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Syndrome de chevauchement entre hépatite auto-immune – cirrhose biliaire primitive
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I S E
A U
P O I N T
© 2004, Masson, Paris
Presse Med 2004; 33: 1606-10
Hépatologie
Syndrome de chevauchement entre hépatite auto-immune – cirrhose biliaire primitive
Hôpital Fattouma Bourguiba, Monastir Correspondance : Leila Safer, service d’hépatogastroentérologie, Hôpital Fattouma Bourguiba Monastir- 5000 Tunisie Tél. : 0021673460671 Fax : 0021673460678 [email protected]
Leila Safer Nabil Ben Chaabene Imed Brahmi Hammouda Saffar
Summary
Résumé
Autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis overlap syndrome
Concernant la définition L‘overlap syndrome ou syndrome de chevauchement cirrhose biliaire primitive (CBP) – hépatite autoimmune (HAI) correspond à l’association simultanée ou consécutive d’au moins 2 des 3 critères diagnostiques habituellement reconnus dans les 2 affections. La prévalence de ce syndrome est de l’ordre de 8-20 % de l’ensemble des CBP et des HAI diagnostiquées en tant que telles. Critères diagnostiques Dans la majorité des cas, les caractéristiques de ces deux maladies sont associées d’emblée au moment du diagnostic. Ce sont des maladies de la femme de la quarantaine. Le diagnostic repose sur la combinaison d’arguments cliniques, biologiques, immunologiques et histologiques. Sur le plan histologique, les lésions caractéristiques de chacune des maladies sont le plus souvent associées. Modalités thérapeutiques Le traitement optimal de l’overlap syndrome n’est pas encore bien codifié. L’acide ursodésoxycholique (AUDC) et le traitement immunosuppresseur prescrits isolément sont moins efficaces que dans les formes CBP ou HAI isolées. L’association de ces deux produits permet d’obtenir une réponse complète clinique et biochimique chez la majorité des patients.
Regarding the definition The primary biliary cirrhosis (PBC) – autoimmune hepatitis (AIH) overlap syndrome is defined by the simultaneous or consecutive association of at least two of three diagnostic criteria usually recognized in both pathologies. The prevalence of this syndrome is of the order of 8-20% of all the CBP and HAI diagnosed as such. Diagnostic criteria In most of the cases, the characteristics of these diseases are concomitant from the start at the time of diagnosis. Those are forty-years-old women’s diseases. Diagnosis is based on the combination of clinical, biologic, immunologic and histological arguments. Histologically, the characteristic lesions of each of the diseases are usually combined. Treatment modalities The optimal treatment is not yet well codified. Ursodesoxycholic acid and immunosuppressor treatment, prescribed individually, are less effective than in the isolated PBC or AIH forms. The combination of these two drugs merits assessment.
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L. Safer, N. Ben Chaabene, I. Brahmi, H. Saffar Presse Med 2004; 33: 1606-10 © 2004, Masson, Paris
ans la majorité des cas,la cirrhose biliaire primitive (CBP) et l’hépatite auto-immune (HAI) représentent 2 hépatopathies bien distinctes dont le diagnostic repose sur l’association de critères cliniques, biologiques, immunologiques et histologiques. Cependant, dans certaines situations, les critères diagnostiques de chacune de ces 2 affections peuvent être associés soit d’emblée soit au cours de l’évolution.L’existence de formes mixtes CBP-HAI, appelées overlap syndrome Glossaire HAI-CBP par les ANN anticorps antinucléaires Anglo-Saxons, a été AAM anticorps antitochondries rapporté dès les 1 années 1970 .La desAAML anticorps antimuscle lisse cription de ces forALAT alanine aminotransférases mes mixtes reste jusASAT aspartate aminotransférases qu’à l’heure actuelle AUDC acide ursodésoxycholique anecdotique voire CBP cirrhose biliaire primitive confuse et ce synHAI hépatite auto-immune drome doit être difféIFI immunofluorescence indirecte rencié de la cholanPal phosphatases alcalines gite auto-immune qui correspond à SLA Soluble Liver Antigen une CBP séronéga1606 - La Presse Médicale
tive. Ces formes frontières CBP-HAI sont rares et leur mode optimal de traitement n’est pas encore établi :faut-il les traiter par acide ursodésoxycholique (AUDC) comme pour une CBP ou par une corticothérapie comme pour une HAI ?
Définition Le syndrome de chevauchement correspond à l’association simultanée ou consécutive d’au moins 2 des 3 critères diagnostiques 2 habituellement reconnus dans la CBP et l’HAI . 2 Ainsi, dans la CBP, 2 des 3 critères suivants doivent exister : • élévation de l’activité des phosphatases alcalines (Pal) au moins supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale ; • anticorps anti-mitochondries (AAM) > 1/80 ; • lésions florides des canaux biliaires à l’examen histologique du foie (altérations des cellules épithéliales biliaires qui sont ballonisées ou nécrotiques). 2 Pour l’HAI, 2 des 3 critères suivants doivent être présents : • élévation des alanine aminotransférases (ALAT) supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale ; • élévation des immunoglobulines G (IgG) supérieure à 25 g/L ou un titre significatif des anticorps anti-muscle lisse (AAML) >1/80 par IFI (immunofluorescence indirecte) ; 18 décembre 2004 • tome 33 • n°22
L. Safer, N. Ben Chaabene, I. Brahmi, H. Saffar
• existence à l’examen histopathologique du foie d’une nécrose parcellaire “piece meal necrosis” lymphocytaire périportale ou périseptale modérée à sévère, c’est-à-dire touchant la majorité des espaces portes ou des septas. 3 Selon Czaja , le syndrome de chevauchement est retenu si l’HAI s’associe à des anticorps anti-mitochondries positifs ou si la CBP s’associe à un score diagnostique des HAI supérieur à 10. 4 Pour Weyman et Voigt , l’association d’une CBP à des anomalies histologiques d’HAI est suffisante pour le diagnostic d’une forme mixte CBP-HAI.
cas de CBP secondairement associée à une HAI était de 58 ± 5 ans. Il n’y avait pas de différence significative de point de vue âge entre ces 2 groupes. 5 L’âge moyen dans l’étude de Chazouillères et al. était de 51 ans mais, dans cette étude, il s’agissait de formes mixtes diagnostiquées dans une population de CBP. En comparant l’âge moyen de 20 cas de formes mixtes à 2 populations de CBP isolée et d’HAI isolée, Karl-Her12 mann et al. n’ont pas trouvé de différence entre les 3 groupes (53 ans, 43,4 ans et 54 ans respectivement). Une prédominance féminine a été trouvée par tous les auteurs (tableau 3).
Fréquence et prévalence
Modalités de présentation
À notre connaissance, 125 cas de syndrome de chevauchement CBP-HAI ont été publiés de 1976 à 2003 (tableau 1). La fréquence de l’overlap syndrome CBP-HAI est variable d’une étude à une autre.La variable la mieux étudiée est la prévalence de ce syndrome parmi les malades initialement classés HAI ou CBP. La fréquence des formes mixtes est de l’ordre de 2,1 à 20 % de l’ensemble des CBP et des HAI diagnostiquées en tant que telles (tableau 2).
Dans la majorité des cas,les caractéristiques de ces 2 maladies sont associées d’emblée au moment du diagnostic. Chez un petit nombre de patients, la maladie se présente initialement comme une HAI et secondairement prend la 12 forme d’une CBP . Enfin la maladie peut se présenter initialement comme une CBP dont l’évolution se complique d’une HAI pouvant être responsable d’une progression 4,5,15 . rapide vers la cirrhose et l’insuffisance hépatocellulaire
Âge et sexe
Comme il s’agit d’une association de 2 maladies différentes,l’une cytolytique et l’autre cholestatique,la biologie rassemble les 2 anomalies des tests hépatiques. 3 Czaja a comparé 15 HAI-CBP à une population d’HAI isolée ; il n’a pas trouvé de différence significative en termes des taux des ALAT, des Pal, des gammaglobulines et de la bilirubinémie mais les 2 groupes se distinguaient par un taux plus bas des IgG dans le groupe HAI-CBP (2751 ± 107 vs 3421 ± 32 mg/dL), un taux plus élevé des IgM dans le groupe CBP-HAI (527 ± 107 vs 278 ± 0,2 mg/dL), une fréquence plus faible d’anticorps antimuscle lisse dans le groupe CBP-HAI (67 vs 90 %). 3 Czaja a comparé les caractéristiques d’un groupe de patients atteints d’HAI chez qui un syndrome de chevauchement HAI-CBP a été secondairement retenu à
Dans la majorité des études, l’âge moyen est proche de 3 celui de la CBP. Dans l’étude de Czaja , les patients ayant au début une HAI associée secondairement à une CBP avaient un âge moyen de 46 ± 5 ans et l’âge moyen des Tableau 1
Les cas de syndrome de chevauchement CBP-HAI publiés dans la littérature Auteurs
Année
Nombre
Geubel et al.6
1976
15
Kloppel et al.7
1977
27
Shouval et al.1
1979
12
8
Okumo et al.
1987
1
Brunner et al.9
1987
3
Duclos-Vallée et al.10
1995
1
Perillo et al.11
1996
1
1998
11
Czaja et al.
1998
8
Karl-Hermann et al.12
1999
20
Weyman et al.4
2001
1
Gunsar13
2002
20
Cheikh et al.14
2003
5
5
Chazouillères et al. 3
Total
18 décembre 2004 • tome 33 • n°22
125
Biologie
Tableau 2
Fréquence de l’association HAI-CBP chez les malades initialement classés HAI ou CBP Auteurs
Diagnostic Association clinique (nombre) (nombre)
3
Pourcentage
HAI (162) CBP (37)
8 7
5% 19%
CBP (130)
11
9%
Geubel et al.
HAI (125)
15
12%
Muratori et al.15
CBP (142)
3
2,1%
Czaja
Chazouillères et al.5 6
La Presse Médicale - 1607
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Syndrome de chevauchement entre hépatite auto-immune – cirrhose biliaire primitive
Hépatologie celles d’un groupe atteint de CBP ayant développé par la suite une forme mixte CBP-HAI. Il n’a pas trouvé de différence significative entre les 2 groupes en ce qui concerne l’âge, le sexe, le taux des ASAT, des Pal, de la bilirubine et des IgM (tableau 4). Gunsar et al.13 ont comparé 23 patients classés CBP à un groupe de malades classés CBP-HAI (20 cas) ; ils ont trouvé que les taux des ALAT, des ASAT et des gammaglobulines étaient plus élevés dans le second groupe.
Immunologie
Tableau 3
Répartition des patients selon l’âge et le sexe dans les différentes séries Nombre
Âge moyen (ans)
Hommes
Chazouillères et al.
11
50
2
9
Czaja3
15
52
2
13 1
5
Weyman et al.4
1
49
0
Okune et al.
1
51
0
1
Karl-Hermann et al.11
20
53
2
18
8
12
Duclos-Vallée et al.
1
42
0
1
Gunsar et al.
20
44
2
18
Cheikh et al.14
5
38
0
5
13
Si le diagnostic d’HAI est évident, celui de forme mixte HAI-CBP ne devrait pas être posé uniquement sur la présence d’AAM ;la recherche de la spécificité anti-M2 serait nécessaire et si la CBP à AAM (-) est fortement suspectée, les antiglycoprotéines 210 sont d’un grand intérêt puisqu’ils ont été trouvés dans la moitié des CBP séronégatives. En effet, les anticorps antimitochondries sont 16,17 . Quatre-vingt pour cent trouvés dans 20 % des HAI des séropositifs ont un titre < 1/160. Les anti-M2 ont été 16 trouvés dans 8 % des cas d’HAI . Si le diagnostic de CBP est évident,la simple positivité des AAN et/ou des AAML ne signifie pas une forme mixte CBPHAI.La combinaison d’autres arguments serait aussi nécessaire,en particulier le calcul du score diagnostique des HAI. Les AAN et les AAML sont présents dans respectivement environ 50 et 20 % des cas de CBP mais à des taux habi18,19 . tuellement inférieurs à 1/40 12 Dans une étude comparative, Karl-Hermann a étudié 20 HAI, 20 CBP et 20 HAI-CBP. Les données immunologiques sont dans le tableau 5.
Histologie Le syndrome de chevauchement CBP-HAI est par définition l’association de ces 2 maladies chez le même patient. Les anomalies histologiques auxquelles on peut s’attendre sont faites de l’association,à des degrés divers, des signes histologiques de chacune d’elles. Les lésions caractéristiques de l’HAI sont une hépatite d’interface périportale ou périseptale avec infiltrat nécrotico-inflammatoire lymphoplasmocytaire débordant la lame bordante, la nécrose périportale pouvant être plus importante, centro-portale ou pan lobulaire. La lésion caractéristique de la CBP est l’altération des canaux biliaires. 5 Dans l’étude de Chazouillères et al. qui a comparé 3 groupes de malades atteints de CBP, d’HAI ou de syndrome de chevauchement CBP-HAI, il n’y avait pas de différence entre les groupes HAI seule et CBP-HAI en termes de fréquence et de sévérité de la nécrose parcellaire et de la nécrose focale. Celles-ci étaient par contre 1608 - La Presse Médicale
Femmes
Tableau 4
Tableau comparatif des tests biologiques initiaux des malades inclus dans l’étude de Czaja3 Dosage
CBP
HAI
p
ALAT (UI/L)
698° ± 269
413° ± 150
0,4
Pal (UI/L)
461° ± 112
400° ± 77
0,7
Bilirubine (mg/dL)
6,9° ± 2,2
5,8° ± 3,4
0,8
Ig M (mg/dL)
382° ± 69
692° ± 204
0,1
CBP : cirrhose biliaire primitive ; HAI : hépatite auto-immune ; ALAT : alamine aminotransférase ; Pal : phosphatases alcalines
Tableau 5
Tableau comparatif des résultats immunologiques de l’étude de Karl-Hermann et al.12 Anticorps
HAI (20)
HAI-CBP (20)
CBP (20)
AAM
1*
16
20
Anti-PDHE2
0*
16
20
Anti-2 ODHE2
0*
11
12
AAN
10
14
1
AAML
11
10
4
ANTI-SLA
6
4
0
ANTI-LKM1
2
1
0
ASGPR
14
11
6
*: différence statistiquement significative Anti-PDHE2 : anti-pyruvate déshydrogénase E2 Anti-2 ODHE2 : anti-2-acide-oxo déshydrogénase E2 AAN : Anticorps anti-nucléaire AAML : Anticorps anti-muscle lisse ANTI-SLA : Anticorps anti-Soluble Liver Antigen ANTI-LKM1 : Anticorps anti-Liver Kidney microsome ASGPR : anticorps anti-récepteurs de l’asialoglucoprotéine
beaucoup plus rares au cours de la CBP seule. Les lésions des canaux biliaires étaient présentes à fréquence voisine dans les 2 groupes CBP-HAI et CBP seule, mais beaucoup moins fréquentes dans le groupe HAI isolée (tableau 6). 18 décembre 2004 • tome 33 • n°22
L. Safer, N. Ben Chaabene, I. Brahmi, H. Saffar
Tableau 6
Étude comparative des constatations histologiques dans les 3 groupes de l’étude de Chazouillères et al.5 Anomalie histologique
HAI (n = 20)
CBP-HAI (n = 20)
CBP (n = 20)
Piece meal necrosis
6,1
5,8
2,1**
Nécrose focale
5,4
5,1
0,9*
Lésions biliaires
0,2**
2,9
3,8
** = différence statistiquement significative par rapport aux 2 groupes restants.
Tableau 7
Réponse au traitement par AUDC seul (5 malades) et par corticoïdes seuls (7 malades) dans l’étude de Chazouillères et al.5 Paramètre biologique
Traitement
Au début
À la fin
Pal N < 100 UI/L
AUDC Corticoïdes
280 (130-440) 250 (140-560)
170 (90-300) < 0,05 140 (95-170) < 0,05
p
GGT N < 33 UI/L
AUDC Corticoïdes
201 (105-363) 200 (89-726)
82 (30-231) < 0,05 132 (66-825) NS
ALAT N < 35 UI/L
AUDC Corticoïdes
95 (87-462) 208 (91-350)
140 (32-241) NS 52 (31-147) < 0,02
IgG N < 14 g/L
AUDC Corticoïdes
28 (21-33,6) 35 (25,2-42)
13 (12,8-31) NS 16,8 (13,4-27) < 0,02
IgM N < 2,3 g/L
AUDC Corticoïdes
7,5 (5,5-17,4) 3 (2,1-19,9)
3,8 (2,1-17,4) 2,1 (2-3,9)
NS NS
PAL : phosphatases alcalines ; GGT : gamma glutamyl transpeptidases ; ALAT : alanine aminotransférases ; AUDC : acide ursodésoxycholique ; NS : non significatif
Tableau 8
Évolution des examens biologiques après un traitement combiné (corticoïdes + AUDC) chez 9 malades d’après l’étude de Chazouillères et al.5 Dosage
Au début
À la fin
p
PAl (N < 100 UI/L)
140 (95-300)
95 (88-150)
< 0,5
GGT (N < 33 UI/L)
132 (66-825)
32 (29-340)
< 0,02
31 (28-70)
< 0,05
ALAT (N < 35 UI/L)
52 (31-241)
IgG (N < 14 g/L)
18,2 (13,4-27)
16,8 (12,6-23,8)
NS
IgM (N < 2,3 g/L)
2,5 (2-17,4)
2,1 (1,8-6,3)
NS
Pal : phosphatasess alcalines ; GGT : gamma glutamyl transpeptidases ALAT : alanine aminotransférases ; NS : non significatif.
Traitement Plusieurs attitudes thérapeutiques ont été testées dans le traitement des malades ayant ce syndrome de chevauchement : un traitement par les immunosuppresseurs, un traitement par l’acide ursodésoxycholique ou l’association des 2.
TRAITEMENT PAR LES IMMUNOSUPPRESSEURS SEULS Czaja3 a traité 12 patients avec CBP-HAI par des immunosuppresseurs (des corticoïdes associés ou non à 18 décembre 2004 • tome 33 • n°22
l’azathioprine). Chez 9 malades (soit 75 % des cas), la rémission a été obtenue, mais le taux de rechute à l’arrêt du traitement était de 100 %. Chez 2 malades, la réponse était partielle. La durée moyenne du traitement était de 47 ± 16 mois et la durée de suivi était de 114 ± 22 mois. Aucune évolution vers la cirrhose n’a été observée durant le suivi. Les facteurs prédictifs d’une réponse favorable ont alors 5 été cherchés dans cette même étude : • le groupage HLA et la valeur du score diagnostique des HAI n’étaient pas corrélés à une évolution sous corticothérapie ; • un taux bas des Pal, une hypergammaglobulinémie et une augmentation des Ig G étaient associés à une réponse favorable à une corticothérapie ; • aucun malade ayant des Pal > 2 N ne répondait favorablement à la corticothérapie. Le point négatif de cette étude est le critère d’inclusion ; en effet, les auteurs ont considéré les HAI avec AAM (+) comme des formes mixtes CBP-HAI, mais il n’a pas été précisé la spécificité de ces anticorps à la sous-unité E2 caractéristique de la CBP. 1 Shouval et al. avaient comparé 12 cas d’HAI avec une cholestase biologique et une destruction des canaux biliaires à l’histologie à 31 cas d’HAI seule. Le premier groupe répondait moins bien aux corticoïdes et a développé plus de cirrhose. Les 7 malades appartenant à l’étude de Chazouillères et 5 al. traités initialement par des immunosuppresseurs ont nécessité l’adjonction de l’AUDC à cause d’une inefficacité du traitement initial.
TRAITEMENT PAR ACIDE URSODÉSOXYCHOLIQUE SEUL Dans l’étude de Chazouillères et al.5,2 parmi les 5 malades traités par AUDC seul, au début de l’étude, n’ont pas eu besoin d’immunosuppresseurs. Les 3 autres malades ont été traités secondairement par une association AUDCimmunosuppresseur. L’évolution des tests hépatiques après traitement par l’AUDC seul et corticoïdes seuls est mentionnée dans le tableau 7. Il semble, d’après cette même étude, que chez les malades traités par AUDC seul, la progression histologique vers la cirrhose était plus rapide que chez ceux ayant une CBP classique.En effet,la fibrose est restée stable dans 2 cas uniquement. Gunsar et al.13 ont traité 11 patients avec syndrome de chevauchement CBP-HAI par AUDC seul ; ils ont obtenu une réponse biochimique dans 64 % des cas. Les non-répondeurs ont bien évolué après l’adjonction des corticoïdes. Ils ont proposé d’utiliser l’AUDC comme traitement de première ligne et que l’association prednisone-AUDC ne soit préconisée que chez les non-répondeurs. La Presse Médicale - 1609
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Hépatologie
TRAITEMENT COMBINÉ 12
Karl-Hermann et al. ont traité 16 cas de formes mixtes CBP-HAI par une association d’immunosuppresseur et d’AUDC. Les patients ont été suivis pendant une durée moyenne de 6,4 ans. Huit malades avaient reçu des corticoïdes et 8 un traitement combiné corticoïdes et azathioprine. L’AUDC a été associé aux immunosuppresseurs dans tous les cas. Chez ces 16 malades, les ALAT ont chuté à des taux inférieurs à 2N avec normalisation totale chez 14 d’entre eux. Chez 15 malades sur 16, les taux de Pal ce sont normalisés durant au moins 2 ans (moyenne 5,9 ans). 5 Chazouillères et al. ont étudié 11 malades ayant d’emblée une forme mixte CBP-HAI.Neuf patients sur 11 traités par AUDC seul ou par immunosuppresseur seul ont nécessité un traitement combiné AUDC-immunosuppresseur après une durée médiane respective de 23 mois et de 4 mois. Deux de ces 9 malades ont pu être sevrés des immunosuppresseurs au bout de 8 mois de traitement combiné pour l’un et 22 mois pour le second avec un recul de 35 et 41 mois. L’évolution des tests biologiques est mentionnée dans le tableau 8. Il est clair d’après cette étude que le traitement combiné permettait de normaliser à la fois les transaminases et les marqueurs de cholestase. L’évolution histologique n’a pu être estimée que chez 7 malades. Une diminution de l’activité, évaluée par le score de Metavir, a été observée chez 4 patients. L’activité est restée stable chez 1 patient et s’est aggravée chez Références 1
Shouval D, Levÿ IS, Eliakim M. Chronic active hepatitis with cholestatic features. Am J Gastroenterol 1979 ; 72 : 542-50. 2 Poupon R. Les overlaps syndromes: Hépatite auto-immune-Cirrhose biliaire primitive; Hépatite auto-immune-Cholangite Sclérosante primitive. Presse Med 2001 ; 30 : 25-7. 3 Czaja AJ. Frequency and nature of the variant syndromes of auto-immune liver disease. Hepatology 1998 ; 28 : 360-5. 4 Weyman RL, Voigt M. Consecutive of primary biliary cirrhosis and auto-immune hepatitis: A case report and review of the literature. Am J Gastroenterol 2001 ; 96 : 585-7. 5 Chazouillères O, Wendum D, Serfaty L, Montembault S, Rosmorduc O, Poupon R. Primary biliary cirrhosis-auto-immune hepatitis overlap syndrome : cinical features and response to therapy. Hepatology 1998 ; 28 : 296-301. 6 Geubel AP, Baggenstoss AH, Summerskill WHJ. Responses to treatment can differentiate chronic active liver disease with cholangitic features from the primary biliary cirrhosis syndrome. Gastroenterology 1976 ; 71 : 444-9. 7 Kloppel G Seifert G, Lindner H, Dammermann R, Sack HJ, Berg PA. Histopathological features in
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4 autres. Pour les 5 malades traités par AUDC seul, la fibrose s’est améliorée chez 2 malades et s’est aggravée chez les 3 autres. 13 Gunsar et al. ont rapporté 7 cas d’overlap syndrome traités par prednisone + AUDC. La normalisation des ALAT a été obtenue chez 6 d’entre eux.Une aggravation de la fibrose n’a été notée que chez 2 malades parmi 6 qui ont eu une biopsie hépatique.
TRAITEMENT PAR CICLOSPORINE Duclos-Vallée et al10 avaient rapporté l’observation d’une patiente de 42 ans,ayant des anomalies biologiques et histologiques caractéristiques d’une forme mixte CBP-HAI. Le traitement par corticoïdes et AUDC n’a pas permis d’arrêter l’évolution histologique. La malade a été traitée par de la ciclosporine 3 mg/kg/j, l’évolution a été marquée par la normalisation de la biologie et la diminution de l’indice d’activité histologique. Chez un malade de 5 l’étude de Chazouillères et al. , la même évolution avait été observée sous les mêmes thérapeutiques. Le traitement du syndrome de chevauchement HAI-CBP semble nécessiter un traitement combiné. De plus, l’importance des lésions histologiques d’activité lobaire inciterait à la mise en route sans délai de ce traitement. Néanmoins, il est intéressant de souligner que ce traitement combiné peut ne pas être définitif (2 patients ont pu être sevrés des immunosupresseurs) ni obligatoire (2 patients n’ont pas reçu d’immunosuppresseurs), 5 d’après l’étude de Chazouillères et al. . ■
mixed types of chronic aggressive hepatitis and primary biliary cirrhosis. Virchows Arch Pathol Annat Histol 1977 ; 373 : 143-60. Okuno T, Seto Y, Okanone T, Takino T. Chronic active hepatitis with histological features of primary biliary cirrhosis. Dig Dis Sci 1987 ; 32 : 775-9. Brunner G, Klinge O. A cholangitis with antinuclear antibodies (immunocholangitis) resembling chronic non suppurative destructive cholangitis. Deutsche Med Wochenschr 1987 ; 112 : 1454-8. Duclos-Vallée JC, Hadengue A, Ganne-Carrié N, Robin E, Degott C, Erlinger S. Primary biliary cirrhosis-auto-immune overlap syndrome. Dig Dis Sci 1995 ; 40 : 1069-73. Perillo RP, Masson AL, Jacob S, Gerber MA. Hepatitis and cholestasis in a middle-aged woman. Hepatology 1996 ; 24 : 730-4. Hermann K, Lohse AW, Meyer zum Büschenfelde KH, Franz B, Kauzler S, Gerken G et al. Characterisation of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and auto-immune hepatitis: evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals. Hepatology 1999 ; 29 : 1078-84. Gunsar F, Akarca VS, Ersoz G, Karasi Z, Yuce G, Batur Y. Clinical and biochemical features and therapy responses in primary biliary cirrhosis and
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primary biliary cirrhosis-auto-immune hepatitis overlap syndrome. Hepatogastroenterology 2002 ; 49 : 1195-200. Cheikh I, Said Y, Chaabonni H, Ouerghi H, Ben Ammar A. Primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis overlap syndrome: therapeutic features in 5 patients. Ann Med Interne 2003 ; 154 : 7-11. Muratori L, Cassani F, Pappas G, Guidi M, Mele L, Lorenza V et al. The hepatitic/cholestatic “overlap” syndrome: an Italian experience. Autoimmunity 2002 ; 35 : 565-8. Czaja AJ. Auto-immune hepatitis: Evolving concept and treatment strategies. Dig Dis Sci 1995 ; 40 : 435-56. Kenny RP, Czaja AJ, Ludwig J, Dickson ER. Frequency and significance of antimitochondrial antibodies in severe chronic active hepatitis. Dig Dis Sci 1986; 31: 107-11. Karl-Hermann MZB, Lohse AW, Manns M, Poralla T. Autoimmunity and liver disease. Hepatology 1990 ; 12 : 354-63. Kurki P, Mictten A, Linder E, Pikkarainen P, Vuoristo M, Salaspuro MP. Different types of SMA in chronic active hepatitis and primary biliary cirrhosis: their diagnostic and prognostic significance. Gut 1980 ; 21 : 878-84. 18 décembre 2004 • tome 33 • n°22
I S E
A U
P O I N T
© 2004, Masson, Paris
Presse Med 2004; 33: 1606-10
Hépatologie
Syndrome de chevauchement entre hépatite auto-immune – cirrhose biliaire primitive
Hôpital Fattouma Bourguiba, Monastir Correspondance : Leila Safer, service d’hépatogastroentérologie, Hôpital Fattouma Bourguiba Monastir- 5000 Tunisie Tél. : 0021673460671 Fax : 0021673460678 [email protected]
Leila Safer Nabil Ben Chaabene Imed Brahmi Hammouda Saffar
Summary
Résumé
Autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis overlap syndrome
Concernant la définition L‘overlap syndrome ou syndrome de chevauchement cirrhose biliaire primitive (CBP) – hépatite autoimmune (HAI) correspond à l’association simultanée ou consécutive d’au moins 2 des 3 critères diagnostiques habituellement reconnus dans les 2 affections. La prévalence de ce syndrome est de l’ordre de 8-20 % de l’ensemble des CBP et des HAI diagnostiquées en tant que telles. Critères diagnostiques Dans la majorité des cas, les caractéristiques de ces deux maladies sont associées d’emblée au moment du diagnostic. Ce sont des maladies de la femme de la quarantaine. Le diagnostic repose sur la combinaison d’arguments cliniques, biologiques, immunologiques et histologiques. Sur le plan histologique, les lésions caractéristiques de chacune des maladies sont le plus souvent associées. Modalités thérapeutiques Le traitement optimal de l’overlap syndrome n’est pas encore bien codifié. L’acide ursodésoxycholique (AUDC) et le traitement immunosuppresseur prescrits isolément sont moins efficaces que dans les formes CBP ou HAI isolées. L’association de ces deux produits permet d’obtenir une réponse complète clinique et biochimique chez la majorité des patients.
Regarding the definition The primary biliary cirrhosis (PBC) – autoimmune hepatitis (AIH) overlap syndrome is defined by the simultaneous or consecutive association of at least two of three diagnostic criteria usually recognized in both pathologies. The prevalence of this syndrome is of the order of 8-20% of all the CBP and HAI diagnosed as such. Diagnostic criteria In most of the cases, the characteristics of these diseases are concomitant from the start at the time of diagnosis. Those are forty-years-old women’s diseases. Diagnosis is based on the combination of clinical, biologic, immunologic and histological arguments. Histologically, the characteristic lesions of each of the diseases are usually combined. Treatment modalities The optimal treatment is not yet well codified. Ursodesoxycholic acid and immunosuppressor treatment, prescribed individually, are less effective than in the isolated PBC or AIH forms. The combination of these two drugs merits assessment.
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L. Safer, N. Ben Chaabene, I. Brahmi, H. Saffar Presse Med 2004; 33: 1606-10 © 2004, Masson, Paris
ans la majorité des cas,la cirrhose biliaire primitive (CBP) et l’hépatite auto-immune (HAI) représentent 2 hépatopathies bien distinctes dont le diagnostic repose sur l’association de critères cliniques, biologiques, immunologiques et histologiques. Cependant, dans certaines situations, les critères diagnostiques de chacune de ces 2 affections peuvent être associés soit d’emblée soit au cours de l’évolution.L’existence de formes mixtes CBP-HAI, appelées overlap syndrome Glossaire HAI-CBP par les ANN anticorps antinucléaires Anglo-Saxons, a été AAM anticorps antitochondries rapporté dès les 1 années 1970 .La desAAML anticorps antimuscle lisse cription de ces forALAT alanine aminotransférases mes mixtes reste jusASAT aspartate aminotransférases qu’à l’heure actuelle AUDC acide ursodésoxycholique anecdotique voire CBP cirrhose biliaire primitive confuse et ce synHAI hépatite auto-immune drome doit être difféIFI immunofluorescence indirecte rencié de la cholanPal phosphatases alcalines gite auto-immune qui correspond à SLA Soluble Liver Antigen une CBP séronéga1606 - La Presse Médicale
tive. Ces formes frontières CBP-HAI sont rares et leur mode optimal de traitement n’est pas encore établi :faut-il les traiter par acide ursodésoxycholique (AUDC) comme pour une CBP ou par une corticothérapie comme pour une HAI ?
Définition Le syndrome de chevauchement correspond à l’association simultanée ou consécutive d’au moins 2 des 3 critères diagnostiques 2 habituellement reconnus dans la CBP et l’HAI . 2 Ainsi, dans la CBP, 2 des 3 critères suivants doivent exister : • élévation de l’activité des phosphatases alcalines (Pal) au moins supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale ; • anticorps anti-mitochondries (AAM) > 1/80 ; • lésions florides des canaux biliaires à l’examen histologique du foie (altérations des cellules épithéliales biliaires qui sont ballonisées ou nécrotiques). 2 Pour l’HAI, 2 des 3 critères suivants doivent être présents : • élévation des alanine aminotransférases (ALAT) supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale ; • élévation des immunoglobulines G (IgG) supérieure à 25 g/L ou un titre significatif des anticorps anti-muscle lisse (AAML) >1/80 par IFI (immunofluorescence indirecte) ; 18 décembre 2004 • tome 33 • n°22
L. Safer, N. Ben Chaabene, I. Brahmi, H. Saffar
• existence à l’examen histopathologique du foie d’une nécrose parcellaire “piece meal necrosis” lymphocytaire périportale ou périseptale modérée à sévère, c’est-à-dire touchant la majorité des espaces portes ou des septas. 3 Selon Czaja , le syndrome de chevauchement est retenu si l’HAI s’associe à des anticorps anti-mitochondries positifs ou si la CBP s’associe à un score diagnostique des HAI supérieur à 10. 4 Pour Weyman et Voigt , l’association d’une CBP à des anomalies histologiques d’HAI est suffisante pour le diagnostic d’une forme mixte CBP-HAI.
cas de CBP secondairement associée à une HAI était de 58 ± 5 ans. Il n’y avait pas de différence significative de point de vue âge entre ces 2 groupes. 5 L’âge moyen dans l’étude de Chazouillères et al. était de 51 ans mais, dans cette étude, il s’agissait de formes mixtes diagnostiquées dans une population de CBP. En comparant l’âge moyen de 20 cas de formes mixtes à 2 populations de CBP isolée et d’HAI isolée, Karl-Her12 mann et al. n’ont pas trouvé de différence entre les 3 groupes (53 ans, 43,4 ans et 54 ans respectivement). Une prédominance féminine a été trouvée par tous les auteurs (tableau 3).
Fréquence et prévalence
Modalités de présentation
À notre connaissance, 125 cas de syndrome de chevauchement CBP-HAI ont été publiés de 1976 à 2003 (tableau 1). La fréquence de l’overlap syndrome CBP-HAI est variable d’une étude à une autre.La variable la mieux étudiée est la prévalence de ce syndrome parmi les malades initialement classés HAI ou CBP. La fréquence des formes mixtes est de l’ordre de 2,1 à 20 % de l’ensemble des CBP et des HAI diagnostiquées en tant que telles (tableau 2).
Dans la majorité des cas,les caractéristiques de ces 2 maladies sont associées d’emblée au moment du diagnostic. Chez un petit nombre de patients, la maladie se présente initialement comme une HAI et secondairement prend la 12 forme d’une CBP . Enfin la maladie peut se présenter initialement comme une CBP dont l’évolution se complique d’une HAI pouvant être responsable d’une progression 4,5,15 . rapide vers la cirrhose et l’insuffisance hépatocellulaire
Âge et sexe
Comme il s’agit d’une association de 2 maladies différentes,l’une cytolytique et l’autre cholestatique,la biologie rassemble les 2 anomalies des tests hépatiques. 3 Czaja a comparé 15 HAI-CBP à une population d’HAI isolée ; il n’a pas trouvé de différence significative en termes des taux des ALAT, des Pal, des gammaglobulines et de la bilirubinémie mais les 2 groupes se distinguaient par un taux plus bas des IgG dans le groupe HAI-CBP (2751 ± 107 vs 3421 ± 32 mg/dL), un taux plus élevé des IgM dans le groupe CBP-HAI (527 ± 107 vs 278 ± 0,2 mg/dL), une fréquence plus faible d’anticorps antimuscle lisse dans le groupe CBP-HAI (67 vs 90 %). 3 Czaja a comparé les caractéristiques d’un groupe de patients atteints d’HAI chez qui un syndrome de chevauchement HAI-CBP a été secondairement retenu à
Dans la majorité des études, l’âge moyen est proche de 3 celui de la CBP. Dans l’étude de Czaja , les patients ayant au début une HAI associée secondairement à une CBP avaient un âge moyen de 46 ± 5 ans et l’âge moyen des Tableau 1
Les cas de syndrome de chevauchement CBP-HAI publiés dans la littérature Auteurs
Année
Nombre
Geubel et al.6
1976
15
Kloppel et al.7
1977
27
Shouval et al.1
1979
12
8
Okumo et al.
1987
1
Brunner et al.9
1987
3
Duclos-Vallée et al.10
1995
1
Perillo et al.11
1996
1
1998
11
Czaja et al.
1998
8
Karl-Hermann et al.12
1999
20
Weyman et al.4
2001
1
Gunsar13
2002
20
Cheikh et al.14
2003
5
5
Chazouillères et al. 3
Total
18 décembre 2004 • tome 33 • n°22
125
Biologie
Tableau 2
Fréquence de l’association HAI-CBP chez les malades initialement classés HAI ou CBP Auteurs
Diagnostic Association clinique (nombre) (nombre)
3
Pourcentage
HAI (162) CBP (37)
8 7
5% 19%
CBP (130)
11
9%
Geubel et al.
HAI (125)
15
12%
Muratori et al.15
CBP (142)
3
2,1%
Czaja
Chazouillères et al.5 6
La Presse Médicale - 1607
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Syndrome de chevauchement entre hépatite auto-immune – cirrhose biliaire primitive
Hépatologie celles d’un groupe atteint de CBP ayant développé par la suite une forme mixte CBP-HAI. Il n’a pas trouvé de différence significative entre les 2 groupes en ce qui concerne l’âge, le sexe, le taux des ASAT, des Pal, de la bilirubine et des IgM (tableau 4). Gunsar et al.13 ont comparé 23 patients classés CBP à un groupe de malades classés CBP-HAI (20 cas) ; ils ont trouvé que les taux des ALAT, des ASAT et des gammaglobulines étaient plus élevés dans le second groupe.
Immunologie
Tableau 3
Répartition des patients selon l’âge et le sexe dans les différentes séries Nombre
Âge moyen (ans)
Hommes
Chazouillères et al.
11
50
2
9
Czaja3
15
52
2
13 1
5
Weyman et al.4
1
49
0
Okune et al.
1
51
0
1
Karl-Hermann et al.11
20
53
2
18
8
12
Duclos-Vallée et al.
1
42
0
1
Gunsar et al.
20
44
2
18
Cheikh et al.14
5
38
0
5
13
Si le diagnostic d’HAI est évident, celui de forme mixte HAI-CBP ne devrait pas être posé uniquement sur la présence d’AAM ;la recherche de la spécificité anti-M2 serait nécessaire et si la CBP à AAM (-) est fortement suspectée, les antiglycoprotéines 210 sont d’un grand intérêt puisqu’ils ont été trouvés dans la moitié des CBP séronégatives. En effet, les anticorps antimitochondries sont 16,17 . Quatre-vingt pour cent trouvés dans 20 % des HAI des séropositifs ont un titre < 1/160. Les anti-M2 ont été 16 trouvés dans 8 % des cas d’HAI . Si le diagnostic de CBP est évident,la simple positivité des AAN et/ou des AAML ne signifie pas une forme mixte CBPHAI.La combinaison d’autres arguments serait aussi nécessaire,en particulier le calcul du score diagnostique des HAI. Les AAN et les AAML sont présents dans respectivement environ 50 et 20 % des cas de CBP mais à des taux habi18,19 . tuellement inférieurs à 1/40 12 Dans une étude comparative, Karl-Hermann a étudié 20 HAI, 20 CBP et 20 HAI-CBP. Les données immunologiques sont dans le tableau 5.
Histologie Le syndrome de chevauchement CBP-HAI est par définition l’association de ces 2 maladies chez le même patient. Les anomalies histologiques auxquelles on peut s’attendre sont faites de l’association,à des degrés divers, des signes histologiques de chacune d’elles. Les lésions caractéristiques de l’HAI sont une hépatite d’interface périportale ou périseptale avec infiltrat nécrotico-inflammatoire lymphoplasmocytaire débordant la lame bordante, la nécrose périportale pouvant être plus importante, centro-portale ou pan lobulaire. La lésion caractéristique de la CBP est l’altération des canaux biliaires. 5 Dans l’étude de Chazouillères et al. qui a comparé 3 groupes de malades atteints de CBP, d’HAI ou de syndrome de chevauchement CBP-HAI, il n’y avait pas de différence entre les groupes HAI seule et CBP-HAI en termes de fréquence et de sévérité de la nécrose parcellaire et de la nécrose focale. Celles-ci étaient par contre 1608 - La Presse Médicale
Femmes
Tableau 4
Tableau comparatif des tests biologiques initiaux des malades inclus dans l’étude de Czaja3 Dosage
CBP
HAI
p
ALAT (UI/L)
698° ± 269
413° ± 150
0,4
Pal (UI/L)
461° ± 112
400° ± 77
0,7
Bilirubine (mg/dL)
6,9° ± 2,2
5,8° ± 3,4
0,8
Ig M (mg/dL)
382° ± 69
692° ± 204
0,1
CBP : cirrhose biliaire primitive ; HAI : hépatite auto-immune ; ALAT : alamine aminotransférase ; Pal : phosphatases alcalines
Tableau 5
Tableau comparatif des résultats immunologiques de l’étude de Karl-Hermann et al.12 Anticorps
HAI (20)
HAI-CBP (20)
CBP (20)
AAM
1*
16
20
Anti-PDHE2
0*
16
20
Anti-2 ODHE2
0*
11
12
AAN
10
14
1
AAML
11
10
4
ANTI-SLA
6
4
0
ANTI-LKM1
2
1
0
ASGPR
14
11
6
*: différence statistiquement significative Anti-PDHE2 : anti-pyruvate déshydrogénase E2 Anti-2 ODHE2 : anti-2-acide-oxo déshydrogénase E2 AAN : Anticorps anti-nucléaire AAML : Anticorps anti-muscle lisse ANTI-SLA : Anticorps anti-Soluble Liver Antigen ANTI-LKM1 : Anticorps anti-Liver Kidney microsome ASGPR : anticorps anti-récepteurs de l’asialoglucoprotéine
beaucoup plus rares au cours de la CBP seule. Les lésions des canaux biliaires étaient présentes à fréquence voisine dans les 2 groupes CBP-HAI et CBP seule, mais beaucoup moins fréquentes dans le groupe HAI isolée (tableau 6). 18 décembre 2004 • tome 33 • n°22
L. Safer, N. Ben Chaabene, I. Brahmi, H. Saffar
Tableau 6
Étude comparative des constatations histologiques dans les 3 groupes de l’étude de Chazouillères et al.5 Anomalie histologique
HAI (n = 20)
CBP-HAI (n = 20)
CBP (n = 20)
Piece meal necrosis
6,1
5,8
2,1**
Nécrose focale
5,4
5,1
0,9*
Lésions biliaires
0,2**
2,9
3,8
** = différence statistiquement significative par rapport aux 2 groupes restants.
Tableau 7
Réponse au traitement par AUDC seul (5 malades) et par corticoïdes seuls (7 malades) dans l’étude de Chazouillères et al.5 Paramètre biologique
Traitement
Au début
À la fin
Pal N < 100 UI/L
AUDC Corticoïdes
280 (130-440) 250 (140-560)
170 (90-300) < 0,05 140 (95-170) < 0,05
p
GGT N < 33 UI/L
AUDC Corticoïdes
201 (105-363) 200 (89-726)
82 (30-231) < 0,05 132 (66-825) NS
ALAT N < 35 UI/L
AUDC Corticoïdes
95 (87-462) 208 (91-350)
140 (32-241) NS 52 (31-147) < 0,02
IgG N < 14 g/L
AUDC Corticoïdes
28 (21-33,6) 35 (25,2-42)
13 (12,8-31) NS 16,8 (13,4-27) < 0,02
IgM N < 2,3 g/L
AUDC Corticoïdes
7,5 (5,5-17,4) 3 (2,1-19,9)
3,8 (2,1-17,4) 2,1 (2-3,9)
NS NS
PAL : phosphatases alcalines ; GGT : gamma glutamyl transpeptidases ; ALAT : alanine aminotransférases ; AUDC : acide ursodésoxycholique ; NS : non significatif
Tableau 8
Évolution des examens biologiques après un traitement combiné (corticoïdes + AUDC) chez 9 malades d’après l’étude de Chazouillères et al.5 Dosage
Au début
À la fin
p
PAl (N < 100 UI/L)
140 (95-300)
95 (88-150)
< 0,5
GGT (N < 33 UI/L)
132 (66-825)
32 (29-340)
< 0,02
31 (28-70)
< 0,05
ALAT (N < 35 UI/L)
52 (31-241)
IgG (N < 14 g/L)
18,2 (13,4-27)
16,8 (12,6-23,8)
NS
IgM (N < 2,3 g/L)
2,5 (2-17,4)
2,1 (1,8-6,3)
NS
Pal : phosphatasess alcalines ; GGT : gamma glutamyl transpeptidases ALAT : alanine aminotransférases ; NS : non significatif.
Traitement Plusieurs attitudes thérapeutiques ont été testées dans le traitement des malades ayant ce syndrome de chevauchement : un traitement par les immunosuppresseurs, un traitement par l’acide ursodésoxycholique ou l’association des 2.
TRAITEMENT PAR LES IMMUNOSUPPRESSEURS SEULS Czaja3 a traité 12 patients avec CBP-HAI par des immunosuppresseurs (des corticoïdes associés ou non à 18 décembre 2004 • tome 33 • n°22
l’azathioprine). Chez 9 malades (soit 75 % des cas), la rémission a été obtenue, mais le taux de rechute à l’arrêt du traitement était de 100 %. Chez 2 malades, la réponse était partielle. La durée moyenne du traitement était de 47 ± 16 mois et la durée de suivi était de 114 ± 22 mois. Aucune évolution vers la cirrhose n’a été observée durant le suivi. Les facteurs prédictifs d’une réponse favorable ont alors 5 été cherchés dans cette même étude : • le groupage HLA et la valeur du score diagnostique des HAI n’étaient pas corrélés à une évolution sous corticothérapie ; • un taux bas des Pal, une hypergammaglobulinémie et une augmentation des Ig G étaient associés à une réponse favorable à une corticothérapie ; • aucun malade ayant des Pal > 2 N ne répondait favorablement à la corticothérapie. Le point négatif de cette étude est le critère d’inclusion ; en effet, les auteurs ont considéré les HAI avec AAM (+) comme des formes mixtes CBP-HAI, mais il n’a pas été précisé la spécificité de ces anticorps à la sous-unité E2 caractéristique de la CBP. 1 Shouval et al. avaient comparé 12 cas d’HAI avec une cholestase biologique et une destruction des canaux biliaires à l’histologie à 31 cas d’HAI seule. Le premier groupe répondait moins bien aux corticoïdes et a développé plus de cirrhose. Les 7 malades appartenant à l’étude de Chazouillères et 5 al. traités initialement par des immunosuppresseurs ont nécessité l’adjonction de l’AUDC à cause d’une inefficacité du traitement initial.
TRAITEMENT PAR ACIDE URSODÉSOXYCHOLIQUE SEUL Dans l’étude de Chazouillères et al.5,2 parmi les 5 malades traités par AUDC seul, au début de l’étude, n’ont pas eu besoin d’immunosuppresseurs. Les 3 autres malades ont été traités secondairement par une association AUDCimmunosuppresseur. L’évolution des tests hépatiques après traitement par l’AUDC seul et corticoïdes seuls est mentionnée dans le tableau 7. Il semble, d’après cette même étude, que chez les malades traités par AUDC seul, la progression histologique vers la cirrhose était plus rapide que chez ceux ayant une CBP classique.En effet,la fibrose est restée stable dans 2 cas uniquement. Gunsar et al.13 ont traité 11 patients avec syndrome de chevauchement CBP-HAI par AUDC seul ; ils ont obtenu une réponse biochimique dans 64 % des cas. Les non-répondeurs ont bien évolué après l’adjonction des corticoïdes. Ils ont proposé d’utiliser l’AUDC comme traitement de première ligne et que l’association prednisone-AUDC ne soit préconisée que chez les non-répondeurs. La Presse Médicale - 1609
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Syndrome de chevauchement entre hépatite autoimmune – cirrhose biliaire primitive
Hépatologie
TRAITEMENT COMBINÉ 12
Karl-Hermann et al. ont traité 16 cas de formes mixtes CBP-HAI par une association d’immunosuppresseur et d’AUDC. Les patients ont été suivis pendant une durée moyenne de 6,4 ans. Huit malades avaient reçu des corticoïdes et 8 un traitement combiné corticoïdes et azathioprine. L’AUDC a été associé aux immunosuppresseurs dans tous les cas. Chez ces 16 malades, les ALAT ont chuté à des taux inférieurs à 2N avec normalisation totale chez 14 d’entre eux. Chez 15 malades sur 16, les taux de Pal ce sont normalisés durant au moins 2 ans (moyenne 5,9 ans). 5 Chazouillères et al. ont étudié 11 malades ayant d’emblée une forme mixte CBP-HAI.Neuf patients sur 11 traités par AUDC seul ou par immunosuppresseur seul ont nécessité un traitement combiné AUDC-immunosuppresseur après une durée médiane respective de 23 mois et de 4 mois. Deux de ces 9 malades ont pu être sevrés des immunosuppresseurs au bout de 8 mois de traitement combiné pour l’un et 22 mois pour le second avec un recul de 35 et 41 mois. L’évolution des tests biologiques est mentionnée dans le tableau 8. Il est clair d’après cette étude que le traitement combiné permettait de normaliser à la fois les transaminases et les marqueurs de cholestase. L’évolution histologique n’a pu être estimée que chez 7 malades. Une diminution de l’activité, évaluée par le score de Metavir, a été observée chez 4 patients. L’activité est restée stable chez 1 patient et s’est aggravée chez Références 1
Shouval D, Levÿ IS, Eliakim M. Chronic active hepatitis with cholestatic features. Am J Gastroenterol 1979 ; 72 : 542-50. 2 Poupon R. Les overlaps syndromes: Hépatite auto-immune-Cirrhose biliaire primitive; Hépatite auto-immune-Cholangite Sclérosante primitive. Presse Med 2001 ; 30 : 25-7. 3 Czaja AJ. Frequency and nature of the variant syndromes of auto-immune liver disease. Hepatology 1998 ; 28 : 360-5. 4 Weyman RL, Voigt M. Consecutive of primary biliary cirrhosis and auto-immune hepatitis: A case report and review of the literature. Am J Gastroenterol 2001 ; 96 : 585-7. 5 Chazouillères O, Wendum D, Serfaty L, Montembault S, Rosmorduc O, Poupon R. Primary biliary cirrhosis-auto-immune hepatitis overlap syndrome : cinical features and response to therapy. Hepatology 1998 ; 28 : 296-301. 6 Geubel AP, Baggenstoss AH, Summerskill WHJ. Responses to treatment can differentiate chronic active liver disease with cholangitic features from the primary biliary cirrhosis syndrome. Gastroenterology 1976 ; 71 : 444-9. 7 Kloppel G Seifert G, Lindner H, Dammermann R, Sack HJ, Berg PA. Histopathological features in
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4 autres. Pour les 5 malades traités par AUDC seul, la fibrose s’est améliorée chez 2 malades et s’est aggravée chez les 3 autres. 13 Gunsar et al. ont rapporté 7 cas d’overlap syndrome traités par prednisone + AUDC. La normalisation des ALAT a été obtenue chez 6 d’entre eux.Une aggravation de la fibrose n’a été notée que chez 2 malades parmi 6 qui ont eu une biopsie hépatique.
TRAITEMENT PAR CICLOSPORINE Duclos-Vallée et al10 avaient rapporté l’observation d’une patiente de 42 ans,ayant des anomalies biologiques et histologiques caractéristiques d’une forme mixte CBP-HAI. Le traitement par corticoïdes et AUDC n’a pas permis d’arrêter l’évolution histologique. La malade a été traitée par de la ciclosporine 3 mg/kg/j, l’évolution a été marquée par la normalisation de la biologie et la diminution de l’indice d’activité histologique. Chez un malade de 5 l’étude de Chazouillères et al. , la même évolution avait été observée sous les mêmes thérapeutiques. Le traitement du syndrome de chevauchement HAI-CBP semble nécessiter un traitement combiné. De plus, l’importance des lésions histologiques d’activité lobaire inciterait à la mise en route sans délai de ce traitement. Néanmoins, il est intéressant de souligner que ce traitement combiné peut ne pas être définitif (2 patients ont pu être sevrés des immunosupresseurs) ni obligatoire (2 patients n’ont pas reçu d’immunosuppresseurs), 5 d’après l’étude de Chazouillères et al. . ■
mixed types of chronic aggressive hepatitis and primary biliary cirrhosis. Virchows Arch Pathol Annat Histol 1977 ; 373 : 143-60. Okuno T, Seto Y, Okanone T, Takino T. Chronic active hepatitis with histological features of primary biliary cirrhosis. Dig Dis Sci 1987 ; 32 : 775-9. Brunner G, Klinge O. A cholangitis with antinuclear antibodies (immunocholangitis) resembling chronic non suppurative destructive cholangitis. Deutsche Med Wochenschr 1987 ; 112 : 1454-8. Duclos-Vallée JC, Hadengue A, Ganne-Carrié N, Robin E, Degott C, Erlinger S. Primary biliary cirrhosis-auto-immune overlap syndrome. Dig Dis Sci 1995 ; 40 : 1069-73. Perillo RP, Masson AL, Jacob S, Gerber MA. Hepatitis and cholestasis in a middle-aged woman. Hepatology 1996 ; 24 : 730-4. Hermann K, Lohse AW, Meyer zum Büschenfelde KH, Franz B, Kauzler S, Gerken G et al. Characterisation of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and auto-immune hepatitis: evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals. Hepatology 1999 ; 29 : 1078-84. Gunsar F, Akarca VS, Ersoz G, Karasi Z, Yuce G, Batur Y. Clinical and biochemical features and therapy responses in primary biliary cirrhosis and
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primary biliary cirrhosis-auto-immune hepatitis overlap syndrome. Hepatogastroenterology 2002 ; 49 : 1195-200. Cheikh I, Said Y, Chaabonni H, Ouerghi H, Ben Ammar A. Primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis overlap syndrome: therapeutic features in 5 patients. Ann Med Interne 2003 ; 154 : 7-11. Muratori L, Cassani F, Pappas G, Guidi M, Mele L, Lorenza V et al. The hepatitic/cholestatic “overlap” syndrome: an Italian experience. Autoimmunity 2002 ; 35 : 565-8. Czaja AJ. Auto-immune hepatitis: Evolving concept and treatment strategies. Dig Dis Sci 1995 ; 40 : 435-56. Kenny RP, Czaja AJ, Ludwig J, Dickson ER. Frequency and significance of antimitochondrial antibodies in severe chronic active hepatitis. Dig Dis Sci 1986; 31: 107-11. Karl-Hermann MZB, Lohse AW, Manns M, Poralla T. Autoimmunity and liver disease. Hepatology 1990 ; 12 : 354-63. Kurki P, Mictten A, Linder E, Pikkarainen P, Vuoristo M, Salaspuro MP. Different types of SMA in chronic active hepatitis and primary biliary cirrhosis: their diagnostic and prognostic significance. Gut 1980 ; 21 : 878-84. 18 décembre 2004 • tome 33 • n°22