Taxotère® en deuxième ligne dans le cancer du sein métastatique

Rev MM Inteme 1999 0 Elsevier, Paris

; 20 : 277-80

Mouvement

thkrapeutique

Taxothre@ en deuxiGme ligne dans le cancer du sein mhtastatique S. Culine CRLC Val d’Aurelle,

Part EuromPdecine,

(Requ le 22 juin 1998

34298 Montpellier

; accept6 le 6 novembre

cedex 5, France 1998)

Introduction. - En raison de son caracttre essentiellement palliatif. la chimiothkrapie du cancer du sein mktastatique se doit de rtpondre A dew objectifs essentieis: le contritle le plus prolong& possible de Ia maladie et le respect optimal de fa qualitt de vie. Le traitement de premikre ligne repose classiquement sur une polychimiothkapie comportant des anthracyclines. Quel est I’apport du do&axe1 (Taxot&e@), actuellement commercialist dans l’indication du cancer du sein mktastatique en deuxihme ligne de chimiothbapie, done en cas d’tchec du traitement par les anthracyclines? Actualit& etpointsforts. - Les rCsultats pkliminaires des Ctudes de phase III paraissent montrer une efficacitt de cet agent supkrieure B celle observke avec les autres mokules jusqu’8 prt%ent disponibles. Cette efficacitt est obtenue aux d&pens d’une toxicit modeste, essentiellement hknatologique granulocytaire et phankrienne. Le syndrome de rktention hydrique, spkifique au docktaxel, ndcessite une prCmCdication prolong&e par corticothkapie, qui permet de retarder sa survenue. Perspectives et projets. - Les etudes ultkrieures devront porter sur I’apport Cventuel des associations avec d’autres molkules et sur la place du docCtaxel dans la stratkgie tht?rapeutique globale du cancer du sein. 0 1999 Elsevier, Paris cancer

du sein m&astatique

/ chimiothkapie

/ do&axe1

Summary - Taxotere as second-line chemotherapy for metastatic breast cancer. Iuiroduction. - Due its pallintive effects, chemotheropyfor breast cancer has two main objectives: disease crtntrol for a.7 long as possible and optvnal quality of life. Standard first-line treatment includes curren~1.y combinorion regimens with nnthnxyrlines. What is the impact of docetaxel (Toxotere@) now available for treatment in case offoiiure of unthracycline-based regimens? Current knowledge and key points. - Preliminary results of randomized phase 111trials suggesr higher levels of efJicacy with docemxel than those observed with other drugs used so far. Docetaxel toxicity is moderate. Its main side-effects are neutropenia and alopecia. The incidence of thepeculiar docetaxel-relaredjluid retention syndrom has been shown to be delayed by prophylactic corticotherapy. Future prospects and projects. - Further studies are required to assess the impact of docetaxel in combination regimens as well as for the overall management of breast cancer. 0 1999 Elsevier, Paris metastatic

breast cancer / chemotherapy

/ docetaxel

LA CHIMIOTHIh-tAPIE DANS LE CANCER DU SEIN MBTASTATIQUE La sunenue d’une CvolutivitC mktastatique chez une femme presentant ou ayant prCsent6 un cancer dy sein impose la prescription d’un traitement gCnCral. A cat6 de l’hormonothtrapie qui a repr&entC jusqu’g la fin des anntes 1970 le seul traitement systkmique de ce cancer au stade mttastatique, la ChimiothCrapie a progressivement pris une place importante dans la prise en charge des patientes. Plusieurs molCcules utilisCes en monothtrapie ont en effet dtmontrC leur efficacitC dans l’obtention

d’une remission tumorale objective (tableau I). Avant le dCveloppement des taxanes, les anthracyclines, les alcalo’ides de la pervenche, les alkylants et les antim& tabolites constituaient les principales familles de medicaments actifs, en obtenant des taux de reponses objectives compris entre 25 et 50 % chez les patientes n’ayant pas regu de chimiothkrapie antkrieure. Cette efficacitk s’est a&&e constamment inf&ieure chez les patientes pr&aittes, avec des taux de rkponses objectives ne dtpassant pas 30 % [l]. L’association de plusieurs agents cytotoxiques a rapidement prouvt sa suptrioritC vis-8-vis de la monothCrapie. Dans les anntes 1970, le protocole de r6f&ence en premikre

S. Culine

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Tableau I. Effrcacitt en monothtrapie des principaux agents cytotoxiques utilises dans le cancer du sein avant I’tre des taxanes.

Tableau II. Resultats des etudes de phase II men&es avec le do&taxel chez des patientes refractaires aux anthracyclines.

Produits cytotoxiques

Auteur

Anthracyclines l?oxorubicine (Adriamycinea) Epirubicine (Farmorubicine’a) Anthraquinones Mitoxantrone (Novantrone@) Aicaloiaes de la pervenche Vinorelbine (Navelbine@) Vindtsine (Eldisine@) Alkylants Cyclophosphamide (Endoxana) Ifosfamide (Holoxan~) Melphalan (AlkCrarP) Thiotepa (ThiotepaO) Cisplatine (CisplatylO) Antim&abolites 5-fluorouracile (FluorouracilO) AmetoptCrine (Methotrexatea) Autres Elliptinium (Ctliptiuma) Mitomycine C (Am&ycineO)

Pourcentage de rkponses objectives Patientes Patientes non pre’trait6es pr&raitkes

45 40

30 30

30

20

40 40

15 20

35 30 25 25 50

20 20 5 ? 10

30 25

15 15

40 ?

20 20

ligne metastatique Ctait le CMF, association de cyclophosphamide, methotrexate et 5-fluorouracile. Les taux de reponses objectives etaient compris entre 45 et 65 %, avec des dukes medianes de reponse de I’ordre de 6 a 10 mois. L’activite importante des anthracyclines a secondairement conduit a les substituer au methotrexate pour constituer le classique protocole FAC et ses derives. En obtenant des taux de reponses objectives de 50 a 70 %, avec des medianes de reponse et de survie respectivement de l’ordre de 7 a 14 mois et de 18 a 24 mois, la polychimiotherapie comportant une anthracycline s’est imposee comme le traitement standard de la premiere ligne mttastatique darts le cancer du sein. Chez les patientes rtsistantes aux anthracyclines, pour lesquelles une rechute de la maladie survient a distance du traitement delivrt en situation adjuvante ou en premiere ligne metastatique, ou chez les patientes refractaires aux anthracyclines, pour lesquelles la progression de la maladie se dtveloppe en tours de chimiotl-krapie [2], il n’existe pas de traitement standard de deuxieme Iigne universellement reconnu. Les taux de reponses objectives sont de l’ordre de 5 a 25 %, avec des medianes de survie de l’ordre de 5 a 10 mois [2, 31. Si le cancer du sein est actuellement reconnu comme une tumeur chimio-sensible, l’impact de la chimiotherapie sur la survie des patientes demeure done faible. Dans l’experience recemment publike du

Ravdin [5] Valero [6] Guastalla [7]

Nbre de patientes

42 35 51

Taux de rkponses objectives fs’o)

Tawr de Gponses compl2tes (%)

DurPe de riponse (semaines)

50 51 29

7 0 0

28 21 24

M.D. Anderson, le taux de reponses objectives a Ctt de 65 % parmi 1 581 patientes ayant regu une chimiotherapie a base d’anthracyclines [4]. Dans le sousgroupe le plus favorable des 263 patientes (17 %) ayant obtenu une reponse complete, la mediane de survie de survie n’a CtC que de 42 mois. Seulement 49 patientes (3 %) sont demeurees indemnes de progression tumorale plus de 5 ans apres la fin du traitement. Les objectifs du traitement en phase metastatique doivent done se concentrer autour des deux axes principaux que sont, d’une part l’obtention d’un controle de la maladie le plus prolong6 possible et, d’autre part, le maintien d’une qualite de vie optimale. EFFICACITI? DU DOCkTAXEL EN DEUXIkME LIGNE MtiTASTATIQUE Les essais de phase II Trois essais de phase II, ayant Ctudie l’efficacite du docetaxel (Taxotere@) a la posologie de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines chez des patientes refractaires aux anthracyclines, ont ttt publits (tableau II). Les resultats des deux etudes americaines sont tres proches, avec des taux de reponses objectives de l’ordre de 50 % et des durees mtdianes de reponse d’environ 4 mois [5, 63. Le pius faible taux de reponses objectives observe dans l’etude europeenne (29 %) peut etre explique par des critbres de resistance (Cchecs primaires vrais) aux anthracyclines plus stricts. Ces resultats apparaissent d’autant plus superieurs a ceux obtenus avec les produits classiquement utilises que des reponses objectives ont CtC obtenus sur des sites visceraux (respectivement 50 et 30 % de taux de reponses pour les sites pulmonaire et hepatique) et chez des patientes reellement refractaires aux anthracyclines. La limite de ces essais de phase II est le faible nombre de patientes incluses, qui ne permet pas de deduire des conclusions definitives. L’impact a moyen terme d’un traitement par docetaxel a &C estime dans une population de 377 patientes ayant re9t.t ce produit apres Cchec d’au moins une ligne de chimiotherapie prealable contenant une

Taxottre

anthracycline [8]. Une reponse objective a Cte observCe chez 151 patientes (40 %). Apres 2 ans de recul, 26 des 377 patientes (7 %) Ctaient encore en vie, et aucune des remissions obtenues ne s’etaient poursuivies. La mediane de survie des patientes ayant presente ou non une reponse objective a CtC respectivement de 3 12 et 54 jours. Les essais de phase III Les resultats pr&ninaires de quatre essais de phase III permettent de comparer l’efficacite du do&axe1 vis-avis d’autres protocoles de chimiotherapie chez des patientes en deuxibme ligne de chimiothtrapie. Darts une premiere etude, le do&axe1 (100 mg/m2 mutes les 3 semaines) a Ctt compare a la doxorubicine (75 mg/m2 toutes les 3 semaines) chez 293 des patientes en tchec d’une premiere ligne de chimiotherapie comportant des alkylants [9]. Les taux de reponses objectives ont ete significativement superieurs (47 % versus 32 %, p = 0,004) dans le bras docetaxel, alors que les d&is jusqu’a la progression ont Ctt respectivement de 29 et 21 semaines pour le docetaxel et la doxorubicine. Parallelement, deux principaux essais ont compare l’efficacitt de la doxorucine et du paclitaxel (Taxol@), dans un contexte different de premiere ligne metastatique [lo, 111. Les taux de reponse se sont aver& au mieux Cgaux chez les patientes traitees par le paclitaxel. Dans un autre essai comparant le docttaxel ( IO0 mg/m2 toutes les 3 semaines) a une association de vinblastine (6 mg/m2 toutes les 3 semaines) et mitomycine C (12 mg/m2 toutes les 6 semaines) chez 1X() pattentes en Cchec d’une premiere ligne de chimiotherapie comportant des anthracyclines, les taux de reponses objectives ainsi que le temps jusqu’a la progression se sont aver& significativement superieurs dans le bras do&axe1 (respectivement 28 % versus 13 % et 17 semaines versus 9 semaines, p = 0,015)

1121. 1Jne etude multicentrique franqaise a compare l’efficacite du do&axe1 (100 mglm2 toutes les 3 semaines) a une association de 5-fluorouracile (750 mg/m2 de jl in jS) et de vinorelbine (25 mg/m2 a jl et j5) delivree mutes les 3 semaines. Les resultats preliminaires suggerent au moins une equivalence d’efficacite entre les deux bras [ 131. F&in, le do&axe1 a Cte compare a une association de methotrexate et 5-fluorouracile. Les taux de reponses objectives (42 % versus 19 %) et le temps jusqu’a une nouvelle progression (6 mois versus 3 mois) ont CtC significativement superieurs pour les patientes traitees par docetaxel, au detriment d’une toxicite hematologique, infectieuse et phanerienne plus importante [ 141.

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@ Tableau III. Principales sation du dockaxel.

toxicitts

Effets second&es sivhes (grades OMS 3 ou 4) Toxicit htmatologique Neutropknie NeutropCnie fkbrile AnCmie Thromboptnie Toxicitt digestive NausBes/vomissements DiarrhCe Mucite ToxicitC phantrienne AlopCcie Toxicit ungukale Toxicitt neurologique Neuropathie sensitivomotrice Toxicit allergique Syndrome de rktention hydrique

s&&es

rencontkes

lors de I’utili-

Pourcentage de patientes

39 25 9 8 8 4 5 85 8 5 2 I

TOLtiRANCEDUDOCfiTAXEL EN DEUXItiME LIGNE MBTASTATIQUE Les donnees de tolerance enregistrees en France chez 870 patientes presentant un cancer du sein pretraite par anthracyclines et ayant recu le docetaxel (100 mg/m2 toutes les 3 semaines) dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation permettent d’evaluer la frequence et la gravite des effets secondaires rencontres lors de l’utilisation de cette molecule [13] (tableau III). La toxicite hematologique predomine sur la lignee granulocytaire. Une neutropenie de grade 3/4 est observee chez environ 40 % des patientes et s’accompagne d’un episode febrile chez un quart d’entre elles. Rapport& au nombre total de cycles delivres, les Cpisodes de neutropenie febrile n’ont concern6 que 5 % d’entre eux. Le delai median de survenue du nadir des polynucltaires neutrophiles est de 8 jours et la duree mediane d’une neutropenie de grade 314 est de 7 jours. L’anemie, d’appreciation plus delicate car souvent presente a l’inclusion et d’etiologie multifactorielle, est notee chez 90 % des patientes, mais seulement 8 et 1 % des patientes presentent une anemie de grade 3 et 4, respectivement. Une thrombopenie de grade 3 ou 4 n’est observee que chez 8 % des patientes. La toxicite digestive est tres rarement severe. L’aloptcie est quasiment constante. Une neuropathie peripherique sensitivomotrice se developpe chez environ la moitit des patientes mais impose rarement l’arret du traitement. Des myalgies et arthralgies, toujours d’intensite mod&e, sont notees dans environ 20 % des cas. Les reactions allergiques necessitent la pres-

S. Culine

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cription systematique d’une corticotberapie qui a permis d’en rtduire considerablement l’incidence et la s&CritC. Une toxicite specifique au do&axe1 est representte par le syndrome de retention hydrique. 11 apparait en general aux membres inferieurs sous forme d’czdbmes avec prise de poids progressive apt-b une moyenne de 4 cycles, soit une dose cumulative Cgale ou superieure a 400 mg/mz. Si le docetaxel est poursuivi, des Cpanchements des &reuses (ascite, Cpanchement pleural) peuvent se developper. Ces manifestations ne s’accompagnent pas de deshydratation, d’oligurie ou d’hypotension et sont toujours lentement reversibles apres l’arret du traitement. Les causes habituelles d’aedemes ont rapidement pu Ctre Climinees, ouvrant l’hypothese d’un trouble de la permeabilitt capillaire. Le do&axe1 semble augmenter la filtration transcapillaire des proteines vers l’espace interstitiel, conduisant a une saturation du processus de drainage lymphatique et eventuellement a la retention hydrique. La meilleure prevention de ce phtnomene repose, actuellement, sur la corticotherapie, qui permet de retarder la survenue de cet effet secondaire [ 141. Chez les patientes ainsi premediquees, l’incidence des syndromes de retention hydrique severe imposant l’arret du traitement a CtC diminute de moitie. Au total, durant la p&ode d’autorisation temporaire d’utilisation, 15 % des patientes ont dfi interrompre le traitement pour toxicite. Un decks par toxicite a CtC observe dans 2 % des cas [ 131. CONCLUSION Actuellement commercialise dans le traitement du cancer du sein mttastatique en Cchec des anthracyclines, le docetaxel, du fait se son efficacitt superieure aux produits cytotoxiques jusqu’a present disponibles, et son profil de tolerance satisfaisant, constitue un progrbs important dans la prise en charge des patientes. Cette molecule repond en effet aux deux objectifs inhtrents a la phase metastatique du cancer du sein, a savoir le controle optimal de la maladie et le meilleur respect possible de la qualitC de vie. Les progres ulterieurs devront porter sur l’apport Cventuel des combinaisons avec d’autres molecules et sur la place du do&axe1 dans la strategic therapeutique globale (phase adjuvante et neoadjuvante, premiere ligne metastatique). &FI&ENCES 1 Spielmann M. La chimiotberapie des cancers du sein metastatique. In : Namer M, Teissier E, Ferrer0 JM, Bds. Les traitements mtdicaux du cancer du sein. Paris: Amette Blackwell; 1996. p. 165-90.

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II

I2

13

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