, en particulier he´patiques (c’est-a`dire, les he´patocytes) [42], pancre´atiques et cardiaques [43]. En outre, lorsque le taux de saturation de la transferrine de´passe 75 %, apparaıˆt une composante spe´ciale de ce FNLT, appele´e labile plasma iron (LPI) [44–46]. Ce LPI est de grande importance dans la mesure ou` il repre´sente la forme potentiellement toxique du fer circulant. Il correspond en effet a` un fer qui ge´ne`re des espe`ces radicalaires oxyge´ne´es, lesquelles exercent leur toxicite´ cellulaire non seulement au niveau de la membrane plasmique mais aussi au niveau des diffe´rents organites intracellulaires, tels que les mitochondries, le re´ticulum endoplasmique granulaire et le noyau. Ainsi, la toxicite´ cellulaire du LPI pourrait expliquer les atteintes visce´rales qui se produisent au fil du temps dans les formes d’he´mochromatose pour lesquelles l’hyperside´re´mie (donc l’augmentation du taux de saturation de la transferrine) constitue la source de la surcharge cellulaire en fer. Ce me´canisme explique sans doute pourquoi le dommage visce´ral semble
Fig. 2. Strate´gie de prise en charge d’un patient atteint d’he´mochromatose de type 1 (C282Y/C282Y).
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au sigle « CIDA ». . .). Il convient aussi de garder a` l’esprit que l’ane´mie peut eˆtre une circonstance conduisant a` la de´couverte d’une surcharge en fer. 3.2. Affirmer la surcharge en fer ˆ r, parfois omise, la C’est une e´tape qui est, a` tort bien su tendance e´tant d’attribuer trop rapidement a` une hyperferritine´mie la signification d’un exce`s visce´ral en fer. L’affirmation de cette surcharge visce´rale (he´patique et/ou sple´nique) passe de´sormais par la re´alisation d’une IRM. Pour ce faire, il n’est pas besoin d’e´quipement spe´cifique mais seulement que le radiologue recoure a` l’algorithme de calcul propose´ sur le site web www.radio.univ-rennes1.fr. Cet algorithme concerne la quantification de la charge en fer au niveau du foie mais il ne faut pas oublier de prendre en compte la pre´sence e´ventuelle d’un exce`s de fer au niveau de la rate qui est l’autre organe majeur de stockage du fer. La base de l’inte´reˆt de l’IRM pour l’e´valuation de la charge en fer est que ce me´tal entraıˆne de manie`re spe´cifique un hyposignal en T2, qui est d’autant plus marque´ (c’est-a`-dire, correspond a` un assombrissement de l’image he´patique d’autant plus intense) que l’exce`s visce´ral en fer est plus important [48,49]. Normalement la concentration he´patique en fer est infe´rieure a` 40 mmol/g. L’exce`s en fer peut eˆtre conside´re´ comme mode´re´ en dessous de 120 mmol/g, marque´ de 120 a` 250 et majeur au-dela`. On voit que la grande caracte´ristique de cette e´tape d’affirmation de la surcharge est d’eˆtre devenue non invasive, le recours a` la ponction–biopsie he´patique e´tant devenu, dans cette indication, tre`s limite´e. 3.3. E´liminer une surcharge en fer acquise Il est deux grandes situations a` conside´rer. 3.3.1. L’he´patoside´rose dysme´tabolique [50–52] Il s’agit d’un exce`s en fer mode´re´ (< 120 mmol/g) survenant dans un contexte polyme´tabolique (surpoids, hypertension arte´rielle, hyperlipide´mie, DNID, hyperurice´mie. . .) et s’exprimant biologiquement par une hyperferritine´mie (qui de´passe rarement 1000 mg/L) avec normalite´ de la saturation de la transferrine (taux < 45 %). 3.3.2. La surcharge en fer acquise des maladies he´matologiques chroniques Il s’agit des mye´lodysplasies (en particulier l’ane´mie side´roblastique avec ring-side´roblastes) [53], des thalasse´mies et de la dre´panocytose. Dans ces affections la surcharge en fer se de´veloppe par deux me´canismes principaux : (i) l’apport transfusionnel. En effet, chaque culot transfuse´ apporte 200 a` 250 mg de fer qui restent stocke´s dans l’organisme du fait de l’incapacite´ du corps humain a` e´liminer le fer qui lui parvient en exce`s. La surcharge est macrophagique (sple´nique) ; (ii) la dyse´rythropoı¨e`se. Elle est responsable, par le biais d’une hyperproduction du facteur de croissance GDF15 [54], d’une hypohepcidine´mie, elle-meˆme a` l’origine d’une surcharge parenchymateuse (he´patocytaire). C’est ce second me´canisme qui explique qu’un exce`s en fer puisse eˆtre observe´ dans ces conditions he´matologiques avant meˆme toute transfusion. 3.4. E´tablir la nature ge´ne´tique de la surcharge Deux ordres d’arguments, comple´mentaires, peuvent e´tayer cette origine ge´ne´tique :
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3.4.1. Des e´le´ments familiaux, connus ou suggestifs, de surcharge en fer Ces donne´es familiales concernent avant tout la fratrie, la majorite´ de ces surcharges he´re´ditaires e´tant de transmission re´cessive. Une exception cependant est repre´sente´e par l’he´mochromatose de type 4 (maladie de la ferroportine) dont le mode de transmission est dominant avec en conse´quence possibilite´ de de´tecter des anomalies (en particulier une hyperferritine´mie) au niveau des parents du premier degre´. 3.4.2. Des e´le´ments personnels Si certaines donne´es de terrain et de clinique peuvent orienter (exclusion d’une he´mochromatose de type 1 chez un sujet non caucasien, possibilite´ d’he´mochromatose juve´nile chez un patient de moins de 30 ans, possibilite´ d’ace´ruloplasmine´mie en cas de signes neurologiques. . .), il faut reconnaıˆtre que le pivot de la de´marche diagnostique est fourni par le taux de fer (ou de saturation de la transferrine) plasmatique : si ce taux est e´leve´ (the´oriquement plus de 45 % mais, en fait, souvent plus de 60 %, voire plus de 80 %), le diagnostic d’he´mochromatose par de´ficit en hepcidine est tre`s probable. En pratique, il convient, chez un sujet de race blanche, de commencer par la recherche (sur un pre´le`vement sanguin ou salivaire) de la mutation C282Y qui reviendra positive a` l’e´tat homozygote en cas d’he´mochromatose de type 1. Si cette recherche est ne´gative (ou n’a pas e´te´ faite car le patient n’e´tait pas caucasien), il convient de demander, chez un sujet adulte, la recherche d’une mutation du ge`ne de RTF2, de l’hepcidine, de l’he´mojuve´nile, ou de la ferroportine (dans l’e´ventualite´ d’une he´mochromatose de type 4B) et, chez un sujet jeune (moins de 30 ans), outre une mutation de RTF2, une e´ventuelle mutation des ge`nes de l’he´mojuve´line et de l’hepcidine ; si le taux de saturation n’est pas e´leve´, voire est bas (< 45 %), il convient de demander un dosage de la ce´ruloplasmine´mie qui montrera un taux inde´tectable en cas d’ace´ruloplasmine´mie ou seulement abaisse´ en cas d’hypoce´ruloplasmine´mie. Dans ce dernier cas, c’est l’effondrement de l’activite´ ferroxydase plasmatique qui permettra de poser le diagnostic. Si le taux de ce´ruloplasmine est normal, il conviendra de rechercher une mutation de la ferroportine (dans l’e´ventualite´ d’une he´moˆ r d’e´tudes ge´ne´tiques chromatose de type 4A). Il s’agit bien su ˆ ment labellitre`s spe´cialise´es qui requie`rent des structures du se´es, telles celles en lien avec le Centre de re´fe´rence des surcharges en fer rares d’origine ge´ne´tique (CHU Pontchaillou, Rennes : [email protected]; http://resmed. univ-rennes1.fr/crefer). 3.5. Dresser le bilan du retentissement polyvisce´ral de cette surcharge Ce bilan permettra, dans l’he´mochromatose de type 1 (et par extension dans les he´mochromatoses par de´ficit en hepcidine), de classer la maladie en cinq stades de gravite´ croissante[55,56] : Le stade 0 correspond a` l’absence de toute expression clinicobiologique, le stade 1 a` une simple augmentation du taux de saturation de la transferrine (supe´rieure a` 45 %, en fait souvent supe´rieure a` 60 % chez l’homme et a` 50 % chez la femme), le stade 2 a` l’augmentation conjointe des taux de saturation de la transferrine et de ferritine´mie (supe´rieure a` 300 mg/L chez l’homme et supe´rieure a` 200 mg/L chez la femme) sans toutefois de signes cliniques. Les stades 3 et 4 correspondent a` l’apparition de signes cliniques, lesquels pour le stade 3 affectent la qualite´ de vie (asthe´nie chronique, impuissance, arthropathies) et pour le stade 4 compromettent le pronostic vital (cirrhose avec le risque de
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carcinome he´patocellulaire, diabe`te insulinode´pendant, cardiomyopathie). Cette classification permet de de´finir les modalite´s de prise en charge (nature des examens a` surveiller, fre´quence de ces controˆles). 4. Traitement des surcharges he´re´ditaires en fer 4.1. He´mochromatose de type 1 Seule sera conside´re´ le traitement de la surcharge en fer ellemeˆme, le traitement symptomatique des complications visce´rales de la maladie ne comportant pas de spe´cificite´. Les saigne´es constituent le traitement de re´fe´rence [56]. Elles ont de´montre´ leur efficacite´ sur la survie des patients et la re´gression (variable) de certaines des complications associe´es a` la surcharge martiale. Ce traitement, de´bute´ pre´cocement, permet d’e´viter l’installation de complications. 4.1.1. Indications du traitement par saigne´es C’est a` partir du stade 2, c’est-a`-dire, lorsque le sujet homozygote pour C282Y pre´sente une augmentation du taux de ferritine´mie (> 300 mg/L chez l’homme et a` 200 mg/L chez la femme), qu’il y ait des signes cliniques (= stade 3 ou 4) ou non (= stade 2), que l’indication de la re´alisation de saigne´es se trouve pose´e. Avant de les de´buter, il convient de s’assurer de l’absence de contre-indications. Ces contre-indications peuvent eˆtre permanentes (toute pathologie susceptible de menacer la sante´ du patient a` l’occasion de la saigne´e, ane´mie side´roblastique et autre ane´mie centrale non carentielle, thalasse´mie majeure, cardiopathies se´ve`res ou de´compense´es non dues a` l’he´mochromatose) ou temporaires (ane´mie par carence martiale infe´rieure a` 11 g/dl, hypotension arte´rielle – pression arte´rielle systolique infe´rieure a` 100 mmHg –, arte´riopathie oblite´rante se´ve`re des membres infe´rieurs, des ante´ce´dents d’ische´mie aigue¨ arte´rielle d’origine thrombotique d’un membre ou d’accident vasculaire ce´re´bral re´cents (< 6 mois), fre´quence cardiaque infe´rieure a` 50 ou supe´rieure a` 100 battements/min, la grossesse, un re´seau veineux tre`s insuffisant ou inaccessible (membre supe´rieur), la survenue d’une pathologie intercurrente entraıˆnant une alte´ration de l’e´tat ge´ne´ral. 4.1.2. Modalite´s pratiques de re´alisation et de suivi des saigne´es
4.1.2.1. Volume des saigne´es. Le volume de sang maximal a` pre´lever recommande´ varie avec le poids (7 ml/kg) sans de´passer 550 ml par saigne´e. Ce volume doit eˆtre adapte´ a` la tole´rance du patient, a` son aˆge, a` son e´tat de sante´ (notamment a` sa fonction cardiaque). 4.1.2.2. Fre´quence et dure´e des saigne´es. En phase d’induction (correspondant a` l’e´limination de l’exce`s en fer), la fre´quence est en re`gle hebdomadaire mais doit eˆtre adapte´e a` l’importance de la surcharge en fer et a` la tole´rance du traitement, la fre´quence pouvant ainsi aller de deux a` quatre saigne´es par mois. La dure´e est fonction de l’atteinte de l’objectif qui est l’obtention d’un taux de ferritine´mie de l’ordre de 50 mg/L. En phase d’entretien (correspondant a` l’e´vitement de la reconstitution de la surcharge), il est recommande´ d’effectuer une saigne´e re´gulie`rement tous les deux, trois ou quatre mois (a` adapter en fonction des patients) afin de maintenir la ferritine´mie stable vers 50 mg/ L. La dure´e est the´oriquement illimite´e, le traitement de´ple´tif ne ˆ r nullement la pre´disposition ge´ne´tique a` la traitant bien su surcharge en fer.
4.1.2.3. Lieu des saigne´es. Les saigne´es peuvent eˆtre re´alise´es en centre hospitalier, dans un e´tablissement franc¸ais du sang, en cabinet me´dical ou hospitalier. La prise en charge a` domicile : (i) peut eˆtre propose´e en cas d’e´loignement du patient d’une structure de soins habilite´e ou a` la demande de celui-ci, par exemple, en vue d’une ame´lioration attendue de son observance ; (ii) est contreindique´e en cas d’insuffisance cardiaque ou de cardiopathie de´compense´e, de mauvais e´tat ge´ne´ral, d’ante´ce´dents de malaises a` l’occasion de pre´le`vements sanguins ayant ne´cessite´ l’intervention d’un me´decin ; (iii) concerne essentiellement la phase d’entretien ; (iv) peut eˆtre accepte´e en phase d’induction mais uniquement apre`s que les cinq premie`res saigne´es ont e´te´ effectue´es dans une des structures de soins pre´ce´dentes (car les e´ventuels proble`mes de tole´rance ge´ne´rale se situent habituellement au de´but de la mise en route du traitement de´ple´tif) ; (v) implique une surveillance constante par une infirmie`re et la possibilite´ d’intervention rapide d’un me´decin ; (v) doit s’accompagner de l’e´laboration d’un projet the´rapeutique e´crit entre les diffe´rents partenaires me´dicaux et parame´dicaux assurant la prise en charge du patient. Le carnet de suivi, e´labore´ par la CNAM-TS, constitue a` cet e´gard un outil pratique. 4.1.2.4. Suivi des saigne´es. Au plan de l’efficacite´ : en phase d’induction, il est recommande´ que le controˆle de la ferritine´mie soit mensuel (toutes les quatre saigne´es) jusqu’a` l’atteinte de la borne supe´rieure de la normalite´ soit 300 mg/L chez l’homme et 200 mg/L chez la femme. Au-dessous de ces valeurs, un controˆle de la ferritine´mie toutes les deux saigne´es est recommande´. En pratique, ces controˆles sont re´alise´s sur la tubulure en de´rivation de la poche. En phase d’entretien, la ferritine´mie est a` controˆler toutes les deux saigne´es quel que soit l’espacement de celles-ci. Au plan de la tole´rance : cliniquement, une e´valuation est conseille´e comportant au minimum la ve´rification de la bonne tole´rance de la saigne´e pre´ce´dente, de l’absence de contreindications pour une nouvelle saigne´e et un controˆle de la pression arte´rielle. Biologiquement, une he´moglobine´mie infe´rieure a` 11 g/dl doit conduire a` la suspension transitoire des saigne´es. 4.1.3. Conseil ge´ne´tique Les grandes lignes de cette prise en charge, telles que recommande´es par l’HAS [56], sont ici rappele´es. Lorsqu’une he´mochromatose ge´ne´tique HFE a e´te´ de´couverte chez un malade, il convient de l’informer personnellement sur la maladie et de lui pre´ciser les avantages et les inconve´nients d’une de´marche de de´pistage pour les membres de sa famille et des probabilite´s pour chacun d’entre eux d’eˆtre homozygote ou d’eˆtre malade. Il est recommande´ au probant d’informer tous les membres (majeurs) de sa fratrie sur l’opportunite´ d’entreprendre la re´alisation d’examens biologiques (marqueurs du fer) ou ge´ne´tiques (test HFE). Paralle`lement, il est conseille´ d’informer sur l’opportunite´ de de´pister les enfants majeurs et les parents naturels du probant. L’information des apparente´s rele`ve du seul probant. Lorsqu’un de´pistage familial est envisage´, il est recommande´ d’accompagner syste´matiquement tout test ge´ne´tique d’un dosage du taux de saturation de la transferrine et de la ferritine´mie. Chez un sujet he´te´rozygote pour la mutation C282Y, aucun suivi n’est ne´cessaire, ce statut ne pre´disposant pas au de´veloppement d’une surcharge en fer clinique. Dans la mesure ou` aucun traitement n’est attendu chez le sujet mineur, il n’est pas le´gitime de re´aliser chez lui un bilan ge´ne´tique. Tout au plus peut-on pre´voir vers l’aˆge de 15 ans un controˆle du taux de saturation de la transferrine et de la ferritine. En cas de
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Fig. 3. Strate´gie diagnostique d’une surcharge he´re´ditaire en fer rare (d’apre`s le site du Centre de re´fe´rence des surcharges en fer rares d’origine ge´ne´tique : http:// resmed.univ-rennes1.fr/crefer ).
demande appuye´e des parents pour connaıˆtre le statut ge´ne´tique de leur (s) enfant (s) mineur(s), il peut eˆtre propose´ de ge´notyper le conjoint du probant (en gardant a` l’esprit, si le probant est la me`re, que l’interpre´tation du re´sultat chez l’enfant n’est valable qu’en cas de paternite´ biologique). 4.2. Autres he´mochromatoses Seules seront indique´es les particularite´s de la prise en charge de ces surcharges ge´ne´tiques en fer non lie´es au ge`ne HFE (Fig. 3). 4.2.1. He´mochromatoses de type 2, 3 et 4B Les saigne´es restent la the´rapeutique de re´fe´rence, le recyclage du fer a` partir des zones de stockage se faisant aise´ment (puisque la prote´ine d’export, la ferroportine, n’est pas affecte´e). En cas de surcharge massive, comme il est observe´ dans les he´mochromatoses juve´niles, l’adjonction d’un nouveau che´lateur oral du fer, le de´fe´rasirox (Exjade1) [57], peut de´sormais eˆtre conside´re´e afin de raccourcir la phase d’induction. 4.2.2. He´mochromatose de type 4A (forme habituelle de la maladie de la ferroportine) Ici le traitement par saigne´es peut poser proble`me du fait meˆme de l’alte´ration de la fonction d’export de la ferroportine. En effet, le recyclage du fer a` partir des sites de stockage ne se fait que me´diocrement, exposant les sujets saigne´s au de´veloppement d’une ane´mie. Le de´fe´rasirox pourrait donc eˆtre indique´. Le meˆme proble`me se trouve pose´ avec plus d’acuite´ dans l’a(hypo) ce´ruloplasmine´mie ou` l’existence d’une ane´mie contre-indique ce traitement.
5. Le futur des surcharges he´re´ditaires en fer 5.1. Le futur me´canistique Bien que la « dissection » des e´tapes mole´culaires allant des mutations originelles jusqu’aux variations d’expression de l’ARN messager de l’hepcidine soit de´ja` largement engage´e, il reste bien des points a` e´claircir quant a` l’identification et a` la re´gulation des maillons de ces chaıˆnes ainsi qu’aux interactions entre les diffe´rentes cascades mole´culaires de signalisation. L’un des grands points a` e´lucider concerne les me´canismes expliquant la variabilite´ d’expression phe´notypique des mutations, qui concerne tant le degre´ de surcharge en fer engendre´e que la nature et la se´ve´rite´ des complications cliniques de cette surcharge. Cette diversite´ d’expression est particulie`rement illustre´e par l’he´mochromatose de type1 pour laquelle, a` e´galite´ de ge´notype (homozygotie C282Y), la surcharge en fer peut quantitativement aller d’absente a` majeure et le tableau clinique aller de la quiescence totale a` la classique forme de « cirrhose bronze´e avec diabe`te » [58] en passant par une multitude de profils associant peu ou prou asthe´nie, impuissance, douleurs articulaires, troubles cardiaques. . . A` coˆte´ de facteurs environnementaux tels que la richesse de l’alimentation en fer ou les pertes sanguines et/ ou martiales gyne´co-obste´tricales, divers facteurs ge´ne´tiques (de´ja` mentionne´s pour l’he´mochromatose de type 1) sont, a` n’en pas douter, implique´s. Cette identification des facteurs ge´ne´tiques contribuant a` la pe´ne´trance des syndromes de surcharges ge´ne´tiques en fer repre´sente l’un des grands enjeux actuels car elle devrait permettre de disposer de marqueurs pre´dictifs de de´veloppement ou non de la maladie face a` un sujet de´piste´ ge´ne´tiquement a` un stade cliniquement, voire biologiquement asymptomatique.
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5.2. Le futur diagnostique Si de nouvelles entite´s de surcharge ge´ne´tique en fer restent certainement a` de´couvrir, leur nombre est tre`s probablement restreint e´tant donne´ que les affections d’ores et de´ja` identifie´es permettent de diagnostiquer la tre`s grande majorite´ des surcharges he´re´ditaires en fer. En fait, ce domaine du diagnostic sera sans doute surtout marque´ par la mise au point de nouveaux marqueurs diagnostiques du me´tabolisme du fer. Deux d’entre eux sont en e´mergence : (i) le dosage du FNLT plasmatique, en particulier sous sa forme de LPI qui constitue un reflet du fer toxique circulant [46] ; (ii) le dosage de l’hepcidine´mie de´sormais possible notamment par me´thode Elisa mais dont l’acce`s reste limite´ [59,60]. 5.3. Le futur the´rapeutique Dans le domaine des he´mochromatoses par de´ficit en hepcidine, l’approche the´rapeutique d’avenir re´side dans la « mise a` niveau » du taux d’hepcidine´mie. La stimulation de la production endoge`ne d’hepcidine, en particulier par activation d’un de ses re´gulateurs cle´s, BMP6 [61,62], pourrait eˆtre une voie de grand inte´reˆt. Il deviendra alors possible d’e´viter toute constitution de la surcharge en fer chez un sujet diagnostique´ a` un stade asymptomatique (clinique et/ou biologique) et dont, ide´alement, des marqueurs pronostiques, indiqueraient qu’il est a` risque de de´veloppement d’une surcharge. Il sera e´galement possible de pre´venir la reconstitution de l’exce`s en fer une fois que celui-ci aura e´te´ e´limine´ (par les saigne´es et/ou che´lation orale), permettant d’e´viter le traitement d’entretien, actuellement a` vie, par les saigne´es. Ainsi, les surcharges he´re´ditaires en fer sont en pleine mouvance tant au plan de leur compre´hension physiopathologique que de leurs approches diagnostique et the´rapeutique. Ce domaine illustre pleinement un champ de la me´decine ou` les de´couvertes fondamentales ont abouti, en un temps tre`s court, a` l’ame´lioration de la prise en charge au quotidien des malades touche´s par ces affections. Il reste ne´anmoins beaucoup de chemin a` parcourir avant de transformer radicalement le pronostic de ces maladies dont la plupart engagent, dans leur e´volution naturelle, non seulement la qualite´ de vie mais le pronostic vital. ˆ ts 6. Conflits d’inte´re P.B. (Novartis : P.L., M.D., C.G.). Remerciements Les auteurs remercient le contrat europe´en (EEC FP6 Euroiron1, LSHM-CT-2006-037296) et l’Association fer et foie. Re´fe´rences [1] Brissot P, Troadec MB, Bardou-Jacquet E, Lan CL, Jouanolle AM, Deugnier Y, et al. Current approach to hemochromatosis. Blood Rev 2008;22:195–210. [2] Pietrangelo A. Inherited metabolic disease of the liver. Curr Opin Gastroenterol 2009;25:209–14. [3] Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996;13:399–408. [4] Beutler E, Felitti VJ, Koziol JA, Ho NJ, Gelbart T. Penetrance of 845G–> A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA. Lancet 2002;359:211–8. [5] Allen KJ, Gurrin LC, Constantine CC, Osborne NJ, Delatycki MB, Nicoll AJ, et al. Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N Engl J Med 2008;358:221–30. [6] Gurrin LC, Bertalli NA, Dalton GW, Osborne NJ, Constantine CC, McLaren CE, et al. HFE C282Y/H63D compound heterozygotes are at low risk of hemochromatosis-related morbidity. Hepatology 2009;50:94–101.
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Surcharges he´re´ditaires en fer Hereditary iron overload P. Brissot a,*, E. Bardou-Jacquet a, M. Latournerie a, M. Ropert-Bouchet b, M.L. Island b, O. Lore´al c, A.-M. Jouanolle d a
Inserm U-522, service des maladies du foie, centre de de´pistage des surcharges en fer rares d’origine ge´ne´tique, CHU Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 13, France Inserm U-522, laboratoire de biochimie spe´cialise´e, centre de de´pistage des surcharges en fer rares d’origine ge´ne´tique, CHU Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 13, France c Inserm U-522, centre de de´pistage des surcharges en fer rares d’origine ge´ne´tique, CHU Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 13, France d Laboratoire de ge´ne´tique mole´culaire, centre de de´pistage des surcharges en fer rares d’origine ge´ne´tique, CHU Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 13, France b
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 27 aouˆt 2009 Accepte´ le 19 octobre 2009 Disponible sur Internet le 25 novembre 2009
Le domaine des surcharges he´re´ditaires en fer a connu, dans la pe´riode re´cente, de profondes e´volutions lie´es a` de grandes avance´es de la biologie et de la ge´ne´tique mole´culaires. Il recouvre de´sormais de nombreuses entite´s pathologiques. Les me´canismes sous-tendant le de´veloppement de la surcharge visce´rale en fer ainsi que la toxicite´ du fer sont de mieux en mieux compris. Le diagnostic de ces pathologies repose sur une approche non invasive dans laquelle la biologie tient un roˆle majeur. Le traitement de ces affections, longtemps base´ sur la simple soustraction sanguine, s’enrichit de´sormais d’une possibilite´ de che´lation me´dicamenteuse orale et surtout de perspectives the´rapeutiques innovantes directement issues des progre`s dans la compre´hension mole´culaire de ces maladies. ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Surcharge en fer He´mochromatose HFE Hepcidine Ferroportine He´mojuve´line Fer non lie´ a` la transferrine Keywords: Iron overload Haemochromatosis HFE Hepcidin Ferroportin Haemojuvelin Transferrin receptor Non-transferrin bound iron
A B S T R A C T
The field of hereditary iron overload has known, in the recent period, deep changes mainly related to major advances in molecular biology. It encompasses now a series of genetic entities. The mechanistic understanding of iron overload development and iron toxicity has greatly improved. The diagnostic approach has become essentially noninvasive with a major role for biological tests. From the therapeutic viewpoint, the phlebotomy treatment is now enriched by the possibility of resorting to oral chelation and by innovative perspectives directly linked to our improvement in the molecular understanding of these diseases. ß 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le domaine des surcharges he´re´ditaires en fer, appele´es aussi he´mochromatoses, a connu au cours de la pe´riode re´cente un ve´ritable bouleversement nosologique lie´ aux progre`s de la biologie et de la ge´ne´tique mole´culaires. Cette recomposition du champ ge´ne´tique des he´mochromatoses s’est accompagne´e de grandes avance´es tant dans l’approche diagnostique que dans des perspectives the´rapeutiques innovantes. 1. Le nouveau monde des surcharges he´re´ditaires en fer A` coˆte´ de l’he´mochromatose « classique » lie´e au ge`ne HFE localise´ sur le chromosome 6 et qui demeure de loin la forme la * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. Brissot). 0369-8114/$ – see front matter ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.patbio.2009.10.011
plus fre´quente chez les sujets de race blanche, plusieurs autres entite´s, non lie´es au ge`ne HFE, ont e´te´ individualise´es [1,2]. 1.1. L’he´mochromatose lie´e au ge`ne HFE ou he´mochromatose de type 1 Elle est due a` une mutation majeure du ge`ne HFE localise´ sur le bras court du chromosome 6, de´nomme´e C282Y (nouvelle nomenclature : p.Cys282Tyr) [3]. Cette affection e´tant de transmission re´cessive, deux mutations C282Y sont ne´cessaires a` son expression phe´notypique. Toutefois, il est de´sormais bien e´tabli que l’homozygotie C282Y, si elle est ne´cessaire, n’est nullement suffisante a` cette expression [4]. Ainsi, il a e´te´ rapporte´ que le de´veloppement d’une surcharge en fer pathologique ne surviendrait que chez environ 1 % des femmes et chez 28 % des hommes homozygotes [5]. La pre´valence de la maladie he´mochromatosique
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est donc sensiblement moindre que celle de l’homozygotie C282Y, laquelle est estime´e en moyenne a` trois sujets sur mille. D’autres mutations, dites mineures, du ge`ne HFE existent mais ne peuvent a` elles seules rendre compte d’un phe´notype he´mochromatosique clinique. En particulier, la mutation H63D (p.His63Asp) correspond a` un simple polymorphisme et n’a donc pas de signification pathologique. Lorsqu’elle est associe´e a` la mutation C282Y (he´te´rozygotie composite) tout au plus entraıˆnet-elle une e´le´vation le´ge`re des parame`tres se´riques du fer [6]. A` l’inverse, une hyperexpression phe´notypique peut eˆtre lie´e a` l’association de l’homozygotie C282Y ou de l’he´te´rozygotie composite C282Y/H63D a` la pre´sence de mutations de ge`nes non HFE (ge`ne Hamp codant l’hepcidine [7–9] et HJV codant l’he´mojuve´line [10]). Des polymorphismes de ge`nes (single nucleotide polymorphisms) implique´s dans le me´tabolisme du fer jouent e´galement un roˆle de modulation de l’expression phe´notypique de l’homozygotie C282Y [11,12]. 1.2. Les he´mochromatoses non lie´es au ge`ne HFE 1.2.1. He´mochromatose de type 2 Encore de´nomme´e he´mochromatose juve´nile, cette affection touche les adolescents ou adultes de moins de 30 ans et affecte particulie`rement les sphe`res cardiaque et endocrinienne. Elle est lie´e soit (type 2 A) a` des mutations du ge`ne codant l’he´mojuve´line (chromosome 19) [13] soit (type 2 B) a` des mutations du ge`ne codant l’hepcidine (chromosome 1) [14]. 1.2.2. He´mochromatose de type 3 Due a` des mutations du ge`ne du re´cepteur de la transferrine de type 2 (RTF2) (chromosome 7) [15], elle peut donner lieu un tableau he´mochromatosique mimant soit l’he´mochromatose de type 1 (sujet adulte) soit celle de type 2 (sujet jeune). 1.2.3. He´mochromatose de type 4 En rapport avec des mutations du ge`ne SLC40A1(chromosome 2) codant la ferroportine [16,17], cette entite´ est moins rare que les he´mochromatoses de type 2 et 3. Encore appele´e maladie de la ferroportine, elle est la seule forme d’he´mochromatose a` transmission dominante. Elle pre´sente deux phe´notypes bien diffe´rents, le plus fre´quent (type 4 A) correspond a` une hyperferritine´mie avec normalite´ du taux de saturation de la transferrine plasmatique et surcharge en fer macrophagique, le second phe´notype (type 4 B) [18] mime l’he´mochromatose de type 1 (hyperferritine´mie, e´le´vation du taux de saturation de la transferrine et surcharge parenchymateuse).
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2. Physiopathologie des surcharges he´re´ditaires en fer 2.1. Me´canismes du de´veloppement de la surcharge Deux me´canismes principaux sont a` conside´rer [1]. 2.1.1. Le de´ficit en hepcidine Il rend compte du de´veloppement de l’exce`s [26] en fer dans les he´mochromatoses 1, 2, 3 et 4B. 2.1.1.1. De´ficit quantitatif en hepcidine. Il correspond a` une diminution du niveau se´rique d’hepcidine, conse´quence d’une diminution de la synthe`se he´patique d’hepcidine active [27–29]. Il peut s’agir soit d’une absence de synthe`se comme dans l’he´mochromatose de type 2B (mutations du ge`ne de l’hepcidine) soit d’une baisse de production he´patique du fait d’une inhibition de la cascade de signalisation mole´culaire qui conduit a` la synthe`se he´patocytaire de l’hepcidine comme dans les he´mochromatoses 1, 2A et 3. Deux principales chaıˆnes mole´culaires peuvent eˆtre atteintes (Fig. 1), la cascade BMP/SMAD qui est particulie`rement implique´e lorsque le ge`ne de l’he´mojuve´line est mute´ [30,31], la cascade MAP/ERK [28,32] qui est implique´e dans la re´gulation de la synthe`se de l’hepcidine a` partir de RTF2. Le me´canisme pre´cis par lequel la mutation HFE (C282Y) intervient demeure incertain. Une inhibition de la voie BMP/SMAD en aval de BMP6 vient d’eˆtre expe´rimentalement de´montre´e [33,34]. Dans la mesure ou` HFE (par de´placement de sa liaison avec TFR1, conse´cutif lui-meˆme a` une augmentation du taux de saturation de la transferrine) est implique´ dans la signalisation initie´e par l’activation de RTF22 [35– 37], il est aussi possible que, lorsque HFE est mute´, une inhibition de l’activite´ biologique de RTF2 se produise, conduisant a` une perturbation de la voie MAP/ERK avec comme re´sultante une diminution de la transcription du ge`ne codant l’hepcidine. Le me´canisme par lequel cette hypohepcidine´mie aboutit a` une surcharge a e´te´ pre´cise´ [38] : a` l’e´tat physiologique, la ferroportine, prote´ine d’export cellulaire du fer localise´e notamment sur la membrane des ente´rocytes et des macrophages, est la cible de l’hepcidine se´rique. Le couple hepcidine–ferroportine est alors internalise´, puis de´grade´ a` l’inte´rieur de la cellule. Il s’ensuivra une diminution de la sortie cellulaire du fer et donc une diminution de la side´re´mie. A` l’e´tat pathologique, la diminution de l’hepcidine´mie
1.2.4. Ace´ruloplasmine´mie ou hypoce´ruloplasmine´mie he´re´ditaire Cette forme de surcharge en fer est due a` des mutations du ge`ne de la ce´ruloplasmine (chromosome 3) [19]. Elle entraıˆne, par le biais d’une inhibition totale de la production de la prote´ine (ace´ruloplasmine´mie) et/ou de son activite´ ferroxydase (hypoce´ruloplasmine´mie) [20], un tableau qui associe, a` la surcharge visce´rale en fer, une hyposide´re´mie, une ane´mie et des signes neurologiques. 1.2.5. Autres surcharges he´re´ditaires en fer Elles sont rarissimes et correspondent soit a` des affections anciennes telle que l’atransferrine´mie he´re´ditaire [21] soit a` des affections de description re´cente comme les surcharges lie´es a` des mutations du ge`ne SLC11A2 codant divalent metal transporter 1 (DMT1) [22–24] et GLRX5 codant la glutare´doxine [25].
Fig. 1. Re´gulation de la transcription de l’hepcidine par le statut en fer. Cascades de signalisation mole´culaire (MAP/ERK : fle`ches 1, 2 et 3 ; BMP/SMADs : fle`ches 4, 5 et 6). Abre´viations : BMP : bone morphogenic protein ; BMPR : BMP receptor ; ERK : extracellular signal regulated kinase ; HJV : he´mojuve´line ; MAPK : mitogen activated protein kinase ; RTF1 : re´cepteur de la transferrine de type 1 ; RTF2 : re´cepteur de la transferrine de type 2 ; Sat Tf : saturation de la transferrine.
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perturbe la de´gradation intracellulaire de la ferroportine, aboutissant a` une augmentation de sa pre´sence a` la membrane cellulaire, puis de son activite´, d’ou` une augmentation de la side´re´mie qui est a` la source de la surcharge parenchymateuse (notamment he´patocytaire) en fer. 2.1.1.2. Insensibilite´ a` hepcidine. Elle est implique´e dans l’he´mochromatose de type 4B. Les mutations de la ferroportine en cause ne perturbent pas la synthe`se de l’hepcidine (dont la concentration plasmatique demeure normale) mais alte`rent l’interaction de l’hepcidine avec la ferroportine mute´e (c’est la fonction re´cepteur de la ferroportine qui est touche´e), aboutissant a` une « insensibilite´ » des cellules vis-a`-vis de l’hepcidine circulante [39]. La re´sultante est, pour le macrophage et l’ente´rocyte, un de´ficit vrai d’internalisation de l’hepcidine conduisant aux meˆmes conse´quences qu’en cas de de´ficit quantitatif circulant de l’hepcidine, la fonction d’export du fer de la ferroportine n’e´tant pas affecte´e par ce type de mutations. 2.1.2. Le de´ficit en ferroportine Il est en cause au cours de l’he´mochromatose de type 4A et dans l’a(ou hypo) ce´ruloplasmine´mie. 2.1.2.1. He´mochromatose 4A. C’est ici la fonction d’export du fer qui est atteinte par les mutations de la ferroportine. Il en re´sulte une re´tention intracellulaire de fer touchant avant tout les macrophages e´tant donne´ la forte activite´ ferroportine au niveau de ce type cellulaire. Quant a` la side´re´mie, et a` la saturation de la transferrine plasmatique, elles sont le plus souvent abaisse´es dans ce type d’he´mochromatose. 2.1.2.2. A(ou hypo) ce´ruloplasmine´mie. L’atteinte de la fonction d’export du fer assure´e par la ferroportine n’est pas dans ce cas la conse´quence directe d’une mutation du ge`ne de la ferroportine mais la conse´quence indirecte de la perte de l’activite´ ferroxidase lie´e aux mutations du ge`ne de la ce´ruloplasmine. En effet, l’activite´ ferroxydase est ne´cessaire a` l’oxydation du fer qui parvient au plasma, apre`s traverse´e de la ferroportine, sous forme re´duite. Cette e´tape d’oxydation est un pre´-requis pour la captation du fer par la transferrine plasmatique.
globalement plus marque´ dans les he´mochromatoses 1, 2, 3 (formes a` fer plasmatique e´leve´) que dans l’he´mochromatose 4A (forme a` fer plasmatique bas). 3. Diagnostic des surcharges he´re´ditaires en fer Il comporte cinq e´tapes successives [1] (Fig. 2). 3.1. E´voquer la surcharge en fer Hors d’un bilan syste´matique effectue´ dans le sillage de la de´couverte d’une surcharge en fer au sein d’une famille et qui doit donc eˆtre engage´ chez les membres de la famille du probant meˆme en l’absence de toute expression clinicobiologique, de nombreuses situations peuvent, chez un sujet donne´, correspondre a` l’expression d’une surcharge en fer. Les principales circonstances cliniques sont : la fatigue chronique (qui peut eˆtre a` composante sexuelle chez l’homme), les douleurs oste´oarticulaires chroniques (lombalgies dues a` l’oste´oporose, arthrites diverses tre`s e´vocatrices d’he´mochromatose de type 1 lorsqu’elles touchent les deuxie`mes et troisie`mes me´tacarpophalangiennes, voire les hanches [47]), une me´lanodermie, une he´patome´galie, un diabe`te, des troubles du rythme cardiaque, voire une insuffisance cardiaque. Biologiquement, une hypertransaminase´mie chronique (non explique´e en particulier par l’alcool, la ste´atose, un me´dicament ou un virus) doit, lorsqu’elle est mode´re´e (infe´rieure a` trois fois la limite supe´rieure de la normale) faire penser a` une surcharge en fer. Mais c’est surtout l’hyperferritine´mie (taux supe´rieur a` 300 mg/L chez l’homme et a` 200 mg/L chez la femme), qui en pratique fait e´voquer la surcharge. Il est impe´ratif d’interpre´ter correctement cette hyperferritine´mie, c’est-a`-dire, de ne lui attribuer la signification d’une surcharge en fer qu’apre`s avoir e´limine´ les quatre principales situations qui peuvent provoquer une e´le´vation de ce parame`tre sans que pour autant un exce`s en fer de l’organisme soit en cause : la cytolyse (surtout lorsqu’elle est majeure), l’inflammation (ici aussi lorsqu’elle est tre`s marque´e), le dysme´tabolisme (en particulier avec diabe`te) et l’alcoolisme (penser
2.2. Me´canismes de la toxicite´ cellulaire du fer Le roˆle de´le´te`re d’une nouvelle forme circulante de fer est aujourd’hui retenu. En effet, lorsque le taux de saturation de la transferrine de´passe 45 % apparaıˆt au niveau circulant une forme de fer appele´e fer non lie´ a` la transferrine (FNLT) [40,41]. Ce type de fer a la particularite´ d’eˆtre tre`s avidement capte´ par les diverses cellules parenchymateuses, en particulier he´patiques (c’est-a`dire, les he´patocytes) [42], pancre´atiques et cardiaques [43]. En outre, lorsque le taux de saturation de la transferrine de´passe 75 %, apparaıˆt une composante spe´ciale de ce FNLT, appele´e labile plasma iron (LPI) [44–46]. Ce LPI est de grande importance dans la mesure ou` il repre´sente la forme potentiellement toxique du fer circulant. Il correspond en effet a` un fer qui ge´ne`re des espe`ces radicalaires oxyge´ne´es, lesquelles exercent leur toxicite´ cellulaire non seulement au niveau de la membrane plasmique mais aussi au niveau des diffe´rents organites intracellulaires, tels que les mitochondries, le re´ticulum endoplasmique granulaire et le noyau. Ainsi, la toxicite´ cellulaire du LPI pourrait expliquer les atteintes visce´rales qui se produisent au fil du temps dans les formes d’he´mochromatose pour lesquelles l’hyperside´re´mie (donc l’augmentation du taux de saturation de la transferrine) constitue la source de la surcharge cellulaire en fer. Ce me´canisme explique sans doute pourquoi le dommage visce´ral semble
Fig. 2. Strate´gie de prise en charge d’un patient atteint d’he´mochromatose de type 1 (C282Y/C282Y).
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au sigle « CIDA ». . .). Il convient aussi de garder a` l’esprit que l’ane´mie peut eˆtre une circonstance conduisant a` la de´couverte d’une surcharge en fer. 3.2. Affirmer la surcharge en fer ˆ r, parfois omise, la C’est une e´tape qui est, a` tort bien su tendance e´tant d’attribuer trop rapidement a` une hyperferritine´mie la signification d’un exce`s visce´ral en fer. L’affirmation de cette surcharge visce´rale (he´patique et/ou sple´nique) passe de´sormais par la re´alisation d’une IRM. Pour ce faire, il n’est pas besoin d’e´quipement spe´cifique mais seulement que le radiologue recoure a` l’algorithme de calcul propose´ sur le site web www.radio.univ-rennes1.fr. Cet algorithme concerne la quantification de la charge en fer au niveau du foie mais il ne faut pas oublier de prendre en compte la pre´sence e´ventuelle d’un exce`s de fer au niveau de la rate qui est l’autre organe majeur de stockage du fer. La base de l’inte´reˆt de l’IRM pour l’e´valuation de la charge en fer est que ce me´tal entraıˆne de manie`re spe´cifique un hyposignal en T2, qui est d’autant plus marque´ (c’est-a`-dire, correspond a` un assombrissement de l’image he´patique d’autant plus intense) que l’exce`s visce´ral en fer est plus important [48,49]. Normalement la concentration he´patique en fer est infe´rieure a` 40 mmol/g. L’exce`s en fer peut eˆtre conside´re´ comme mode´re´ en dessous de 120 mmol/g, marque´ de 120 a` 250 et majeur au-dela`. On voit que la grande caracte´ristique de cette e´tape d’affirmation de la surcharge est d’eˆtre devenue non invasive, le recours a` la ponction–biopsie he´patique e´tant devenu, dans cette indication, tre`s limite´e. 3.3. E´liminer une surcharge en fer acquise Il est deux grandes situations a` conside´rer. 3.3.1. L’he´patoside´rose dysme´tabolique [50–52] Il s’agit d’un exce`s en fer mode´re´ (< 120 mmol/g) survenant dans un contexte polyme´tabolique (surpoids, hypertension arte´rielle, hyperlipide´mie, DNID, hyperurice´mie. . .) et s’exprimant biologiquement par une hyperferritine´mie (qui de´passe rarement 1000 mg/L) avec normalite´ de la saturation de la transferrine (taux < 45 %). 3.3.2. La surcharge en fer acquise des maladies he´matologiques chroniques Il s’agit des mye´lodysplasies (en particulier l’ane´mie side´roblastique avec ring-side´roblastes) [53], des thalasse´mies et de la dre´panocytose. Dans ces affections la surcharge en fer se de´veloppe par deux me´canismes principaux : (i) l’apport transfusionnel. En effet, chaque culot transfuse´ apporte 200 a` 250 mg de fer qui restent stocke´s dans l’organisme du fait de l’incapacite´ du corps humain a` e´liminer le fer qui lui parvient en exce`s. La surcharge est macrophagique (sple´nique) ; (ii) la dyse´rythropoı¨e`se. Elle est responsable, par le biais d’une hyperproduction du facteur de croissance GDF15 [54], d’une hypohepcidine´mie, elle-meˆme a` l’origine d’une surcharge parenchymateuse (he´patocytaire). C’est ce second me´canisme qui explique qu’un exce`s en fer puisse eˆtre observe´ dans ces conditions he´matologiques avant meˆme toute transfusion. 3.4. E´tablir la nature ge´ne´tique de la surcharge Deux ordres d’arguments, comple´mentaires, peuvent e´tayer cette origine ge´ne´tique :
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3.4.1. Des e´le´ments familiaux, connus ou suggestifs, de surcharge en fer Ces donne´es familiales concernent avant tout la fratrie, la majorite´ de ces surcharges he´re´ditaires e´tant de transmission re´cessive. Une exception cependant est repre´sente´e par l’he´mochromatose de type 4 (maladie de la ferroportine) dont le mode de transmission est dominant avec en conse´quence possibilite´ de de´tecter des anomalies (en particulier une hyperferritine´mie) au niveau des parents du premier degre´. 3.4.2. Des e´le´ments personnels Si certaines donne´es de terrain et de clinique peuvent orienter (exclusion d’une he´mochromatose de type 1 chez un sujet non caucasien, possibilite´ d’he´mochromatose juve´nile chez un patient de moins de 30 ans, possibilite´ d’ace´ruloplasmine´mie en cas de signes neurologiques. . .), il faut reconnaıˆtre que le pivot de la de´marche diagnostique est fourni par le taux de fer (ou de saturation de la transferrine) plasmatique : si ce taux est e´leve´ (the´oriquement plus de 45 % mais, en fait, souvent plus de 60 %, voire plus de 80 %), le diagnostic d’he´mochromatose par de´ficit en hepcidine est tre`s probable. En pratique, il convient, chez un sujet de race blanche, de commencer par la recherche (sur un pre´le`vement sanguin ou salivaire) de la mutation C282Y qui reviendra positive a` l’e´tat homozygote en cas d’he´mochromatose de type 1. Si cette recherche est ne´gative (ou n’a pas e´te´ faite car le patient n’e´tait pas caucasien), il convient de demander, chez un sujet adulte, la recherche d’une mutation du ge`ne de RTF2, de l’hepcidine, de l’he´mojuve´nile, ou de la ferroportine (dans l’e´ventualite´ d’une he´mochromatose de type 4B) et, chez un sujet jeune (moins de 30 ans), outre une mutation de RTF2, une e´ventuelle mutation des ge`nes de l’he´mojuve´line et de l’hepcidine ; si le taux de saturation n’est pas e´leve´, voire est bas (< 45 %), il convient de demander un dosage de la ce´ruloplasmine´mie qui montrera un taux inde´tectable en cas d’ace´ruloplasmine´mie ou seulement abaisse´ en cas d’hypoce´ruloplasmine´mie. Dans ce dernier cas, c’est l’effondrement de l’activite´ ferroxydase plasmatique qui permettra de poser le diagnostic. Si le taux de ce´ruloplasmine est normal, il conviendra de rechercher une mutation de la ferroportine (dans l’e´ventualite´ d’une he´moˆ r d’e´tudes ge´ne´tiques chromatose de type 4A). Il s’agit bien su ˆ ment labellitre`s spe´cialise´es qui requie`rent des structures du se´es, telles celles en lien avec le Centre de re´fe´rence des surcharges en fer rares d’origine ge´ne´tique (CHU Pontchaillou, Rennes : [email protected]; http://resmed. univ-rennes1.fr/crefer). 3.5. Dresser le bilan du retentissement polyvisce´ral de cette surcharge Ce bilan permettra, dans l’he´mochromatose de type 1 (et par extension dans les he´mochromatoses par de´ficit en hepcidine), de classer la maladie en cinq stades de gravite´ croissante[55,56] : Le stade 0 correspond a` l’absence de toute expression clinicobiologique, le stade 1 a` une simple augmentation du taux de saturation de la transferrine (supe´rieure a` 45 %, en fait souvent supe´rieure a` 60 % chez l’homme et a` 50 % chez la femme), le stade 2 a` l’augmentation conjointe des taux de saturation de la transferrine et de ferritine´mie (supe´rieure a` 300 mg/L chez l’homme et supe´rieure a` 200 mg/L chez la femme) sans toutefois de signes cliniques. Les stades 3 et 4 correspondent a` l’apparition de signes cliniques, lesquels pour le stade 3 affectent la qualite´ de vie (asthe´nie chronique, impuissance, arthropathies) et pour le stade 4 compromettent le pronostic vital (cirrhose avec le risque de
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carcinome he´patocellulaire, diabe`te insulinode´pendant, cardiomyopathie). Cette classification permet de de´finir les modalite´s de prise en charge (nature des examens a` surveiller, fre´quence de ces controˆles). 4. Traitement des surcharges he´re´ditaires en fer 4.1. He´mochromatose de type 1 Seule sera conside´re´ le traitement de la surcharge en fer ellemeˆme, le traitement symptomatique des complications visce´rales de la maladie ne comportant pas de spe´cificite´. Les saigne´es constituent le traitement de re´fe´rence [56]. Elles ont de´montre´ leur efficacite´ sur la survie des patients et la re´gression (variable) de certaines des complications associe´es a` la surcharge martiale. Ce traitement, de´bute´ pre´cocement, permet d’e´viter l’installation de complications. 4.1.1. Indications du traitement par saigne´es C’est a` partir du stade 2, c’est-a`-dire, lorsque le sujet homozygote pour C282Y pre´sente une augmentation du taux de ferritine´mie (> 300 mg/L chez l’homme et a` 200 mg/L chez la femme), qu’il y ait des signes cliniques (= stade 3 ou 4) ou non (= stade 2), que l’indication de la re´alisation de saigne´es se trouve pose´e. Avant de les de´buter, il convient de s’assurer de l’absence de contre-indications. Ces contre-indications peuvent eˆtre permanentes (toute pathologie susceptible de menacer la sante´ du patient a` l’occasion de la saigne´e, ane´mie side´roblastique et autre ane´mie centrale non carentielle, thalasse´mie majeure, cardiopathies se´ve`res ou de´compense´es non dues a` l’he´mochromatose) ou temporaires (ane´mie par carence martiale infe´rieure a` 11 g/dl, hypotension arte´rielle – pression arte´rielle systolique infe´rieure a` 100 mmHg –, arte´riopathie oblite´rante se´ve`re des membres infe´rieurs, des ante´ce´dents d’ische´mie aigue¨ arte´rielle d’origine thrombotique d’un membre ou d’accident vasculaire ce´re´bral re´cents (< 6 mois), fre´quence cardiaque infe´rieure a` 50 ou supe´rieure a` 100 battements/min, la grossesse, un re´seau veineux tre`s insuffisant ou inaccessible (membre supe´rieur), la survenue d’une pathologie intercurrente entraıˆnant une alte´ration de l’e´tat ge´ne´ral. 4.1.2. Modalite´s pratiques de re´alisation et de suivi des saigne´es
4.1.2.1. Volume des saigne´es. Le volume de sang maximal a` pre´lever recommande´ varie avec le poids (7 ml/kg) sans de´passer 550 ml par saigne´e. Ce volume doit eˆtre adapte´ a` la tole´rance du patient, a` son aˆge, a` son e´tat de sante´ (notamment a` sa fonction cardiaque). 4.1.2.2. Fre´quence et dure´e des saigne´es. En phase d’induction (correspondant a` l’e´limination de l’exce`s en fer), la fre´quence est en re`gle hebdomadaire mais doit eˆtre adapte´e a` l’importance de la surcharge en fer et a` la tole´rance du traitement, la fre´quence pouvant ainsi aller de deux a` quatre saigne´es par mois. La dure´e est fonction de l’atteinte de l’objectif qui est l’obtention d’un taux de ferritine´mie de l’ordre de 50 mg/L. En phase d’entretien (correspondant a` l’e´vitement de la reconstitution de la surcharge), il est recommande´ d’effectuer une saigne´e re´gulie`rement tous les deux, trois ou quatre mois (a` adapter en fonction des patients) afin de maintenir la ferritine´mie stable vers 50 mg/ L. La dure´e est the´oriquement illimite´e, le traitement de´ple´tif ne ˆ r nullement la pre´disposition ge´ne´tique a` la traitant bien su surcharge en fer.
4.1.2.3. Lieu des saigne´es. Les saigne´es peuvent eˆtre re´alise´es en centre hospitalier, dans un e´tablissement franc¸ais du sang, en cabinet me´dical ou hospitalier. La prise en charge a` domicile : (i) peut eˆtre propose´e en cas d’e´loignement du patient d’une structure de soins habilite´e ou a` la demande de celui-ci, par exemple, en vue d’une ame´lioration attendue de son observance ; (ii) est contreindique´e en cas d’insuffisance cardiaque ou de cardiopathie de´compense´e, de mauvais e´tat ge´ne´ral, d’ante´ce´dents de malaises a` l’occasion de pre´le`vements sanguins ayant ne´cessite´ l’intervention d’un me´decin ; (iii) concerne essentiellement la phase d’entretien ; (iv) peut eˆtre accepte´e en phase d’induction mais uniquement apre`s que les cinq premie`res saigne´es ont e´te´ effectue´es dans une des structures de soins pre´ce´dentes (car les e´ventuels proble`mes de tole´rance ge´ne´rale se situent habituellement au de´but de la mise en route du traitement de´ple´tif) ; (v) implique une surveillance constante par une infirmie`re et la possibilite´ d’intervention rapide d’un me´decin ; (v) doit s’accompagner de l’e´laboration d’un projet the´rapeutique e´crit entre les diffe´rents partenaires me´dicaux et parame´dicaux assurant la prise en charge du patient. Le carnet de suivi, e´labore´ par la CNAM-TS, constitue a` cet e´gard un outil pratique. 4.1.2.4. Suivi des saigne´es. Au plan de l’efficacite´ : en phase d’induction, il est recommande´ que le controˆle de la ferritine´mie soit mensuel (toutes les quatre saigne´es) jusqu’a` l’atteinte de la borne supe´rieure de la normalite´ soit 300 mg/L chez l’homme et 200 mg/L chez la femme. Au-dessous de ces valeurs, un controˆle de la ferritine´mie toutes les deux saigne´es est recommande´. En pratique, ces controˆles sont re´alise´s sur la tubulure en de´rivation de la poche. En phase d’entretien, la ferritine´mie est a` controˆler toutes les deux saigne´es quel que soit l’espacement de celles-ci. Au plan de la tole´rance : cliniquement, une e´valuation est conseille´e comportant au minimum la ve´rification de la bonne tole´rance de la saigne´e pre´ce´dente, de l’absence de contreindications pour une nouvelle saigne´e et un controˆle de la pression arte´rielle. Biologiquement, une he´moglobine´mie infe´rieure a` 11 g/dl doit conduire a` la suspension transitoire des saigne´es. 4.1.3. Conseil ge´ne´tique Les grandes lignes de cette prise en charge, telles que recommande´es par l’HAS [56], sont ici rappele´es. Lorsqu’une he´mochromatose ge´ne´tique HFE a e´te´ de´couverte chez un malade, il convient de l’informer personnellement sur la maladie et de lui pre´ciser les avantages et les inconve´nients d’une de´marche de de´pistage pour les membres de sa famille et des probabilite´s pour chacun d’entre eux d’eˆtre homozygote ou d’eˆtre malade. Il est recommande´ au probant d’informer tous les membres (majeurs) de sa fratrie sur l’opportunite´ d’entreprendre la re´alisation d’examens biologiques (marqueurs du fer) ou ge´ne´tiques (test HFE). Paralle`lement, il est conseille´ d’informer sur l’opportunite´ de de´pister les enfants majeurs et les parents naturels du probant. L’information des apparente´s rele`ve du seul probant. Lorsqu’un de´pistage familial est envisage´, il est recommande´ d’accompagner syste´matiquement tout test ge´ne´tique d’un dosage du taux de saturation de la transferrine et de la ferritine´mie. Chez un sujet he´te´rozygote pour la mutation C282Y, aucun suivi n’est ne´cessaire, ce statut ne pre´disposant pas au de´veloppement d’une surcharge en fer clinique. Dans la mesure ou` aucun traitement n’est attendu chez le sujet mineur, il n’est pas le´gitime de re´aliser chez lui un bilan ge´ne´tique. Tout au plus peut-on pre´voir vers l’aˆge de 15 ans un controˆle du taux de saturation de la transferrine et de la ferritine. En cas de
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Fig. 3. Strate´gie diagnostique d’une surcharge he´re´ditaire en fer rare (d’apre`s le site du Centre de re´fe´rence des surcharges en fer rares d’origine ge´ne´tique : http:// resmed.univ-rennes1.fr/crefer ).
demande appuye´e des parents pour connaıˆtre le statut ge´ne´tique de leur (s) enfant (s) mineur(s), il peut eˆtre propose´ de ge´notyper le conjoint du probant (en gardant a` l’esprit, si le probant est la me`re, que l’interpre´tation du re´sultat chez l’enfant n’est valable qu’en cas de paternite´ biologique). 4.2. Autres he´mochromatoses Seules seront indique´es les particularite´s de la prise en charge de ces surcharges ge´ne´tiques en fer non lie´es au ge`ne HFE (Fig. 3). 4.2.1. He´mochromatoses de type 2, 3 et 4B Les saigne´es restent la the´rapeutique de re´fe´rence, le recyclage du fer a` partir des zones de stockage se faisant aise´ment (puisque la prote´ine d’export, la ferroportine, n’est pas affecte´e). En cas de surcharge massive, comme il est observe´ dans les he´mochromatoses juve´niles, l’adjonction d’un nouveau che´lateur oral du fer, le de´fe´rasirox (Exjade1) [57], peut de´sormais eˆtre conside´re´e afin de raccourcir la phase d’induction. 4.2.2. He´mochromatose de type 4A (forme habituelle de la maladie de la ferroportine) Ici le traitement par saigne´es peut poser proble`me du fait meˆme de l’alte´ration de la fonction d’export de la ferroportine. En effet, le recyclage du fer a` partir des sites de stockage ne se fait que me´diocrement, exposant les sujets saigne´s au de´veloppement d’une ane´mie. Le de´fe´rasirox pourrait donc eˆtre indique´. Le meˆme proble`me se trouve pose´ avec plus d’acuite´ dans l’a(hypo) ce´ruloplasmine´mie ou` l’existence d’une ane´mie contre-indique ce traitement.
5. Le futur des surcharges he´re´ditaires en fer 5.1. Le futur me´canistique Bien que la « dissection » des e´tapes mole´culaires allant des mutations originelles jusqu’aux variations d’expression de l’ARN messager de l’hepcidine soit de´ja` largement engage´e, il reste bien des points a` e´claircir quant a` l’identification et a` la re´gulation des maillons de ces chaıˆnes ainsi qu’aux interactions entre les diffe´rentes cascades mole´culaires de signalisation. L’un des grands points a` e´lucider concerne les me´canismes expliquant la variabilite´ d’expression phe´notypique des mutations, qui concerne tant le degre´ de surcharge en fer engendre´e que la nature et la se´ve´rite´ des complications cliniques de cette surcharge. Cette diversite´ d’expression est particulie`rement illustre´e par l’he´mochromatose de type1 pour laquelle, a` e´galite´ de ge´notype (homozygotie C282Y), la surcharge en fer peut quantitativement aller d’absente a` majeure et le tableau clinique aller de la quiescence totale a` la classique forme de « cirrhose bronze´e avec diabe`te » [58] en passant par une multitude de profils associant peu ou prou asthe´nie, impuissance, douleurs articulaires, troubles cardiaques. . . A` coˆte´ de facteurs environnementaux tels que la richesse de l’alimentation en fer ou les pertes sanguines et/ ou martiales gyne´co-obste´tricales, divers facteurs ge´ne´tiques (de´ja` mentionne´s pour l’he´mochromatose de type 1) sont, a` n’en pas douter, implique´s. Cette identification des facteurs ge´ne´tiques contribuant a` la pe´ne´trance des syndromes de surcharges ge´ne´tiques en fer repre´sente l’un des grands enjeux actuels car elle devrait permettre de disposer de marqueurs pre´dictifs de de´veloppement ou non de la maladie face a` un sujet de´piste´ ge´ne´tiquement a` un stade cliniquement, voire biologiquement asymptomatique.
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5.2. Le futur diagnostique Si de nouvelles entite´s de surcharge ge´ne´tique en fer restent certainement a` de´couvrir, leur nombre est tre`s probablement restreint e´tant donne´ que les affections d’ores et de´ja` identifie´es permettent de diagnostiquer la tre`s grande majorite´ des surcharges he´re´ditaires en fer. En fait, ce domaine du diagnostic sera sans doute surtout marque´ par la mise au point de nouveaux marqueurs diagnostiques du me´tabolisme du fer. Deux d’entre eux sont en e´mergence : (i) le dosage du FNLT plasmatique, en particulier sous sa forme de LPI qui constitue un reflet du fer toxique circulant [46] ; (ii) le dosage de l’hepcidine´mie de´sormais possible notamment par me´thode Elisa mais dont l’acce`s reste limite´ [59,60]. 5.3. Le futur the´rapeutique Dans le domaine des he´mochromatoses par de´ficit en hepcidine, l’approche the´rapeutique d’avenir re´side dans la « mise a` niveau » du taux d’hepcidine´mie. La stimulation de la production endoge`ne d’hepcidine, en particulier par activation d’un de ses re´gulateurs cle´s, BMP6 [61,62], pourrait eˆtre une voie de grand inte´reˆt. Il deviendra alors possible d’e´viter toute constitution de la surcharge en fer chez un sujet diagnostique´ a` un stade asymptomatique (clinique et/ou biologique) et dont, ide´alement, des marqueurs pronostiques, indiqueraient qu’il est a` risque de de´veloppement d’une surcharge. Il sera e´galement possible de pre´venir la reconstitution de l’exce`s en fer une fois que celui-ci aura e´te´ e´limine´ (par les saigne´es et/ou che´lation orale), permettant d’e´viter le traitement d’entretien, actuellement a` vie, par les saigne´es. Ainsi, les surcharges he´re´ditaires en fer sont en pleine mouvance tant au plan de leur compre´hension physiopathologique que de leurs approches diagnostique et the´rapeutique. Ce domaine illustre pleinement un champ de la me´decine ou` les de´couvertes fondamentales ont abouti, en un temps tre`s court, a` l’ame´lioration de la prise en charge au quotidien des malades touche´s par ces affections. Il reste ne´anmoins beaucoup de chemin a` parcourir avant de transformer radicalement le pronostic de ces maladies dont la plupart engagent, dans leur e´volution naturelle, non seulement la qualite´ de vie mais le pronostic vital. ˆ ts 6. Conflits d’inte´re P.B. (Novartis : P.L., M.D., C.G.). Remerciements Les auteurs remercient le contrat europe´en (EEC FP6 Euroiron1, LSHM-CT-2006-037296) et l’Association fer et foie. Re´fe´rences [1] Brissot P, Troadec MB, Bardou-Jacquet E, Lan CL, Jouanolle AM, Deugnier Y, et al. Current approach to hemochromatosis. Blood Rev 2008;22:195–210. [2] Pietrangelo A. Inherited metabolic disease of the liver. Curr Opin Gastroenterol 2009;25:209–14. [3] Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996;13:399–408. [4] Beutler E, Felitti VJ, Koziol JA, Ho NJ, Gelbart T. Penetrance of 845G–> A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA. Lancet 2002;359:211–8. [5] Allen KJ, Gurrin LC, Constantine CC, Osborne NJ, Delatycki MB, Nicoll AJ, et al. Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N Engl J Med 2008;358:221–30. [6] Gurrin LC, Bertalli NA, Dalton GW, Osborne NJ, Constantine CC, McLaren CE, et al. HFE C282Y/H63D compound heterozygotes are at low risk of hemochromatosis-related morbidity. Hepatology 2009;50:94–101.
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