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Traitement non chirurgical des tumeurs cérébrales des carnivores domestiques : intérêt de la radiothérapie et de la chimiothérapie
Pratique médicale et chirurgicale de l’animal de compagnie (2011) 46, 59—66
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
MISE AU POINT
Traitement non chirurgical des tumeurs cérébrales des carnivores domestiques : intérêt de la radiothérapie et de la chimiothérapie夽,夽夽 Non-surgical treatment of domestic animal brain tumors: Interest of radiation therapy and chemotherapy P. de Fornel-Thibaud a,∗, J.-L. Thibaud b, F. Delisle a, P. Devauchelle a a
Centre de cancérologie vétérinaire, 7, avenue du Général-de-Gaulle, 94700 Maisons-Alfort, France b Service de neurobiologie, école nationale vétérinaire d’Alfort, 7, avenue du Général-de-Gaulle, 94700 Maisons-Alfort, France Rec ¸u le 28 septembre 2011 ; accepté le 10 octobre 2011
MOTS CLÉS Radiothérapie ; Chimiothérapie ; Tumeurs cérébrales ; Chien ; Chat
Résumé Le traitement des tumeurs cérébrales des carnivores domestiques s’articule autour de deux axes : le traitement symptomatique et le traitement étiologique. Le premier, non spécifique de la cause sous-jacente, vise à lutter contre les crises convulsives et l’hypertension intracrânienne. Le second doit être cytoréducteur ou au minimum ralentir la croissance tumorale. Peu de tumeurs cérébrales peuvent faire l’objet d’exérèse chirurgicale. La chirurgie est ainsi presque exclusivement réservée aux méningiomes, dans un but curatif dans l’espèce féline et dans un but cytoréducteur uniquement dans l’espèce canine. Chez le chien, une radiothérapie adjuvante améliore notablement le pronostic. La radiothérapie apparaît à ce jour comme le traitement palliatif de choix des autres tumeurs intracrâniennes (ou de tout méningiome non opérable). Les données disponibles à ce jour en médecine vétérinaire sont toutefois encore limitées, en l’absence d’étude comparative et souvent sans confirmation histologique de la nature de la lésion traitée. Elles portent principalement sur les méningiomes, les tumeurs identifiées comme tumeurs gliales en imagerie et les tumeurs hypophysaires. De longues médianes de survie sont rapportées après radiothérapie seule sur ces deux derniers types tumoraux (près de
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Séance thématique de l’Académie vétérinaire de France du 21 avril 2011 : neurologie chez le chien. Coordinateur : E. Guaguère avec la collaboration de J.-L. Thibaud. 夽夽 Crédits de formation continue. La lecture de cet article ouvre droit à 0,05 CFC. La déclaration de lecture, individuelle et volontaire, est à effectuer auprès du CNVFCC (cf. sommaire). ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. de Fornel-Thibaud). 0758-1882/$ — see front matter © 2011 AFVAC. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.anicom.2011.09.003
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P. de Fornel-Thibaud et al. deux ans dans certaines publications). Les données concernant la chimiothérapie sont encore plus restreintes, limitées à quelques descriptions isolées d’utilisation de molécules passant la barrière hémato-encéphalique (nitroso-urées, cytosine arabinoside). © 2011 AFVAC. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Radiation therapy; Chemotherapy; Dog; Cat; Brain tumors
Summary The treatment of brain tumours of domestic animals is based on two axis: the symptomatic treatment and the etiological treatment. The goal of the first is directed against the seizures and intracranial hypertension. The aim of the second one is to obtain a cytoreduction or to reduce tumour growth. Few brain tumours can be removed by surgery. Meningiomas are the best candidates for surgery, in a curative goal for cats. In dogs, adjuvant radiation therapy improves the prognosis of meningiomas after surgery. Radiation therapy is the palliative treatment of choice of other brain tumours (and meningiomas not removable). However data available in veterinary literature are limited, without comparative study and often without histological diagnosis of the treated lesion. These data mainly concern meningiomas, glial tumours and pituitary tumours. Long median survival times are reported after radiation therapy for glial and pituitary tumours (near 2 years in several studies). Data concerning chemotherapy are extremely limited, with only case reports about the use of drugs crossing the blood-brain barrier (nitrosoureas, cytosine arabinoside). © 2011 AFVAC. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Les tumeurs cérébrales regroupent les tumeurs primitives du cerveau, issues du parenchyme cérébral lui-même, de ses enveloppes ou des structures vasculaires, et les tumeurs secondaires, incluant les métastases et toute tumeur périphérique au cerveau présentant une extension cérébrale (tumeurs hypophysaires par exemple). Les méningiomes sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez le chien comme chez le chat (correspondant respectivement dans chaque espèce à 45 et 58 % des tumeurs cérébrales) [1,2]. Le traitement des méningiomes félins ne sera toutefois pas abordé dans cette synthèse, ces derniers relevant d’un traitement chirurgical. Dans la majorité des cas, leur exérèse en masse est en effet aisée et complète. Le traitement des autres tumeurs cérébrales est majoritairement non traumatique, la radiothérapie étant la modalité thérapeutique la plus couramment préconisée, dans un but adjuvant ou palliatif. Les données disponibles dans la littérature vétérinaire sur ces traitements non chirurgicaux sont pourtant restreintes, tant par le nombre souvent limité d’animaux suivis, que par l’imprécision concernant la nature des tumeurs traitées. Cette synthèse a pour objectif de faire le point sur ces données.
Traitement symptomatique Le traitement des tumeurs cérébrales s’articule autour de deux axes, le traitement symptomatique et le traitement « étiologique », dirigé directement contre la tumeur. Quelle que soit la nature de la tumeur, le traitement symptomatique accompagne le traitement antitumoral. Il est parfois le seul mis en œuvre et est alors associé à un plus mauvais pronostic. En effet, les moyennes et médianes de survie sans traitement, ou avec traitement symptomatique seul, ne dépassent généralement pas 80 jours [3,4]. Toutefois, des longues durées de survie (proches de l’année) sont ponctuellement observées sans traitement étiologique,
sur des tumeurs gliales comme méningées, illustrant la difficulté de formuler un pronostic précis [4]. Ce traitement symptomatique doit être instauré lors de crises convulsives ou lors de signes d’hypertension intracrânienne (diminution de vigilance, marche sur cercles larges, pousser au mur, amaurose, œdème de la papille). La lutte contre les crises convulsives n’est pas spécifique à la cause sous-jacente. En urgence, elle repose sur l’utilisation du diazépam par voie intraveineuse ou intrarectale (0,5 à 2 mg/kg, répétable jusqu’à trois fois avec un intervalle de cinq minutes) ; en l’absence de réponse, le propofol peut être utilisé (bolus lent de 1 à 2,5 mg/kg par voie intraveineuse, puis perfusion à raison de 0,1 à 0,25 mg/kg par heure). Il convient également de limiter les risques de crises convulsives avec une molécule de plus longue action. Le phénobarbital et le bromure de potassium répondent à cette demande. Selon la durée et la fréquence des crises convulsives, une dose de charge peut être préconisée (24 mg/kg de phénobarbital sur une journée en deux à trois prises ou 450 mg/kg de bromure de potassium en trois à cinq jours). Ensuite, la dose d’entretien est prescrite : 5 mg/kg par jour de phénobarbital per os en deux prises quotidiennes ou 30 mg/kg par jour de bromure de potassium per os en une prise quotidienne au milieu du repas. Le second objectif du traitement symptomatique est la réduction de l’hypertension intracrânienne. En urgence, une perfusion de mannitol est le traitement de choix. Elle peut être accompagnée d’une administration de furosémide à 1 mg/kg par voie intraveineuse. Il convient d’administrer de 0,5 à 2 g/kg de mannitol par voie intraveineuse sur une durée de 20 minutes. Les contre-indications sont une déshydratation grave, une insuffisance rénale anurique et une insuffisance cardiaque. L’utilisation des corticoïdes (prednisone, prednisolone ou dexaméthasone) à dose anti-inflammatoire est d’une aide précieuse dans la réduction de l’œdème vasogénique secondaire à la tumeur. Ils s’utilisent également sur le long terme, contribuant, dans certains cas, au traitement antitumoral (lors
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Figure 1. Planification d’une radiothérapie externe sur un macroadénome hypophysaire chez un chien : le volume cible (tumeur hypophysaire) est inclus dans l’isodose maximale (ligne rouge).
de lymphome cérébral en particulier). La mise en place d’une valve de dérivation du liquide cérébrospinal pour traiter l’hydrocéphalie secondaire peut également être pratiquée, en particulier lors de tumeur des plexus choroïdes ou de toute tumeur obstructive de petite taille. Dans notre expérience, l’association de ce traitement symptomatique à la radiothérapie donne des résultats satisfaisants.
Traitement étiologique À ce jour, les données de la littérature fournissent des arguments convaincants pour prôner la mise en œuvre d’un traitement étiologique antitumoral, à l’issue du diagnostic d’une tumeur cérébrale, même si les études à large échelle avec témoins font largement défaut. Ce traitement a pour objectif une amélioration de la qualité et de l’espérance de vie. Il doit donc être cytoréducteur ou au minimum ralentir la croissance tumorale. Hormis lors de méningiome, en particulier félin, il est rarement curatif. Il peut combiner l’exérèse chirurgicale (tumeurs méningées supratentorielles en particulier), la radiothérapie et, dans de rares cas (lymphome cérébral, voire tumeur gliale), la chimiothérapie. La difficulté du choix thérapeutique résulte principalement du manque d’études comparant l’effet des différents traitements sur un type tumoral donné, confirmation histologique
de la nature de la masse à l’appui. Cela contribue à la difficulté d’énoncer un pronostic précis.
La radiothérapie Les médianes de survie rapportées après radiothérapie externe seule, sur tous types tumoraux confondus et tous protocoles de traitement confondus, dépassent celles observées sans traitement : de huit à 23 mois [5—7]. L’objectif de la radiothérapie est de détruire le tissu tumoral tout en minimisant les lésions infligées aux tissus sains inclus dans le champ d’irradiation. Le développement des techniques d’imagerie médicale, tomodensitométrie et examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM), et en parallèle des logiciels de dosimétrie couplée à l’imagerie, contribue, de mieux en mieux en médecine vétérinaire, à répondre à cet objectif (Fig. 1). Le choix de la technique d’irradiation est fondamental également : la radiothérapie externe par mégavoltage est la technique la plus souvent recommandée et utilisée pour traiter les tumeurs cérébrales des carnivores domestiques. L’orthovoltage pèche par la faible pénétration des rayons, conduisant à des surdosages en superficie [8,9]. Les autres techniques font l’objet de descriptions ponctuelles ; leur utilisation reste limitée en médecine vétérinaire par leur disponibilité. C’est en particulier le cas de la radiochirurgie stéréotaxique, technique reposant sur une irradiation unique mais très ciblée, dans
62 l’objectif de délivrer, sur la cible, une dose suffisante au contrôle tumoral, tout en minimisant l’irradiation des tissus sains périphériques [10]. Quant aux choix des protocoles de traitement, en termes de dose totale et fractionnement de la dose, la littérature ne permet pas encore, en médecine vétérinaire, de statuer sur le meilleur. La plupart des traitements repose sur un fractionnement en séances de 3 Gy chacune, réparties sur trois à cinq semaines, pour une dose totale comprise entre 35 et 55 Gy. Un hyperfractionnement en séances quotidiennes pose des difficultés, tant d’un point de vue médical (fréquence des anesthésies nécessaires à chaque séance), que pratique (disponibilité des propriétaires). Les effets secondaires observés avec les protocoles précédemment décrits sont très limités. Kérato-conjonctivites sèches, otites externes, pharyngites sont décrites [6]. Une nécrose cérébrale est suspectée cliniquement chez 12 chiens parmi 76 traités par radiothérapie hypofractionnée (une séance par semaine), nécrose confirmée par nécropsie chez quatre d’entre eux [7]. Inversement, aucune image compatible avec une nécrose cérébrale n’est identifiée sur les examens IRM de contrôle sur six mois obtenus chez 36 chiens traités sur la base d’un protocole à jours alternés [5]. Les données disponibles quant aux résultats de la radiothérapie sur les tumeurs cérébrales du chien et du chat portent quasi exclusivement sur les méningiomes canins, les tumeurs gliales du chien et les macroadénomes hypophysaires. Pour tous les autres types tumoraux, les descriptions ne sont qu’anecdotiques ou incluses dans des séries dont les résultats au sein des différents types tumoraux sont confondus. De plus, très peu d’études fournissent des données histologiques permettant de nommer précisément la tumeur traitée (à l’exception de celles portant sur des méningiomes traités par radiothérapie adjuvante après chirurgie). En l’absence d’analyse histologique post-chirurgicale ou post-mortem, le diagnostic lésionnel est en effet délicat à obtenir. Les biopsies sont rarement réalisées [11,12]. L’analyse de liquide cérébrospinal est le plus souvent non spécifique et n’autorise qu’exceptionnellement un diagnostic [13] ; lors de lymphome cérébral, elle ne met en évidence des cellules lymphoïdes anormales que dans la moitié des cas environ [14,15]. Enfin, si les examens d’imagerie en coupe fournissent pour certains types tumoraux des images caractéristiques (tumeurs hypophysaires en particulier), les lésions sont loin d’être toujours univoques. Des études récentes s’attachent à définir des éléments de corrélation entre les lésions IRM et le type histologique [1,16—18]. À l’avenir, ces connaissances permettront très certainement de préciser les pronostics.
Traitement des méningiomes Le traitement des méningiomes canins fait l’objet de nombreuses publications mais portant sur de petites séries. Cependant, les données suivantes semblent bien établies : dans la mesure du possible (fonction de la localisation de la tumeur et de la motivation des propriétaires), le traitement associe l’acte chirurgical et la radiothérapie par mégavoltage [19]. En effet, à la différence des méningiomes félins, se clivant spontanément du cerveau adjacent, les méningiomes canins font l’objet d’exérèse dont la facilité est beaucoup plus aléatoire. Près d’un tiers des méningiomes
P. de Fornel-Thibaud et al.
Figure 2. Volumineux méningiome sous-tentoriel chez un chien. Séquences IRM axiales T1 après injection de gadolinium de l’encéphale avant (a) et cinq mois après radiothérapie externe (b) : régression notable du volume tumoral et diminution consécutive de l’hypertension intracrânienne (objectivée par l’élargissement des sillons corticaux et l’augmentation de taille des ventricules latéraux).
canins sont infiltrants, justifiant un traitement complémentaire. La notion d’exérèse complète doit être vérifiée par analyse histologique des marges. De plus, les méningiomes sous-tentoriels sont plus fréquemment rencontrés chez le chien comparativement au chat, présentant principalement des tumeurs de la convexité. L’excision des méningiomes sous-tentoriels est difficile voire impossible et la radiothérapie est alors préconisée comme traitement unique (Fig. 2a et b).
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Les médianes de survie suivantes peuvent être énoncées : deux mois lors de traitement symptomatique seul, sept mois lors de chirurgie seule (après exclusion des chiens ayant survécu plus d’une semaine après la chirurgie), cinq à 12,5 mois pour la radiothérapie seule et jusqu’à 16 mois à trois ans lorsque l’acte chirurgical est suivi d’une radiothérapie [19—21]. À titre de comparaison, des rémissions supérieures à deux ans sont fréquemment rapportées chez le chat après chirurgie seule (médiane de survie de deux ans dans une étude portant sur 42 chats) [22]. En conséquence, les données concernant la radiothérapie font défaut dans cette espèce, en raison de son utilisation rare dans cette indication. À la lumière de la variabilité observée dans les réponses aux différents traitements énoncés précédemment, certaines équipes commencent à s’intéresser à la recherche de facteurs pronostiques, et aux potentiels débouchés thérapeutiques à la clé. La recherche de ces facteurs est rendue possible pour les méningiomes par l’exérèse chirurgicale préalable permettant de disposer de tissu tumoral (à la différence de la plupart des autres tumeurs cérébrales). Ainsi plusieurs récepteurs et protéines ont été isolés de méningiomes canins. La majorité renferme des récepteurs à la progestérone. Une corrélation positive a été identifiée entre le risque de récidive tumorale après exérèse chirurgicale et radiothérapie et l’indice de prolifération cellulaire proliferating cell nuclear antigen (PCNA), lui-même inversement corrélé aux récepteurs à la progestérone : les méningiomes présentant un indice élevé sembleraient avoir un risque de récidive près de dix fois supérieur aux autres [19]. De la même fac ¸on, une corrélation positive est identifiée entre l’expression du facteur de croissance vascular endothelial growth factor (VEGF) et la survie après chirurgie et radiothérapie [21].
Traitement des tumeurs gliales La littérature est beaucoup moins riche et moins précise à ce sujet, du fait notamment de la difficulté de connaître la nature de la tumeur. La chirurgie est en effet rarement mise en œuvre, les tumeurs gliales infiltrant le parenchyme cérébral. Des techniques de biopsie par stéréotaxie sont décrites, mais, dans notre expérience, sous-exploitées. La radiothérapie semble le traitement de choix et de première intention. De longues médianes de survie sont en effet rapportées : plus de deux ans dans une étude récente incluant 13 chiens à tumeurs intra-axiales, compatibles à l’imagerie avec des tumeurs gliales [5]. L’expérience des auteurs rejoint ces descriptions, le suivi IRM des lésions permettant le plus souvent d’objectiver une régression de la taille de la tumeur, voire une disparition (Fig. 3a et b).
Traitement des macroadénomes hypophysaires Le traitement le plus fréquemment rapporté dans la littérature est la radiothérapie. Si de très bons résultats sont associés aux hypophysectomie par voie transphénoïdale, les meilleurs candidats à cette technique sont les chiens atteints de maladie de Cushing avec microadénome hypophysaire, dans l’objectif d’un traitement curatif du syndrome de Cushing. Les adénomes hypophysaires de grande
Figure 3. Tumeur gliale de haut grade de malignité chez un chien. Séquences IRM axiales T1 après injection de gadolinium de l’encéphale avant (a) et sept mois après radiothérapie externe (b) : régression tumorale objectivée par la disparition de la prise de contraste, persistance d’une lésion séquellaire.
taille relèvent aujourd’hui de la radiothérapie. Il s’agit de tumeurs radiosensibles. Chez le chien, les médianes de survie sont de l’ordre de 13 à 43 mois [5,23—26]. Plusieurs facteurs pronostiques sont identifiés dans cette espèce : le caractère sécrétant de l’adénome hypophysaire, la réponse à la radiothérapie étant supérieure lors de maladie de Cushing par comparaison aux tumeurs non sécrétantes, la taille de la tumeur hypophysaire, le pronostic étant meilleur pour les tumeurs de petite taille (définie par le ratio diamètre dorsoventral [ou surface] de la tumeur sur diamètre dorsoventral [ou surface] du cerveau), et enfin la présence de signes
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P. de Fornel-Thibaud et al. avant tout une diminution du volume tumoral destinée à réduire ou prévenir un effet de masse sur les structures cérébrales adjacentes, certaines études récentes décrivent également une amélioration des signes cliniques associés à la dysendocrinie (maladie de Cushing chez le chien) : régression des signes cliniques secondaires à l’hypercortisolémie et normalisation de la réponse à l’ACTH de la cortisolémie chez cinq chiens parmi un groupe de 14 chiens présentant une maladie de Cushing traités par radiothérapie seule [27]. Contribuer à l’équilibration ou à la rémission de la dysendocrinie sous-jacente est le but premier du traitement de l’acromégalie féline, classiquement identifiée chez le chat dans un contexte de diabète sucré secondaire, le plus souvent sans signes nerveux. Une méta-analyse de 39 chats traités par diverses modalités de radiothérapie externe au fractionnement et doses cumulatives variés ou radiochirurgie indique une diminution des besoins en insuline chez 31 chats [28—33]. Le suivi tomodensitométrique de la tumeur de cinq animaux a montré une disparition pour l’un et une stabilisation à diminution modeste pour les quatre autres [29,32].
Chimiothérapie
Figure 4. Adénome hypophysaire de grande taille chez un chien atteint d’une maladie de Cushing. Coupes tomodensitométriques axiales après injection de produit de contraste iodé de l’encéphale avant (a) et 19 mois après radiothérapie externe (b) : régression durable du volume tumoral.
nerveux consécutifs à l’effet de masse engendré par la tumeur au moment du traitement, paramètre péjorant le pronostic (médianes de survie de 13 et 21 mois chez des chiens présentant respectivement des signes nerveux de faible et importante intensité) [25,27]. Les effets de la radiothérapie sont en effet différés dans le temps et le traitement symptomatique des troubles nerveux prend alors toute son importance, en attente des premiers bénéfices de la radiothérapie. À noter que ces effets sont durables dans le temps, objectivés par imagerie médicale par une décroissance tumorale perdurant jusque 28 mois après traitement (Fig. 4a et b) [24,26]. Si les effets attendus sont
L’utilisation de la chimiothérapie dans le traitement des tumeurs cérébrales est confrontée à un obstacle majeur : la barrière hémato-encéphalique entrave le passage de la plupart des agents de chimiothérapie depuis la circulation générale au sein de la tumeur cérébrale. Par ailleurs, de nombreuses questions restent en suspens, y compris en médecine humaine, quant à la chimiosensibilité des diverses cellules impliquées dans la genèse tumorale et la tolérance des cellules cérébrales saines. Ainsi, très peu d’études portent sur l’utilisation de la chimiothérapie dans le traitement des tumeurs cérébrales des carnivores domestiques, la chimiothérapie ayant longtemps été considérée comme inefficace, y compris lorsque la barrière hématoencéphalique est rompue par la présence de la tumeur. Toutefois, des cas cliniques isolés reposant sur l’utilisation de molécules de la famille des nitrosourées (lomustine et carmustine) fournissent des résultats méritant de s’y intéresser. Il s’agit d’agents alkylants très liposolubles, traversant la barrière hémato-encéphalique. Une diminution du volume tumoral, une amélioration clinique et des durées de survie de deux à 21 mois sont rapportées sur des tumeurs compatibles avec des tumeurs gliales sur les examens d’imagerie ayant conduit au diagnostic [34—36]. Une amélioration des symptômes nerveux associée à une survie de 13 mois est décrite chez un chien présentant un méningiome en région diencéphalique, traité par lomustine et corticoïdes ; l’absence de suivi par imagerie ne permet toutefois pas de faire la part des choses entre un réel effet antitumoral de la lomustine et une réponse non spécifique à la corticothérapie [37]. Dans l’expérience des auteurs, ces traitements méritent d’être prescrits sur des tumeurs gliales lorsque la radiothérapie est refusée ou en association à cette dernière. La cytosine arabinoside traverse également la barrière hémato-encéphalique, des concentrations cytotoxiques pouvant être atteintes au sein du système
Traitement non chirurgical des tumeurs cérébrales des carnivores domestiques nerveux central après injection intraveineuse. Seule son administration intrathécale a jusqu’ici été décrite en médecine vétérinaire, sur un lymphome cérébral canin [38]. Le traitement des lymphomes cérébraux repose en effet sur la chimiothérapie, associée ou non à la radiothérapie, cette dernière ayant pour objectif une cytoréduction rapide de la masse tumorale. Le protocole utilisé par les auteurs repose sur l’injection intramusculaire de L-asparaginase (400 UI/Kg) suivie par l’administration orale de lomustine (60 mg/m2 toutes les quatre à six semaines en fonction des résultats de la numération et formule sanguines et des analyses biochimiques hépatiques). Les données concernant la réponse thérapeutique sont très limitées chez le chien comme chez le chat. Les rares cas cliniques décrits dans l’espèce féline fournissent des survies courtes, tout particulièrement lorsque la localisation intracrânienne s’inscrit dans un contexte de lymphome généralisé [15]. Le pronostic réservé que l’on formule lors du diagnostic d’une tumeur cérébrale résulte en partie de la méconnaissance de la réponse de ces lésions aux différents traitements possibles. Il convient pourtant de souligner les médianes de survie intéressantes lors de traitement chirurgical des méningiomes félins, lors de traitement chirurgical et par radiothérapie des méningiomes canins et lors de traitement par radiothérapie des macroadénomes hypophysaires et même des tumeurs gliales, examens d’imagerie de suivi à l’appui. Par ailleurs, il est à noter que les effets secondaires de la radiothérapie par mégavoltage et de la chimiothérapie sont généralement minimes, ce qui est une notion importante dans le cadre d’un traitement palliatif.
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Déclaration d’intérêts
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P. de Fornel-Thibaud, F. Delisle, P. Devauchelle : vétérinaires associés dans un centre de référés en cancérologie vétérinaire pratiquant la radiothérapie.
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Disponible en ligne sur
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MISE AU POINT
Traitement non chirurgical des tumeurs cérébrales des carnivores domestiques : intérêt de la radiothérapie et de la chimiothérapie夽,夽夽 Non-surgical treatment of domestic animal brain tumors: Interest of radiation therapy and chemotherapy P. de Fornel-Thibaud a,∗, J.-L. Thibaud b, F. Delisle a, P. Devauchelle a a
Centre de cancérologie vétérinaire, 7, avenue du Général-de-Gaulle, 94700 Maisons-Alfort, France b Service de neurobiologie, école nationale vétérinaire d’Alfort, 7, avenue du Général-de-Gaulle, 94700 Maisons-Alfort, France Rec ¸u le 28 septembre 2011 ; accepté le 10 octobre 2011
MOTS CLÉS Radiothérapie ; Chimiothérapie ; Tumeurs cérébrales ; Chien ; Chat
Résumé Le traitement des tumeurs cérébrales des carnivores domestiques s’articule autour de deux axes : le traitement symptomatique et le traitement étiologique. Le premier, non spécifique de la cause sous-jacente, vise à lutter contre les crises convulsives et l’hypertension intracrânienne. Le second doit être cytoréducteur ou au minimum ralentir la croissance tumorale. Peu de tumeurs cérébrales peuvent faire l’objet d’exérèse chirurgicale. La chirurgie est ainsi presque exclusivement réservée aux méningiomes, dans un but curatif dans l’espèce féline et dans un but cytoréducteur uniquement dans l’espèce canine. Chez le chien, une radiothérapie adjuvante améliore notablement le pronostic. La radiothérapie apparaît à ce jour comme le traitement palliatif de choix des autres tumeurs intracrâniennes (ou de tout méningiome non opérable). Les données disponibles à ce jour en médecine vétérinaire sont toutefois encore limitées, en l’absence d’étude comparative et souvent sans confirmation histologique de la nature de la lésion traitée. Elles portent principalement sur les méningiomes, les tumeurs identifiées comme tumeurs gliales en imagerie et les tumeurs hypophysaires. De longues médianes de survie sont rapportées après radiothérapie seule sur ces deux derniers types tumoraux (près de
夽
Séance thématique de l’Académie vétérinaire de France du 21 avril 2011 : neurologie chez le chien. Coordinateur : E. Guaguère avec la collaboration de J.-L. Thibaud. 夽夽 Crédits de formation continue. La lecture de cet article ouvre droit à 0,05 CFC. La déclaration de lecture, individuelle et volontaire, est à effectuer auprès du CNVFCC (cf. sommaire). ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (P. de Fornel-Thibaud). 0758-1882/$ — see front matter © 2011 AFVAC. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.anicom.2011.09.003
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P. de Fornel-Thibaud et al. deux ans dans certaines publications). Les données concernant la chimiothérapie sont encore plus restreintes, limitées à quelques descriptions isolées d’utilisation de molécules passant la barrière hémato-encéphalique (nitroso-urées, cytosine arabinoside). © 2011 AFVAC. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Radiation therapy; Chemotherapy; Dog; Cat; Brain tumors
Summary The treatment of brain tumours of domestic animals is based on two axis: the symptomatic treatment and the etiological treatment. The goal of the first is directed against the seizures and intracranial hypertension. The aim of the second one is to obtain a cytoreduction or to reduce tumour growth. Few brain tumours can be removed by surgery. Meningiomas are the best candidates for surgery, in a curative goal for cats. In dogs, adjuvant radiation therapy improves the prognosis of meningiomas after surgery. Radiation therapy is the palliative treatment of choice of other brain tumours (and meningiomas not removable). However data available in veterinary literature are limited, without comparative study and often without histological diagnosis of the treated lesion. These data mainly concern meningiomas, glial tumours and pituitary tumours. Long median survival times are reported after radiation therapy for glial and pituitary tumours (near 2 years in several studies). Data concerning chemotherapy are extremely limited, with only case reports about the use of drugs crossing the blood-brain barrier (nitrosoureas, cytosine arabinoside). © 2011 AFVAC. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Les tumeurs cérébrales regroupent les tumeurs primitives du cerveau, issues du parenchyme cérébral lui-même, de ses enveloppes ou des structures vasculaires, et les tumeurs secondaires, incluant les métastases et toute tumeur périphérique au cerveau présentant une extension cérébrale (tumeurs hypophysaires par exemple). Les méningiomes sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez le chien comme chez le chat (correspondant respectivement dans chaque espèce à 45 et 58 % des tumeurs cérébrales) [1,2]. Le traitement des méningiomes félins ne sera toutefois pas abordé dans cette synthèse, ces derniers relevant d’un traitement chirurgical. Dans la majorité des cas, leur exérèse en masse est en effet aisée et complète. Le traitement des autres tumeurs cérébrales est majoritairement non traumatique, la radiothérapie étant la modalité thérapeutique la plus couramment préconisée, dans un but adjuvant ou palliatif. Les données disponibles dans la littérature vétérinaire sur ces traitements non chirurgicaux sont pourtant restreintes, tant par le nombre souvent limité d’animaux suivis, que par l’imprécision concernant la nature des tumeurs traitées. Cette synthèse a pour objectif de faire le point sur ces données.
Traitement symptomatique Le traitement des tumeurs cérébrales s’articule autour de deux axes, le traitement symptomatique et le traitement « étiologique », dirigé directement contre la tumeur. Quelle que soit la nature de la tumeur, le traitement symptomatique accompagne le traitement antitumoral. Il est parfois le seul mis en œuvre et est alors associé à un plus mauvais pronostic. En effet, les moyennes et médianes de survie sans traitement, ou avec traitement symptomatique seul, ne dépassent généralement pas 80 jours [3,4]. Toutefois, des longues durées de survie (proches de l’année) sont ponctuellement observées sans traitement étiologique,
sur des tumeurs gliales comme méningées, illustrant la difficulté de formuler un pronostic précis [4]. Ce traitement symptomatique doit être instauré lors de crises convulsives ou lors de signes d’hypertension intracrânienne (diminution de vigilance, marche sur cercles larges, pousser au mur, amaurose, œdème de la papille). La lutte contre les crises convulsives n’est pas spécifique à la cause sous-jacente. En urgence, elle repose sur l’utilisation du diazépam par voie intraveineuse ou intrarectale (0,5 à 2 mg/kg, répétable jusqu’à trois fois avec un intervalle de cinq minutes) ; en l’absence de réponse, le propofol peut être utilisé (bolus lent de 1 à 2,5 mg/kg par voie intraveineuse, puis perfusion à raison de 0,1 à 0,25 mg/kg par heure). Il convient également de limiter les risques de crises convulsives avec une molécule de plus longue action. Le phénobarbital et le bromure de potassium répondent à cette demande. Selon la durée et la fréquence des crises convulsives, une dose de charge peut être préconisée (24 mg/kg de phénobarbital sur une journée en deux à trois prises ou 450 mg/kg de bromure de potassium en trois à cinq jours). Ensuite, la dose d’entretien est prescrite : 5 mg/kg par jour de phénobarbital per os en deux prises quotidiennes ou 30 mg/kg par jour de bromure de potassium per os en une prise quotidienne au milieu du repas. Le second objectif du traitement symptomatique est la réduction de l’hypertension intracrânienne. En urgence, une perfusion de mannitol est le traitement de choix. Elle peut être accompagnée d’une administration de furosémide à 1 mg/kg par voie intraveineuse. Il convient d’administrer de 0,5 à 2 g/kg de mannitol par voie intraveineuse sur une durée de 20 minutes. Les contre-indications sont une déshydratation grave, une insuffisance rénale anurique et une insuffisance cardiaque. L’utilisation des corticoïdes (prednisone, prednisolone ou dexaméthasone) à dose anti-inflammatoire est d’une aide précieuse dans la réduction de l’œdème vasogénique secondaire à la tumeur. Ils s’utilisent également sur le long terme, contribuant, dans certains cas, au traitement antitumoral (lors
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Figure 1. Planification d’une radiothérapie externe sur un macroadénome hypophysaire chez un chien : le volume cible (tumeur hypophysaire) est inclus dans l’isodose maximale (ligne rouge).
de lymphome cérébral en particulier). La mise en place d’une valve de dérivation du liquide cérébrospinal pour traiter l’hydrocéphalie secondaire peut également être pratiquée, en particulier lors de tumeur des plexus choroïdes ou de toute tumeur obstructive de petite taille. Dans notre expérience, l’association de ce traitement symptomatique à la radiothérapie donne des résultats satisfaisants.
Traitement étiologique À ce jour, les données de la littérature fournissent des arguments convaincants pour prôner la mise en œuvre d’un traitement étiologique antitumoral, à l’issue du diagnostic d’une tumeur cérébrale, même si les études à large échelle avec témoins font largement défaut. Ce traitement a pour objectif une amélioration de la qualité et de l’espérance de vie. Il doit donc être cytoréducteur ou au minimum ralentir la croissance tumorale. Hormis lors de méningiome, en particulier félin, il est rarement curatif. Il peut combiner l’exérèse chirurgicale (tumeurs méningées supratentorielles en particulier), la radiothérapie et, dans de rares cas (lymphome cérébral, voire tumeur gliale), la chimiothérapie. La difficulté du choix thérapeutique résulte principalement du manque d’études comparant l’effet des différents traitements sur un type tumoral donné, confirmation histologique
de la nature de la masse à l’appui. Cela contribue à la difficulté d’énoncer un pronostic précis.
La radiothérapie Les médianes de survie rapportées après radiothérapie externe seule, sur tous types tumoraux confondus et tous protocoles de traitement confondus, dépassent celles observées sans traitement : de huit à 23 mois [5—7]. L’objectif de la radiothérapie est de détruire le tissu tumoral tout en minimisant les lésions infligées aux tissus sains inclus dans le champ d’irradiation. Le développement des techniques d’imagerie médicale, tomodensitométrie et examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM), et en parallèle des logiciels de dosimétrie couplée à l’imagerie, contribue, de mieux en mieux en médecine vétérinaire, à répondre à cet objectif (Fig. 1). Le choix de la technique d’irradiation est fondamental également : la radiothérapie externe par mégavoltage est la technique la plus souvent recommandée et utilisée pour traiter les tumeurs cérébrales des carnivores domestiques. L’orthovoltage pèche par la faible pénétration des rayons, conduisant à des surdosages en superficie [8,9]. Les autres techniques font l’objet de descriptions ponctuelles ; leur utilisation reste limitée en médecine vétérinaire par leur disponibilité. C’est en particulier le cas de la radiochirurgie stéréotaxique, technique reposant sur une irradiation unique mais très ciblée, dans
62 l’objectif de délivrer, sur la cible, une dose suffisante au contrôle tumoral, tout en minimisant l’irradiation des tissus sains périphériques [10]. Quant aux choix des protocoles de traitement, en termes de dose totale et fractionnement de la dose, la littérature ne permet pas encore, en médecine vétérinaire, de statuer sur le meilleur. La plupart des traitements repose sur un fractionnement en séances de 3 Gy chacune, réparties sur trois à cinq semaines, pour une dose totale comprise entre 35 et 55 Gy. Un hyperfractionnement en séances quotidiennes pose des difficultés, tant d’un point de vue médical (fréquence des anesthésies nécessaires à chaque séance), que pratique (disponibilité des propriétaires). Les effets secondaires observés avec les protocoles précédemment décrits sont très limités. Kérato-conjonctivites sèches, otites externes, pharyngites sont décrites [6]. Une nécrose cérébrale est suspectée cliniquement chez 12 chiens parmi 76 traités par radiothérapie hypofractionnée (une séance par semaine), nécrose confirmée par nécropsie chez quatre d’entre eux [7]. Inversement, aucune image compatible avec une nécrose cérébrale n’est identifiée sur les examens IRM de contrôle sur six mois obtenus chez 36 chiens traités sur la base d’un protocole à jours alternés [5]. Les données disponibles quant aux résultats de la radiothérapie sur les tumeurs cérébrales du chien et du chat portent quasi exclusivement sur les méningiomes canins, les tumeurs gliales du chien et les macroadénomes hypophysaires. Pour tous les autres types tumoraux, les descriptions ne sont qu’anecdotiques ou incluses dans des séries dont les résultats au sein des différents types tumoraux sont confondus. De plus, très peu d’études fournissent des données histologiques permettant de nommer précisément la tumeur traitée (à l’exception de celles portant sur des méningiomes traités par radiothérapie adjuvante après chirurgie). En l’absence d’analyse histologique post-chirurgicale ou post-mortem, le diagnostic lésionnel est en effet délicat à obtenir. Les biopsies sont rarement réalisées [11,12]. L’analyse de liquide cérébrospinal est le plus souvent non spécifique et n’autorise qu’exceptionnellement un diagnostic [13] ; lors de lymphome cérébral, elle ne met en évidence des cellules lymphoïdes anormales que dans la moitié des cas environ [14,15]. Enfin, si les examens d’imagerie en coupe fournissent pour certains types tumoraux des images caractéristiques (tumeurs hypophysaires en particulier), les lésions sont loin d’être toujours univoques. Des études récentes s’attachent à définir des éléments de corrélation entre les lésions IRM et le type histologique [1,16—18]. À l’avenir, ces connaissances permettront très certainement de préciser les pronostics.
Traitement des méningiomes Le traitement des méningiomes canins fait l’objet de nombreuses publications mais portant sur de petites séries. Cependant, les données suivantes semblent bien établies : dans la mesure du possible (fonction de la localisation de la tumeur et de la motivation des propriétaires), le traitement associe l’acte chirurgical et la radiothérapie par mégavoltage [19]. En effet, à la différence des méningiomes félins, se clivant spontanément du cerveau adjacent, les méningiomes canins font l’objet d’exérèse dont la facilité est beaucoup plus aléatoire. Près d’un tiers des méningiomes
P. de Fornel-Thibaud et al.
Figure 2. Volumineux méningiome sous-tentoriel chez un chien. Séquences IRM axiales T1 après injection de gadolinium de l’encéphale avant (a) et cinq mois après radiothérapie externe (b) : régression notable du volume tumoral et diminution consécutive de l’hypertension intracrânienne (objectivée par l’élargissement des sillons corticaux et l’augmentation de taille des ventricules latéraux).
canins sont infiltrants, justifiant un traitement complémentaire. La notion d’exérèse complète doit être vérifiée par analyse histologique des marges. De plus, les méningiomes sous-tentoriels sont plus fréquemment rencontrés chez le chien comparativement au chat, présentant principalement des tumeurs de la convexité. L’excision des méningiomes sous-tentoriels est difficile voire impossible et la radiothérapie est alors préconisée comme traitement unique (Fig. 2a et b).
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Les médianes de survie suivantes peuvent être énoncées : deux mois lors de traitement symptomatique seul, sept mois lors de chirurgie seule (après exclusion des chiens ayant survécu plus d’une semaine après la chirurgie), cinq à 12,5 mois pour la radiothérapie seule et jusqu’à 16 mois à trois ans lorsque l’acte chirurgical est suivi d’une radiothérapie [19—21]. À titre de comparaison, des rémissions supérieures à deux ans sont fréquemment rapportées chez le chat après chirurgie seule (médiane de survie de deux ans dans une étude portant sur 42 chats) [22]. En conséquence, les données concernant la radiothérapie font défaut dans cette espèce, en raison de son utilisation rare dans cette indication. À la lumière de la variabilité observée dans les réponses aux différents traitements énoncés précédemment, certaines équipes commencent à s’intéresser à la recherche de facteurs pronostiques, et aux potentiels débouchés thérapeutiques à la clé. La recherche de ces facteurs est rendue possible pour les méningiomes par l’exérèse chirurgicale préalable permettant de disposer de tissu tumoral (à la différence de la plupart des autres tumeurs cérébrales). Ainsi plusieurs récepteurs et protéines ont été isolés de méningiomes canins. La majorité renferme des récepteurs à la progestérone. Une corrélation positive a été identifiée entre le risque de récidive tumorale après exérèse chirurgicale et radiothérapie et l’indice de prolifération cellulaire proliferating cell nuclear antigen (PCNA), lui-même inversement corrélé aux récepteurs à la progestérone : les méningiomes présentant un indice élevé sembleraient avoir un risque de récidive près de dix fois supérieur aux autres [19]. De la même fac ¸on, une corrélation positive est identifiée entre l’expression du facteur de croissance vascular endothelial growth factor (VEGF) et la survie après chirurgie et radiothérapie [21].
Traitement des tumeurs gliales La littérature est beaucoup moins riche et moins précise à ce sujet, du fait notamment de la difficulté de connaître la nature de la tumeur. La chirurgie est en effet rarement mise en œuvre, les tumeurs gliales infiltrant le parenchyme cérébral. Des techniques de biopsie par stéréotaxie sont décrites, mais, dans notre expérience, sous-exploitées. La radiothérapie semble le traitement de choix et de première intention. De longues médianes de survie sont en effet rapportées : plus de deux ans dans une étude récente incluant 13 chiens à tumeurs intra-axiales, compatibles à l’imagerie avec des tumeurs gliales [5]. L’expérience des auteurs rejoint ces descriptions, le suivi IRM des lésions permettant le plus souvent d’objectiver une régression de la taille de la tumeur, voire une disparition (Fig. 3a et b).
Traitement des macroadénomes hypophysaires Le traitement le plus fréquemment rapporté dans la littérature est la radiothérapie. Si de très bons résultats sont associés aux hypophysectomie par voie transphénoïdale, les meilleurs candidats à cette technique sont les chiens atteints de maladie de Cushing avec microadénome hypophysaire, dans l’objectif d’un traitement curatif du syndrome de Cushing. Les adénomes hypophysaires de grande
Figure 3. Tumeur gliale de haut grade de malignité chez un chien. Séquences IRM axiales T1 après injection de gadolinium de l’encéphale avant (a) et sept mois après radiothérapie externe (b) : régression tumorale objectivée par la disparition de la prise de contraste, persistance d’une lésion séquellaire.
taille relèvent aujourd’hui de la radiothérapie. Il s’agit de tumeurs radiosensibles. Chez le chien, les médianes de survie sont de l’ordre de 13 à 43 mois [5,23—26]. Plusieurs facteurs pronostiques sont identifiés dans cette espèce : le caractère sécrétant de l’adénome hypophysaire, la réponse à la radiothérapie étant supérieure lors de maladie de Cushing par comparaison aux tumeurs non sécrétantes, la taille de la tumeur hypophysaire, le pronostic étant meilleur pour les tumeurs de petite taille (définie par le ratio diamètre dorsoventral [ou surface] de la tumeur sur diamètre dorsoventral [ou surface] du cerveau), et enfin la présence de signes
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P. de Fornel-Thibaud et al. avant tout une diminution du volume tumoral destinée à réduire ou prévenir un effet de masse sur les structures cérébrales adjacentes, certaines études récentes décrivent également une amélioration des signes cliniques associés à la dysendocrinie (maladie de Cushing chez le chien) : régression des signes cliniques secondaires à l’hypercortisolémie et normalisation de la réponse à l’ACTH de la cortisolémie chez cinq chiens parmi un groupe de 14 chiens présentant une maladie de Cushing traités par radiothérapie seule [27]. Contribuer à l’équilibration ou à la rémission de la dysendocrinie sous-jacente est le but premier du traitement de l’acromégalie féline, classiquement identifiée chez le chat dans un contexte de diabète sucré secondaire, le plus souvent sans signes nerveux. Une méta-analyse de 39 chats traités par diverses modalités de radiothérapie externe au fractionnement et doses cumulatives variés ou radiochirurgie indique une diminution des besoins en insuline chez 31 chats [28—33]. Le suivi tomodensitométrique de la tumeur de cinq animaux a montré une disparition pour l’un et une stabilisation à diminution modeste pour les quatre autres [29,32].
Chimiothérapie
Figure 4. Adénome hypophysaire de grande taille chez un chien atteint d’une maladie de Cushing. Coupes tomodensitométriques axiales après injection de produit de contraste iodé de l’encéphale avant (a) et 19 mois après radiothérapie externe (b) : régression durable du volume tumoral.
nerveux consécutifs à l’effet de masse engendré par la tumeur au moment du traitement, paramètre péjorant le pronostic (médianes de survie de 13 et 21 mois chez des chiens présentant respectivement des signes nerveux de faible et importante intensité) [25,27]. Les effets de la radiothérapie sont en effet différés dans le temps et le traitement symptomatique des troubles nerveux prend alors toute son importance, en attente des premiers bénéfices de la radiothérapie. À noter que ces effets sont durables dans le temps, objectivés par imagerie médicale par une décroissance tumorale perdurant jusque 28 mois après traitement (Fig. 4a et b) [24,26]. Si les effets attendus sont
L’utilisation de la chimiothérapie dans le traitement des tumeurs cérébrales est confrontée à un obstacle majeur : la barrière hémato-encéphalique entrave le passage de la plupart des agents de chimiothérapie depuis la circulation générale au sein de la tumeur cérébrale. Par ailleurs, de nombreuses questions restent en suspens, y compris en médecine humaine, quant à la chimiosensibilité des diverses cellules impliquées dans la genèse tumorale et la tolérance des cellules cérébrales saines. Ainsi, très peu d’études portent sur l’utilisation de la chimiothérapie dans le traitement des tumeurs cérébrales des carnivores domestiques, la chimiothérapie ayant longtemps été considérée comme inefficace, y compris lorsque la barrière hématoencéphalique est rompue par la présence de la tumeur. Toutefois, des cas cliniques isolés reposant sur l’utilisation de molécules de la famille des nitrosourées (lomustine et carmustine) fournissent des résultats méritant de s’y intéresser. Il s’agit d’agents alkylants très liposolubles, traversant la barrière hémato-encéphalique. Une diminution du volume tumoral, une amélioration clinique et des durées de survie de deux à 21 mois sont rapportées sur des tumeurs compatibles avec des tumeurs gliales sur les examens d’imagerie ayant conduit au diagnostic [34—36]. Une amélioration des symptômes nerveux associée à une survie de 13 mois est décrite chez un chien présentant un méningiome en région diencéphalique, traité par lomustine et corticoïdes ; l’absence de suivi par imagerie ne permet toutefois pas de faire la part des choses entre un réel effet antitumoral de la lomustine et une réponse non spécifique à la corticothérapie [37]. Dans l’expérience des auteurs, ces traitements méritent d’être prescrits sur des tumeurs gliales lorsque la radiothérapie est refusée ou en association à cette dernière. La cytosine arabinoside traverse également la barrière hémato-encéphalique, des concentrations cytotoxiques pouvant être atteintes au sein du système
Traitement non chirurgical des tumeurs cérébrales des carnivores domestiques nerveux central après injection intraveineuse. Seule son administration intrathécale a jusqu’ici été décrite en médecine vétérinaire, sur un lymphome cérébral canin [38]. Le traitement des lymphomes cérébraux repose en effet sur la chimiothérapie, associée ou non à la radiothérapie, cette dernière ayant pour objectif une cytoréduction rapide de la masse tumorale. Le protocole utilisé par les auteurs repose sur l’injection intramusculaire de L-asparaginase (400 UI/Kg) suivie par l’administration orale de lomustine (60 mg/m2 toutes les quatre à six semaines en fonction des résultats de la numération et formule sanguines et des analyses biochimiques hépatiques). Les données concernant la réponse thérapeutique sont très limitées chez le chien comme chez le chat. Les rares cas cliniques décrits dans l’espèce féline fournissent des survies courtes, tout particulièrement lorsque la localisation intracrânienne s’inscrit dans un contexte de lymphome généralisé [15]. Le pronostic réservé que l’on formule lors du diagnostic d’une tumeur cérébrale résulte en partie de la méconnaissance de la réponse de ces lésions aux différents traitements possibles. Il convient pourtant de souligner les médianes de survie intéressantes lors de traitement chirurgical des méningiomes félins, lors de traitement chirurgical et par radiothérapie des méningiomes canins et lors de traitement par radiothérapie des macroadénomes hypophysaires et même des tumeurs gliales, examens d’imagerie de suivi à l’appui. Par ailleurs, il est à noter que les effets secondaires de la radiothérapie par mégavoltage et de la chimiothérapie sont généralement minimes, ce qui est une notion importante dans le cadre d’un traitement palliatif.
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