Toxicité aiguë de la doxylamine. Revue bibliographique

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Toxicologie Analytique & Clinique (2016) xxx, xxx—xxx

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REVUE GÉNÉRALE

Toxicité aiguë de la doxylamine. Revue bibliographique Doxylamine poisoning. A review of literature Robert Garnier ∗, Ingrid Blanc-Brisset , Jérôme Langrand , Antoine Villa Centre antipoison de Paris, hôpitaux universitaires Saint-Louis-Lariboisière-Fernand-Widal, université Paris-Diderot, 200, rue du Faubourg-Saint-Denis, 75010 Paris, France ¸u sous la forme révisée le 1er aoˆ ut 2016 ; accepté le 1er aoˆ ut 2016 Rec ¸u le 21 juin 2016 ; rec

MOTS CLÉS Doxylamine ; Intoxication ; Rhabdomyolyse

∗

Résumé La doxylamine est un antihistaminique et un hypnotique, en vente libre, fréquemment impliqué dans des situations de surdosage médicamenteux accidentel ou volontaire. Cette revue bibliographique a pour buts de décrire l’histoire naturelle de l’intoxication aiguë par la doxylamine, de caractériser les relations dose—effet et d’identifier les lacunes de connaissance. Méthodes. — Les articles contenant le terme doxylamine dans leur titre ou leur résumé ont été sélectionnés dans Pubmed et Toxline. À la lecture des résumés, seuls les articles rapportant des cas d’intoxication aiguë par la doxylamine ont été retenus. Des références citées dans ces articles et qui n’avaient pas été initialement identifiées ont secondairement été intégrées dans l’analyse. Résultats et conclusions. — In fine, 36 publications pertinentes ont été identifiées (22 articles décrivant 24 cas et 14 publications analysant 14 séries de 2 à 442 cas). Elles montrent que les manifestations les plus fréquentes de l’intoxication aiguë par la doxylamine sont des troubles de conscience et un syndrome anticholinergique. Des complications plus graves ne sont pas rares : pneumopathie d’inhalation, convulsions et rhabdomyolyse. La rhabdomyolyse est la plus fréquente des complications sévères ; elle apparaît généralement moins de 10 heures après la prise et est maximale dans les 4 premiers jours de l’intoxication ; elle peut se compliquer d’une insuffisance rénale. Les données publiées ne permettent pas de caractérisation des relations dose—effet pour la plupart des manifestations de l’intoxication. La seule exception est la rhabdomyolyse dont la survenue est improbable quand la prise est inférieure à 13 mg/kg et dont le risque est très élevé au-delà de 20 mg/kg. © 2016 Soci´ et´ e Franc ¸aise de Toxicologie Analytique. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Garnier).

http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2016.08.001 2352-0078/© 2016 Soci´ et´ e Franc ¸aise de Toxicologie Analytique. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.

Pour citer cet article : Garnier R, et al. Toxicité aiguë de la doxylamine. Revue bibliographique. Toxicologie Analytique & Clinique (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2016.08.001

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2

R. Garnier et al.

KEYWORDS Doxylamine; Poisoning; Rhabdomyolysis

Summary Doxylamine is a first-generation H1-antihistamine, which is mainly used for the treatment of insomnia. It is available without prescription and both accidental and intentional acute poisonings are frequent. The aims of this review of literature were to describe the natural history of doxylamine acute poisoning, to characterize the dose—effect relationship, and to identify the gaps of knowledge. Methods. — All papers with doxylamine in their title or abstract were identified in Pubmed and Toxline databases. After reading the abstracts, only those papers reporting acute poisoning cases or case series were retained for analysis. References cited in these articles (and not identified by the initial retrieval) were also included in the analysis. Results and discussion. — Finally, 36 pertinent publications were identified: 22 articles reporting on 24 poisoning cases and 14 papers presenting 14 case series (reporting on 2 to 442 cases). They show that CNS depression and anticholinergic effects are the earliest and most frequent manifestations of doxylamine acute poisoning. Severe complications are not rare: mostly inhalation pneumonia, seizures and rhabdomyolysis. The latter is the most frequent one. It generally appears within 10 hours after doxylamine ingestion and rises a peak within 4 days post-ingestion; it can be further complicated with acute renal failure. Available data do not allow the characterization of dose—effect relationship for most of the effects of doxylamine acute poisoning. The only exception is rhabdomyolysis: case series indicate that its probability is high when the ingested amount is more than 20 mg/kg, and that it is low under 13 mg/kg. © 2016 Soci´ et´ e Franc ¸aise de Toxicologie Analytique. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

La doxylamine est un antihistaminique H1 qui a des effets sédatifs et anticholinergiques marqués [1]. Ceux-ci ont justifié qu’elle ait été rapidement abandonnée pour le traitement des maladies allergiques. Dans de nombreux pays, elle est employée comme anti-nauséeux, en particulier pendant la grossesse. En France, elle est commercialisée comme hypnotique, pour le traitement de l’insomnie occasionnelle à une posologie de 7,5 à 15 mg par jour pendant 2 à 5 jours. Elle est fréquemment impliquée dans des situations de surdosage médicamenteux accidentel ou volontaire : de deux cents à trois cents cas en sont recensés chaque année par les centres antipoison franc ¸ais (Comité de coordination de la toxicovigilance, données non publiées). D’assez nombreuses publications ont rapporté des cas ou des séries de cas d’intoxication aiguë parfois sévère. Cette revue a pour buts de décrire l’histoire naturelle de l’intoxication aiguë par la doxylamine, de caractériser les relations dose—effet et d’identifier les lacunes de connaissance.

Matériel et méthodes Une recherche bibliographique a été parallèlement conduite sur les bases de données Pubmed et Toxline (dernière interrogation le 30 mai 2016). Tous les articles contenant le terme doxylamine dans leur titre ou leur résumé ont été sélectionnés. Les résumés correspondants ont été lus et tous les articles rapportant des cas ou de séries de cas d’intoxication aiguë par la doxylamine ont été sélectionnés. Le texte complet de chacun d’entre eux a été lu et analysé. Certains de ces articles citaient des références bibliographiques qui n’avaient pas été sélectionnées par les interrogations de Medline et Toxline. Ces nouveaux articles ont été intégrés dans l’analyse.

Résultats L’interrogation de Medline a sélectionné 443 références dont 30 étaient des publications rapportant des cas ou des séries de cas d’intoxication aiguë par la doxylamine ; celle de Toxline a identifié 434 références dont seulement 30 étaient pertinentes. Tous les articles détectés par Toxline l’étaient aussi par Medline et inversement. Les listes des références des articles sélectionnés dans Toxline ou Medline a permis d’identifier 6 articles pertinents supplémentaires, tous d’origine coréenne et dont seuls les résumés en anglais ont pu être consultés. Au total, ce sont donc 36 références qui ont été analysées. Les Tableaux 1 et 2 présentent, respectivement et par ordre chronologique, les cas et les séries de cas publiés d’intoxication aiguë par la doxylamine. Le Tableau 1 présente 24 cas issus de 22 publications et le Tableau 2, 14 séries de 2 à 442 cas issus de 14 publications, analysant un total de 1244 cas d’intoxication aiguë.

Discussion Les manifestations les plus souvent rapportées et les plus précoces de l’intoxication aiguë par la doxylamine résultent de son pouvoir dépresseur du système nerveux central et de son activité anticholinergique. L’effet hypnotique est attendu à dose thérapeutique (dès 7,5 mg chez l’adulte). Une somnolence est rapportée dans 44 % des cas de la seule série hospitalière1 publiée dans laquelle l’incidence de ce 1 Les séries hospitalières surestiment la gravité des intoxications aiguës, car les cas les moins graves sont ceux qui bénéficient le moins souvent d’une prise en charge hospitalière.

Pour citer cet article : Garnier R, et al. Toxicité aiguë de la doxylamine. Revue bibliographique. Toxicologie Analytique & Clinique (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2016.08.001

Dose doxylamine

Produits associés (dose)

Effets observés

Meadow, 1972 [2]

1,5 a/M

230 mg

Dicyclomine (230 mg) Pyridoxine (230 mg)

Bayley et al., 1975 [3]

3 a/M

1g

Dicyclomine (1 g) Pyridoxine (1 g)

Clarkson et Glanvill, 1977 [4]

3,5 a/M

≤ 570 mg

Dicyclomine (≤ 570 mg) Pyridoxine

Hausmann et al., 1983 [5]

22 a/F

1000 mg

Wu Chen et al., 1983 [6]

20 a/M

ND

Mendoza et al., 1987 [7]

16 a/M

ND

Frankel et al., 1993 [8]

26 a/M

10 000 mg

Agitation, désorientation, ataxie, mydriase, nystagmus, flush, vomissements, puis convulsions (h10) récidivantes Arrêt cardio-respiratoire après une injection (IM) de diazépam ; décès malgré une réanimation immédiate, après deux heures de massage cardiaque Dosages post-mortem : doxylamine et dicyclomine indétectables dans le plasma ; doxylamine : 509 mg/L dans les urines ; 15,9 mg/L dans le liquide de dialyse péritonéale h3 : agitation, désorientation, ataxie, puis crises convulsives tonico-cloniques et arrêt cardio-respiratoire Réanimation symptomatique et lavage gastrique Arrêts cardiaques répétés et décès à h18 Doxylamine, post-mortem : 12 mg/L dans le sang, 18 mg/L dans le fluide péritonéal, 14 ␮g/g dans le foie, 22 ␮g/g dans les reins, 25 ␮g/g dans les poumons et 20 ␮g/g dans la rate Agitation, hallucinations, sécheresse de la peau et des muqueuses, tachycardie (150/min), puis convulsions (h8,5) et rétention urinaire. Traitement symptomatique. Guérison (h31) Agitation, anxiété, désorientation, ataxie, tremblement, mydriase, température : 37,6 ◦ C ; tachycardie (120/min) Traitement symptomatique ; guérison en 36 heures Détection faussement positive d’opiacés et de méthadone par tests EMIT, dans les urines (examen par GC/MS négatif) Décès par suicide Examen post-mortem : pas d’anomalie détectée à l’autopsie ; concentrations de doxylamine : 0,7 mg/L dans le sang, 17 mg/L dans les urines, 3,2 mg/L dans la bile Concentrations de pyrilamine : 7 mg/L dans le sang, 80 mg/L dans les urines, 82,8 mg/L dans la bile Agitation, désorientation, vomissements, hyperthermie (38,7 ◦ C), flush, rash pétéchial du visage et du cou, nystagmus, mydriase, tremblements, hypertension artérielle (150/100 mmHg), tachycardie sinusale, extrasystoles, pas de convulsions Rhabdomyolyse (acmé 126 400 UI/L à h96) ; élévation de la créatinémie (acmé 29 mg/L à h24) Normalisation clinique en 36 heures ; normalisation CPK en 10 jours ; normalisation créatinine sérique en 18 jours Dosage doxylamine : sérum 7,5 mg/L (h26) ; décroissance avec une demi-vie de 22 heures (calculée sur 3 points) Tentative de suicide (double suicide, dans une chambre d’hôtel) Convulsions, mydriase. Guérison en 48 heures

Pyrilamine (ND)

Diphénhydramine (10 000 mg)

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Intoxication aiguë par la doxylamine — cas rapportés.

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Pour citer cet article : Garnier R, et al. Toxicité aiguë de la doxylamine. Revue bibliographique. Toxicologie Analytique & Clinique (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2016.08.001

Tableau 1

3

Dose doxylamine

Produits associés (dose)

Effets observés

Frankel et al., 1993 [8]

26 a/M

10 000 mg

Diphénhydramine (10 000 mg)

Siek et Dunn, 1993 [9]

45 a/M

ND

Soto et al., 1993 [10]

24 a/M

6250 mg

Park et al., 1998 [11] (abstract)

22 a/M

ND

Bockholdt et al., 2001 [12]

54 a/M

ND

Bocholdt et al., 2001 [12]

55 a/F

ND

Leybishkis et al., 2001 [13]

24 a/M

ND

Kim et al., 2002 [14] (abstract)

24 a/M

ND

Lee et Lee, 2002 [15]

28 a/M

250 mg

Tentative de suicide (double suicide, dans une chambre d’hôtel) Mydriase, tachycardie (170/min), hypertension artérielle (174/90 mmHg), hyper-réflectivité tendineuse, hyperthermie (39,3 ◦ C), hallucinations, confusion, convulsions tonico-cloniques récidivantes, rhabdomyolyse (CPK : 12 170 UI/L à h6), insuffisance rénale (acmé créatinine sérique à 79 mg/L à j7). Sortie à j11 (CPK normale, mais créatinine sérique : 68 mg/L) Décès. Probable suicide Dosages post-mortem : doxylamine : 15,7 mg/L dans les urines ; 1,2 mg/L dans le sang ; nordoxylamine : 6,6 mg/L dans les urines ; 0,52 mg/L dans le sang ; dinordoxylamine : 2,7 mg/L dans les urines h10,5 : convulsions récidivantes ; hyperthermie (39,2 ◦ C), tachycardie (127/min), somnolence, mydriase, flush, hyper-réflectivité tendineuse Rhabdomyolyse : CPK 597 UI/L (h11), 83 120 UI/L (h23), 225 780 UI/L (j4) ; normalisation à j16. Élévation transitoire de la créatinine sérique (acmé 17 mg/L date NP ; délai normalisation NP) Dosage doxylamine : 13,3 mg/L, horaire NP Somnolence, rhabdomyolyse Traitement symptomatique Décès par suicide Dosages doxylamine : 180 mg/L dans les urines ; 140 mg/L dans le sang ; 80 ␮g/g dans le foie Décès par suicide Dosages doxylamine : 100 mg/L dans le sang ; 300 ␮g/g dans le foie Confusion, agitation, sécheresse de la peau, tachycardie sinusale Rhabdomyolyse (CPK : 94 920 UI/L à j1) ; insuffisance rénale (créatinine sérique : 55 mg/L à j1 ; acmé à 72 mg/L et normalisation en 10 jours) Rhabdomyolyse (pic de CPK : 264 141 UI/L) Insuffisance rénale : pic de créatinine sérique 84 mg/L à j6 Hémodialyse Guérison sans séquelle Douleurs abdominales, vomissements Hospitalisation à j3 : amylasémie et lipasémie élevées ; créatinine sérique 88 mg/L ; CPK pas mesurée, absence de myoglobinurie ; traitement symptomatique : hydratation et antalgiques Normalisation des enzymes pancréatiques et de la créatinine sérique en 11 jours

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R. Garnier et al.

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Pour citer cet article : Garnier R, et al. Toxicité aiguë de la doxylamine. Revue bibliographique. Toxicologie Analytique & Clinique (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2016.08.001

Tableau 1

Dose doxylamine

Khosla et al., 2003 [16]

37 a/M

2450 mg

Belhadj-Tahar et al., 2006 [17]

51 a/F

ND

Juhascik et al., 2007 [18]

Adulte/F

ND

Wingert et al., 2007 [19]

3 a/M

ND

Syed et al., 2009 [20]

36 a/M

2400 mg

Lann et al., 2010 [21]

50 a/F

ND

Turk et al., 2012 [22]

1a

8,75 mg 1 mg/kg

Carrascosa et al. [23]

69 a

400 mg

Produits associés (dose)

Dosulépine (1250 mg) Alcool

Pseudoéphédrine Paracétamol Dextrométhorphane

Diphénhydramine Sertraline Éthanol

Effets observés Rhabdomyolyse (28 040 UI/L à j1) ; pas d’élévation de la créatinine sérique Pic de CPK à j2 (133 300 UI/L), normalisation en 8 jours Sortie à j3 (CPK : 9030 UI/L) Agitation, délire, tachycardie Guérison en 24 heures Dosage de doxylamine : 1,65 mg/L dans le sérum à h3 Dosage de dosulépine : 1,08 mg/L dans le sérum à h3 Alcoolémie : 2,09 g/L à h3 Détection de doxylamine (et de nortryptiline) chez une victime de soumission chimique pour une agression sexuelle Polyintoxication mortelle probablement d’origine criminelle (fractures associées) Doxylamine sang : 1 mg/mL ; 13 mg/L dans sang cardiaque h1 : sueurs, somnolence puis crise convulsive généralisée, tachycardie (120/min), CPK 153 UI/L Lavage gastrique. Faux positif de méthadone sur le liquide lavage h24 : CPK 3917 UI/L j4 : CPK 9432 UI/L Traitement symptomatique Pas d’insuffisance rénale Décès dans un caisson de privation sensorielle (et dans l’eau chaude) après absorption d’un cocktail médicamenteux Décès dû à la polyintoxication et à l’hyperthermie Dosage doxylamine : 1,35 mg/L (sang) Nausées, vomissements, coma, pneumopathie d’inhalation, décès 20 h après la prise Concentration sanguine post-mortem : 0,16 mg/L Probable administration d’une dose supérieure à celle indiquée Ralentissement psychique et moteur, 8 heures après la prise h24 : Somnolence, hyponatrémie (110 mmol/L), CPK 4386 UI/L Correction de l’hyponatrémie en 48 heures. CPK : 400 UI/L à j5 Guérison

a : ans ; F : féminin ; EMIT : enzyme multiplied immunoassay technique (méthode immunoenzymatique) ; GC/MS : chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse ; M : masculin ; ND : inconnue ; NP : non précisé.

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Toxicité aiguë de la doxylamine. Revue bibliographique

Pour citer cet article : Garnier R, et al. Toxicité aiguë de la doxylamine. Revue bibliographique. Toxicologie Analytique & Clinique (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2016.08.001

Tableau 1

5

Résultats

Köppel et al., 1987 [24]

442

Köppel et al., 1987 [25]

109

Cas rapportés au Centre antipoison de Berlin (1982—1986) Sept (7) cas de rhabdomyolyse (CPK 980—63 400 UI/L) ; dose supposée ingérée 500—3000 mg Précédée par agitation, désorientation ; pas de convulsions rapportées Élévation créatinine sérique dans 4 (/7) cas et hémodialyse nécessaire dans 1 (/4) cas Troubles de repolarisation transitoires à l’ECG chez 2 (/7) patients Cas de mono-intoxication notifiés au Centre antipoison de Berlin (86 cas) ou traités dans le service de réanimation du service (23 cas) Tentative de suicide dans tous les cas ; âge : 16—57 ans ; dose supposée ingérée : < 250—> 2500 mg Symptômes : somnolence, coma, convulsions (2 cas), mydriase, tachycardie, rhabdomyolyse (1 cas, après ingestion de 2,25 g, compliqué d’une élévation transitoire de la créatininémie) ; 39 % de cas asymptomatiques ; aucune association entre la dose supposée ingérée et la symptomatologie Dosages plasmatiques chez 23 personnes ; concentrations entre < 0,2 mg/L et > 5 mg/L ; aucune corrélation avec dose supposée ingérée ; aucune association avec symptomatologie Rhabdomyolyse sans insuffisance rénale associée, dans les 4 cas Traitement symptomatique M, 17 et 31 ans Rhabdomyolyse sans insuffisance rénale Traitement symptomatique Guérison Cas pris en charge dans un hôpital de Séoul (Corée du sud) de juillet 1996 à juin 2000 Doses ingérées : 150—5000 mg (m : 1510 ± 181 mg) Symptômes : tachycardie (66 %), hypertension artérielle (51 %), rhabdomyolyse (48 %), convulsions (21 %), hyperthermie (15 %) Cas pris en charge dans un hôpital de Séoul (différent de celui de la précédente référence) de janvier 2001 à décembre 2003 Hématurie microscopique chez 64 % des patients. Significativement plus fréquente quand prise > 30 mg/kg Cas pris en charge dans un hôpital de Bucheon (Corée du sud) entre janvier 2005 et mai 2006 Rhabdomyolyse dans 28 cas (31 %) Étude randomisée des effets thérapeutiques de la perfusion (400 mL/h × 12 h) de solution de Ringer (LR) ou solution de chlorure de sodium (NaCl) à 0,9 % : 15 malades ont rec ¸u NaCl et 13 LR. Pas d’influence sur le délai de normalisation CPK ou sur la kaliémie, mais pas d’ajout nécessaire de bicarbonate pour l’alcalinisation des urines dans le groupe LR alors que cela a été nécessaire chez tous les sujets traités par NaCl Cas pris en charge dans un hôpital de Séoul entre juillet 2000 et septembre 2005 (suite de la série de Lee et al., 2001) 12 M, 15 F ; âgés de 33,2 ± 13,1 ans ; dose ingérée : 11—82 mg/kg (m : 28,4 mg/kg) Symptômes : somnolence (44 %), tachycardie (41 %), hypertension artérielle (26 %), nausées/vomissements (26 %), convulsions (19 %), hyperthermie (11 %) Rhabdomyolyse : 16 cas (59 %) ; dose ingérée plus élevée (36,2 ± 20,8 mg/kg vs 17,2 ± 7,2 mg/kg ; p = 0,003) ; dose supposée ingérée ≥ 20 mg/kg chez 81 % des cas vs 18 % en l’absence de rhabdomyolyse (p = 0,002) ; valeur prédictive positive du seuil de 20 mg/kg : 87 % ; valeur prédictive négative : 75 % Pas de corrélation entre la dose supposée ingérée et l’élévation maximale de l’activité de la CPK Seulement 3/16 patients avec rhabdomyolyse ont développé insuffisance rénale

Yoo et al., 1999 [26] (abstract)

4

Cho et al., 2000 [27] (abstract)

2

Lee et al., 2001 [28] (abstract)

33

Park et al., 2005 [29] (abstract)

22

Cho et al., 2007 [30]

89

Jo et al., 2007 [31]

27

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n

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Références

R. Garnier et al.

Intoxication par la doxylamine — séries de cas.

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6

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Tableau 2

Chèze et al., 2010 [32]

Kim et al., 2011 [33]

Résultats

22

169

6

Jang et al., 2013 [35]

157

Eckes et al., 2014 [36]

22

Cantrell FL et al., 2015 [37]

140

Victimes d’un même criminel utilisant un cocktail d’alcool, flunitrazépam, cyamémazine, clonazépam, lorazépam, zolpidem et doxylamine pour des soumissions chimiques à des fins de vols Concentrations de doxylamine : < 1 ␮g/L dans le sang ; 1—72 ␮g/L dans les urines ; 12—76 pg/mg dans les cheveux Cas pris en charge dans un hôpital de Séoul (différent des précédents) de janvier 1998 à mars 2009 Intoxication par la doxylamine : 28 % des cas d’intoxication pris en charge 34 M/135 F ; âge : 31,7 ± 11,9 ans Dose ingérée : 0,6—173,6 mg/kg (m : 19,7 ± 18,4 mg/kg) Délai de prise en charge : 15—1888 min (m : 182 ± 229 min) 35 cas de rhabdomyolyse (20,7 %), découverte 521 (± 249) min après la prise ; dans la plupart des cas, survenue moins de 10 heures après la prise Aucun cas d’insuffisance rénale associée à la rhabdomyolyse (probablement grâce à une prise en charge précoce et adaptée (hydratation et alcalinisation des urines) Rhabdomyolyse plus fréquente chez les hommes (p : 0,001) ; dose supposée ingérée plus élevée en cas de rhabdomyolyse (28,5 ± 28,5 mg/kg vs 17,5 ± 13,9 mg/kg ; p : 0,032). En cas de prise d’au moins 13 mg/kg, le risque de rhabdomyolyse est multiplié par 5 (OR : 5,48 ; IC 95 % : 1,72—17,74). Valeur prédictive positive du seuil de 13 mg/kg : 42,9 % ; valeur prédictive négative : 88,3 % Pas d’autre facteur de risque identifié Étude de la redistribution post-mortem de la doxylamine dans 6 cas Dosages sanguins par LC-MS/MS à l’arrivée à la morgue et au moment de l’autopsie (intervalle moyen de 86 heures) Concentrations moyennes initiale et finale de respectivement 87 et 269 ␮g/L (ratio 3,08), mais différence pas statistiquement significative (p : 0,965) Comparaison des intoxications aiguës rec ¸ues par 3 services hospitaliers d’urgence à Séoul (Corée du sud), en 2003 et 2011 65/370 (18,1 %) cas d’intoxication par la doxylamine en 2003 et 92/569 (16,2 %) cas en 2011 Série berlinoise de 22 cas d’autopsie (16 hommes, 6 femmes, âgés de 17 à 90 ans) avec des concentrations mesurables de doxylamine dans le sang et/ou le contenu gastrique et/ou le tissu hépatique (2000—2010) Prélèvements 3 à 73 jours après la mort. Dosages par HPLC-DAD Concentrations sanguines comprises < 0,3 mg/L et 77,5 mg/L. Dans 8 cas : intoxication volontaire par la doxylamine (associée à d’autres médicaments dans 7 cas) ; prises de 175 à 1000 mg (2,6—15,1 mg/kg) ; concentrations sanguines : 0,7—77,5 mg/L Cas d’exposition d’enfants de moins de 6 ans à la doxylamine seule, collectés par le centre antipoison de San Diego (Californie) entre 1997 et 2012 91 cas de polyexposition (incluant doxylamine) pendant la même période Mono expositions (140 cas) : dose ingérée connue dans 30 cas : 6,25—50 mg (0,5-6,2 mg/kg) ; dose ingérée estimée dans 74 cas : 12,5—375 mg (0,7—37 mg/kg) 85 % des cas asymptomatiques 22 cas symptomatiques : somnolence dans 17 cas ; tachycardie dans 12 cas ; agitation dans 4 cas Dose minimale ayant produit des symptômes (somnolence) : 1,5 mg/kg

F : femme ; HPLC-DAD : chromatographie en phase liquide à haute performance, couplée à une détection par barrette de diodes ; LC-MS/MS : chromatographie en phase liquide et spectrométrie de masse en tandem ; M : homme.

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Gerostamopoulos et al., 2012 [34]

n

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Références

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(Suite)

Toxicité aiguë de la doxylamine. Revue bibliographique

Pour citer cet article : Garnier R, et al. Toxicité aiguë de la doxylamine. Revue bibliographique. Toxicologie Analytique & Clinique (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2016.08.001

Tableau 2

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symptôme est précisément évaluée [31]. Les données disponibles ne permettent pas d’établir de relation entre la dose ingérée ou la concentration plasmatique de la doxylamine (et/ou de ses métabolites) et la profondeur des troubles de conscience observés. Les signes anticholinergiques sont également très fréquents. Les seuls dont la fréquence soit chiffrée, dans les séries hospitalières publiées, sont la tachycardie, l’hypertension artérielle et l’hyperthermie qui sont rapportées dans respectivement 41 à 66 %, 26 à 51 % et 11 à 15 % des cas [28—31] ; d’autres signes de la série anticholinergique (agitation, tremblements, désorientation — voire délire et hallucinations —, sécheresse de la peau et des muqueuses, flush, mydriase) ont également été fréquemment observés ; une rétention d’urines a plus rarement été rapportée (Tableaux 1 et 2). Un syndrome anticholinergique a parfois été observé après l’ingestion de doses modérément élevées (< 5 mg/kg) de doxylamine ; il semble plus fréquent et plus intense quand les doses supposées ingérées (DSI) sont plus fortes, mais les données disponibles ne permettent pas d’établir une relation entre l’exposition (DSI ou concentration plasmatique) et l’incidence ou l’intensité de l’un ou l’autre des symptômes résultant de l’effet anticholinergique du médicament. Les données publiées ne permettent pas non plus de préciser le délai de survenue de ces premières manifestations de l’intoxication systémique par la doxylamine (tant de la dépression du système nerveux central que du syndrome anticholinergique) ; elles ont été rapportées dans l’heure suivant la prise [20] ; rappelons qu’à dose thérapeutique (7,5—15 mg, chez l’adulte), un effet hypnotique est attendu dans les 30 minutes suivant l’ingestion et que le pic plasmatique est atteint 2,4 heures après la prise [38]. La guérison des troubles de conscience et du syndrome anticholinergique est observée en 24 à 48 heures, ce qui est en accord avec la cinétique d’élimination de la doxylamine dont la demi-vie plasmatique à dose thérapeutique est de 10—16 heures [38—39] et un peu plus longue après une prise massive [7]. Les principales autres manifestations rapportées de l’intoxication aiguë par la doxylamine sont des vomissements, des convulsions et une rhabdomyolyse. Les nausées et vomissements peuvent être précoces et persister pendant plusieurs heures. En cas de prise en charge médicale tardive, quand des troubles de conscience sont apparus, les vomissements peuvent être à l’origine d’une pneumopathie d’inhalation qui peut engager le pronostic vital [22]. Les convulsions sont une complication grave de l’intoxication par la doxylamine. Elles sont rapportées dans environ 20 % des cas des deux séries hospitalières dans lesquelles son incidence est évaluée [28—31]. Les données disponibles ne permettent pas d’identifier une dose minimale ayant produit des convulsions ou une quelconque relation entre la DSI (ou la concentration plasmatique) de doxylamine et le risque de convulsions. Celles-ci ne semblent jamais initiales ; quand leur délai de survenue est connu, il est compris entre 1 et 10,5 heures ; les convulsions induites par la doxylamine sont souvent récidivantes (Tableaux 1 et 2). La plus fréquente des complications graves de l’intoxication aiguë par la doxylamine est la survenue d’une rhabdomyolyse. Elle est rapportée dans 20 à 60 % des

cas dans 4 séries hospitalières publiées [28,30,31,33]. Elle n’est généralement ni isolée, ni initiale, mais elle ne fait pas nécessairement suite à des convulsions (Tableaux 1 et 2). Elle apparaît habituellement moins de 10 heures après la prise [33]. Le pic plasmatique des enzymes musculaires est atteint entre j1 et j4 ; il peut être très élevé (jusqu’à 500—1000 fois les concentrations habituelles) et la normalisation est obtenue en quelques jours à deux semaines ; l’alcalinisation des urines ne modifie pas le délai de normalisation des enzymes plasmatiques [30]. La principale complication de la rhabdomyolyse est l’apparition d’une insuffisance rénale ; sa fréquence est très variable d’une série à l’autre car elle dépend de la prise en charge médicale initiale : elle peut être prévenue par l’hydratation et l’alcalinisation des urines précoces des intoxiqués avec une rhabdomyolyse [30,31,33]. La probabilité de survenue d’une rhabdomyolyse augmente avec la dose supposée ingérée, mais des cas en sont rapportés après des prises estimées faibles. Dans une série coréenne [31], la valeur prédictive positive (VPP) du dépassement du seuil de 20 mg/kg était de 87 % et sa valeur prédictive négative (VPN) de 75 % ; dans une autre série de cas, également coréenne, le seuil retenu était de 13 mg/kg et son dépassement avait des VPP et VPN de respectivement 43 et 88 %. Une équipe coréenne a rapporté la survenue d’une hématurie microscopique chez les deux tiers des malades d’une série de 22 cas d’intoxication aiguë par la doxylamine [29] ; cette complication était significativement plus fréquente, quand la prise supposée était supérieure à 30 mg/kg. Le résumé en anglais de cette publication (nous n’avons pas pu accéder à la publication elle-même qui est en coréen) ne permet pas d’évaluer d’éventuelles associations avec les autres complications possibles de l’intoxication, en particulier la rhabdomyolyse et l’insuffisance rénale. En raison des risques de complications sévères (coma, convulsions, rhabdomyolyse, insuffisance rénale, pneumopathie d’inhalation) et de l’absence de corrélation établie entre la dose supposée ingérée et les risques de survenue de la plupart de ces complications, tous les cas d’intoxication aiguë par la doxylamine nécessitent une surveillance d’au moins une douzaine d’heures, en milieu hospitalier. Cette surveillance est clinique et biologique ; en première intention, les paramètres biologiques utiles sont un mesurage initial de la créatinine sérique et des dosages répétés de la créatine phosphokinase (CPK) sérique toutes les 6 heures pendant 12 heures. La surveillance médicalisée est poursuivie au-delà de 12 heures s’il est apparu une symptomatologie clinique (et alors, tant qu’elle persiste) et/ou si la concentration sérique des enzymes musculaires s’élève. Les intoxications accidentelles des jeunes enfants par la doxylamine sont généralement bénignes, probablement parce que les doses ingérées sont faibles. Aucun cas symptomatique n’est rapporté pour une prise inférieure à 1,5 mg/kg dans la seule série de cas publiée d’intoxications d’enfants et les effets observés au-delà (et jusqu’à 6,2 mg/kg) étaient faibles ou modérés [37]. Un cas d’intoxication aiguë mortelle (dont l’issue fatale est imputable à une pneumopathie d’inhalation) est rapporté après une dose supposée ingérée de 1 mg/kg [22], mais la dose réellement administrée à l’enfant a probablement été grossièrement sous-estimée, car la concentration plasmatique de doxylamine mesurée

Pour citer cet article : Garnier R, et al. Toxicité aiguë de la doxylamine. Revue bibliographique. Toxicologie Analytique & Clinique (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2016.08.001

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Toxicité aiguë de la doxylamine. Revue bibliographique post-mortem était à la limite supérieure des concentrations thérapeutiques, alors que le décès est survenue environ 20 heures après la prise et que la demi-vie d’élimination de la doxylamine est d’environ 10 heures [38] Quand la prise est inférieure à 1,5 mg/kg, la surveillance des enfants par leur entourage adulte et au domicile est suffisante. Au-delà, en raison du nombre limité de cas publiés, une surveillance en milieu hospitalier, semblable à celle proposée pour les intoxications volontaires d’adultes, est recommandée. Le traitement de l’intoxication aiguë par la doxylamine est symptomatique. C’est essentiellement celui des convulsions et en cas de rhabdomyolyse, la prévention de l’atteinte rénale, par l’hydratation de l’intoxiqué et l’alcalinisation des urines.

Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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