Terapia antiestrogénica en los cánceres de mama



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Terapia antiestrogénica en los cánceres de mama J. Medioni La hormonoterapia es el primer tratamiento dirigido que ha demostrado su eficacia en los cánceres de mama que expresan receptores de estrógeno y progesterona. El perfil de toxicidad es globalmente más aceptable que el de una quimioterapia. El tamoxifeno, como terapia adyuvante, es el medicamento de referencia para las pacientes no menopáusicas. La duración recomendada de estos tratamientos es de 5 a˜ nos, pero ensayos aleatorizados han demostrado que su prolongación a 10 a˜ nos aumenta el beneficio en algunas pacientes. Algunos de sus efectos secundarios son graves aunque poco frecuentes: trastornos tromboembólicos y segundos cánceres. Otros afectan a la calidad de vida, como las oleadas de calor o la ganancia de peso. En el cáncer de mama metastásico, el tamoxifeno es un tratamiento activo que se puede usar como primera o segunda línea. Para la enfermedad metastásica de la paciente menopáusica, un antiestrogénico de mecanismo de acción original, el fulvestrant, ha mostrado resultados prometedores. © 2016 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Cáncer de mama; Hormonoterapia; Menopausia; Antiestrógeno

Plan ■

Rese˜ na histórica de la hormonoterapia

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Generalidades

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Bloqueantes selectivos de los receptores de estrógenos Tamoxifeno Otros antiestrógenos

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 Rese˜ na histórica de la hormonoterapia En 1895, Beatson realizó la primera ovariectomía bilateral para un cáncer de mama y observó una regresión de las lesiones torácicas desarrolladas después de la mastectomía en una paciente joven [1] . Más adelante, en una serie de 54 pacientes tratadas por ovariectomía bilateral, describió una mejoría de las lesiones en un tercio de ellas [2] . Posteriormente, la ovariectomía quirúrgica fue remplazada a partir de 1922 por métodos no invasivos como la irradiación, con resultados equivalentes a largo plazo, pero con una disminución de la concentración de estrógenos circulantes sólo varios meses después de la irradiación [3] . La era moderna de la hormonoterapia comenzó cuando Huggin y Bergenstal introdujeron el concepto de hormonodependencia de algunos cánceres [4] y otros tratamientos vieron la luz, como la adrenalectomía y la hipofisectomía, eficaces pero a costa de una elevada morbilidad. El descubrimiento del papel de los estrógenos en el cáncer de mama supuso un enorme avance. El desarrollo de los tratamientos modernos partió de los trabajos de EMC - Ginecología-Obstetricia Volume 52 > n◦ 3 > septiembre 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1283-081X(16)77886-6

Dodds realizados durante la década de 1930, en los que se descubrió un estrógeno no esteroideo, el dietilestilbestrol (DES) [5] . En 1958, Lerner describió las propiedades biológicas del primer antiestrogénico no esteroideo, el MER-25 (etamoxitrifetol) [6] . Este producto, sin embargo, presentaba efectos secundarios importantes, por lo que sólo se desarrolló uno de sus sucesores, el MRI-41 o clomifeno. Este último era un potente antiestrogénico, pero sobre todo, y paradójicamente, podía inducir ovulaciones en mujeres infértiles [7] . Harper y Walpole demostraron que tanto el tamoxifeno como el clomifeno tenían propiedades antitumorales y anticonceptivas, aunque se recomienda una anticoncepción en mujeres bajo tratamiento con tamoxifeno. El primer ensayo con tamoxifeno para el cáncer de mama se realizó en 1971, con una respuesta en el 22% de las pacientes [8] . Estos resultados fueron similares a los obtenidos con el DES, pero con menos efectos secundarios, por lo que, en la década de 1970, el tamoxifeno se convirtió en la hormonoterapia de elección para los cánceres de mama avanzados. En 1986, el tamoxifeno obtuvo su autorización para comercialización (AC) como adyuvante en los cánceres de mama de mujeres menopáusicas con ganglios afectados. En 1990, el tamoxifeno obtuvo la AC como adyuvante para mujeres no menopáusicas y menopáusicas sin afectación ganglionar [9] . Los inhibidores de la aromatasa (IA) previenen la transformación periférica de la androstenodiona en estrógeno, lo cual reduce la concentración de estrógenos circulantes [10] . Los IA no resultan eficaces en la mujer no menopáusica, en la que los ovarios constituyen la fuente principal de emisión de estrógenos. Los antiguos IA, como la aminoglutetimida, se toleraban mal y fueron remplazados en la década de 1990 por otros más modernos, como el

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anastrozol, el letrozol y el exemestano. Estos IA modernos han demostrado una potente actividad como adyuvantes en las mujeres menopáusicas con enfermedad metastásica [11] . En las mujeres con enfermedad metastásica no menopáusicas, el tamoxifeno sigue siendo el tratamiento adyuvante de elección. El tratamiento más reciente, el fulvestrant, es un regulador selectivo de los receptores de estrógenos (RE). Ha demostrado su eficacia en los tumores hormonosensibles en estadio metastásico [12] .

12-18 meses, aunque en algunos casos puede ser de varios a˜ nos. En la mujer no menopáusica, el tamoxifeno con o sin bloqueo central es el tratamiento de elección para el cáncer metastásico. Los IA son el tratamiento de elección en la mujer menopáusica, porque su tasa de respuesta es más elevada y por una duración más larga sin progresión [28] . Aun así, el tamoxifeno se sigue utilizando con frecuencia porque muchas de estas pacientes han recibido IA como tratamiento adyuvante.

 Generalidades

Tamoxifeno como terapia adyuvante

Alrededor de los dos tercios de los cánceres de mama sobreexpresan receptores hormonales, RE, receptores de la progesterona (PR) o ambos. Los criterios que se manejan para optar por una hormonoterapia son la eficacia, la facilidad de administración, los efectos secundarios y el estatus menopáusico. Existen numerosas técnicas para determinar el tipo de receptores hormonales. Se pueden buscar los RE mediante un método de ligando-receptor, para lo que se necesita tejido tumoral fresco [13] . La inmunohistoquímica, sin embargo, sigue siendo el método más utilizado. El inconveniente que presenta esta técnica es su subjetividad, que depende del patólogo y que además no aporta una cuantificación adecuada de los niveles de expresión de los receptores. Nuevas técnicas como la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (rtPCR) o los microarreglos (microarrays) están en fase de estudio [14, 15] . Entre un 75 y un 80% de los tumores que sobreexpresan los receptores responden a la hormonoterapia [13] . La tasa de respuesta es más baja en los tumores RE+, PR [13, 16] . Sin embargo, los tumores que sobreexpresan muy débilmente los receptores pueden responder a la hormonoterapia. Es posible recurrir a factores clínicos para predecir la respuesta a la hormonoterapia. Los tumores con una supervivencia de duración prolongada sin enfermedad tienen una probabilidad más alta de expresar receptores hormonales. Asimismo, los tumores que metastatizan en tejidos blandos o en huesos, pero no en vísceras ni en sistema nervioso central, tienen una probabilidad más alta de expresar receptores hormonales [17] . Los IA son, al menos, tan eficaces como el tamoxifeno, y sus efectos secundarios se controlan mejor. Hoy en día, constituyen el tratamiento de elección de los cánceres de mama metastásicos en la mujer menopáusica. Algunas pacientes que han respondido a una primera línea de hormonoterapia responden también a una segunda línea de hormonoterapia. Esta tasa fluctúa entre el 19 y el 38% [18] . De las pacientes que han recibido tamoxifeno, un 25% responde a los IA [19, 20] , y un 20% responde al fulvestrant [21, 22] . Algunas pacientes pueden incluso beneficiarse de una tercera línea [23] .

 Bloqueantes selectivos de los receptores de estrógenos Tamoxifeno Tamoxifeno en estadio metastásico El tamoxifeno tiene la AC para el tratamiento del cáncer de mama hormonosensible en todos los estadios. En los Estados Unidos, el tamoxifeno se usa también en la prevención del cáncer de mama en mujeres de alto riesgo. Numerosos ensayos [24–27] han demostrado la eficacia del tamoxifeno en pacientes tanto menopáusicas como no menopáusicas. El beneficio clínico es del 50-60% en los tumores RE+ y/o PR+. La duración de la respuesta es de

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El Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) es un grupo internacional que se reúne cada nos para evaluar los resultados de los tratamientos 5 a˜ sistémicos adyuvantes sobre las recidivas y la supervivencia [29] . La publicación más reciente corresponde a 2005 y nos de 5 a˜ nos de tamoanaliza los efectos a 10 y a 15 a˜ xifeno [30] . El seguimiento a largo plazo es de especial nos importancia, ya que la recidiva puede aparecer varios a˜ después del diagnóstico. En todas las pacientes con tumores RE+, el tratamiento nos con tamoxifeno lograba una disadyuvante de 5 a˜ minución del riesgo relativo de recidiva del 41% y una disminución del riesgo relativo de muerte del 34%. Esto correspondía a una disminución del riesgo absoluto de nos (33% frente al 45%) y del recidiva del 12% a los 15 a˜ 9% del riesgo absoluto de mortalidad (26% frente al 35%). Los efectos sobre las recidivas se veían sobre todo durante nos, y los efectos sobre la supervivencia los primeros 5 a˜ se observaron más tarde y siguieron aumentando después nos de seguimiento [30] . de 15 a˜ El beneficio del tamoxifeno era independiente del uso de la quimioterapia. En pacientes de todas las edades tratadas con quimioterapia, la disminución del riesgo absoluto de recidiva asociada al tamoxifeno era del 10,6% (17,5% frente al 28,1%). Con una dosis diaria de 20 mg de tamoxifeno, la reducción del riesgo era similar a la de dosis más elevadas, por lo que la primera fue la pauta recomendada. Por último, el tamoxifeno como adyuvante reduce el riesgo relativo anual de cáncer contralateral en un 39% [30] . Numerosos ensayos han evaluado la duración óptima del tratamiento con tamoxifeno. Se ha demostrado que nos de tamoxifeno comparado con un tratamiento de 5 a˜ nos reducía el riesgo de recidiva y mejoraba la supervi2 a˜ nos ha pasado a ser vencia, por lo que la duración de 5 a˜ la recomendada [31, 32] . Tres ensayos diferentes han comnos con tamoxifeno y uno parado un tratamiento de 5 a˜ más prolongado. Tanto en los ensayos del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14 [33] como en el ensayo Scottish Adjuvant Tamoxifen [34] no se ha observado ningún beneficio cuando se prolonga el nos. En cambio, en el ensayo tamoxifeno más allá de 5 a˜ del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), en el que sólo se incluían tumores con invasión ganglionar, se observó un beneficio no significativo en términos de supervivencia sin enfermedad (85% frente al 73%) con tamoxifeno en tratamiento prolongado. En la actualidad, una serie de ensayos están en curso (tamoxifen treatment offer more [aTTom] y adjuvant tamoxifen longer against shorter [ATLAS]). Los primeros resultados del ensayo ATLAS parecen mostrar un beneficio con un tratamiento prolongado. En general, el tratamiento con tamoxifeno suele comenzar después de la quimioterapia y de la radioterapia. Ensayos preclínicos han mostrado que la radiosensibilidad podría disminuir con el tamoxifeno [35] , y se ha descrito un aumento del riesgo de fibrosis pulmonar radioinducida bajo tratamiento con tamoxifeno [36] . El tamoxifeno, por último, debe administrarse de manera secuencial y no concomitante con la quimioterapia, ya que la administración simultánea disminuye el tiempo de supervivencia sin enfermedad [37] . EMC - Ginecología-Obstetricia

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Duración de la hormonoterapia adyuvante con antiestrogénico El primer estudio que evaluó el tratamiento con tamoxinos seguido de un antiaromatasa, feno durante más de 5 a˜ el letrozol, fue el MA-17. En este ensayo, 5.187 pacientes menopáusicas con tumores RE y/o PR positivos fueron aleatorizadas entre placebo y letrozol, para una duración nos suplementarios. Las pacientes debían haber de 5 a˜ nos de tamoxifeno adyuvante y estar en remirecibido 5 a˜ sión completa. Las pacientes, además, estaban clasificadas según el estatus de los receptores, la invasión ganglionar y la quimioterapia adyuvante. El criterio de valoración era el plazo hasta la progresión de la enfermedad. Los criterios secundarios eran la supervivencia global, la recidiva contralateral, la tolerabilidad y la calidad de vida. Las características de las pacientes estaban equilibradas en ambos brazos. El ensayo fue interrumpido prematuramente después del primer análisis intermedio previsto, después de 171 episodios y un seguimiento medio de 2,4 meses. Se observó un claro beneficio en el brazo letrozol: el riesgo de recaída local o a distancia se reducía en un 43% frente al placebo (HR [hazard ratio, cociente de riesnos, el plazo hasta la gos]: 0,57; p = 0,0008). Después de 4 a˜ progresión había mejorado en el brazo letrozol, con una nos del 93% frente al 87% tasa de no recaídas a los 4 a˜ en el brazo placebo (p < 0,001). El beneficio observado era independiente del estatus ganglionar. Se observaron menos muertes asociadas al cáncer de mama en el brazo nos), pero el beneficio en letrozol (9 frente a 17, a los 4 a˜ supervivencia global no era significativo (96% frente al 94% para el placebo; p = 0,25) [38, 39] . Después se publicó un análisis final que confirmó los resultados preliminares. Tras un seguimiento medio de nos, las pacientes N+ bajo letrozol tuvieron un benefi2,5 a˜ cio estadísticamente significativo en supervivencia global, con una disminución del riesgo de un 39% comparado con el grupo placebo (p = 0,04). También se observó una disminución del riesgo de metástasis similar, del 39%, con independencia de la invasión ganglionar [40] . El letrozol fue bien tolerado y casi todos los efectos secundarios fueron de grados 1 o 2. En las pacientes bajo letrozol, el número de hemorragias vaginales fue significativamente menor, mientras que en las pacientes bajo placebo, las oleadas de calor y los dolores musculares y óseos también fueron significativamente menos frecuentes. Se observó un mayor número de fracturas clínicas y de osteoporosis en el grupo letrozol, aunque la diferencia no fuera significativa. Los cuestionarios sobre la calidad de vida mostraron leves diferencias, clínicamente poco significativas, en relación con la actividad física y la salud mental, en detrimento del grupo letrozol. En definitiva, la diferencia de calidad de vida entre ambos grupos no fue importante [41] .

Hormonoterapia adyuvante de duración superior a 5 a˜ nos con tamoxifeno La duración de la hormonoterapia adyuvante es una cuestión que todavía no ha sido del todo resuelta. Según los resultados de cuatro ensayos realizados exclusiva o mayoritariamente en pacientes menopáusicas, un tratanos de tamoxifeno proporciona mejores miento de 5 a˜ respuestas desde un punto de vista estadístico que uno nos [31, 32, 42] . de 2 a˜ no 2012, otros tres ensayos clínicos habían Hasta el a˜ nos de tamoxifeno con una duración más comparado 5 a˜ nos. En el primer ensayo, larga, que llegaba hasta los 10 a˜ el Scottish adjuvant tamoxifen trial, se formaron aleatoriamente dos grupos de pacientes en remisión completa nos de tamoxifeno: en uno se suspendió después de 5 a˜ el tratamiento y en el otro éste continuó sin límite de tiempo. En 342 pacientes y después de un seguimiento EMC - Ginecología-Obstetricia

nos, no se observó una disminución de las medio de 6 a˜ recaídas o de las muertes sin recaídas en el grupo sin límite de tiempo (HR: 1,27 [0,87-1,85]). Existía además una tendencia a un mayor riesgo de cáncer de endometrio en el grupo sin límite de tiempo (p = 0,06) [32] . Otro ensayo clínico, el NSABP B-14, aleatorizó pacientes sin invasión ganglionar y en remisión completa después nos de tamoxifeno: placebo o tamoxifeno durante de 5 a˜ un período más prolongado. En suma, 579 pacientes fueron aleatorizadas en el brazo placebo y 593 en el brazo nos, se observó una discreta tamoxifeno. Después de 7 a˜ ventaja en el brazo placebo: en este grupo, la tasa de pacientes sin recaídas fue del 82% frente al 78% (p = 0,03), y la tasa de supervivencia global, aunque no era significativa desde un punto de vista estadístico, también fue mejor en el brazo placebo (94% frente al 91% para el brazo tamoxifeno) (p = 0,07) [43] . Por último, se realizó otro ensayo con pacientes que presentaban invasión ganglionar, que habían recibido una quimioterapia adyuvante y que estaban en nos de tamoxifeno: remisión completa después de 5 a˜ fueron aleatorizadas entre continuación del tratamiento con tamoxifeno y suspensión del tamoxifeno. En total, se incluyeron 87 pacientes menopáusicas y 106 no menopáusicas. El seguimiento medio después de la aleatonos. No se observó ninguna diferencia rización fue de 5,6 a˜ en la duración sin recidiva (85% frente al 73% en el grupo sin tratamiento [p = 0,10]). La supervivencia global tampoco fue diferente: 86% en el grupo tamoxifeno frente al 89% en el grupo observación (p = 0,52). Cuando se tenía en cuenta el estatus menopáusico, tampoco se observaba ninguna diferencia: en las pacientes no menopáusicas, el grado de significatividad de la prueba para el tiempo transcurrido hasta la progresión era de p = 0,38, mientras que el grado de significatividad de la prueba para el tiempo de supervivencia global era de p = 0,18. En las pacientes menopáusicas, el grado de significatividad de la prueba para el tiempo transcurrido hasta la progresión era de p = 0,16, y el grado de significatividad de la prueba para el tiempo de supervivencia global era de p =0,72. Sólo las pacientes con tumores que sobreexpresaban los receptores hormonales de manera fehaciente presentaban un beneficio en la supervivencia sin progresión (p = 0,01), pero no una supervivencia mayor (p = 0,81). No se registró ninguna diferencia notable en cuanto a la toxicidad entre ambos brazos [44] . La presentación de dos ensayos importantes en diciembre de 2012 y en junio de 2013 aportó nuevos elementos. En el ensayo ATLAS, 15.244 pacientes fueron aleatonos de tamoxifeno. La duración del rizadas: 5 o 10 a˜ nos. Las pacientes proceseguimiento medio fue de 7,6 a˜ dían de 36 países y podían ser menopáusicas o no [45] . En las 6.848 pacientes cuyos tumores sobreexpresaban receptores hormonales, los resultados favorables al brazo nos» fueron los siguientes: «10 a˜ • disminución del riesgo de recaída: 617 recaídas frente a 711 recaídas (p = 0,002), es decir, un 18% frente a nos de seguiun 21% (HR: 0,84 [0,76-0,94]). Tras 10 a˜ miento, se observaba un 21,4% de recaídas en el grupo nos» frente al 25,1% en el grupo «5 a˜ nos», equiva«10 a˜ lente a una disminución del 25% en el riesgo de recaída (HR: 0,75 [0,62-0,90]); • reducción significativa de la mortalidad por cáncer de nos», es mama: 331 muertes frente a 397 en el grupo «5 a˜ decir, un 10% frente a un 12%, así como reducción significativa de la mortalidad global (18% frente al 21%). nos de seguimiento, la disminución Después de 10 a˜ del riesgo de muerte estaba en torno al 30% (HR: 0,71 [0,58-0,88]); • disminución significativa del riesgo de aparición de un cáncer de mama contralateral (12% frente al 14%); • aumento de la incidencia acumulada en detrimento del nos» para los cánceres de endometrio (3,1% brazo «10 a˜ frente al 1,6%; HR: 1,74), embolias pulmonares (1,2%

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frente al 0,6%; HR: 1,87) y disminución de las enfermedades cardiovasculares isquémicas (2% frente al 4%). Algunos meses más tarde se presentaron los resultados del estudio aTTom, en el que casi 7.000 pacientes, de las cuales 2.755 tenían receptores positivos demostrados, fuenos ron también aleatorizadas de manera idéntica: 5 o 10 a˜ de tamoxifeno como adyuvante. Aquí también los resulnos»: tados fueron favorables al brazo «10 a˜ • disminución del riesgo de recidiva: 28% frente al 32% (p = 0,003; HR: 0,85 [0,76-0,95]). Estos beneficios fueron nos de trataobservados sobre todo después de 6 a˜ miento; • tendencia a la disminución del riesgo de mortalidad: 392 muertes frente a 443, 21% frente al 24% (p = 0,06; HR: 0,88 [0,77-1,01]). Estos beneficios sólo se observanos; ron a partir de los 10 a˜ • aumento de la incidencia acumulada de los cánceres de endometrio (102 casos frente a 45; HR: 2,20 [1,312,34]) y del riesgo de muerte por cáncer de endometrio (37 frente a 20 muertes, p < 0,0001; HR: 1,83 [1,093,09]). Se considera que, por una muerte por cáncer de endometrio, se evitarían 30 muertes por cáncer de nos de tamoxifeno; mama con 10 a˜ • no hay un aumento significativo de las muertes sin recaída (457 muertes frente a 467, 34% frente al 35%; HR: 0,94 [0,84-1,08]) ni de las muertes en general (34% frente al 35%; HR: 0,95 [0,86-1,03]). nos suplementarios de Conviene destacar que los a˜ tamoxifeno tienen poco efecto sobre las recaídas o sobre nos comprendidos entre el la mortalidad durante los 5 a˜ no [46] . quinto y el noveno a˜ Estos resultados han planteado varias cuestiones. ¿Cómo tratar a las mujeres menopáusicas, para las nos de antiacuales el tratamiento de referencia es de 5 a˜ nos de romatasas? No existen datos comparativos con 10 a˜ nos de antiaromatasas. ¿Qué lugar tamoxifeno, ni con 10 a˜ ocupa el cambio de fármaco («switch») en esta estrategia? ¿A qué pacientes premenopaúsicas deben proponerse nos de tamoxifeno? Las consecuencias en términos de 10 a˜ toxicidad, calidad de vida y efectos sobre la fertilidad son considerables, por lo que será necesario sopesar estas indicaciones caso por caso, en una reunión de concertación multidisciplinar si es posible, a falta de un claro consenso. La discusión se podría plantear en aquellas pacientes con invasión ganglionar masiva, índices de proliferación eleno. vados o tumores de gran tama˜

Tamoxifeno para los carcinomas in situ El ensayo NSABP B-27, que evaluaba el tamoxifeno frente a placebo en pacientes que presentaban un carcinoma in situ tratado por tumorectomía y radioterapia, ha mostrado una disminución de la frecuencia de los tumores invasivos y de los tumores in situ en ambas mamas (13% frente al 8%, p = 0,0009) [47] . A raíz de estos resultados y de los de un ensayo retrospectivo, el NSABP B-24, el tamoxifeno ha obtenido la AC en los Estados Unidos para la prevención de la recidiva de los carcinomas in nos. En cambio, situ. La duración recomendada es de 5 a˜ como ninguno de los dos ensayos ha demostrado ningún beneficio en términos de supervivencia, el tamoxifeno no cuenta con la AC para esta indicación en países de nuestro entorno.

Tamoxifeno como prevención del cáncer de mama Después de evaluar los datos preclínicos y de comprobar el hecho de que el tamoxifeno reduce los cánceres contralaterales cuando se usa como adyuvante, el tamoxifeno ha sido estudiado en numerosos ensayos de prevención del cáncer de mama. El NSABP P-1 ha evaluado en pacientes con alto riesgo de desarrollar un cáncer de mama nos frente a placebo. Se ha el tamoxifeno durante 5 a˜

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podido observar una disminución del riesgo de un 43% nos después en el grupo tamoxifeno [48] , que persistía 7 a˜ del seguimiento. Sin embargo, también se observó un aumento de los cánceres de endometrio y de fenómenos tromboembólicos [43] . También se han realizado otros tres ensayos similares así como un metaanálisis que pusieron de manifiesto en pacientes de alto riesgo [49] una reducción de dicho riesgo de un 38%. El tamoxifeno ha obtenido en los Estados Unidos la AC para la prevención del cáncer de mama; no así por ejemplo en Francia, porque en este país no se ha demostrado ningún beneficio en términos de supervivencia.

Efectos indeseables del tamoxifeno El tamoxifeno tiene efectos antiestrogénicos sobre algunos tejidos, sobre todo la mama, y efectos estrogenoestimulantes sobre otros. En las mujeres menopáusicas que toman tamoxifeno, se ha observado un aumento de la densidad ósea trabecular y una tendencia a la disminución en la pérdida de densidad ósea del hueso cortical [50, 51] . El ensayo de quimioterapia-prevención NSABP P-1 ha mostrado en mujeres que reciben tamoxifeno, una incidencia menor de fracturas asociadas a la osteoporosis si se comparan con un placebo en pacientes menopáusicas [48] . El tamoxifeno ha mostrado asimismo efectos beneficiosos en el perfil proteico. En los ensayos como adyuvante, el tamoxifeno reduce de manera significativa el colesterol total y, sobre todo, el colesterol LDL (proteínas de baja densidad) [50] . En el seguimiento prolongado del ensayo sueco con tamoxifeno como adyuvante, se ha observado una disminución de la mortalidad asociada a enfermedanos des coronarias en las pacientes tratadas durante 5 a˜ con tamoxifeno respecto de las que sólo fueron tratadas nos [52] . durante 2 a˜ El tamoxifeno, en cambio, está asociado a un aumento en la incidencia de los carcinomas de endometrio [29, 48] . En el ensayo de prevención NSABP P-1, el riesgo relativo fue de 2,5. El aumento del riesgo destacaba sobre todo nos, en las que era de en las pacientes mayores de 50 a˜ 4. Todos los cánceres de endometrio se observaron en el grupo tamoxifeno y eran de estadio 1 según la clasificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia. No se ha registrado ningún fallecimiento asociado a estos cánceres. También se ha observado un aumento en la incidencia de las trombosis venosas profundas y de las embolias pulmonares (riesgo relativo de 3) en el ensayo NSABP P-1. Por último, se ha descrito un aumento del riesgo de accidentes vasculares cerebrales en las pacientes menopáusicas [48] .

Otros antiestrógenos Fulvestrant El fulvestrant es un antagonista del RE que no tiene efectos agonistas, al contrario que el tamoxifeno [53] . El fulvestrant se une al RE e induce una modificación en la conformación del receptor, diferente a la inducida por el tamoxifeno, porque el primero posee una estructura esteroidea mientras que el segundo es no esteroideo. Así, el fulvestrant impide la dimerización del RE y permite una rápida degradación del complejo fulvestrant-RE. De esta forma, no se observa una unión con el ácido desoxirribonucleico ni tampoco transcripción de los genes sensibles a los estrógenos [54] . La ausencia de efectos agonistas permite su eficacia en los tumores resistentes al tamoxifeno [22] . El fulvestrant, administrado en las dosis recomendadas, sólo es eficaz en pacientes menopáusicas. Se administra por vía intramuscular en dosis de 500 mg, con una dosis de carga el primer mes cada 15 días, y después cada mes. El fulvestrant obtuvo primer la AC para una dosis más baja, de 250 mg al mes [55] . EMC - Ginecología-Obstetricia

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El estudio de fase 3 CONFIRM ha comparado los efectos del fulvestrant administrado en dos dosis diferentes: 500 mg/mes frente a 250 mg/mes. Un total de 736 pacientes menopáusicas que presentaban una recaída de cáncer de mama metastásico después de hormonoterapia adyuvante o en progresión por enfermedad avanzada fueron aleatorizadas en doble anonimato. El tiempo transcurrido hasta la progresión fue mejor en el brazo de 500 mg (6,5 meses frente a 5,4 meses; p = 0,006; HR: 0,80 [0,68-0,94]). Las tasas de respuestas fueron similares (13% frente al 14%), y no se observó ninguna diferencia en términos de supervivencia (25,1 meses frente a 22,8 meses; p = 0,09), aunque está previsto un análisis con una mayor perspectiva. Los datos de tolerabilidad tampoco mostraron ninguna diferencia. La frecuencia y la gravedad de los efectos secundarios fueron similares. Los efectos más frecuentes eran el dolor en el punto de la inyección (11% para la dosis de 500 mg frente al 9% para la dosis de 250 mg), las náuseas (9% frente al 13%) y los dolores musculares (9% frente al 7%) [56] . El ensayo clínico denominado FIRST ha comparado el fulvestrant y el anastrozol como tratamiento de primera línea en un cáncer metastásico. Aquí, 205 pacientes fueron aleatorizadas entre el fulvestrant en dosis de 500 mg/mes y el anastrozol. La tasa de respuesta fue idéntica (36% en cada brazo), y el plazo transcurrido hasta la progresión fue significativamente mejor en el brazo fulvestrant (23 meses frente a 13 meses; HR: 0,66[0,47-0,92]). La supervivencia global no ha sido evaluada en este estudio [57] . Después, se ha comparado el fulvestrant y el tamoxifeno en tratamiento de primera línea de un cáncer metastásico. En las pacientes RH+, el plazo transcurrido hasta la progresión fue idéntico en ambos brazos (8,3 meses frente a 8,2 meses para el tamoxifeno; p = 0,39) [55] . El fulvestrant también se ha comparado con el exemestano en pacientes cuya enfermedad había progresado bajo tratamiento con antiaromatasas de tipo no esteroideo. Un total de 693 pacientes fueron incluidas, y dos tercios de ellas habían recibido dos líneas de hormonoterapia o más. El plazo hasta la progresión fue de 3,7 meses, las tasas de respuesta (7,4% frente al 6,7% para el exemestano; p = 0,73) y las tasas de respuesta clínica (32,2% frente al 31,5% para el exemestano; p = 0,85) fueron equivalentes, así como la duración de la respuesta (9,3 meses frente a 8,3 meses para el exemestano) [58] . El fulvestrant constituye, por tanto, una alternativa en pacientes cuya enfermedad ha progresado bajo antiaromatasas de tipo no esteroideo. En definitiva, el fulvestrant tiene una AC para los tumores RH+ que han progresado bajo tratamiento antiestrogénico. Es equivalente al anastrozol en segunda línea después de progresión bajo tamoxifeno, y es equivalente al exemestano en pacientes que no han respondido a los IA no esteroideos. El fulvestrant es, en suma, activo en pacientes refractarias a los inhibidores de aromatasa. Ensayos de asociación entre fulvestrant y anastrozol En el ensayo FACT se aleatorizaron 514 pacientes con enfermedad metastásica para ser tratadas en primera línea en dos grupos: anastrozol solo y anastrozol y fulvestrant en una dosis de 250 mg. En este ensayo, un 30% de las pacientes no habían recibido antes hormonoterapia . El plazo sin progresión fue similar (10 meses para anastrozol frente a 11 meses; HR: 0,99 [0,81-1,20]), así como la supervivencia global (38 meses en ambos grupos; HR: 1 [0,76-1,32]) [59] . Por último, el ensayo del SWOG SSO226 ha aleatorizado 707 pacientes con enfermedad metastásica para ser tratadas en primera línea con anastrozol 1 mg o asociación de anastrozol y fulvestrant 250 mg. En este ensayo, un mayor número de pacientes, el 60%, no habían recibido antes EMC - Ginecología-Obstetricia

ninguna hormonoterapia. Los resultados fueron favorables a la asociación: el plazo sin progresión era mejor desde un punto de vista estadístico (15 meses frente a 14 meses; HR: 0,80 [0,68-0,94]), así como la supervivencia global (48 meses frente a 41 meses; HR: 0,81 [0,65-1,0]) [60] . El subgrupo que parecía haber tenido mejores respuestas con la asociación era el de las pacientes que hasta ese momento no habían recibido hormonoterapia. Toremifeno. El toremifeno es un derivado clorado del tamoxifeno que se utiliza en la práctica diaria en los Estados Unidos como alternativa al tamoxifeno para el tratamiento de primera línea de cánceres de mama metastásicos RH+. La eficacia del toremifeno en cánceres de mama metastásicos que han progresado después de tamoxifeno [61] es mínima, lo que traduce una fuerte resistencia cruzada entre ambas moléculas. Cinco ensayos han comparado el toremifeno y diferentes dosis de tamoxifeno en cánceres de mama metastásicos RH+; un metaanálisis de estos ensayos ha mostrado una eficacia y toxicidad similares entre las dos moléculas: el toremifeno es una alternativa posible al tamoxifeno en esta situación [62] . Hay que destacar, sin embargo, que el toremifeno no ha sido evaluado en pacientes no menopáusicas. Raloxifeno El raloxifeno es un antiestrógeno que tiene una semivida más corta y menos efectos estrogénicos sobre la mucosa del endometrio que el tamoxifeno [63] . El

“ Puntos esenciales Hormonoterapia adyuvante • La duración recomendada para la paciente no menopáusica es de 5 a˜ nos, aunque se puede prolongar a 10 a˜ nos tras la publicación de ensayos aleatorizados con varios miles de pacientes. El tipo de pacientes que más se beneficiaría de esta hormonoterapia prolongada no está aún establecido. Esta prolongación del tratamiento se hace en detrimento de una mayor comorbilidad, sobre todo de un incremento del cáncer de endometrio. • En la paciente no menopáusica, no se recomiendan los análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH) como primera opción, aunque su indicación puede cambiar en función de los resultados de importantes ensayos controlados. • En la paciente menopáusica, el tratamiento de referencia siguen siendo los inhibidores de la aromatasa, durante un período de 5 a˜ nos. • En las pacientes en perimenopausia, un cambio de fármaco («switch») de antiaromatasas después de 2-3 a˜ nos de tamoxifeno es una posibilidad. Hormonoterapia en situación metastásica • La hormonoterapia está indicada en enfermedades no agresivas o inquietantes a corto plazo y sin límite de tiempo, hasta la progresión. • Los inhibidores de la aromatasa constituyen el tratamiento de primera línea para pacientes que no han recibido hormonoterapia. • Un antiestrógeno inyectable, el fulvestrant, proporciona resultados interesantes y su eficacia comparada en primera línea es prometedora. Constituye otra posibilidad. • En la paciente no menopáusica, sólo se puede usar el tamoxifeno, ya que los análogos de la LHRH no han proporcionado beneficios.

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raloxifeno se ha utilizado en pacientes con un cáncer de mama metastásico en progresión tras tamoxifeno: no se ha observado ninguna respuesta parcial ni completa, lo que refleja una fuerte resistencia entre las dos moléculas [64] . Otro ensayo ha evaluado el tratamiento con fuertes dosis de raloxifeno (150 mg, 2 veces/día) en primera línea de cáncer de mama metastásico: la tasa de respuesta ha sido inferior al 20%, inferior a la esperada en esta situación, por lo que se ha interrumpido el desarrollo de esta molécula para esta indicación [65] . Esta molécula, en cambio, sigue siendo utilizada en el tratamiento preventivo y curativo de la osteoporosis en pacientes menopáusicas. En los Estados Unidos se utiliza también como agente de quimioprevención en pacientes menopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama. Otros agentes antiestrogénicos Otras moléculas para el cáncer de mama o para el tratamiento de la osteoporosis son: el GW5638, el GW7604, el idoxifeno, el lasofoxifeno, el arzoxifeno, el bazedoxifeno, el EM-800 o el acolbifeno. Por el momento, ninguna de ellas parece más eficaz que el tamoxifeno.

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