Traitements antiviraux de l’infection par le virus de l’hépatite C

Rev Med Interne 1999 ; 20 Suppl 3 : 331-40

e Elsevier, Paris

Traitements antiviraux de l'inCection par Ie virus de I'hepatite C C. Silvain Service d'htpato-gastroenterologie et d'assistance nutritive, CHU Jean Bernard, 86021 Poitiers cedex, France

Resume Les infections liees au virus de I'hepatite C sont frequentes et evoluent, dans la plupart des cas, vers la chronicite avec un risque de cirrhose et de carcinorne hepatocellulaire. L'objectif du traiternent est I'eradication virale, la diminution de I'inflammation et de l'activite histologique. L'interferon est Ie seul traiternent efficace, toutefois il n' entraine une eradication virale que dans 10 II 15 % des cas. Les facteurs associes II une reponse au traiternent sont I' absence de cirrhose, une infection par un genotype non de type I, un taux de virus circulant faible et une variabilite genetique de quasi-es~e restreinte. Des etudes recentes ont suggere que Ie traiternent par interferon diminuait Ie risque de survenue du carcinome hepatocellulaire chez les patients repondeurs au traitement. L' association interferon et ribavirine pennet d' augmenter Ie taux de reponse prolongee II 40 % chez les rnalades n' ayant jarnais ete traites et II 50 % chez les rnalades rechuteurs. Les benefices des autres associations therapeutiques sont peu documentes. De nouveaux agents antiviraux cornme les antiproteases specifiques du virus de I'hc!patite C seront disponibles dans l'avenir. lis pennettront d'envisager des rnultitherapies et, II tenne, une efficacite therapeutique. e 1999 Elsevier, Paris

hepatite! virus de I'bepatite C !Interferon ! ribavirine ! traitement Summary - Antiviral treatments and hepatitis C virus Infection.

Hepatitis C virus infection is common and almost always chronic and can lead to cirrhosis and hepatocellular cancer. The primary goal of the treatment is virus eradication and the secondary is to reduce inflammation and liver cell damage. 1nterferon is the only effective therapy, but disappearance of the virus is sustained in only 10 to 15%. The factors most closely associated with a response to treatment are absence of cirrhosis, low serum hepatitis C virus RNA level and genotype other than type 1. Recent studies have suggested that interferon treatment may reduce the susbsequent risk ofhepatocellular carcinoma in responders. The combination of interferon and oral ribavirin therapy increase the sustained response rate to about 40% in initial treatment and 50% for the treatment of relapse. The other therapeutic combination are less well documented. New agents such as hepatitis C virus-specific anti-protease may be available in the nextJuture and treatment is evolving toward multiple-drug regimens. 1999 Elsevier, Paris.

e

hepatitis! hepatitis C virus !Interferon! ribavirin! treatment

INTRODUCTION Les traitements de l'infection par Ie virus de l'hepatite C (VHC) ont pour but de bloquer la replication virale afin d'ameliorer I'evolution nature lIe de f'atteinte hepatique et de prevenir l'evolution vers la cirrhose et ses complications. Pour juger de leur efficacite, it est important de connaitre I'histoire naturelle et de definir les valeurs pronostiques de cette affection, afin d'etablir des criteres de jugement du traitement. L'hepatite aigue au cours de I'infection par Ie VHC passe generalement inaper~ue. Le risque majeur est la transformation en une forme chronique dans pres de 85 % des cas. Ce risque ne differe pas selon Ie mode de transmission [1]. L'hepatite chronique est caracterisee par la persistance de I'acide ribonuch5ique (ARN) du VHC seri'l.ue avec une augmentation fluctuante des transaminases. A cote de ces

patients manifestant une elevation des transaminases, certains ont une infection chronique avec presence d' ARN du VHC dans Ie serum et des transaminases normales. L'atteinte hepatique est generalement moins severe mais I'evolution along terme de ces patients est encore mal connue. II n'existe pas de correlation entre l'importance de la cytolyse et la gravite de l'atteinte hepatique. L'atteinte histologique associe ades degres divers une inflammation portale, une necrose parcellaire periportale intralobulaire et une fibrose, quantifiees par des scores dont les plus utilises sont Ie score de Knodell [2] et Ie score Metavir [3]. La fibrose hepatique precoce associee aces lesions est un facteur predictif important de l'evolution vers la cirrhose [4]. Si ce risque est estime aenviron 20 % dans les 20 annees suivant Ie debut de l'infection, it est variable d'un sujet aI'autre. Il parait plus important chez les hommes infectes apres 40 ans et consommant de l'alcool, avec un risque de

332s

C. Silvain

survenue de la cirrhose 13 ans apres I'infection, alors que I'intervalle estime est de 42 ans chez les femmes infectees avant rage de 40 ans [5). Vne des complications de l'infection a VHC est Ie carcinome hepatocellulaire avec un risque de survenue de I a 4 % par an chez les malades cirrhotiques [6). Vne autre caracteristique de I'hepatite chronique virale C reside dans son lien ades manifestations extrahepatiques, la plus frequente etant la cryoglobulinemie associee ou non ades lesions de glomerulonephrite. La severite evolutive de l'hepatite C justifie Ie traitement. Actuellement, seuls des traitements antiviraux semblent modifier l'histoire naturelle de I'hepatite C. L'efficacite des traitements antifibrosants n'etant pas clairement etablie, les traitements antiviraux sont indiques pour les patients ayant une hepatite aigui;!, comme pour ceux ayant une hepatite chronique. Parmi ces demiers, on distingue les patients atransaminases normales ou elevees. Les patients cirrhotiques doivent etre egalement differencies et I'influence du traitement antiviral sur la prevention de survenue du carcinome hepatocellulaire est un critere de jugement supplementaire de I' efficacite du traitement antiviral. Le traitement repose essentiellement sur l'interferon alpha (IFN alpha) dont I'efficacite reste cependant limitee. Dans les etudes initiales, la reponse aI'IFN reposait sur une normalisation des transaminases et une amelioration histologique. Aucune etude n'avait pris en compte l'amelioration de la survie et la prevention de la cirrhose. Actuellement, les criteres de jugement de I'efficacite du traitement sont la normalisation de I'activite serique des transaminases et I'absence d' ARN du VHC serique a la fin du traitement et ulterieurement, permettant ainsi de definir des malades repondeurs et non repondeurs. Les repondeurs along terme ont des transaminases normales sans VHC serique plus de six mois apres I'arret du traitement. Les patients ayant une reapparition de I' ARN viral avec ou sans elevation des transaminases sont appeles rechuteurs. MEDICAMENTS ANTIVIRAUX

Interferons Mecanismes d'action Le mecanisme d'action precis de I'IFN alpha dans I'hepatite C est encore mal connu. II serait lie a ses proprietes immunoregulatrices, anti-inflammatoires et antivirales. II a un effet direct et rapide en inhibant les ARN viraux et en activant des enzymes ayant une fonction antivirale. Les quatre formes d'IFN alpha evaluees dans les etudes cliniques sont : alpha-2a, alpha-2b, alpha-nl, alpha-n3 et IFN consensus. D'autres IFN alpha et beta sont en cours d'evaluation. Les IFN alpha-2a et 2b sont obtenus par genie genetique de la meme fa~on. lis ne different que d'un seul acide amine. L'IFN consensus est aussi produit par genie genetique. L'IFN alpha-nl est une association de neuf

sous-types d'IFN produits par une lignee B humaine Iymphoblasto'ide. L'IFN alpha-n3 est produit apartir de leucocytes humains pooles stimules par Ie virus de Sendai. Effets secondaires L'effet secondaire habituel de I'IFN alpha est Ie syndrome pseudogrippal suivant I'injection, qui justifie la prise de paracetamol avant et apres l'injection d'IFN. Les autres effets second aires a type d' asthenie, de malaise general, d'apathie, de troubles de la concentration et d'irritabilite sont variables d'un patient aI'autre et ne sont consideres comme intolerables que chez 10 % des patients. Une perte de poids de 2 a5 kg est frequente au cours du traitement. Les effets secondaires plus rares sont : la depression, I'insomnie, la confusion, les douleurs dorsales, les troubles dyspeptiques, les troubles de I'audition, Ie prurit et l'erytheme. Les doses plus fortes d'IFN tendent a etre responsables d'effets secondaires plus marques. Les injections effectuees en fin de joumee sont mieux toIerees. L'IFN ayant une action inhibitrice sur les progeniteurs hematopo'ietiques, les taux de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes diminuent souvent, mais ne necessitent habituellement pas de modification des doses. Les anemies, leucopenies et thrombopenies severes sont rares ainsi que leurs manifestations cliniques. Ces anomalies sont reversibles ala diminution des doses et aI' arret du traitement. Vne augmentation des triglycerides est frequente et disparait a I'arret du traitement. Les effets secondaires severes sont estimes aun patient sur I ()() et ceux mettant en danger Ie pronostic vital aun sur 1 000. Parmi ces complications severes, on distingue: ., - la dysthyro'idie ; - Ie diabete ; - les complications cardiovasculaires ; - I' epilepsie ; - la psychose ; -Ies neuropathies peripheriques et l'anemie hemolytique. Les dysthyro'idies plus souvent observees chez la femme peuvent se reveler sous forme d'hypothyro'idie ou d'hyperthyroi'de et sont probablement dues aune thyroi'dite autoimmune [7). Vn bilan thyroi'dien (TSH, anti corps antithyroperoxydases) est indispensable avant et pendant Ie traitement. D'autres affections auto-immunes semblent pouvoir etre induites par l'interferon alpha mais Ie plus souvent, seule une augmentation des auto-anticorps est notee [8-10). Les complications psychiatriques ne sont pas rares et il faut etre tres attentif devant la survenue d'un syndrome depressif car il existe un risque de passage a I'acte suicidaire. La surveillance doit etre stricte en cas de diabete et d'antecedents d'epilepsie. II convient egalement d'adapter les doses en presence d'une insuffisance renale. Precautions d'utilisation En raison de ces effets secondaires, un bilan pretherapeutique

Traitements antiviraux de I'infection de I'Mpatite C

et un suivi clinique et biologique regulier sont necessaires. Le bilan pretherapeutique comprend un examen clinique, un dosage des transaminases seriques et une recherche d' ARN du VHC. Pour la tolerance du traitement, ce bilan comprend : un hemogramme avec numeration des plaquettes, une dose de la thyreostimuline (TSH) plasmatique, une recherche d'anticorps antithyroYdiens, de creatininemie, de glycemie, d' anticorps antitissus et un electrocardiogramme (ECG). La surveillance medicale est mensuelle avec un hemogramme, une numeration des plaquettes et un dosage de la TSH tous les deux mois. Ribavirine Mecanismes d'action La ribavirine est un analogue nucleosidique synthetique de la guanosine. Elle possede des proprietes antivirales contre les virus a acide desoxyribonucleique (ADN) et a ARN dont Ie VHC [11]. La ribavirine semble inhiber la replication virale des virus aARN en culture cellulaire en paralysant I' ARN polymerase, en depletant Ie pool intracellulaire de guanosine et en interferant avec la captation des ARN viraux. Effets secondaires II s'agit surtout d'une anemie hemolytique observee dans 12 % des cas, parfois d'une toux, d'un prurit et d'une hyperuricemie. Ces effets sont reversibles a l'arret du traitement. Les effets sur Ie systeme nerveux central sont identiques a ceux survenant au cours du traitement par IFN et pourraient etre plus frequents lors de cette association therapeutique. Contre-indications En raison d'effets teratogenes connus chez I'animal, la ribavirine est contre-indiquee chez la femme enceinte et une contraception est obligatoire chez Ie patient ou son conjoint pendant toute la duree du traitement et durant une p6riode de six mois apres l'arret du traitement. Dans les etudes cliniques fran'Yaises, les patients ayant une affection cardiovasculaire evolutive ne sont pas inclus en raison du risque de decompensation cardiovasculaire. Les doses de ribavirine sont adaptees lorsqu'il existe un risque cardiovasculaire et une anemie associes. Precautions d'utilisation Une surveillance clinique mensuelle ainsi qu'un hemogramme avec numeration des plaquettes sont necessaires.

Amantadine L'amantadine est un agent antiviral amine aliphatique cyclique, il inhibe une phase precoce de la replication virale des virus a ARN [12].

333s

Dans la plupart des etudes, la toxicite de I'amantadine est faible et dose-dependante. II s'agit surtout de troubles neuropsychiatriques identiques aceux de l'IFN, de troubles digestifs et cutanes. En raison de la cardiotoxite, les malades ayant des antecedents cardiaques n' ont pas ete inclus dans les etudes. ETUDES CLINIQUES I1epatite virale C aigue Devant une infection aigue prouvee par l'augmentation de l'activite serique des aminotransferases et la positivite de I' ARN du VHC, un traitement antiviral doit etre envisage. Une meta-analyse des traitements de l'hepatite aigue a montre une efficacite du traitement en termes de reponse complete prolongee et de negativation de l' ARN du VHC [13]. Avec l'IFN, Ie pourcentage de reponse complete (ALT) etait de 69 % dans Ie groupe traiM pour 29 % dans Ie groupe contrOle, avec une difference moyenne de 40 %. Le taux de reponse prolongee (ALT), 12 mois apres la fin du traitement, etait respectivement de 53 % et 32 % avec une difference moyenne de 21 %. Cette difference significative etait perceptible lorsque la disparition de l' ARN du VHC etait prise en compte (41 % contre 4 %). Ainsi, les patients ayant une hepatite virale C aigue doivent etre traites pendant trois mois avec une dose d'IFN alpha de trois millions d'unites au minimun, a raison de trois fois par semaine. Des doses fortes quotidiennes d'IFN alpha pourraient etre plus efficaces avec une dose moyenne de trois cent millions d'unites pour obtenir une normalisation des transaminases [14]. Hepatite virale C cbronique Malades nails Les meta-analyses recentes ont confirme l'efficacite du traitement par IFN des hepatites chroniques virales C. Celle effectuee pour la conference de consensus americaine [15] a evalue 32 etudes. Parmi elles, 20 etudes ont compare les patients traites par IFN alpha (au moins deux millions d'unites trois fois par semaine pendant six mois) et ceux non traites ou recevant un placebo. La reponse biochimique (taux d' ALT), I'absence d' ARN du VHC ala fin du traitement et asix mois, enfin la reponse histologique ala fin du traitement constituaient les criteres d'analyse. L'IFN etait significativement plus efficace avec 47 % de normalisation des transaminases dans Ie groupe traite et 4 % dans Ie groupe controle (OR = 25,1 ; p < 0,00(1), avec une reponse biochimique prolongee au moins asix mois de 23 et 2 % (OR 17,6; p < 0,00(1). La disparition de J' ARN du VHC etait de 29 % dans Ie groupe traite comparee a 5 % dans Ie groupe controle, (OR =9,4 ; p < 0,001) a la fin du traitement, et seulement a8 et a 1 % (OR =8,6 ; p < 0,00 1)

=

334s

C. Silvain

six mois apres I'arret du traitement. L'IFN entraine une amelioration de l'histologie hepatique (16J, associee aune disparition de I' ARN du VHC dans Ie sang et dans Ie foie de la plupart des repondeurs. Si une amelioration d'au moins deux points du score histologique est consideree, Ie taux de reponse est de 40 % chez les patients traites et de 12 % chez les controles [15]. Au total, 30 % a 65 % des patients normalisent leurs transaminases au terme de six mois de traitement. Cependant cette reponse initiale n'est pas prolongee car 40 a 80 % des patients vont rechuter avec une nouvelle elevation des transaminases et une reapparition de I' ARN du VHC dans Ie sang circulant. Si bien que seulement 8 Ii 25 % des patients traites ont une reponse prolongee. Des resultats similaires ont ete trouves avec I'IFN alpha-2a [17]. Afin de reduire la recidive apres six mois de traitement, d'autres approches ont ete envisagees. Des durees de traitement etenduesjusqu'a 18 mois permettraient d'augmenter la reponse prolongee dans 25 a 30 % des cas [18]. L'efficacite significative d'un traitement prolonge est egalement trouvee dans la meta-analyse de Poynard et al [13]. Une augmentation moyenne significative de 16 % du taux de reponse prolongee des traitements de 12 mois par rapport it ceux de six mois, avec un taux moyen de 35 % dans les traitements de 12 mois ou plus et de 14 % dans les traitements de six mois, a ete mise en evidence. II semble cependant que la prolongation du traitement de six a 12 mois n'augmente pas Ie taux de reponse mais diminue Ie risque de rechute chez les malades repondeurs [19]. Un benefice moyen de 20 %, lorsque la dose d'IFN etait de six millions d'unites trois fois par semaine, etait revele [13]. Cependant cette observation n'a pas ete confirmee dans I'etude de Craxi et aJ. [20] dont 90 % des malades avaient un VHC de genotype 1. AI'heure actuelle, la dose de trois millions d'unites trois fois par semaine reste la mieux validee, avec Ie meiIIeur rapport efficaciteltolerance. La duree du traitement doit etre de 12 mois chez les malades repondeurs afin de diminuer Ie risque de rechute. Etant donne Ie cout, les effets secondaires et I'efficacite non constante du trai tement par IFN, des facteurs predicti fs de reponse prolongee ont ete recherches. Parmi ces facteurs qui influencent la reponse a I'IFN, deux types ont ete etudies. D'une part, les facteurs existant avant Ie traitement. D'autre part, ceux evaluant la reponse au cours du traitement. Les elements de reponse lies au malade sont mal conn us. On considere actuellement que la reponse est davantage associee a des facteurs viraux. Le VHC de genotype 2 ou 3 ainsi qu'une charge virale faible sont trouves dans la plupartdes etudes [21, 22]. Les patients infectes par les genotypes I a-I b repondent moins bien a I'IFN alpha (moins de 10 %) que ceux infectes par les genotypes 2 et 3 quelle que soit leur charge virale (plus de 30 %). Ces deux facteurs etant independants, les chances de reponse prolongee sont pratiquement nulles chez les malades ayant a la fois une charge virale forte et un VHC de genotype I. Des

etudes recentes suggerent que Ie degre d'heterogeneite des populations virales, (quasi-especes) presentes chez un meme malade, influence la reponse au traitement. Le niveau de replication virale joue egalement un role important. Les malades ayant une forte concentration serique d' ARN viral (superieure a trois millions de virions par mL en methode ADNb) repondent moins bien que les autres [23]. La quantification de I' ARN viral intrahepatique semble avoir une valeur pronostique superieure it celie de I' ARN viral serique [24]. Chez les malades japonais, it existe une correlation entre la reponse a I'IFN et Ie taux de mutations de la proteine non structurale 5A du VHC. Cela n' a pas ete trouve dans une etude europeenne recente [25]. La reponse au traitement par IFN peut etre jugee rapidement. La disparition precoce de I' ARN du VHC au terme de trois mois de traitement est un des facteurs les plus sensibles [26]. La disparition de I' ARN du VHC a quatre semaines est egalement un facteur predictif de reponse prolongee [27, 28]. Dans I'etude de Brouwer et al. [29], la disparition plus precoce de I' ARN du VHC 11 quatre semaines de traitement permettait de predire une reponse prolongee de 34 % alors que si l' ARN du VHC etait present, la reponse prolongee etait seulement de 5 %. Par ailleurs dans cette etude, la seule valeur pronostique associee etait Ie genotype la-b avec une reponse de 21 % alors qu'elle etait de 40 % pour les autres genotypes. La poursuite du traitement en I'absence de normalisation des ALT pourrait n'etre justifiee que chez les malades ayant une atteinte severe, en raison des probables proprietes antifibrosantes de I'IFN [30]. Les etudes plus recentes ont envisage des doses plus fortes d'IFN, des aSSOCiations therapeutiques ou d'autres formes d'IFN alpha. Apres trois mois de traitement par IFN 11 trois millions d'unites trois fois par semaine, it est inutile d'augmenter les doses 11 six millions. Dans les traitements prolonges, it n'y a pas de difference significative dans Ie taux de reponse 11 long terme chez les malades traites par trois ou six millions d'unites trois fois par semaine [31]. Des resultats encourageants avec des doses d'induction d'IFN alpha-2b ont ete rapportes, mais n'ont pas ete confirmes. lis suggerent que I'elimination rapide du VHC dans Ie serum est la cle d'une reponse prolongee pouvant etre obtenue, pour pres de 25 % des malades, avec de fortes doses (dix millions d'unites) d'IFN alphajournaJieres [32]. L'efficacite de differents schemas de traitement d'induction est en cours d'etude. En effet, Ie taux de replication et Ie turn over du VHC sont tres rapides, iI existe un effet dose-dependant de l'IFN alpha dans la clairance du VHC de genotype 1, it expJique en partie I'inefficacite des doses habituellement recommandees [33]. Une meta-analyse [34] des essais comparant les IFN recombinants et lymphoblastoYdes a mis en evidence un taux de rechute apres traitement plus faible chez les patients traites par IFN-uni par rapport 11 ceux traites par IFN-u2b ou IFN-u2a. Une etude recente a compare l'efficacite et la

335s

Traitements antiviraux de I'infection de \'hepatite C

tolerance de l'IFN-a,nl et de l'IFN-a,2b [35]. Les patients etaient traites pendant six mois et la normalisation des transaminases ala fin du traitement n' etait pas differente dans les deux groupes (respectivement 35,3 % contre 37,9 %). Cependant,le taux de reponse prolongee etait significativement plus important chez les malades traites par IFN lymphoblastolde, en terme de transaminases normales et d' ARN du VHC negatif, dans Ie serum a 72 semaines quel que soit Ie genotype viral considere. Le taux de reponse avec l'IFN alpha-n3 [36] ou l'IFN consensus [37] est identique a celui des IFN recombinants. L'interet de l'IFN lymphoblastoyde serait donc de reduire Ie risque de rechute. Cependant, ce type d'IFN n'est actuellement pas disponible en France en dehors d'essais cliniques. Les resultats long terme, chez les malades repondeurs, estiment que la moitie des patients ayant des transaminases normales avec presence d' ARN du VHC serique vont rt!cidiver dans les quatre ans apres la fin du traitement. Chez les patients n'ayant pas d' ARN du VHC dans leur serum un an apres l'arret du traitement par IFN les risques de rechute sont inexistants [38].

a

Malades rechuteurs

Chez les malades rechuteurs, un nouveau traitement, avec une dose d'interferon sup6rieure etJou une duree superieure acelles utilisees lors du premier traitement, entralne une reponse prolongee dans 20 a30 % des cas [39, 40].

Malades non repondeurs

Chez les malades non repondeurs, un deuxieme traitement par l'interferon est habituellement inefficace. II semble deraisonnable de proposer un nouveau traitement par IFN, sauf peut-etre chez les malades echappeurs : ceux-ci pourraient beneficier d'un traitement par un IFN lymphoblastoide. Chez ces patients echappeurs, il existe, dans un tiers des cas, des anticorps anti-IFN alpha, d'ou I'intert!t d'utiliser un autre type d'IFN [41]. Chez les malades qui ne repondent pas aladose standardd'lFN alpha, Ie VHC ayant un turn over joumalier identique a celui trouve chez les malades naifs, des doses d'induction pourraient etre utiles, elles sont en cours d' etude. Par contre, les associations therapeutiques ont une efficacite faible contrairement aux malades rechuteurs [42].

Malades atransaminases normales

Les resultats des etudes preliminaires non controlees et portant sur un petit nombre de malades sont discordants. lIs concluent soit a une non eradication [43], soit a une elimination du virus dans un tiers des cas [44,45]. L'etude controlee italienne [46] portant sur 31 patients naifs, traites pendant six mois ala dose de trois millions d'unites trois fois par semaine, revele une persistance de I' ARN du VHC serique chez 94 % des malades traites et chez 93 % des malades controles sans modification de l'activite histolo-

gique six mois apres l'arret du traitement. Actuellement, les patients atransaminases normales ne doivent etre traites que dans Ie cadre d' etudes therapeutiques d' autant plus que chez certains patients I'IFN pourrait etre responsable de l' augmentation des transaminases et de l' aggravation de l'hepatite [47].

Malades cirrhotiques

Dans la conference de consensus fran~aise, Ie traitement des malades ayant une cirrhose posthepatitique C doit etre considere dans Ie cadre de protocole. Chez les malades cirrhotiques, I'IFN alpha diminuerait l'incidence du carcinome Mpatocellulaire mais ces resultats sont discutes [48]. Cependant, une deuxieme etude japonaise a mis en evidence une augmentation du risque de carcinome hepatocelIulaire chez les patients non repondeurs a I'IFN, ages de plus de 55 ans et de sexe masculin [49]. Ce travail a ete confirme en montrant que I'IFN diminue de moitie Ie risque de carcinome Mpatocellulaire [50]. Le taux de reponse prolongee a I'IFN (trois asix millions d'unites trois fois par semaine pendant six a 12 mois) des patients cirrhotiques, lorsque seule la reponse biochimique est prise en compte, est cependant faible (9 %) [51].

Ribavirine Plusieurs etudes pilotes [52], puis des etudes controlees, ont montre que la ribavirine a la dose de 800 a 1 200 mg/j pendant six [53] ou 12 mois [54] diminuait significativement les transaminases et la replication virale mais que ces demieres revenaient aleur valeur initiale aI'arret du traitement [55]. Malgre I'absence de diminution significative de I' ARN du VHC serique pendant Ie traitement, les patients ayant normalise leurs transaminases manifestaient une amelioration histologique significative [56]. Ces etudes soulignent I'activite antivirale de la ribavirine, mais elle est cependant insuffisante pour envisager de I'utiliser en monotherapie. Cornme ses mecanismes d'action antiviraux seraient complementaires de ceux de I'IFN, les associations IFN-ribavirine ont ete etudiees.

Associations IFN-ribavirine

Chez les malades naYfs, I'association a la ribavirine augmente significativement I'efficacite de I'interferon apres six mois de traitement tant pour la reponse biochimique que pour la reponse virologique. Cette reponse est prolongee apres un an ou deux ans de suivi consecutif au traitement {57, 58]. Parmi les resultats importants, on compte la difference de reponse en fonction de la charge virale. Dans I'etude de Reichardetal. [59],les maladesayantunecharge virale eIevee (> 3xl()6 Eq/mL) avaient un taux de reponse prolongee significativement plus eleve (41 % pour 4 %, sous IFN-ribavirine et sous IFN-placebo, p 0,009) alors que la difference n'etait pas significative chez les patients

=

336s

C. Silvain

ayant une charge virale faible. Ces resultats ont ete confirmes par McHutchison et a!. [60] avec un taux de reponse prolongee definie par I' absence d' ARN du VHC asix mois de 38 % chez les malades traites par l'association IFN a dose stantard et ribavirine (l 000 a 1 200 mglj)et de 13 % chez ceux traites par IFN seul pendant 12 mois. Le taux de malades ayant une amelioration histologique etait egalement plus eleve chez les malades recevant la bitherapie. Le taux de reponse des malades infectes par Ie genotype 1 est quatre fois plus eleve chez les malades traites par la bitherapie pendant 48 semaines. Poynard et a!. [61] ont mis en evidence des facteurs independants associes a la reponse prolongee : genotype 2 ou 3, charge virale inferieure a deux millions de copieS/mL, age inferieur ou egal a40 ans, sexe feminin et fibrose minime. Ces facteurs permettraient ainsi de cibler les malades pouvant beneficier Ie plus de la bitherapie dans un souci de minimiser les effets secondaires qui sont plus marques en cas de bitherapie et d'economie de sante. Cette association entraine egalement 40 a 50 % de reponse prolongee chez les malades rechuteurs apres un premier traitement. Ces resultats ont ete confirmes par Davis et a!. [62] qui trouvent un taux de reponse de 49 % chez les malades rechuteurs et traites par l'association IFN-ribavirine pendant six mois. Les malades ayant un genotype different de I ont un taux de reponse prolongee de 73 % avec la bitherapie pendant six mois compare 6 % avec l'IFN seu!. L'association IFN-ribavirine parait peu efficace chez les malades non repondeurs aun premier traitement par IFN (environ 10 % de reponses prolongees). Chez les patients cirrhotiques, cette association pourrait multiplier par deux Ie taux de reponse [51J. A cote de cet effet direct de la ribavirine sur la reponse biochimique, Ie taux de plaquettes sous ribavirine est plus stable, par consequent elle permet une meilleure tolerance al'IFN.

a

Autres associations therapeutiques

Acide ursodesoxycholique (AUDC)

L' AUDC entraine une amelioration des tests hepatiques dans les hepatites cholestatiques. Dans les hepatites virales C, on note une amelioration des ALT seriques mais il n'existe pas d'effet antiviral. Dans une etude, l' AUDC (10 mglkglj pendant neuf mois) associe I'IFN alpha (six millions d'unites trois fois par semaine pendant six mois) a diminue Ie risque de rechute biochimique et/ou reduit la severite de l'hepatite. II n'etait pas note d'effet sur les taux d' ARN du VHC serique [63]. Actuellement, l'utilisation de l'AUDC, en dehors d'etudes controlees n'est pasjustifiee.

a

Anti.inflammatoires non sterowiens

Comme l'inhibition de la production des prostaglandines augmente la concentration d'une des enzymes associees a l'action antivirale de I'IFN, certains anti-inflammatoires

ont ete essayes en association avec I'IFN afin d'ameliorer son efficacite. Zarski et a!. [64] ont compare I'association tenoxicam-IFN a l' association placebo-IFN pendant six mois chez des malades narfs non cirrhotiques. II n'a pas ete mis en evidence de benefice tant sur la normalisation des transaminases,la disparition de l' ARN du VHC asix et 12 mois que sur I'amelioration histologique.

Depletion en fer

L'influence de la depletion en fer a ete etudiee surtout chez Ies patients n'ayant pas repondu a un premier traitement par IFN alpha seu!. Un effet benefique sur Ia reponse biochimique et virologique apparait, mais les etudes publiees ont introduit un nombre restreint de malades [65]. II faut certainement attendre d' autres etudes realisees apartir d' un plus grand nombre de patients avant de recommander ce traitement par saignees, en particulier chez Ies patients ayant une surcharge en fer. En ce qui conceme les patients narfs, une etude a mis en evidence une augmentation de Ia reponse biochimique, cependant non significative [66]. La depletion en fer par saignees pourrait donc se justifier avant Ie traitement par IFN alpha chez les patients ayant une surcharge en fer. Dans une analyse recente [29], Ie fer serique avait une valeur predictive significative pour la reponse primaire jugee sur les ALT mais pas sur l' ARN du VHC serique ou lors de la repons~ prolongeejugee sur les ALT ou sur l' ARN du VHC serique, suggerant que Ia surcharge en fer affecte Ie processus inflammatoire mais n'influence pas I' elimination du VHC.

Pentoxifylline

La pentoxifylline inhibe l'expression et l'activite du tumor necrosis factor (TNF) alpha et augmente la production de I'IFN alpha endogene. Une etude recente a montre que I'association IFN alpha (trois millions d'unites trois fois par semaine pendant 24 semaines) et pentoxifylline (400 mg/j) etait significativement plus efficace en terme de normalisation des transaminases durant Ie traitement que I'association IFN alpha-placebo. Par contre, il n'existait pas de difference entre Ies deux groupes a Ia fin du traite· ment [67].

Cytokines et immunomodulateurs La thymosine alpha-l est un petit peptide de 28 acides

amines deri ve du thymus ayant des proprietes immunomodulatrices. Une etude portant sur un grand nombre de patients [68] a montre une difference significative en faveur de l'association IFN alpha (trois millions d'unites trois fois par semaine pendant six mois) et thymosine alpha-l (1,6 mg deux fois par semaine pendant six mois) par rapport al'IFN seu!. Les taux de reponses prolongees etaient de 14 % dans I'association et de 8 % dans Ie groupe IFN seu!. L'interleukine 2 a ete utili see dans une etude pilote et

337s

Traitements antiviraux de I'infection de l'ht'!patite C

aucun des 33 malades traites n'a elimine l' ARN du VHC au terme de trois mois de traitement. A six mois, moins de 10 % des patients avaient des transaminases normales [69].

Amantadine

Dans une etude pilote, les patients n'ayant pas repondu a un premier traitement par IFN ont ete traites par amantadine seule [70]. Vn quart des malades a normalise ses transaminases avec disparition de l' ARN du VHC serique en ADNb. Ces resultats ne semblent pas etre confirmes dans les etudes recentes et des protocoles evaluant l'association IFN-amantadine sont en cours.

(93 % pour 43 %, p =0,01) avec une reduction significative de l'inflammation lobulaire chez les malades repondeurs. Les patients traites par IFN avaient une diminution significative des taux d' ARN du VHC, ce qui n' etait pas Ie cas des patients traites par ribavirine. L'anemie hemolytique est con stante chez les patients traites par ribavirine et necessite donc une surveillance particuliere. Les premiers resultats de la bitherapie seraient encourageants.

Patients hemodialyses

Patients ayant des manifestations extrahepatiques

Le traitement par IFN permet d'obtenir des resultats analogues aceux observes chez les patients non hemodialyses [78]. II est necessaire de reduire les doses d'IFN en raison de l'anemie plus constante et severe chez ces patients et d' associer l' erythr0p0'ietine.

Cryoglobulinemie

Patients hemophiles

INDICATIONS PARTICULIERES

Les cryoglobulinemies mixtes peuvent se rencontrer chez la moitie des malades porteurs du VHC mais elles sont Ie plus souvent asymptomatiques [71]. L'efficacite du traitement par interferon alpha a ete demon tree avec une reponse clinique, biologique et virologique dans 60 % des cas mais la rechute est tres frequente dans l'annee suivant l'arret du traitement [72]. Des doses d'interferon alpha associees a une duree de traitement prolongee semblent necessaires pour obtenir une remission durable [73]. L' existence d' une cryoglobulinemie n' est pas un facteur de mauvaise reponse au traitement par interferon alpha [74].

Patients infectes par Ie virus de I'immunodeficience humaine (VIR) Les resultats des traitements des malades co-infectes par Ie VIH et Ie VHC sont discordants en raison d'une reponse a l'IFN correlee au taux de lymphocytes CD4 [75]. II ne semble pas exister d' aggravation de l' activite biologique et de modification de la charge virale du VHC lors de la tritherapie [76]. II n'existe, a ce jour, aucune etude publiee Sur Ie traitement des patients co-infectes par les virus VIR et VHC, traites par tritherapie et par interferon alpha. II est admis que chez les malades peu immunosupprimes, Ie traitement par interferon alpha, a la dose de trois millions d'unites trois fois par semaine pendant un an, estjustifie.

Patients transplantes

La reinfection par Ie VHC apres transplantation hepatique est presque constante, evaluee par la persistance de I' ARN du VHC chez 90 % des patients transplantes. Les traitements par IFN alpha ont donne des resultats discordants avec une augmentation du risque de rejet. Lorsque l'IFN a. ete compare la ribavirine [77], les patients traites par ribavirine normalisaient plus souvent leurs transaminases

a

Le traitement par IFN donne des resultats identiques aceux des malades non hemophiles sans apparition d'anticorps antifacteurs VIII [79].

Perspectives therapeutiques La structure cristalline de deux proteines importantes pour la replication virale du VHC a ete recemment caracterisee, celle de la serine protease NS3 [80] et celIe de l'helicase NS3 [81]. Des peptides inhibant l' action de la protease NS3 ont egalement ete identifies [82]. Vne approche differente du traitement de l'hepatite virale C pourrait etre envisagee al'identique de celle utili see dans les infections aVIR. Ces futures molecules anti protease ou antihelicase pourraient etre utili sees en association afin de permettre une eradication virale. CONCLUSION Le traitement antiviral est indique chez un malade ayant une hepatite chronique C active, definie par des transaminases elevees, une serologie virale C positive etlou une recherche d' ARN du VHC positive et des signes d'activite histologique. Le traitement de premiere intention reste I'IFN. La reponse biochimique et virologique est evaluee au bout de trois mois. S'il n'y a pas de disparition de I' ARN du VHC circulant, l'arret du traitement estjustifie dans la mesure ou les chances de reponse ulterieure, en poursuivant ou en augmentant les doses d'IFN, sont quasiment nulles. La poursuite du traitement en l'absence de normalisation des ALT pourrait n' etre justifiee que chez les malades ayant une atteinte severe en raison des probables proprietes antifibrosantes de l'IFN ou si l'inclusion dans un protocole therapeutique ne peut etre envisagee. Si I' ARN du VHC est negatif, Ie traitement est poursuivi pour une

338s

C. Silvain

duree totale de 12 mois. Si Ie malade rechute a l'arret du traitement, un nouveau traitement par une association IFNribavirine doit etre discute. La prescription de Ia ribavirine n'est possible en France que par Autorisation temporaire d'utilisation si l'hepatite est suffisamment severe (Metavir au moins A2) ou alors dans Ie cadre d'un essai tMrapeutique. Si Ie malade est non repondeur, iI est preferable d'envi sager un nouveau traitement dans Ie cadre d'un essai tMrapeutique, de me me pour les malades echappant au traitement. Dans tous les cas, I'arret de I'intoxication alcoolique est necessaire car l'alcool diminue significativement l'efficacite de I'IFN et favorise l'evolution vers la cirrhose. La mise au point de nouveaux produits antiviraux (antiMlicase, antiprotease) est importante afin d'envisager des pluritMrapies efficaces aterme.

REFERENCES

2

3 4 5 6 7 8 9

\0

11 12 13

14 15 16

Alter MJ, Margolis HS, Krawczynski K, Judson FN, Mares A, Alexander WI, et al. The natural history of community-acquired hepatitis C in the United States. New Engl J Med 1992 ; 327 : 1899-905. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N, et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981 ; I : 431-45. The French META VIR Cooperative Study Group. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994; 20: 15-20. Yano M, Kumada H, Kage M, Ikeda K, Shimamatsu K, Inoue 0, et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C. Hepatology 1996; 23: 1334-9. Poynard T, Bedossa p, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997 ; 349 : 825-32. Di Bisceglie AM. HepatitiS C. Lancet 1998 ; 351 : 351-5. Marcellin p, Pouteau M, Messian 0, Bok B, Erlinger S, Benhamou JP. Virus de I'bepatite C, interf~ron alpha et dysthyroldie. Gastroenterol Clin BioI 1993; 17: 887-91. Dourakis SP, Deutsch M, Hadziyannis SJ. Immune thrombocytopenia and alpha-interferon therapy. I Hepatol 1996; 25 : 972-5. Preziati D, La Rosa L, Covini G, Marcelli R, Rescalli S, Rescalli S, et al. Autoimmunity and thyroid function in patients with chronic active hepatitis treated with recombinant interferon alpha-2a. Eur I Endocrinol 1995; 132: 587-93. Di Cesare E, Previti M, Russo F, Brancatelli S, Ingemi MC, Scogllio R, et al. Interferon-alpha therapy may induce insulin autoantibody development in patients with chronic viral hepatitis. Dig Dis Sci 1996;41: 1672-7. Patki SA, Gupta P. Evaluation of ribavirin in the treatment of acute hepatitis. Chemotherapy 1982; 28: 298-303. Douglas RG. Prophylaxis and treatment of influenza. New Engl I Med 1990; 322 : 443-50. Poynard T, Leroy V, Cohard M, Th~venot T, Mathurin p, Opolon P, et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology 1996 ; 24 : 778-89. Vogel W, Graziadel I, Umlauft F, Datz C, Hackl F, Allinger S, et al. High dose interferon alpha-2b treatment prevents chronicity in acute hepatitis C: a pilot study. Dig Dis Sci 1996; 41 : 81-85. Carithers RL, Emerson SS. Therapy of hepatitis C: meta-analysis of interferon alfa-2b trials. Ilepatology 1997 ; 26 Suppll : 83-8. Bonis PA, Ioannidis JP, Cappelleri IC, Kaplan MM, Lau J. Correlation of biochemical response to interferon alpha with histological im-

17 18

19 20 21 22

23

24

25

26

27

28

29 30 31

32

33 34

provement in hepatitis C: a meta-analysis of diagnostic test characteristics. Hepatology 1997; 26 : 1035-44. Lee WM. Therapy of hepatitis C: interferon alfa-2a trials. Hepatology 1997; 26 Suppl I: 89-95. Poynard T, Bedossa P, Chevallier M, Mathurin p, Lemonnier C, Tr~­ po C, et al. A comparison of three interferon alfa-2b regimens for the long term treatment of chronic non-A, non-B hepatitis. Multicenter Group Study. New Engl 1 Med 1995 ; 332 : 1457-62. Marcellin P. Comment traiter I'bepatite C '! Traitement de I'h~patite C par I'interf~ron. Gastroenterol Clin BioI 1997; 21 : 81-8. Craxl A, Di Marco V, Lo Iacono 0, Almazio p, Bruno R, CammA C, et al. Transfused-associated chronic hepatitis C: alpha-nl interferon for 6 vs 12 months. 1 Hepatol1996; 24: 539-46. Pagliaro L, Craxl A. CammA C, Tin~ F, Di Marco V, Lo Iacono O. et al. Interferon-alpha for chronic hepatitis C: an analysis of pretreatment clinical predictors of response. Hepatology 1994 ; 19 : 820-8. Martinot-Peignoux M, Marcellin p, Pouteau M. Castelnau C, Boyer N, Poliquin M. et al. Pretreatment serum hepatitis C virus RNA levels and hepatitis C virus genotype are the main and independent prognostic factors of sustained response to interferon alfa therapy in chronic hepatitis C. Hepatology 1995 ; 22 : \050-6. Shiratori Y. Kato N. Yokosuka 0, Imazeki F. Hashimoto E, Hayashi. et al. Predictors of the efficacy of interferon therapy in chronic hepatitis C virus infection. Tokyo-Chiba Hepatitis Research Group. Gastroenterology 1997 ; 113 : 558-66. Marcellin p, Boyer N, Gervais A. Martinot M, Pouteau M. Castelnau C. et al. Long term histologic improvement and loss of detectable intrahepatic HCV RNA in patients with chronic hepatitis C and sustained response to interferon-a therapy. Ann Intern Med 1997 ; 127: 875-81. Squadrito G. Leone F, Sartori M. Nalpas B, Berthelot p. Raimondo G. et al. Mutations in the non.structural 5A region of hepatitis C virus and response of chronic hepatitis C to interferon alpha. Gastroenterology 1997; 113: 567-72. Tong MJ, Blatt LM, McHutchison IG, Co RL, Conrad A. Prediction of response during interferon alfa-2b therapy in chronic hepatitis C patients using viral and biochemical characteristics: a comparison. Hepatology 1997; 26: 164()..5. Orito E, Mizokami M. Suzuki K, Ohba K. Ohno T. Mori M. et al. Loss of serum HCV RNA at 4 weeks of interferon-a therapy is associated with more favorable long-term response in patients with chronic hepatitis C. 1 Med Viro11995; 46: 109-15. Garcia Gavier B. Martinez-Gonzalez MA. Riezu-Boj II. Lasarte N, et al. Viremia after one month of interferon therapy predicts treatment outcome in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 1997 ; 113 : 1647-53. Brouwer JT. Nevens F, Kleter B, Elewat A. Adler M. Brenard R, et al. Efficacy of interferon dose and prediction of response in chronic hepatitis C: Benelux study in 336 patients. 1 Hepatol1998 ; 28 : 951-9. Castilla A. Prieto 1. Fausto N. Transforming growth factors beta 1 and alpha in chronic liver disease. Effects of interferon alfa therapy. New Engll Med 1991 ; 324: 933-40. Saracco G. Borghesio E. Mesina P. Solinas A. Spezia C, Macor F, et al. Prolonged treatment (2 years) with different doses (3 versus 6 MU) of interferon alpha-2b for chronic hepatitis C. Results of a multicenter randomized trial. I Hepatol 1997 ; 27 : 56-62. Bekkering FC, Brouwer IT, Leroux-Roels G, Van Vlierberghe H. Elewat A, Schalm SW. Ultrarapid hepatitis C virus clearance by daily high-dose interferon in non-responders to standard therapy. 1 Hepatol 1998 ; 28 : 960-4. Lam NP, Neumann AU, Gretch DR, Wiley TE, Perelson AS, Layden AI. Dose-dependant acute clearance of hepatitis C genotype I virus with interferon alpha. Hepatology 1997; 26: 226-31. Bardelli F, Messori A. Rampazzo R. Alberti A. Martini N. Effect of recombinant or Iymphoblastoid interferon-a on alanine aminotransferase in patients with chronic hepatitis C or chronic non-A non-B hepatitis. A meta-analysis. Clin Drug Invest 1995; 9 : 239-54.

n.

Traitements antiviraux de I'infection de I'hepatite C 35 Farrell GC, Bacon BR, Goldin RD and the clinical advisory group for the hepatitis C comparative study. Lymphoblastoid interferon alfa-nl improves the long-term response to a 6-month course of treatment in chronic hepatitis C compared with recombinant interferon alfa-2b: results of an international randomized controlled trial. Hepatology 1998; 27: 1121-7. 36 Simon OM, Gordon SC, Kaplan MM, Koff RS, Regenstein F, Everson G, et al. Treatment of chronic hepatitis with interferon alfa-n3: a multicenter, randomized, open trial. Hepatology 1997 ; 25 : 445-8. 37 Tong MJ, Reddy KR, Lee WM, Pockros PI, Hoefs IC, Keefe EB, et al. Treatment of chronic hepatitis C with consensus interferon: a multicenter, randomized, controlled trial. Hepatology 1997 ; 26 : 747-54. 38 Chemello L, Cavalletto L, Casarin C, Bonetti P, Bernardinello E, Pontisso p, et al. Persistent hepatitis C viremia predicts late relapse after sustained response to interferon-a in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 1996; 124: 1058-60. 39 Marcellin P, Boyer N, Pouteau M, Benhamou IP, Erlinger S. Retreatment with interferon-alpha in chronic hepatitis C virus infection. Lancet 1994 ; 344 : 690-1. 40 Chemello L, Cavalletto L, Donada C, Bonetti p, Casarin P, Urban F, et al. Efficacy of a second cycle of interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 1997; 113 : 1654-9. 41 Roffi F, Colloredo Mels G, Antonelli G, Bellati G, Panizzuti F, Piperno A, et al. Breakthrough during recombinant interferon alfa therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection: prevalence, etiology, and management. Hepatology 1995; 21 : 645-9. 42 Brissot P. Comment traiter I'hepatite C ? Traitement de I'hepatite chronique C par les associations therapeutiques. Gastroenterol Clin Bioi 1997 ; 21 : 89-95. 43 Serfaty L, Chazouillieres 0, Pawlotsky 1M, Andreani T, Pellet C, Poupon R. Interferon alpha therapy in patients with chronic hepatitis C and persistently normal aminotransferase activity. Gastroenterology 1996; 1l0: 291-5. 44 Van Thiel DH, Caraceni P, Molloy PJ, Hassanein T, Kania RJ, Gurakar A, et al. Chronic hepatitis C in patients with normal or near normal alanine aminotransferase levels: the role of interferon alpha2b therapy. I Hepatol1995 ; 23 : 503-8. 45 Rossini A, Ravaggi A, Biasi L, Agostinelli E, Bercich L, Gazzola GB, et aJ. Virological response to interferon treatment in hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels and chronic hepatitis. Hepatology 1997 ; 26: 1012-7. 46 Sangiovanni A, Morales R, Spinzi GC, Rumi MG, Casiraghi A, Ceriani R, et al. Interferon alfa treatment of HCV RNA carriers with persistently normal transaminase levels: a pilot randomized controled study. Hepatology 1998 ; 27: 853-6. 47 Marcellin p, Levy S, Erlinger S. Therapy of hepatitis C: patients with normal aminotransferase levels. Hepatology 1997 ; 26 Suppl 1 : 133-

6.

48 Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S, Morimoto H, Takeda T, Nakajima S, et al. Randomised trial of effects of interferon-alpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet 1995; 346: 1051-5. 49 Kasahara A, Hayashi N, Mochizuki K, Takayanagi M, Yoshioka K, Kakumu S, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1998; 27: 1394-402. 50 International interferon-a hepatocellular carcinoma study group. Effect of interferon-a on progression of cirrhosis to hepatocellular carcinoma: a retrospective cohort study. Lancet 1998 ; 351 : 1535-9. 51 Schalm SW, Fattovich G, Brouwer IT. Therapy of hepatitis C: patients with cirrhosis. Hepatology 1997; 26 Suppll : 128-35. 52 Reichard 0, Andersson I, Schvarcz R, Weiland 0. Ribavirin treatment for chronic hepatitis C. Lancet 1991 ; 337 : 1058-61. 53 Dusheiko G, Main I, Thomas H, Reichard 0, Lee C, Dhillon A, et aJ. Ribavirin treatment for patients with chronic hepatitis C: results of a placebo-controlled study. I Hepatol1996; 25: 591-8. 54 Di Bisceglie AM, Conjeevaram HS, Fried MW, Sallie R, Park Y,

339s

Yurdaydin C, et al. Ribavirin as therapy for chronic hepatitis C. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995 ; 123 : 897-903. 55 Camps I, Garcia N, Riezu-Boj 11, Civeira MP, Prieto I. Ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C unresponsive to alfa-interferon. I Hepatol1993; 19: 408-12. 56 Bodenheimer HC, Lindsay KL, Davis GL, Lewis JH, Thung SN, SeeffLB. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial. Hepatology 1997 ; 26 : 473-7. 57 Chemello L, Cavalletto L, Bernardinello E, Guido M, Pontisso P, Alberti A. The effect of interferon alfa and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C. J Hepatol1995 ; 23 Suppl 2 : 8-12. 58 Lai MY, Kao IH, Yang PM, Wang IT, Chen PI, Chan KW, et al. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996 ; III : 1307-12. 59 Reichard 0, Norkans G, Fryden A, Braconier IH, Sllnnerborg A, Weiland 0. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon alfa-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. The Swedish Study Group. Lancet 1998; 351: 83-7. 60 McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, et aJ. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. New Engl I Med 1998 ; 339 : 1485-92. 61 Poynard T, Marcellin p, Lee SS, Nieraudeau C, Minuk GS, Ideo G, et al. Randomised trial of interferon a2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon a2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998 ; 352: 1426-32. 62 Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V, Hoefs I, Gordon SC, Trepo C, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. New Engl I Med 1998 ; 339 : 1493-9. 63 Angelico M, Gandin C, Pescarmona E, Rapicetta M, Del Vecchio C, Bini A, et aJ. Recombinant interferon-alpha and ursodeoxycholic acid versus interferon-alpha alone in the treatment of chronic hepatitis C: a randomized clinical trial with long-term follow-up. Am I Gastroenterol 1995 ; 90 : 263-9. 64 Zarski IP, Maynard-Muet M, Chousterrnan S, Baud M, Bamoud R, Abergel A, et aJ. Tenoxicam, a non-steroid anti-inflammatory drug, is unable to increase the response rate in patients with chronic hepatitis treated by alpha interferon. Hepatology 1998 ; 27 : 862-7. 65 Bonkovsky HL. Therapy of hepatitis C: Other options. Hepatology 1997; 26 Suppll : 143-51. 66 Tsai N, Zuckerman E, Han SH, Goad K, Redeker AG, Fong TL. Effect of iron depletion on long-term response to interferon-alpha in patients with chronic hepatitis C who previously did not respond to interferon therapy. Am] Gastroenterol 1997; 12: 1831-4. 67 Lebovics E, Casellas A, Dworkin B, Chan S, Rosenthal WS. Pentoxyfyline enhances response of chronic hepatitis C to interferon a-2b: a double-blind randomized controlled trial [Abstract]. Hepatology 1996; 24: 402. 68 Sherman KE, Sjogren MH, Creager RL, Damiano MA, Freeman S, Lewey S, et al. Combination therapy with thymosin al and interferon for the treatment of chronic hepatitis C infection: a randomized, placebo-controlled double-blind tria!. Hepatology 1998; 27: 1128-35. 69 Pardo M, Castillo I, Olivia II, Fernandez-Aores A, Barcena R, de Peuter MA, et a!. A pilot study of recombinant interleukin-2 for treatment of chronic hepatitis C. Hepatology 1997; 26: 1318-21. 70 Smith JP. Treatment of chronic hepatitis C with amantadine. Dig Dis Sci 1997; 42: 1681-7. 71 Guillevin L, Cohen P. La pathologie du virus de I'hepatite c. Manifestations extrahepatiques du virus de I'hepatite c. Rev Med Interne 1997; 18 Suppl2 : 70-1. 72 De Rosa FG, Di Lullo L, Coviello R, Donnanno S, Lagania B, Casato M. Interferon-a treatment of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia. I Hepatol 1998 ; 28 : 355-7.

340s

C. Silvain

73 Casato M. Agnello V. Pucillo LP. Knight GB. Leoni M. Del Vecchio S. et al. Predictors of long-term response to high-dose interferon therapy in type II cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus infection. Blood 1997 ; 90 : 3865-73. 74 Polzien F. Schott P. Nihm S. Ramadori G. Hartman H. Interferon-alfa treatment of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia. J Hepatol 1997 ; 27 : 63-71. 75 Soriano V, Garcia-Samaniego J, Bravo R, Castro A, Odriozola PM, Gonzalez J, et al. Efficacy and safety of alpha-interferon treatment for chronic hepatitis C in HIV-infected patients. J Infect 1995; 31: 9-13. 76 Zylberberg H, Chaix ML, Rabian C, Rouzioux C, Aulong B, Br6chot C, et aI. Tritherapy for human immunodeficiency virus infection does not modify replication of hepatitis C virus in coinfected subjects. Clin Infect Dis 1998 ; 26: 1104-6. 77 Gane EJ, Lo SK, Riordan SM, Portmann BC, Lau JY, Naoumov NY, ct al. A randomized study comparing ribavirin and interferon alfa monotherapy for recurrence after liver transplantation. Hepatology 1998; 27 : 1403-7. 78 Ellis ME, Alfurayh 0, Halim MA, Sieck 10, Ali MA, Bernvil SS, et

79

80

81

82

al. Chronic non-A, non-B hepatitis complicated by end stage renal failure treated with recombinant interferon alpha. J Hepatol 1993 ; 18: 210-6. Mauser-Bunschoten EP, Dauren M, Reesink HW, Roosendaal G, Chamuleau RA, Van den Berg HM. Formation of antibodies to factor VIII in patients with hemophilia A who are treated with interferon for chronic hepatitis. Ann Intern Med 1996; 125: 297-9. Kim JL, Morgenstern KA, Lin C, Fox T, Dwyer MD, Landro lA, et a!. Crystal structure of the hepatitis C virus NS3 protease domain complexed with a synthetic NS4A cofactor peptide. Cell 1996; 87 : 343-55. Cho HS, Ha NC, Kang LW, Chung KM, Back Sh, lang SK, et a!. Crystal structure of RNA helicase from genotype I b hepatitis C virus. A feasible mechanism of unwiding duplex RNA. J BioI Chern 1998 ; 273: 15045-52. Steinkuhler C, Biasiol G, Brunetti M, Urbani A, Koch U, Cortese R, et a!. Product inhibition of the hepatitis C virus NS3 protease. Biochemistry 1998 ; 37 : 8899-905.