Thérapie ciblée et cancer du sein : état de l’art

Pathologie Biologie 60 (2012) 254–263

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

Cance´rologie : cibles et traitements cible´s

The´rapie cible´e et cancer du sein : e´tat de l’art Targeted therapy and breast cancer: State of the art D. Molnar-Stanciu a, V. Guimas a, A. Bensalem b, A. Thiery-Vuillemin a,*,c a

Service d’oncologie me´dicale, CHU Jean-Minjoz, boulevard Flemming, 25000 Besanc¸on, France Service d’oncologie me´dicale, CHU de Constantine, Constantine, Alge´rie c Inserm UMR1098, 25000 Besanc¸on, France b

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Rec¸u le 26 mars 2012 Accepte´ le 27 avril 2012

Contexte. – Les avance´es scientifiques en termes de biologie mole´culaire et de compre´hension de l’oncogene`se ont permis l’ave`nement des the´rapies cible´es anticance´reuses. Ces nouveaux agents englobent des anticorps qui se complexent aux antige`nes de la surface cellulaire cance´reuse, ainsi que de petites mole´cules capables de bloquer des re´actions enzymatiques essentielles. De telles voies constituent des cibles the´rapeutiques ide´ales. Les be´ne´fices cliniques de ces nouvelles strate´gies the´rapeutiques sont remarquables chez les patientes atteintes de maladies me´tastatiques ou a` un stade localise´. Me´thode. – Cette revue de la litte´rature analyse l’activite´ et la toxicite´ des the´rapies cible´es les plus commune´ment utilise´es, approuve´es par le FDA ou l’EMEA chez les patientes atteintes de cancer du sein : antiangioge´niques et anti-HER2. Re´sultats. – L’activite´ et les principales toxicite´s concernant les nouvelles the´rapies anticance´reuses sont de´crites ici. Les diffe´rentes donne´es sont organise´es en fonction de la voie cible´e par la mole´cule et le stade de la maladie. Conclusion. – L’e´mergence de ces nouvelles the´rapies cible´es promet une prise en charge innovante inte´ressant un nombre croissant de patientes atteintes d’un cancer du sein avec la promesse d’une plus grande efficacite´ et moindre toxicite´ que les chimiothe´rapies dites « classiques », auxquelles elles sont ne´anmoins le plus souvent associe´es. ß 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Cancer du sein Angiogene`se HER2 The´rapies cible´es

A B S T R A C T

Keywords: Breast cancer Angiogenesis HER2 Targeted therapies

Context. – Scientific advances in molecular biology and understanding of oncogenesis have lead to anticancer molecular targeted therapies. They encompass monoclonal antibodies binding to active membrane epitopes and small molecules interfering with enzymatic reactions essential to cancer cell survival (oncogene addiction). These pathways may be optimal targets. Clinical benefits achieved using these targeted agents have been outstanding both in localized and metastatic disease. Method. – We conducted a survey of literature analyzing activity and safety of targeted agents approved by FDA and/or FDA for the treatment of patients with breast cancer: anti-HER2 and antiangiogenic agents. Results. – Activity and main toxicities of these targeted agents are described according to signaling pathway targeted as well as stage of breast cancer. Conclusions. – Availability of these targeted therapies has indeed transformed the outcome of subgroups of breast cancer to the expense of acceptable and manageable side effects, as compared to classical cytotoxics to which they are nevertheless combined. ß 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A. Thiery-Vuillemin). 0369-8114/$ – see front matter ß 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2012.05.012

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1. Introduction Le cancer du sein se situe par sa fre´quence au premier rang des cancers chez la femme. Sur les 50 dernie`res anne´es, l’apport des the´rapeutiques syste´miques (hormonothe´rapies puis chimiothe´rapies « classiques ») a e´te´ majeur dans la prise en charge de la pathologie mammaire maligne avec une ame´lioration significative sur la survie globale (SG). Ne´anmoins, l’index the´rapeutique des chimiothe´rapies reste limite´ : les re´ponses sont en ge´ne´ral partielles, souvent trop bre`ves, et non pre´visibles. Les effets inde´sirables, largement de´crits, restent nombreux. Ces situations soulignent les limites de la chimiothe´rapie cytotoxique classique. En termes de recherche sur le cancer, l’une des avance´es les plus stimulantes et prometteuses a e´te´ la validation clinique de mole´cules capables de cibler et d’inhiber des voies me´taboliques pro-oncoge´niques : les the´rapies cible´es. Cela a marque´ le de´but d’une nouvelle e`re en termes de the´rapie anticance´reuse : les substances utilise´es sont plus se´lectives et entraıˆnent moins d’effets secondaires. Ces nouveaux agents incluent des anticorps monoclonaux se complexant a` des antige`nes des cellules cance´reuses, mais e´galement des mole´cules implique´es dans le blocage de re´actions enzymatiques cle´s. L’interaction d’un anticorps ou d’une mole´cule avec sa cible inhibe des voies essentielles dans la prolife´ration, les processus me´tastatiques, ou active au contraire des voies conduisant a` la mort cellulaire (apoptose) (Fig. 1) [1]. Les be´ne´fices cliniques de ces nouvelles strate´gies the´rapeutiques sont rapidement devenus e´vidents chez les patientes atteintes de cancer du sein me´tastatique (CSM), puis en situation localise´e pe´riope´ratoire. L’utilisation large de ces the´rapies tend a` s’acce´le´rer, et le nombre d’essais cliniques abordant ce sujet est en constante progression (Tableaux 1 et 2). Ne´anmoins, ces agents ont parfois e´te´ la cause d’effets secondaires impre´vus, dont l’un des exemples typiques est la cardiotoxicite´ du trastuzumab. Le spectre clinique de ces toxicite´s a pu eˆtre e´tabli, allant d’anomalies subcliniques simples a` des e´ve`nements plus rares pouvant engager le pronostic vital.

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Cette revue de la litte´rature analyse l’activite´ et la toxicite´ des the´rapies cible´es les plus commune´ment utilise´es, approuve´es par le Food and Drug Administration (FDA) ou l’European Medicines Agency (EMEA) chez les patientes atteintes de cancer du sein. 2. Me´thodes Les donne´es de cette revue ont e´te´ tire´es de recherches sur PubMed et d’articles cle´s par utilisation des mots-cle´s, « the´rapie cible´e », « toxicite´ », « toxicite´ X », les noms des diffe´rentes mole´cules, « essai », « e´tude », « cancer ». Les re´sume´s et les rapports de congre`s comme l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) ou d’autres n’ont e´te´ inclus que lorsqu’ils e´taient directement en lien avec le the`me de l’article.

3. Antiangioge´niques De nombreuses e´tudes cliniques et pre´cliniques soulignent l’importance de l’angiogene`se parmi les processus de de´veloppement tumoral. Dans beaucoup de cancers, le vascular endothelial growth factor (VEGF) a e´te´ identifie´ comme un me´diateur crucial du processus tumoral [2,3]. Le VEGF est une glycoprote´ine qui joue un roˆle tre`s important dans l’angiogene`se en conditions pathologiques et physiologiques (par exemple, la re´paration tissulaire) [4]. Il permet la formation de nouveaux vaisseaux, leur maintien, ainsi que l’inhibition de l’apoptose des cellules endothe´liales. Dans les cancers du sein invasif, il existe une surexpression de VEGF qui repre´sente un facteur pronostique important en termes de survie sans progression (SSP) et SG chez les patientes avec ou sans atteinte ganglionnaire [3]. La surexpression du VEGF est e´galement un facteur de mauvais pronostic chez les patientes avec un CSM traite´es par tamoxife`ne ou chimiothe´rapie [5,6]. C’est pour son roˆle dans le processus de carcinogene`se que le VEGF est devenu une cible pharmacologique dans le de´veloppement des the´rapeutiques en oncologie [5,7] (Fig. 1). 3.1. Le bevacizumab

de

Le de´veloppement du bevacizumab est parti de l’e´tude xe´nogreffes tumorales humaines sur des souris

Fig. 1. Principales voies me´taboliques cible´es par les nouvelles mole´cules dans le cancer du sein.

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Tableau 1 Re´sume´ des principales e´tudes de phase III impliquant des therapies cible´es autres que trastuzumab chez des patientes avec un cancer du sein me´tastatique. Traitement administre´

Nombre de patients

Premie`re ligne de traitement a` la phase avance´e

Survie sans progression

Survie globale

Taux de re´ponse globale (%)

Miller et al.

BE : bevacizumab + capecitabine BC : capecitabine

462

Non

4,86 mois 4,17 mois

15,1 mois 14,5 mois

19,8 9,1

Miller et al.

BE : bevacizumab + paclitaxel BC : paclitaxel

722

Oui

11,8 mois 5,9 mois

26,7 mois 25,2 mois

37,0 21,0

Miles et al.

BE : bevacizumab + docetaxel (15 mg/kg) BE : bevacizumab + docetaxel (7,5 mg/kg) BC : docetaxel

736

Oui

10,1 mois 9 mois 8,2 mois

30,2 mois 30,8 mois 31,9 mois

64,1 55,2 46,4

Robert et al.

BE BC BE BC

1237

Oui

9,2 8,0 8,6 5,7

mois mois mois mois

nr nr nr nr

51,3 37,9 35,4 23,6

Geyer et al.

BE : lapatinib + capecitabine BC : capecitabine

324

Oui

8,4 mois 4,4 mois

nr nr

22 14

Di Leo A et al.

BE : lapatinib + paclitaxel BC : paclitaxel

86 (sous-groupe HER2)

Oui

35,1 semaines 21,9 semaines

104,6 semaines 82,4 semaines

63,3 37,8

Johnston et al.

BE : lapatinib + letrozole BC : letrozole

219 (sous-groupe HER2)

Oui

8,2 mois 3 mois

33,3 32,3

48,0 29,0

Baselga et al.

BE : everolimus + exemestane BC : exemestane

724

Non

10,6 mois 4,1 mois

nr nr

: : : :

bevacizumab + T/A T/A bevacizumab + capecitabine capecitabine

7,0 0,4

BE : bras expe´rimental ; BC : bras te´moin ; nr : non reporte´.

immunode´ficientes : il a e´te´ de´montre´ que la neutralisation de VEGF pouvait inhiber la croissance de divers mode`les tumoraux [8,9]. L’e´quipe de Presta a humanise´ l’anticorps murin utilise´ dans ces e´tudes obtenant ainsi le bevacizumab dans lequel 7 % des acides amine´s sont d’origine murine. Le bevacizumab est capable de se lier au VEGF circulant et d’empeˆcher la fixation au re´cepteur, bloquant, par la suite l’activite´ physiologique du VEGF [10]. Dans les essais de phase I du bevacizumab, une toxicite´ acceptable a e´te´ caracte´rise´e avec une demi-vie approximative de 21 jours, et sans induction d’anticorps anti-bevacizumab [11]. Les effets toxiques se´ve`res de´couverts dans les essais de phase I e´taient peu fre´quents a` type d’he´morragies intratumorales (incluant he´moptysie fatale), d’embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde pe´riphe´rique. Le bevacizumab a e´te´ le premier antiangioge´nique a` montrer une efficacite´ dans le cancer du sein et le seul a` obtenir une autorisation de mise sur le marche´ de la FDA en 2008, puis de l’EMEA en association avec le paclitaxel en premie`re ligne de traitement dans le CSM HER2 ne´gatif. 3.1.1. Profil d’activite´ Le profil de se´curite´, l’efficacite´ et la pharmacocine´tique du bevacizumab ont e´te´ teste´s chez les patientes ayant un CSM dans un essai de phase I/II [12]. Le bevacizumab a e´te´ administre´ en

Tableau 2 Synthe`se des principales toxicite´s lie´es aux the´rapies cible´es utilise´es dans le cancer du sein. Classe the´rapeutique

Effets inde´sirables

ITK Ac monoclonal Anti-HER2 Antiangioge´nique

Diarrhe´es, rash cutane´, asthe´nie Re´action lors de la perfusion Cardiotoxicite´ Hypertension, prote´inurie, troubles de la cicatrisation, he´morragie, EAT, EVT Me´tabolisme du glucose et des lipides, troubles he´matologiques, toxicite´ pulmonaire, infections

Inhibiteurs de mTor

EAT : e´ve`nement arte´riel thromboembolique ; EVT : e´ve`nement veineux thromboembolique ; ITK : inhibiteur de tyrosine kinase.

intraveineux a` 75 patients a` doses croissantes de 3, 10 puis 20 mg/ kg toutes les deux semaines. Le taux de re´ponse objective (TRO) en monothe´rapie e´tait de 9,3 %, avec une dure´e me´diane de re´ponse de 5,5 mois, la me´diane de SSP de 2,4 mois et la SG de 10,2 mois. Le bevacizumab a bien e´te´ tole´re´ avec un profil de toxicite´ diffe´rent des chimiothe´rapies conventionnelles. Les be´ne´fices cliniques apporte´s par le bevacizumab en monothe´rapie e´taient modestes. Des e´tudes pre´cliniques montrant une synergie possible entre la the´rapie antiangiogenique et la chimiothe´rapie ont motive´ la re´alisation d’e´tudes cliniques comple´mentaires. Les re´sultats des cinq essais randomise´s de phase III e´tudiant l’association bevacizumab–chimiothe´rapie sont rapporte´s ci-apre`s (Tableau 1). 3.1.1.1. Patientes chimio-naı¨ves. L’essai de phase III E2100 ayant abouti a` l’enregistrement de cette mole´cule a e´value´ l’activite´ et le profil de toxicite´ du bevacizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines) en premie`re ligne de traitement chez des patientes avec un CSM en association avec le paclitaxel hebdomadaire [13]. Cette association semblait d’autant plus inte´ressante que des e´tudes pre´cliniques sugge`rent une potentielle activite´ antiangioge´nique au paclitaxel hebdomadaire [14,15]. L’essai a randomise´ 722 femmes atteintes d’un cancer du sein localement avance´ ou me´tastatique. Le TRO e´tait de 37 % versus 21 %, p < 0,0001, et le SSP de 11,8 mois versus 5,9 mois, p < 0,0001, en faveur du couple paclitaxel–bevacizumab ; la SG restant similaire, 26,7 mois versus 25,2, p = 0,16 [13]. L’e´tude AVADO est un deuxie`me essai de phase III randomise´ qui s’est inte´resse´e a` l’association docetaxel plus ou moins bevacizumab chez les patientes avec un CSM HER2 ne´gative en premie`re ligne [16]. Sept cent trente-six femmes ont e´te´ randomise´es dans trois bras : docetaxel 100 mg/m2 intraveineux toutes les trois semaines plus placebo versus docetaxel 100 mg/ m2 plus bevacizumab 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg intraveineux toutes les trois semaines. La SSP me´diane e´tait de 8,2 mois dans le bras monothe´rapie, versus 9,0 mois dans le bras docetaxel–bevacizumab 7,5 mg/kg et 10,1 mois dans le bras docetaxel–bevacizumab 15 mg/kg avec un hasard ratio (HR) de 0,67 (p < 0,001) pour la comparaison entre le bras 15 mg/kg et placebo. Cette e´tude n’a pas montre´ de diffe´rence de SG entre les trois bras apre`s un suivi

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me´dian de 25 mois (31,9 mois pour placebo vs 30,2 mois pour bevacizumab 15 mg/kg). Cette e´tude a confirme´ les re´sultats de l’essai E2100 de´montrant un gain en SSP et TRO quand le bevacizumab est associe´ avec des taxanes en premie`re ligne me´tastatique du cancer du sein. La troisie`me e´tude de phase III de premie`re ligne, RIBBON-1, s’est inte´resse´e a` l’association chimiothe´rapie plus ou moins bevacizumab [17]. Mille deux cent trente-sept patientes ont e´te´ randomise´es dans le bras chimiothe´rapie plus placebo ou chimiothe´rapie en association avec bevacizumab 15 mg/kg en intraveineux toutes les trois semaines. Le choix de la chimiothe´rapie associe´e (paclitaxel, docetaxel, anthracyclines ou le capecitabine) revenait a` l’oncologue re´fe´rent de chaque patiente. L’objectif principal e´tait la SSP. Apre`s un suivi de 19,2 mois dans le groupe taxane–anthracycline (T/A) et de 15,6 mois dans le groupe capecitabine, un gain important en termes de SSP et de TRO a e´te´ montre´ dans le bras bevacizumab. Dans le bras T/A et bevacizumab, la PFS a e´te´ de 9,2 mois versus 8,0 mois dans le bras placebo (p < 0,001), et de 8,6 mois dans le bras capecitabine– bevacizumab versus 5,7 mois dans le bras capecitabine seule (p < 0,001). Les TRO e´taient aussi en faveur de l’adjonction du bevacizumab avec 33,2 % pour la combinaison avec la capecitabine et 49,3 % avec T/A. Cependant, il n’a pas e´te´ de´montre´ de gain en termes de SG dans le bras bevacizumab. 3.1.1.2. Patientes expose´es a` la chimiothe´rapie. Le premier essai de phase III e´valuant le profil de toxicite´ et d’efficacite´ du bevacizumab avec la chimiothe´rapie a e´te´ publie´ en 2005. Il comparait l’association capecitabine associe´e au bevacizumab versus capecitabine seule [18]. L’essai a randomise´ 462 femmes ayant un CSM de´ja` traite´es par taxanes et anthracyclines, pre´sentant une re´cidive dans les 12 mois suivant la fin de leur traitement adjuvant, ou ayant de´ja` rec¸u une ou deux lignes de chimiothe´rapie me´tastatique. Toutes les patientes ont rec¸u de la capecitabine 2500 mg/m2 par jour en deux prises journalie`res pendant deux semaines sur trois. Le bevacizumab a e´te´ administre´ en intraveineux, 15 mg/kg toutes les trois semaines dans le bras expe´rimental. L’objectif principal e´tait la SSP. Cet essai ayant regroupe´ des femmes traite´es par plusieurs lignes de chimiothe´rapie, n’a pas montre´ de be´ne´fice en SSP ou en SG [18]. Dans le bras capecitabine–bevacizumab, la SSP me´diane e´tait de 4,86 mois par rapport a` 4,17 mois dans le bras capecitabine seule. Cependant, il existe une ame´lioration du TRO qui passe de 9,1 a` 19,8 % avec le bevacizumab (p = 0,001). Le bevacizumab a bien e´te´ tole´re´ cliniquement. L’essai international RIBBON-2 a randomise´ 684 patients en deux bras, l’un associant une chimiothe´rapie (taxanes, gemcitabine, capecitabine ou vinorelbine) plus bevacizumab et l’autre associant un placebo a` une chimiothe´rapie [19]. Apre`s un suivi de 15 mois dans les quatre bras, l’analyse finale a montre´ une re´duction significative de 22 % (HR 0,78, p = 0,0072) du risque de progression et un gain de deux mois en SSP dans les bras chimiothe´rapie plus bevacizumab par rapport au bras chimiothe´rapie seule (7,2 mois vs 5,1 mois) mais pas de be´ne´fice en termes de SG. Une analyse re´alise´e en sous-groupe montre que contrairement a` l’association taxanes, gemcitabine ou capecitabine–bevacizumab, l’association vinorelbine–bevacizumab n’a pas montre´ de be´ne´fice en termes de progression ou de PFS. L’explication peut eˆtre lie´e au nombre insuffisant de patients inclus dans ce sousgroupe (23). Les re´sultats de´finitifs montrent un TRO de 39,5 % dans le bras bevacizumab versus 29,6 % dans le groupe placebo. 3.1.2. Profil de toxicite´ Les toxicite´s directement lie´es au bevacizumab sont essentiellement la prote´inurie, l’hypertension arte´rielle et les he´morragies muqueuses mineures (e´pistaxis) [1] (Tableau 2). Dans les e´tudes cliniques, une augmentation de l’incidence de l’hypertension

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arte´rielle (tous grades) a e´te´ observe´e chez 21,9 a` 23,4 % des patientes traite´es par bevacizumab [16,18]. L’incidence de l’hypertension de grade 3 et 4 varie de 0,9–4,4 % [19,20] a` des valeurs supe´rieures 14,8–17,9 % [13,18] chez les patientes recevant du bevacizumab. Les traitements antihypertenseurs doivent eˆtre choisis en fonction des caracte´ristiques cliniques de chaque patient : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou les antagonistes du re´cepteur de type 2 de l’angiotensine (ARA2) doivent par exemple eˆtre pre´fe´re´s chez les patientes pre´sentant une prote´inurie, des risques de maladies chroniques re´nales ou un syndrome me´tabolique [1]. Meˆme si la prote´inurie de tous grades reste fre´quente (22,3 %) [18], la survenue de prote´inurie de grade supe´rieur ou e´gal a` 3 (jusqu’au syndrome ne´phrotique) est plus rare de 1,2 a` 3,5 % [13,20]. Sa prise en charge de´pend de son taux. Les prote´inuries classe´es mode´re´es (entre 1 g/24 h et 3 g/24 h) ou se´ve`res (> 3 g/ 24 h) ne´cessitent un avis ne´phrologique avant la poursuite du traitement antiangioge´nique et peuvent reque´rir l’utilisation d’IEC ou d’ARA2. En cas d’apparition de troubles re´naux ou de syndrome ne´phrotique, le traitement antiangioge´nique doit eˆtre suspendu et les mesures symptomatiques mises en route [21]. L’e´pistaxis be´nigne (grade 1) est la plus commune des he´morragies sous bevacuzimab et se re´sout ge´ne´ralement spontane´ment sans intervention me´dicale [16]. Il s’agissait la plupart de temps d’e´pistaxis de grade 1 qui ne justifient pas de modifications du traitement par bevacizumab. Les he´morragies de grade supe´rieur ou e´gal a` 3 ont lieu avec une incidence de 0,4 a` 1,7 % [18,19]. Il faut rester vigilant quant aux troubles de la cicatrisation : meˆme si rare : infe´rieurs a` 1 % de grade supe´rieur ou e´gal a` 3 [20]. Les patients traite´s par bevacizumab sont plus a` risque d’e´ve`nements arte´riels ou veineux thromboemboliques (EAT ou EVT) surtout chez les patients de plus de 65 ans ou ayant des ante´ce´dents de maladie thromboembolique [22]. Une me´taanalyse regroupant des essais randomise´s avec le bevacizumab utilise´ dans le traitement de diverses tumeurs solides a retrouve´ une incidence pour les EAT de 2,6 % (95 % IC, 2,0–3,5) pour un risque relatif (RR) de 1,46 (95 % IC, 1,11–1,93 ; p = 0,007). L’incidence allait de 0 a` 1,9 % pour les patients recevant du bevacizumab pour un cancer du sein [23]. Concernant les EVT, deux me´ta-analyses ont e´te´ publie´es. Celle de Nalluri se base sur une analyse des donne´es publie´es pour un total de 7956 patients, 15 essais randomise´s e´valuant l’inte´reˆt du bevacizumab dans diverses tumeurs solides. Elle retrouve une incidence des EVT de tous grades de 11,9 % avec bevacizumab (RR 1,29, 95 % IC, 1,03–1,63 ; p = 0,03) versus 6,3 % pour le bras te´moin (RR 1,38, 95 % IC, 1,12–1,70 ; p = 0,002) [24]. La seconde me´taanalyse d’Hurwitz se base sur une analyse des donne´es cliniques individuelles pour un total de 6055 patients, dix essais randomise´s e´valuant l’inte´reˆt du bevacizumab dans diverses tumeurs solides. Cette seconde e´tude ne retrouve pas de sur-risque d’EVT pour le bevacizumab par rapport aux bras te´moins, que ce soit dans la population totale ou selon le type tumoral ; avec une incidence totale de 10,9 % avec bevacizumab versus 9,8 % pour le bras te´moin (OR 1,14, 95 % IC, 0,96–1,35 ; p = non signifiant) [25]. Ces deux me´ta-analyses avaient inclu les deux e´tudes de Miller de 2005 et de 2007 [13,18]. Une augmentation du risque d’insuffisance cardiaque a e´te´ de´montre´e chez les patientes traite´es pour un cancer du sein avec du bevacizumab avec une incidence de 1,6 % (95 % IC, 1,0–2,6 %) et un RR de 4,74 (95 % IC, 1,66–11,18 ; p = 0,001) en comparaison avec celles ayant rec¸u le placebo [26]. 4. Anti-HER2 Le re´cepteur de type 2 a` l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) humain (=HER2) appartient a` la classe des re´cepteurs

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tyrosines kinases transmembranaires. Il est implique´ dans la re´gulation de la prolife´ration cellulaire [27]. Cette prote´ine est code´e par le proto-oncoge`ne HER2/neu situe´ au niveau de chromosome 17. Son amplification (par un nombre excessif de copies ge´ne´tiques) ou sa surexpression (par exce`s de production de la prote´ine) conduit a` l’apparition, au sein de la cellule cance´reuse, d’un caracte`re plus agressif. HER2 est surexprime´ dans 15 a` 20 % des cancers du sein avec pour conse´quences : tendance a` de´velopper des tumeurs peu diffe´rencie´es ayant un taux de prolife´ration plus e´leve´, a` avoir une atteinte ganglionnaire et a` ne pas exprimer les re´cepteurs hormonaux. L’ensemble de ces caracte´ristiques est associe´ a` un risque e´leve´ de re´cidive ou de de´ce`s [28]. Du fait du mauvais pronostic associe´ a` cette surexpression, des the´rapeutiques cible´es anti-HER2 ont e´te´ mises au point : le trastuzumab (Herceptin1) et lapatinib (Tyverb1) (Fig. 1). 4.1. Trastuzumab (Herceptin1) Le trastuzumab (Herceptin1), un anticorps monoclonal humain de type anti-HER2, a e´te´ de´veloppe´ en tant que the´rapie cible´e dans le cancer du sein surexprimant ou avec amplification d’HER2 (= HER2+). Celui-ci se lie se´lectivement au domaine extracellulaire de l’HER2 [29]. Cette fixation entraıˆne une inhibition du clivage du domaine extracellulaire, une activation de la cytotoxicite´ cellulaire de´pendante des anticorps (ADCC), une inhibition du signal intracellulaire, une re´duction de l’angiogene`se et une diminution de la re´paration de l’ADN [30–32]. 4.1.1. Profil d’activite´ Divers essais de phase II et III ont de´montre´ l’efficacite´ du trastuzumab chez les patientes ayant un cancer du sein HER2+, aussi bien en monothe´rapie qu’en association avec une chimiothe´rapie [33–38] (Tableau 3). Il s’agit du premier agent antiHER2 a` avoir obtenu son enregistrement. Son introduction dans la pratique clinique quotidienne a permis une ame´lioration conside´rable du pronostic des cancers du sein surexprimant HER2 (= HER2 +). 4.1.1.1. Cancer du sein me´tastatique. L’e´tude historique de´montrant l’inte´reˆt du trastuzumab en situation me´tastatique de premie`re ligne chez des patientes avec une tumeur HER2+, a e´te´ publie´e par Slamon et al. en 2001 [35]. Il s’agissait d’un essai randomise´ de phase III e´valuant en premie`re ligne me´tastatique, l’efficacite´ et la tole´rance de l’association trastuzumab et chimiothe´rapie standard (doxorubicine–e´pirubicine, cyclophosphamide ou paclitaxel chez les patientes traite´es pre´alablement par anthracyclines) versus chimiothe´rapie seule, chez 469 patientes pre´sentant un CSM HER2+ (immunohistochimie

IHC 2+/3+). Le crite`re d’e´valuation principale e´tait le TTP. Cette e´tude est positive avec un TTP de 7,4 mois dans le bras expe´rimental, versus 4,6 mois dans le bras te´moin (p < 0,001) et un gain en SG (OS) de 4,8 mois (p < 0,046) avec une me´diane de 25,1 mois dans le bras trastuzumab. Dans le sous-groupe de 145 patientes avec un score IHC 3+ paclitaxel, trastuzumab versus paclitaxel seul, l’essai montre un gain en termes de TTP (7,1 mois vs 3,0 mois, p = 0,0001), sans diffe´rence en termes de qualite´ de vie entre les deux bras [35]. L’inte´reˆt de l’association taxane– tarstuzumab a e´te´ confirme´ par l’e´tude de Marty et al., randomise´e de phase II, qui a e´value´ chez des patientes non-pre´traite´es, l’efficacite´ et la tole´rance de l’association trastuzumab et docetaxel versus docetaxel seul chez 186 patientes avec un CSM HER2+ (IHC3+ ou Fish+). L’e´tude a objective´ un TRO de 61 % dans le groupe expe´rimental versus 34 % (p = 0,0002) ; avec un gain, en faveur du bras expe´rimental, en termes de TTP (11,7 mois vs 6,1 mois, p = 0,0001) et de SG me´diane (31,2 mois vs 22,7 mois, p = 0,0325) [39]. Plus re´cemment, le couple trastuzumab–vinorelbine s’est compare´ au couple trastuzumab–docetaxel en premie`re ligne de traitement dans une e´tude de phase 3 randomisant 284 patientes [40]. Cette e´tude a objective´ une tendance en faveur du bras vinorelbine avec un meilleur TTP (15,3 mois vs 12,4 mois, p = 0,67) et une meilleure SG (38,8 mois vs 35,7 mois, p = 0,98) qui ne sont pas statistiquement significatives ; toutefois le couple avec vinorelbine semblait pre´senter moins d’effets inde´sirables de grade supe´rieur ou e´gal a` 3, et moins d’arreˆts de traitement pour cause de toxicite´ [40]. L’association hormonothe´rapie–trastuzumab a e´te´ explore´e par l’e´tude TANDEM, randomise´e de phase III. Elle a compare´ en premie`re ligne me´tastatique, l’association trastuzumab–anastrozole versus anastrozole seule, chez 208 patientes me´nopause´es avec un CSM HER2+, re´cepteurs hormonaux positifs (re´cepteurs aux estroge`nes positifs, et/ou re´cepteurs a` la progeste´rone positifs). Le crite`re d’e´valuation principal e´tait la SSP. Les re´sultats montrent une SSP double´e dans le bras trastuzumab–anastrozole par rapport a` l’anastrozole seul (4,8 mois vs 2,4 mois, p = 0,0016). Il existe e´galement des re´sultats positifs en ce qui concerne le TRO (20,3 vs 6,8, p = 0,026) [41]. Ces re´sultats se retrouvent dans l’e´tude ELECTRA qui montre une supe´riorite´ du couple tarstuzumab– letrozole au letrozole seul dans la meˆme situation clinique [42]. 4.1.1.2. Cancer du sein localise´ : adjuvant, ne´o-adjuvant. L’essai HERA de phase III randomise´ a e´value´ l’efficacite´ et la tole´rance d’un traitement adjuvant par trastuzumab de´bute´ apre`s la chimiothe´rapie chez des patientes avec un cancer du sein HER2+ avec atteinte ganglionnaire ou a` haut risque e´volutif. Les patientes e´taient randomise´es en trois bras ; bras observation, bras trastuzumab pendant un an, bras trastuzumab pendant deux ans.

Tableau 3 Re´sume´ des principales e´tudes randomise´es impliquant le trastuzumab chez des patientes avec un cancer du sein me´tastatique. Traitement administre´

Nombre de patients

Premie`re ligne de traitement a` la phase avance´e

Survie globale (mois)

Taux de re´ponse globale (%)

Slamon et al.

BE : trastzumab + chimiothe´rapie BC : chimiothe´rapie

469

Oui

7,4 4,6

25,1 20,3

50,0 32,0

Marty et al.

BE : trastuzumab + docetaxel BC : docetaxel

186

Oui

11,7 6,1

31,2 22,7

61,0 34,0

Andersson et al.

BE : trastzumab + navelbine BC : trastzumab + navelbine

284

Oui

15,3 12,4

38,8 35,7

59,3 59,3

Kaufman et al.

BE : trastzumab + anastrozole BC : anastrozole

208

Oui

4,8 2,4

28,5 23,9

20,3 6,8

Baselga et al.

BE : pertuzumab + trastuzumab + docetaxel BC : trastuzumab + docetaxel

808

Oui

18,5 12,4

nr nr

80,2 69,3

BE : bras expe´rimental ; BC : bras te´moin ; nr : non reporte´.

Survie sans progression (mois)

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Le crite`re de jugement principal e´tait la survie sans maladie (SSM). Les re´sultats de l’analyse interme´diaire apre`s un suivi me´dian de 12 mois montraient une meilleure SSM dans le bras trastuzumab un an que dans le bras observation (HR = 0,54 ; 95 % IC, 0,43–0,67, p < 0,0001) [36]. Apre`s un suivi me´dian de 23,5 mois, un be´ne´fice en SG a e´te´ observe´ dans le bras trastuzumab un an (HR = 0,66 ; 95 IC 0,47–0,91 ; p = 0,0115) [43]. Paralle`lement, deux e´tudes de phase III, randomise´es, NCCTG N9831 et NSABP B31, ont e´tudie´ l’efficacite´ et la tole´rance en situation adjuvante d’un traitement par trastuzumab en association au paclitaxel puis poursuivi jusqu’a` un an apre`s une chimiothe´rapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC) chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ ope´rable a` haut risque de re´cidive. Le trastuzumab a e´te´ administre´ pendant une dure´e totale de 52 semaines. Ces deux essais, du fait de leurs similitudes, ont e´te´ combine´s dans une analyse conjointe. Le crite`re de jugement principal e´tait la SSM. Les re´sultats sont en faveur du bras trastuzumab avec un gain de SSM par rapport au bras observation (HR = 0,52 ; 95 IC 0,45–0,60 ; p < 0,001). Les re´sultats montrent e´galement un gain en SG (HR = 0,61 ; 95 IC 0,50–0,75 ; p < 0,001) et en temps jusqu’a` me´tastase (HR = 0,47 ; 95 IC 0,37–0,61 ; p < 0,0001) dans le bras trastuzumab [44,45]. Ces re´sultats ont e´te´ confirme´s dans une autre e´tude de phase III randomise´e : BCIRG 006. Cet essai avait l’originalite´ de proposer un bras expe´rimental sans anthracyclines (carboplatin + docetaxel  trastuzumab) qui retrouvait des re´sultats proche de l’autre bras expe´rimental (anthracyclines puis docetaxel avec trastuzumab) avec des taux de SSM respectivement a` cinq ans de 81 % versus 84 %, pour un bras te´moin a` 75 %. Le taux d’insuffisance cardiaque e´tait significativement re´duit dans le bras avec l’e´pargne des anthracylines en plus du trastuzumab [46]. L’e´tude FinHer sur des effectifs plus faibles et une me´thodologie moins claire semble confirmer l’inte´reˆt du trastuzumab en strate´gie adjuvante [47]. En strate´gie ne´o-adjuvante chez les patientes dont les tumeurs surexpriment HER2, une premie`re e´tude randomise´e a e´te´ re´alise´e par l’e´quipe du M.D. Anderson comparant l’association trastuzumab–chimiothe´rapie versus chimiothe´rapie seule. Le taux de re´ponse histologique comple`te est le plus important avec 65,2 % versus 26,3 % en faveur du bras comportant l’anticorps monoclonal. Une actualisation des re´sultats de cet essai de´montre une meilleure survie sans re´cidive en faveur de l’utilisation du trastuzumab (p = 0,041). La critique principale contre cette e´tude vient du fait que les coordinateurs l’ont stoppe´e pre´mature´ment du fait de la diffe´rence des re´sultats. Les re´sultats ne sont donc observe´s que sur 42 patientes [48]. Une seconde e´tude de phase III randomise´e, essai NOAH, confirme l’impact du trastuzumab en pre´ope´ratoire avec un taux de re´ponse comple`te histologique qui passe de 22 % sans trastuzumab a` 43 % avec l’anticorps (p = 0,0007). Ces re´sultats se traduisent en meilleure survie sans e´ve`nements a` trois ans avec un HR a` 0,59 (95 % IC, 0,38–0,90 ; p = 0,013) [49].

forme´ pour reprendre de fac¸on re´trospective, sur sept essais de phase II et III, les diffe´rentes donne´es concernant cette toxicite´ chez des patientes ayant un CSM sous trastuzumab [54]. Cette e´tude a mis en e´vidence que l’association doxorubicine et cyclophosphamide sans l’anticorps est lie´e a` un risque cardiaque global de 8 %. Lorsque le trastuzumab est ajoute´ a` cette polychimiothe´rapie, le taux d’atteinte cardiaque est de 27 %. Le paclitaxel seul est associe´ a` un taux d’atteinte cardiaque de 1 %. L’ajout du trastuzumab au paclitaxel augmente la cardiotoxicite´ a` 13 %. Le me´canisme expliquant la dysfonction cardiaque associe´e au trastuzumab n’est pas clairement compris, meˆme si plusieurs hypothe`ses ont e´te´ avance´es. Celles-ci comprennent notamment les effets lie´s a` la cardiotoxicite´ des anthracyclines, la destruction cardiomyocytaire par un me´canisme immunitaire, l’atteinte de la voie de l’HER2 qui est requise pour la survie cardiomyocytaire ainsi que pour le maintien d’une activite´ de contractilite´ cardiaque normale. Cette voie me´tabolique est alte´re´e en cas de traitement par trastuzumab [55–57]. Il y a de plus en plus de preuves expe´rimentales en faveur de l’effet toxique direct sur le cœur du blocage de l’HER2 : le signal me´die´ par HER2 semble jouer un roˆle majeur dans le de´veloppement cardiaque embryonnaire et la cardioprotection, au moins chez les rongeurs [56,57]. Malgre´ tout, le trastuzumab a e´te´ valide´ dans le traitement adjuvant du cancer du sein HER2 positif. Cinq grands essais ont de´montre´ son efficacite´ dans la strate´gie adjuvante : NSABP B-31, NCCTG N9831, HERA, essai 006 du Breast Cancer International Research Group (BCIRG) et l’essai Finland Herceptin (FinHer) [36– 38,45]. Jusqu’a` 4 % des patients inclus dans ces essais ont connu des effets secondaires congestifs cardiaques se´ve`res durant leur traitement ( grade 3). L’incidence d’EIC supe´rieure ou e´gale a` grade 3 passe de 0,6 % dans l’essai HERA a` 4,1 % dans le NSABP B-31, mais il existe des diffe´rences dans la de´finition de la cardiotoxicite´ selon les e´tudes. Ces essais, soit 9117 patientes, ont e´te´ inclus dans une me´ta-analyse. Celle-ci a confirme´ la majoration du risque d’EIC de grade III ou IV apre`s l’utilisation de trastuzumab (203/ 4555 = 4,5 %) par rapport aux strate´gies sans trastuzumab (86/ 4562 = 1,8 %). Le risque de de´velopper une toxicite´ cardiaque e´tait 2,45 fois supe´rieures (95 % IC, 1,89–3,16) dans le bras trastuzumab [58]. Les essais adjuvants de´montrent que le risque d’EIC grave est bas. Il est a` noter que des baisses asymptomatiques de la FEVG ont e´te´ de´montre´es dans l’essai NSABP B-31 (jusqu’a` 14 % des patientes). Bien que la plupart des patientes retrouvent leurs fonctions ventriculaires ante´rieures apre`s interruption du trastuzumab, les donne´es du suivi sugge`rent que la baisse de la FEVG peut eˆtre plus durable que pre´vue. Du fait d’un suivi me´dian trop court (deux a` cinq ans) de ces essais adjuvants, la signification a` long terme de cette baisse est encore inconnue [36–38,58,59]. De rares cas de pneumopathies avec de´faillance respiratoire (< 1 %) ont e´te´ de´crits [60,61]. Un cas d’he´patotoxicite´ a e´te´ reporte´ dans la litte´rature [62].

4.1.2. Profil de toxicite´ Le trastuzumab est ge´ne´ralement bien tole´re´ (Tableau 2). Des re´actions lors de la perfusion sont rapporte´es chez 40 % des patientes [50]. Ces effets, notamment caracte´rise´s par des syndromes pseudogrippaux (ce´phale´es, fie`vres, sueurs, e´ruptions cutane´es, souffle coupe´, hypotension, nause´es et asthe´nie), sont essentiellement de´crits a` la premie`re perfusion puis leur incidence diminue par la suite [51,52]. Les effets secondaires cliniquement se´ve`res (grade 3 ou 4) sont caracte´rise´s par l’hypotension (7,4 %) et l’hypoxie (3,7 %). D’autres toxicite´s de grade 1 et 2 comprenant la fie`vre (11,1 %) et les diarrhe´es (3,7 %) ont e´te´ de´crites [53]. La principale toxicite´ du trastuzumab vient de ses effets inde´sirables cardiaques (EIC). Le premier signal d’alarme de cette toxicite´ a e´te´ de´clenche´ lors d’une e´tude pivot de phase III chez les patients au stade me´tastatique [35]. Un comite´ inde´pendant a e´te´

4.2. Lapatinib (Tyverb1) Le lapatinib (Tyverb1) est une petite mole´cule orale qui inhibe la tyrosine kinase des re´cepteurs HER2 et de l’EGFR de type 1 (Fig. 1). Dans les e´tudes pre´cliniques, le lapatinib n’a pas de re´sistance croise´e avec le trastuzumab [63–65]. Le lapatinib, en agissant directement sur le domaine intracellulaire de tyrosine kinase, semble eˆtre capable de contourner la re´sistance au trastuzumab due a` l’expression du re´cepteur tronque´ p95HER2 par les cellules tumorales. En effet, dans une e´tude pre´clinique, Scaltriti et al. ont montre´ que le lapatinib e´tait efficace sur les ligne´es cellulaires tumorales de cancer du sein exprimant un re´cepteur HER2 tronque´ [66]. Cette mole´cule a de´montre´ son activite´ dans le cancer du sein surexprimant HER2, dans de nombreux essais de phases II et III. De fac¸on plus pre´cise, le

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lapatinib semble efficace chez des patientes pre´sentant des CSM, inflammatoires [67–74]. De plus, il est capable de franchir la barrie`re he´mato-ence´phalique et donc pourrait avoir une action sur les me´tastases ce´re´brales. Des e´tudes pre´cliniques sur la souris ont montre´ que le lapatinib re´duisait la migration et la croissance des cellules tumorales au niveau ce´re´bral [75]. Dans un essai de phase II, Lin et al. ont e´tudie´ 242 patientes qui pre´sentaient une progression de leurs me´tastases ce´re´brales apre`s un traitement par trastuzumab et irradiation ence´phalique et ont de´montre´ que le lapatinib permettait la re´duction d’au moins 20 % du volume tumoral ce´re´bral chez 21 % des patientes [76]. 4.2.1. Profil d’activite´ : cancer du sein me´tastatique L’EGF 100 151 est l’e´tude de phase III randomise´e qui a permis l’enregistrement de cette mole´cule (Tableau 1). Elle e´valuait l’efficacite´ et la tole´rance d’un traitement associant lapatinib et cape´citabine versus cape´citabine. Cette e´tude a e´te´ mene´e chez 324 patientes pre´sentant un cancer du sein avance´ ou me´tastatique HER2+ et ayant rec¸u pre´alablement des anthracyclines, des taxanes et qui avaient progresse´ apre`s traitement par trastuzumab. Le crite`re principal de jugement e´tait le TTP. Les re´sultats de l’analyse interme´diaire ont montre´ une ame´lioration du TTP dans le bras expe´rimental (8,4 mois) par rapport au bras te´moin (4,4 mois) (HR : 0,49) (95 % IC, 0,34–0,71, p < 0,001) [70]. Le TRO semblait supe´rieur avec le lapatinib avec 22 % versus 14 % toutefois non significatif. Ces re´sultats ont entraıˆne´ un arreˆt de l’e´tude et la possibilite´ de donner le lapatinib a` toutes les patientes. Une autre e´tude de phase 3 chez des patientes avec un CSM e´tudiant l’association paclitaxel + lapatinib a retrouve´ un be´ne´fice statistiquement significatif en faveur du couple paclitaxel– lapatinib dans le sous-groupe des patientes avec tumeur surexprimant HER2 (86 patientes) : avec un TRO de 63,3 % versus 37,8 % (p = 0,005), une survie sans e´ve`nement de 35,1 semaines versus 21,9 (HR = 0,52 ; 95 % IC, 0,31–0,86 ; p = 0,004), pour le couple versus paclitaxel seul respectivement [77]. Dans le cadre de l’hormonothe´rapie, l’essai de phase III randomise´ EGF 30008 a montre´ dans une analyse de sous-groupe (219 patientes) que la SSP, chez les patientes ayant un CSM HER2+ pre´sentant des re´cepteurs hormonaux, e´tait double´e quand on associait le lapatinib au letrozole comparativement au letrozole seul (8,2 mois vs 3 mois, p = 0,019), avec un taux de be´ne´fice clinique (re´ponse objective ou maladie controˆle´e supe´rieure ou e´gale a` six mois) de 48 % versus 29 % respectivement (odds ratio [OR] = 0,4 ; 95 % IC, 0,2–0,8 ; p = 0,003) [78]. Un dernier essai de phase III, randomise´, s’est inte´resse´ a` une population de 296 patientes avec un CSM surexprimant HER2, plus lourdement traite´es et ayant de´ja` rec¸u du trastuzumab. Il a e´value´ l’efficacite´ et la tole´rance de l’association lapatinib–trastuzumab versus lapatinib seul. Les patientes avaient e´te´ pre´traite´es en moyenne par trois lignes de chimiothe´rapie. Les re´sultats retrouvent un be´ne´fice en termes de SSP (HR = 0,73 ; 95 % IC, 0,57–0,93 ; p = 0,008) et une tendance vers une meilleure SG (HR = 0,75 ; 95 % IC, 0,53–1,07 ; p = 0,106) en faveur de l’association [79]. 4.2.2. Profil de toxicite´ Tout comme les autres inhibiteurs de re´cepteurs tyrosinekinase, la tole´rance globale du lapatinib est plutoˆt bonne avec d’assez rares effets inde´sirables supe´rieurs ou e´gaux a` grade 3 (Tableau 2). Les toxicite´s cliniques les plus fre´quemment retrouve´es, tous grades confondus, en cas d’association avec la capecitabine dans l’e´tude clinique pivotale ont e´te´ : diarrhe´es (60 %), syndrome mains-pieds (49 %), nause´es (44 %), e´ruptions cutane´es (27 %) et fatigue (18 %) [70]. Dans cet essai, les arreˆts de traitement lie´s aux toxicite´s e´taient similaires dans les deux groupes : 13 % des patientes avec lapatinib versus 12 % sans. La diarrhe´e semble eˆtre dose- et sche´ma-de´pendant. Une analyse

poole´e des e´ve`nements inde´sirables de type diarrhe´es, sur neuf essais cliniques de phase I a` III, a e´te´ publie´e en 2008 [80]. Lors de l’administration du lapatinib en monothe´rapie ou en association avec la capecitabine ou les taxanes, Crown et al. ont montre´ que les diarrhe´es de grade 3 avaient lieu dans moins de 10 % des cas, et de grade 4 moins de 1 % [80]. Les auteurs ont e´galement montre´ que l’incidence globale des diarrhe´es e´tait de 55 % parmi les 1417 patientes traite´es par lapatinib. Les e´ve`nements diarrhe´iques sous lapatinib e´taient principalement de grade 1 et 2, pour une dure´e moyenne de sept a` neuf jours. Les diarrhe´es se´ve`res n’avaient pas lieu lorsqu’un monitoring efficace et une intervention approprie´e e´taient mis en route. Tout comme les inhibiteurs tyrosine-kinase anti-EGFR, le lapatinib peut e´galement entraıˆner des effets inde´sirables de type dermatologique la plupart e´tant de bas grade. Lacouture et al. ont re´alise´ une revue des e´ve`nements dermatologiques ayant eu lieu chez 1419 patients inclus dans neuf essais cliniques [81]. Un e´ve´nement dermatologique e´tait de´fini par : syndrome mainspieds (e´rythrodysesthe´sie palmoplantaire), e´ruption cutane´e, atteinte des cheveux, se´cheresse cutane´e, prurit/urticaire, infection cutane´e, troubles ungue´aux. Chez les patientes recevant du lapatinib en monothe´rapie, 55 % ont subi des e´ve`nements dermatologiques inde´sirables de grade I et II et aucun grade IV n’a e´te´ reporte´. Les effets les plus fre´quemment de´crits ont e´te´ les e´ruptions cutane´es (43 %) dans ces e´tudes. Les e´ve`nements dermatologiques surviennent assez rapidement apre`s l’introduction du lapatinib (entre j1 et j14), durent en moyenne 29 jours et ne ne´cessitent pas de re´duction, d’interruption des doses [81]. E´tant donne´ la toxicite´ cardiaque connue avec le trastuzumab qui cible aussi HER2, il y a lieu d’eˆtre vigilant quant a` la survenue d’EIC chez les patientes recevant du lapatinib. Toutefois, dans la phase III randomise´e comparant lapatinib–capecitabine versus capecitabine chez les patientes avec un CSM ayant de´ja` rec¸u du trastuzumab, il n’y avait pas de diffe´rence en termes d’EIC dans les deux groupes [70]. Afin de pousser plus loin l’analyse d’une potentielle cardiotoxicite´ lie´e au lapatinib, Perez et al. ont analyse´ de manie`re prospective les donne´es de 3689 patientes recevant du lapatinib enroˆle´es dans des essais de phase 1 a` 3 [82]. L’incidence d’e´ve`nement cardiaque (de´fini comme un EIC de grade 3 ou 4 ou de baisse de la FEVG supe´rieure a` 20 % meˆme si asymptomatique) a e´te´ de 1,6 % (soit 60 patientes) pour la plupart asymptomatique (53 patients). Parmi ceux-ci, 40 patients ont re´cupe´re´ partiellement ou totalement. Certaines de ces patientes traite´es par lapatinib avaient eu des expositions ante´rieures aux anthracyclines et/ou au trastuzumab et peuvent contribuer a` se´lectionner la population e´tudie´e. Par conse´quent, les taux de toxicite´ cardiaque sous lapatinib ne sont pas clairement de´finis. D’autres e´valuations cliniques sont en cours dans des essais cliniques sur le lapatinib, mais les cardiopathies congestives sous lapatinib semblent eˆtre extreˆmement rares. Dans l’e´tude de phase III comparant lapatinib + trastuzumab (LT) versus lapatinib seul (L), les principales toxicite´s retrouve´es sont des diarrhe´es de grade 1 et 2 (60 % dans le bras bithe´rapie contre 48 % dans le bras monothe´rapie), des rashs cutane´s (22 % dans le bras LT vs 29 % dans le bras L), des nause´es (28 % dans les deux bras), une asthe´nie (21 % dans le bras LT et 19 % dans le bras L). A` noter que les e´ve´nements cardiaques symptomatiques ont e´te´ retrouve´s dans 2 % dans le bras lapatinib + trastuzumab versus 0,7 % dans le bras lapatinib seul et 3,4 % d’e´ve´nements cardiaques asymptomatiques dans le bras expe´rimental versus 1,4 % dans le bras te´moin [79]. 5. Conclusion La me´decine personnalise´e n’en est qu’a` ses balbutiements. Un nombre croissant de the´rapies cible´es est utilise´ dans le traitement

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des cancers du sein, la plupart du temps en association a` une chimiothe´rapie ou une hormonothe´rapie. Le de´veloppement de ces mole´cules a ame´liore´ les re´ponses the´rapeutiques et la SG dans de nombreux cas. La recherche est e´galement oriente´e vers la pertinence de l’utilisation des the´rapies cible´es dans les strate´gies adjuvantes et ne´o-adjuvantes. Au sein des tumeurs solides, le trastuzumab est de loin le plus e´tudie´ en temps que traitement adjuvant, avec un nombre important de phase III, comprenant un total de plus de 9000 patientes. De nos jours, l’efficacite´ des the´rapies cible´es dans les traitements adjuvants du cancer du sein est valide´e par la communaute´ scientifique, mais des e´tudes longitudinales sur de larges cohortes sont encore ne´cessaires pour e´valuer les toxicite´s a` long terme induites par ces the´rapies. C’est dans ce contexte que l’autorisation d’utilisation du bevacizumab en premie`re ligne me´tastatique pour le cancer du sein a e´te´ re´voque´e aux E´tats-Unis par la FDA en juillet 2011. L’argument avance´ e´tait qu’il n’avait pas de´montre´ une efficacite´ et un profil de se´curite´ acceptables et que les e´tudes cliniques ne sont pas parvenues a` montrer un be´ne´fice en SG. En effet, une me´ta-analyse de cinq e´tudes de phase III impliquant le bevacizumab chez des patientes avec un CSM n’a pas retrouve´ de be´ne´fice en termes de SG avec l’antiangioge´nique [83]. Toutefois, le bevacizumab reste autorise´ en Europe. D’autres antiangioge´niques ont e´te´ teste´s dans le cancer du sein sans succe`s pour le sunitinib [84,85] ou sont en cours d’e´valuation tels que le sorafenib, axitinib, vandetenib ou pazopanib [86]. Concernant la voie HER2, les anticorps monoclonaux de deuxie`me ge´ne´ration arrivent. Le pertuzumab est dirige´ contre le domaine extracellulaire d’HER2, empeˆchant la dime´risation du re´cepteur HER2 avec les autres membres de la famille EGFR et notamment HER3 [87]. L’essai Neosphe`re est une e´tude randomise´e de phase II avec quatre bras et 417 patientes s’inte´ressant aux patientes avec un cancer du sein HER2+, traite´es selon un sche´ma ne´o-adjuvant. Il a de´montre´ une supe´riorite´ de l’association pertuzumab–trastuzumab–docetaxel a` un sche´ma plus standard trastuzumab–docetaxel en termes de re´ponse comple`te histologique (45,8 % vs 29 %, p = 0,0141) [88]. De re´centes donne´es de l’essai randomise´, en ne´o-adjuvant, NeoaALTTO montrent que l’inhibition du re´cepteur HER2 par deux agents anti-HER2 (lapatinib, trastuzumab) est supe´rieure a` l’inhibition par un seul agent [89]. Un essai de phase III CLEOPATRA a compare´ en premie`re ligne me´tastatique l’association pertuzumab, trastuzumab, doce´taxel versus placebo, trastuzumab, doce´taxel pour 808 patientes randomise´es. Il montre un gain de SSP passant de 12,4 mois dans le bras te´moin a` 18,5 mois dans le groupe expe´rimental [HR = 0,62 ; 95 % IC, 0,51–0,75, p < 0,001]. L’analyse interme´diaire retrouve une tendance en faveur d’un gain en SG dans le groupe pertuzumab (HR = 0,64 ; 95 % IC, 0,47–0,88) mais ne´cessite plus d’e´ve`nements pour eˆtre statistiquement significatif. Le profil de tole´rance est similaire dans les deux groupes, notamment en ce qui concerne la FEVG. Seuls, les taux de neutrope´nie fe´brile (13,8 % vs 7,6 %) et de diarrhe´es de grade supe´rieur ou e´gal a` 3 (7,9 % vs 5 %) e´taient supe´rieurs dans le bras expe´rimental [90] (Tableau 1). Le neratinib, inhibiteur irre´versible de la tyrosine kinase de HER 1,2 et 4, est e´galement e´tudie´ dans un essai randomise´ de phase III en association aux cytotoxiques tels que la cape´citabine, paclitaxel et vinorelbine [86]. Le TDM-1 est une mole´cule associant le trastuzumab et un maytansinoide, agent cytotoxique, qui graˆce a` l’utilisation de la the´rapeutique anti-HER2 comme vecteur, n’est libe´re´ qu’apre`s internalisation intracellulaire de la mole´cule ; une e´tude de phase III est en cours [86]. De fac¸on e´vidente, il va falloir de´velopper de nouvelles mole´cules plus efficaces, apprendre a` associer plusieurs the´rapies cible´es entre elles ou avec des agents anticance´reux classiques et outrepasser les re´sistances. Dans cette ide´e, une nouvelle mole´cule, l’everolimus qui cible la voie mTOR, a re´cemment de´montre´ des

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re´sultats positifs en l’associant a` un inhibiteur de l’aromatase dans une phase III randomise´e chez 724 patientes avec un CSM (Fig. 1). L’association everolimus–exemestane apporte un be´ne´fice en termes de SSP (10,6 mois vs 4,1 mois avec HR = 0,36 ; 95 % IC, 0,27–0,47 ; p < 0,001) et de TRO (7 % vs 0,4 % ; p < 0,001) par rapport a` l’exemestane seul en revue centralise´e [91]. Les toxicite´s supple´mentaires observe´es e´taient classiquement celles attendues avec l’everolimus (mucites, ane´mies, hyperglyce´mies, pneumopathie) (Tableaux 1–3). Une meilleure compre´hension des me´canismes d’action, des facteurs pre´dictifs de l’efficacite´ et de la toxicite´ devient cruciale, les the´rapies cible´es e´tant utilise´es de manie`re croissante, de plus en plus toˆt, et ce chez des patients de plus en plus jeunes. De grands espoirs reposent donc sur ces the´rapies cible´es, mais avec toute la prudence ne´cessaire pour e´viter la iatroge´nie. 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