Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules

Modele +

ARTICLE IN PRESS

RMR-1236; No. of Pages 17

Revue des Maladies Respiratoires (2017) xxx, xxx—xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com

REVUE GÉNÉRALE

Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules夽 Current knowledge on perioperative treatments of non-small cell lung carcinomas S. Brosseau a, C. Naltet a, M. Nguenang a, V. Gounant a, P. Mordant b, B. Milleron a, Y. Castier b, G. Zalcman a,∗,c a

Service d’oncologie thoracique, CIC 1425/CLIP2 Paris-Nord, hôpital Bichat—Claude-Bernard, Assistance publique—Hôpitaux de Paris, université Paris-Diderot, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France b Service de chirurgie vasculaire, thoracique et transplantation, hôpital Bichat—Claude-Bernard, Assistance publique—Hôpitaux de Paris, université Paris-Diderot, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France c U830 Inserm « génétique et biologie des cancers », centre de recherche, institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris cedex 05, France ecembre 2016 Rec ¸u le 21 septembre 2016 ; accepté le 16 d´

MOTS CLÉS Cancer bronchique non à petites cellules ; Chirurgie ; Chimiothérapie ; Radiothérapie ; Traitements ciblés

夽 ∗

Résumé La chirurgie reste le traitement central des cancers bronchiques non à petites cellules de stades localisés, mais si la survie à 5 ans des stades IA opérés dépasse 80 %, celle des stades II chute rapidement avec la taille de la tumeur, l’extension ganglionnaire ou à la plèvre viscérale. Ce risque métastatique majeur justifie les traitements péri-opératoires systémiques ou locorégionaux. Les essais de phase 3 modernes ont validé le rôle de la chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante des stades II à III conforté par plusieurs méta-analyses, montrant un gain de plus de 5 % de survie à 5 ans, et une diminution du risque relatif de décès de 12 à 25 %. Les traitements péri-opératoires des stades IA et IB ne sont cependant pas validés. La radio-chimiothérapie néo-adjuvante des formes plus étendues (IIIA à IIIB) n’a pas prouvé son

Cet article a été rédigé à l’occasion du 16e cours du GOLF qui s’est tenu à Lyon du 19 au 22 septembre 2016. Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Zalcman).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001 0761-8425/© 2017 SPLF. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

2

S. Brosseau et al. intérêt. L’essor de la chirurgie vidéo-assistée a facilité la réalisation des traitements systémiques postopératoires, les rendant accessibles aux sujets âgés. Les traitements ciblés péri-opératoires des patients avec CBNPC et altération moléculaire EGFR ou ALK sont évalués par l’essai Alchemist. La place de la radiothérapie adjuvante dans les tumeurs N2 est testée par l’essai Lung-ART/IFCT-0503. Enfin, la place des inhibiteurs de check-points immunitaires est évaluée, tant en adjuvant dans l’essai BR31/IFCT-1401, que dans l’essai néo-adjuvant IONESCO/IFCT-1601, mais les résultats de ces essais ne seront pas disponibles avant 5 à 7 ans. © 2017 SPLF. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.

KEYWORDS Non-small cell lung cancer; Surgery; Chemotherapy; Radiotherapy; Targeted therapies

Summary Surgery is still the main treatment in early-stage of non-small cell lung cancer with 5-year survival of stage IA patients exceeding 80%, but 5-year survival of stage II patients rapidly decreasing with tumor size, N status, and visceral pleura invasion. The major metastatic risk in such patients has supported clinical research assessing systemic or loco-regional perioperative treatments. Modern phase 3 trials clearly validated adjuvant or neo-adjuvant platinum-based chemotherapy in resected stage I—III patients as a standard treatment of which value has been reassessed several independent meta-analyses, showing a 5% benefit in 5y-survival, and a decrease of the relative risk for death around from 12 to 25%. Conversely perioperative treatments were not validated for stage IA and IB patients. In more advanced stage patients, neo-adjuvant radio-chemotherapy has not been validated either. Adjuvant radiotherapy for N2 patients is currently tested in the large international phase 3 trial Lung-ART/IFCT-0503. The development of video-assisted thoracic surgery (VATS) has helped adjuvant chemotherapies for elderly patients. Perioperative targeted treatments in NSCLC with EGFR or ALK molecular alterations is currently assessed in the U.S. ALCHEMIST prospective trial. Finally, the role of immune check-points inhibitors is currently evaluated in a large international phase 3 trial testing adjuvant anti-PD-L1 monoclonal antibody, the BR31/IFCT-1401 trial, while a proof-of principle neo-adjuvant trial IONESCO/IFCT-1601, has just begun by the end of the 2016 year, with survival results of both trials expected in 5 to 7 years. © 2017 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction Si la chirurgie demeure la pierre angulaire du traitement des formes précoces de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stades I à IIIA d’emblée opérables tant carcinologiquement que fonctionnellement, ses résultats à long terme restent largement perfectibles avec des survies à 5 ans allant de 25—35 % pour les stades IIIA, avec extension N2 clinique ou minimale, à plus de 80 % pour les stades IA, curables par la seule chirurgie [1]. Le taux de récidive et la mortalité cumulée à 5 ans de ces formes opérables ont justifié la recherche clinique en matière de traitements péri-opératoires ou de marqueurs prédictifs de survie. C’est une méta-analyse de 1995 de 8 essais de petite taille (1394 patients au total) qui, pour la première fois, a montré l’intérêt des chimiothérapies adjuvantes à base de cisplatine, estimant le bénéfice de survie à 5 ans à plus de 5 %, en valeur absolue, lorsque les patients avaient rec ¸u ce type de chimiothérapie, soit une réduction du risque relatif de décès de 13 % [2]. Parallèlement, en 1994, les deux essais de taille modeste, celui de Rosell et celui de Roth, mettaient pour la première fois en exergue l’intérêt potentiel de la chimiothérapie préopératoire ou néo-adjuvante, bien que

ces essais soient méthodologiquement très critiquables, plus de 25 ans après [3,4]. Depuis, plusieurs grands essais de phase 3 ont assis la place de la chimiothérapie adjuvante pour les patients avec CBNPC de stade II et III, d’autres ont montré un gain de survie comparable avec une stratégie néo-adjuvante, sans excès de morbidité ou mortalité postopératoire. Cette stratégie néo-adjuvante connaît d’ailleurs actuellement un regain d’intérêt avec l’émergence des biomarqueurs et des thérapeutiques ciblées, puisque permettant un test in vivo de la chimio-sensibilité et une analyse de la tumeur avant et après chimiothérapie. Plusieurs méta-analyses « modernes » ont par la suite conforté la place des chimiothérapies adjuvantes et néo-adjuvantes [5—8]. La confrontation directe de ces deux stratégies a été permise par l’essai espagnol NATCH, mais son manque de puissance les a renvoyés dos à dos [9]. L’essai franc ¸ais IFCT-0002, s’il a permis de définir certains marqueurs pronostiques biologiques et histologiques, n’a cependant pas permis de départager une stratégie du tout préopératoire, d’une chimiothérapie encadrant l’acte chirurgical [10]. Enfin, il a fallu attendre 7 ans pour avoir la confirmation de l’échec du bevacizumab à améliorer les résultats de la seule chimiothérapie adjuvante (Kelly et al. WCLC 2015 and ASCO 2016). Après une période de

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

Traitements péri-opératoires des CBNPC stagnation voire de pessimisme, marquée par l’échec d’une stratégie de vaccination adjuvante contre le néo-antigène tumoral MAGE-A3, qui avait nécessité le screening de plus de 18 800 patients pour inclure plus de 2300 patients [11], de nouvelles données ont émergé récemment. Ainsi, des séries de petite taille ont suggéré l’intérêt de traitement néo-adjuvant pour les CBNPC avec mutation activatrice de l’EGFR [12,13]. Surtout, l’émergence des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), ciblant la protéine transmembranaire PD-1 et son ligand PD-L1, a suscité de nouveaux espoirs, mais les essais cliniques n’ont démarré qu’en 2015 et ne devraient pas donner de résultats avant 2020/2022.

Les essais modernes de chimiothérapie adjuvante pour les CBNPC de stades I à III Big Lung Trial Un essai britannique très pragmatique [14] a randomisé 381 patients de stade I à III, mais avec des chimiothérapies très hétérogènes et pas moins de 4 combinaisons possibles, dont un triplet (MIP) et un seul doublet « moderne » par vinorelbine et cisplatine. La mauvaise compliance dans le bras de chimiothérapie (1/3 des patients avaient rec ¸u moins de deux cycles, dont 13 % n’ont jamais rec ¸u de chimiothérapie), illustrait autant la toxicité des régimes choisis, que le scepticisme d’alors des investigateurs. Six décès toxiques ont été rapportés (3 %) et aucun bénéfice de la chimiothérapie n’a pu être mis en évidence (HR = 1,02, [IC 95 % : 0,77—1,35], p = 0,90) dans cet essai manquant de toutes fac ¸ons de puissance pour conclure (Tableau 1).

Alpi-EORTC Cet important essai italien a inclus en 5 ans 1209 patients de stade I, II, ou IIIA [15]. Ils recevaient dans le bras expérimental 3 cycles d’un triplet ancien à base de mitomycine C (8 mg/m2 à j1), vindesine (3 mg/m2 à j1 et 8) et cisplatine (100 mg/m2 à 1) (MVP), toutes les 3 semaines. Aucun bénéfice de la chimiothérapie sur la survie n’a été mis en évidence (HR = 0,96, [IC 95 % : 0,81—1,13], p = 0,59). Là encore, une raison est peut-être la compliance médiocre, puisque seulement 2/3 des patients avaient rec ¸u les 3 cycles de MVP, traduisant la toxicité de ce triplet. Il est aussi possible que l’essai ait manqué de puissance compte tenu de la représentation importante des stades précoces (près de 40 % de stades I), sans métastase ganglionnaire (47 % de N0), pour lesquels le bénéfice de la chimiothérapie est plus incertain et aurait nécessité un effectif plus important.

IALT L’essai international IALT a randomisé quant à lui 1867 patients avec une puissance cette fois ci adaptée à la démonstration de la méta-analyse, c’est-à-dire un gain de l’ordre de 5 % de survie à 5 ans [16]. La répartition des stades I à III était bien équilibrée (stade I : 36,5 %, stade II : 24,2 % et stade III : 39,3 %). Les centres devaient se définir au préalable sur les doses de platine et sur la drogue associée à celui-ci (étoposide, vinorelbine, vinblastine ou vindesine)

3 mais une majorité de patient avait rec ¸u le doublet cisplatine et VP16, seulement un quart des patients ayant rec ¸u le doublet le plus moderne d’alors, à base de vinorelbine. Cet essai a été le premier à démontrer prospectivement le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante. Le suivi moyen était de 56 mois et 7 décès toxique ont été observés (0,8 %). La survie globale était meilleure dans le bras chimiothérapie adjuvante que dans le groupe témoin chirurgie seule (44,5 vs 40,4 % à 5 ans [HR = 0,86], [IC 95 % : 0,76—0,98], p < 0,03). Les résultats à plus long terme ont cependant montré que le bénéfice de survie n’était plus observé à 7 ans faisant discuter la toxicité à long terme des cytotoxiques utilisés [17].

ANITA 1 L’essai ANITA était de design similaire et concernait des CBNPC de stades IB, II et IIIA (selon la 6e classification TNM) mais avec un bras chimiothérapie homogène par cisplatine—vinorelbine [18]. Huit cent quarante patients ont été inclus, recrutés dans 101 centres de 17 pays, avec 36 % de patients de stade IB (T2N0) et 39 % de stade IIIA. Parmi les 367 patients du groupe chimiothérapie, il y a eu 34 (9 %) neutropénies fébriles et sept (2 %) décès toxiques. La compliance a été meilleure pour le cisplatine que pour la vinorelbine, administrée à l’époque sur un rythme hebdomadaire (et non j1—j8), avec une dose intensité médiane de 89 % pour le cisplatine vs 59 % pour la vinorelbine. Le suivi médian a été de 76 mois, la survie médiane était de 65,7 mois [IC 95 % : 47,9—88,5] dans le groupe chimiothérapie contre 43,7 mois [IC 95 % : 35,7—52,3] dans le groupe témoin. L’amélioration du taux de survie à 5 ans était supérieure à 8 % grâce à la chimiothérapie et, contrairement à l’essai précédent, se maintenait à 7 ans. La radiothérapie adjuvante était recommandée dans cet essai pour les patients N+ [19]. Deux cent trente-deux des 840 patients (28 %) ont été irradiés en postopératoire, 33,3 % dans le bras observationnel et 21,6 % dans le bras chimiothérapie. L’effet de la radiothérapie postopératoire était délétère dans l’ensemble de la population irradiée, et en particulier pour les patients avec extension N1, mais bénéfique pour les patients N2, et ce dans les deux bras de chimiothérapie (survie médiane de 23,8 mois vs 47,4 en cas de radiothérapie), ou observationnel (médiane de survie de 12,7 mois vs 22,7 si radiothérapie), suggérant un effet positif de la radiothérapie postopératoire pour les patients avec envahissement ganglionnaire médiastinal pathologique ayant rec ¸u de la chimiothérapie adjuvante, bien qu’il s’agisse d’une étude de sous-groupe avec tous les biais inhérents à ce type d’analyse post-hoc.

Les essais modernes de chimiothérapie adjuvante n’ayant inclus que des CBNPC de stades précoces (I ou I à II) Essais japonais évaluant l’UFT Plusieurs essais japonais de phase 2 et 3 avec une prodrogue du 5 fluoro-uracile (UFT) ont été rapportés. L’UFT était particulièrement utilisé au Japon en raison d’une

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele +

ARTICLE IN PRESS

RMR-1236; No. of Pages 17

4

S. Brosseau et al. Tableau 1

Essais randomisés de phase 3 récents sur la chimiothérapie adjuvante.

BLT ALPI-EORTC 1ALT LIFT Intergroupe JBR 10 CAI.GB 9633 ANITA I UFT meta-analysis

n

Stade

Bénéfice significatif (gain de survie à 5 ans)

p

381 1197 1867 999 482 344 840 2003

I, II, III A I, II, III A I, II, III A I IB, II IE IB, II, IIIA UT

Non Non Oui Oui Oui Oui Oui Oui

0,90 0,589 < 0,03 0,036 0,012 0,028 0,013 < 0,01

possible pharmacodynamie spécifique chez les sujets asiatiques et d’une action anti-angiogénique. L’essai de phase 3 le plus large [20] a comparé, chez 999 patients atteints d’adénocarcinome de stade I, un bras chirurgie exclusive à un bras chirurgie et chimiothérapie adjuvante par uraciltegafur oral pendant deux ans. Avec un suivi moyen de 73 mois, la différence de survie globale était significative entre les deux groupes (p = 0,04) en faveur du groupe chimiothérapie au prix d’une toxicité minime (10/482 toxicités de grade 3). Deux méta-analyses sur données individuelles ont montré respectivement sur 2000 patients japonais de stades I et II [21], n’ayant rec ¸u en postopératoire que de l’UFT (et non une chimiothérapie à base de cisplatine suivie d’UFT) et 1269 patients de stade I [22] ont confirmé le bénéfice de survie à 5 et 7 ans. Dans le premier cas, il y avait un gain brut de 5 % de survie à 7 ans, soit une diminution significative du risque relatif de décès de 26 %. Dans le cas des seules tumeurs T1, une diminution non significative du risque relatif de décès de 16 % était observée pour les patients avec tumeur T1a (+2 % de survie à 5 ans), alors qu’une diminution significative de 38 % du risque de décès pour les patients avec tumeur T1b (+3 % de survie à 5 ans) était démontrée.

— — 4,1 2,5 15 12 8,6 4,3

donc pas de la chimiothérapie adjuvante mais qui, désormais classés en stade IIA ou IIB, pourraient donc relever de cette chimiothérapie adjuvante [26], alors que ces classifications sont d’abord pronostiques et non prédictives de l’effet bénéfique de la chimiothérapie, le raccourci entre les deux concepts étant fait trop rapidement. Dans la proposition de 8e classification TNM, une tumeur N0 de plus de 4 cm est de fait classée en T2b et stade IIA et pourra relever d’une chimiothérapie adjuvante [1]. De plus, l’effet de la taille semble être plus marqué pour les adénocarcinomes que pour les épidermoïdes d’après l’analyse de la base de données SEER [27].

JBR 10 Cet essai a été conduit dans les CBNPC de stades IB ou II traités de fac ¸on homogène dans le bras expérimental par vinorelbine et cisplatine. Au total, 482 patients ont été randomisés (45 % de stades IB et 55 % de stades II). Il y a eu 2 décès toxiques (0,8 %). La survie a été significativement prolongée dans le groupe chimiothérapie par rapport au groupe témoin : 94 vs 73 mois ; (HR = 0,69, p = 0,04). Le taux de survie à 5 ans a été augmenté de 15 % (69 vs 54 %) [28].

CALGB 9633 Synthèse des essais Cet essai concernant les cancers exclusivement de stade IB et comparant l’association chirurgie puis carboplatine et paclitaxel à la seule chirurgie a été rapporté comme positif à l’ASCO en 2004 lors d’une analyse intermédiaire — sans doute prématurée — puis comme finalement négatif en 2006 sur l’analyse finale. Néanmoins, une analyse de sous-groupe pour les tumeurs de taille supérieure à 4 cm a montré un bénéfice significatif pour la chimiothérapie adjuvante [23]. Ce même seuil de 4 cm était retrouvé comme facteur pronostique indépendant dans le registre californien des patients avec CBNPC réséqués [24]. Il convient de noter que la septième classification TNM a placé le seuil à 3 cm pour séparer les tumeurs T1b des tumeurs T2a (de moins de 5 cm), avec une valeur pronostique nette, validée par confrontation aux données de la base nord-américaine SEER [25], mais sans que la méthodologie de ces séries rétrospectives ne permette d’évaluer le caractère prédictif de ce seuil sur la survie après chimiothérapie adjuvante spécifiquement. De fait, le changement de TNM basé sur la taille ferait indiquer la chimiothérapie adjuvante pour 12 % de patients auparavant classés stade IB, qui ne relevaient

Ainsi, le bénéfice obtenu par la chimiothérapie postopératoire est démontré avec un niveau de preuve élevé dans les stades II et III, ce qu’a confirmé la méta-analyse LACE [29]. En revanche, en dehors de certains essais japonais avec de l’UFT, aucune donnée n’est disponible pour les stades IA, pour lesquels la chimiothérapie adjuvante ne peut se concevoir actuellement que dans le cadre d’essais thérapeutiques. Concernant les stades IB, le bénéfice lié à la chimiothérapie est probable, nous l’avons vu, pour les tumeurs de plus de 4 cm [23]. L’intérêt de la chimiothérapie adjuvante n’a été démontré qu’avec des bithérapies à base de platine. D’après la méta-analyse LACE, la dose totale de sel de platine doit être au moins ≥ 300 mg/m2 de cisplatine, ce qui correspond à 3 ou 4 cycles à 100 ou 75 mg/m2 à débuter dans les 8 semaines faisant suite à la chirurgie [29]. Toujours d’après LACE, c’est avec la vinorelbine que ce concept a été le mieux démontré, utilisée dans IALT, JBR10 et ANITA, de sorte que l’association cisplatine—vinorelbine constitue un standard. Néanmoins, des choix alternatifs sont

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

Traitements péri-opératoires des CBNPC possibles du fait de la toxicité potentielle de l’association cisplatine—vinorelbine. Pour ce dernier, le schéma j1—j8 est mieux supporté que le schéma hebdomadaire mais n’a été testé dans aucun de ces essais adjuvants (contrairement aux essais néo-adjuvants). Les choix alternatifs sont : sel de platine—taxanes (l’essai CALGB utilisait le doublet paclitaxel—carboplatine), cisplatine—gemcitabine (testé dans un essai randomisé franc ¸ais de 136 patients évaluant la qualité de vie comme objectif principal [30]), voire cisplatine—pemetrexed pour les carcinomes non épidermoïdes et qui a été utilisé dans plusieurs essais de phase 2. L’un d’entre eux était un essai randomisé contre un doublet de vinorelbine qui incluait aussi des épidermoïdes [31] et qui avait rapporté un meilleur profil de toxicité sans la puissance statistique pour prouver une quelconque influence sur la survie à 3 ans [31]. Enfin, l’essai IFCT-0801 TASTE utilisait ce doublet [32]. Une méta-analyse récente a l’intérêt de n’avoir inclus que des études dans lesquelles les patients n’avaient pas rec ¸u de radiothérapie postopératoire, dont le rôle bénéfique en cas d’extension N2 est possible, et peut donc interférer avec la mesure de l’effet bénéfique de la chimiothérapie [33]. Quatorze essais regroupant 3923 patients de stade I et II, avec une majorité d’essais asiatiques, ont été ainsi regroupés, confirmant un gain de survie relative de 26 %, et le rôle d’une chimiothérapie à base de platine ou d’UFT (bien que ce dernier influence la survie globale sans impacter significativement la survie sans récidive). Il est particulièrement intéressant dans cette méta-analyse d’observer que le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante se retrouve dans les stades I (HR = 0,74, p < 0,00001), chez les patients de stade IB (HR = 0,74, p = 0,0003) mais pas ceux de stade IA. Le même travail a été accompli par le groupe de Jean-Pierre Pigon et Sarah Burdett sur 34 essais et plus de 8400 patients et retrouvait une diminution du risque de décès de 14 % ([IC 95 % : 0,81—0,92], p < 0,0001) et un gain absolu de survie de 4 % [IC 95 % : 3—6] à 5 ans (de 60 à 64 %) [34].

Place de la chirurgie vidéo-assistée La chirurgie minimalement invasive par vidéo-chirurgie (video-assisted thoracic surgery ou VATS) a été comparée dans une méta-analyse de 2007 à la chirurgie à thorax ouvert classique [35]. Une diminution significative des complications postopératoires, de la douleur postopératoire, et des pertes sanguines a été retrouvée avec la VATS, qui s’adressait cependant sans doute à des tumeurs de taille et extension plus limitées que celles réséquées par chirurgie « classique ». Plus significatif, le temps jusqu’à reprise d’une activité dite normale et complète était significativement réduit avec la chirurgie vidéo-assistée, permettant de spéculer qu’un traitement adjuvant par chimiothérapie pouvait être plus facilement entrepris, puisque dans les séries rétrospectives, près de 40 % des patients ne rec ¸oivent pas la chimiothérapie adjuvante en raison du retentissement sur l’état général de la chirurgie à thorax ouvert. De fait, le temps entre chirurgie et chimiothérapie adjuvante et la nécessité de réduction des doses de chimiothérapie étaient significativement réduits chez les patients ayant été opérés par VATS. Ces bénéfices s’observaient alors que la survie spécifique par stade à 5 ans n’était pas différente entre les

5 patients opérés par VATS et ceux opérés à thorax ouvert. Un essai mono-centrique randomisé récent, consacré aux tumeurs de stade I clinique opérées par lobectomie, a confirmé l’impact de la VATS sur les douleurs postopératoires précoces, sur la durée d’hospitalisation et sur les douleurs postopératoires à un an [36]. Cet essai ne retrouvait pas d’impact de la VATS sur le taux de complications postopératoires et sur le taux de mortalité postopératoire, limitée à 1 % à 90 jours, et n’étudiait pas la survie au-delà d’un an après l’intervention. Enfin, le risque de curage ganglionnaire incomplet (plus fréquent à gauche qu’à droite, et pour les extensions N1 (hilaires et péri-bronchiques) plus que N2) semble surtout lié à l’expérience de l’opérateur, puisqu’il n’est retrouvé que dans des centres non universitaires, mais disparaît lorsque l’analyse est restreinte au centres universitaire dans une analyse de base nationale des chirurgiens américains (16 983 lobectomies dont 4935 par VATS entre 2010 et 2011 chez des patients avec stade clinique cT2N0) [37]. Ces données suggèrent que la VATS est une alternative acceptable à la thoracotomie pour les tumeurs de stade I et pourrait permettre d’augmenter la compliance à la chimiothérapie adjuvante lorsqu’elle est indiquée. Son rôle reste cependant discuté pour les tumeurs de stade II et III et nécessitera des essais mutli-centriques avec un suivi prolongé.

Résections R1 La question du traitement adjuvant des patients ayant eu une résection incomplète R1 fait aussi souvent débat dans les réunions de concertation pluridisciplinaire avec des décisions fréquentes de chimiothérapie adjuvante reposant sur un consensus plus que sur des données scientifiques solides. Là encore, l’analyse rétrospective de la base de donnée nationale des cancers de l’association des chirurgiens américains (NCDB) montre que l’envahissement des marges (R1) représente 4,7 % des résections chirurgicales aux États-Unis (n = 5334 de 2004 à 2011) [38]. L’impact pronostique défavorable est fort puisque la survie à 5 ans n’est que de 33,8 % contre 58,5 % en cas de marges R0, tous stades confondus, avec notamment un pronostic des pT1 en R1 identique à celui des pT3R0. Surtout, la chimiothérapie adjuvante, administrée chez 50,6 % de ces patients améliore significativement la survie à 5 ans, quel que soit le stade de I à IIIA, avec des risques de décès diminués de respectivement 40, 65 et 75 % (p = 0,008, p < 0,001, p < 0,001). Dans cette population, la radiothérapie adjuvante n’a pas d’effet sur la survie des stades II et III mais est délétère pour les stades I en R1. L’impact de la chimiothérapie adjuvante a aussi été étudié dans cette même base de données américaine, sur la survie des 1013 patients classés T3 par l’existence de nodule(s) à distance de la tumeur principale dans le même lobe, entre 2010 et 2012 [39]. Cinquante-six pour cent de ces patients ont rec ¸u de la chimiothérapie adjuvante avec un gain significatif de survie à 3 ans de 11 % (p < 0,001), avantage restant significatif en analyse multivariée avec un risque de décès diminué de 45 % (p < 0,0001). Dans une étude rétrospective de taille limitée, l’invasion directe d’un lobe adjacent par franchissement scissural et donc invasion de la plèvre viscérale de type PL2 (T2) a un effet délétère sur la survie, avec une survie à 5 ans de 40,7 % pour les 28 patients analysés, plus proche de celle des

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

6

S. Brosseau et al.

68 patients avec tumeur pT3 par invasion de la plèvre pariétale (41,9 % à 5 ans), que celle des 167 patients avec tumeur pT2 par atteinte de la plèvre viscérale (53 %). Cette observation pourrait plaider pour une chimiothérapie adjuvante, bien que la valeur prédictive de cette atteinte ne soit pas connue [40]. Enfin, 12 études, dont 10 japonaises, reprises dans 2 méta-analyses, ont montré que la présence de cellules tumorales dans un lavage pleural (lavage par 100 mL de sérum physiologique de la cavité thoracique avant toute incision bronchique ou parenchymateuse), chez des patients sans pleurésie clinique ni radiologique, ni à l’inspection de la cavité thoracique par le chirurgien, avait une valeur pronostique péjorative [41,42]. En fait, la positivité de ce lavage était associée dans 92 % des cas à une invasion pleurale (PL1, PL2 ou PL3) dans une série récente de 1114 patients avec adénocarcinomes de stades I à IIIA, opérés par lobectomie [43]. Dans cette série, la positivité du lavage pleural prédisait significativement le bénéfice de survie sans récidive apporté par la chimiothérapie adjuvante dans les stades II à III, avec une tendance forte dans les stades I (60 % de survie sans récidive à 5 ans en l’absence de cellules tumorales dans le lavage, contre 29 %, p = 0,11, mais pas de test d’interaction dans cette analyse).

Les biomarqueurs prédictifs du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante Les nombreuses études biologiques n’ont pas permis de mieux définir les critères moléculaires permettant de prévoir quels patients bénéficient ou non de la chimiothérapie postopératoire. Les données de l’étude bio-IALT portant sur 761 tumeurs (41 % seulement de la population totale de l’essai) [44], sur l’expression d’ERCC1 (un gène régulant la réparation de l’ADN), n’ont pas été validées par l’étude poolée Bio-LACE sur les 4 essais adjuvants (CALGB, IALT, JBR10 et ANITA). En effet, l’anticorps anti-ERCC1 s’avérait ne pas donner de résultats reproductibles car ayant varié de spécificité au fil du temps [45]. D’autres marqueurs étudiés rétrospectivement dans Bio-LACE, souvent pronostiques, ne se sont pas avérés des marqueurs prédictifs, telle la béta-tubuline 3 (TUBB3) [46], RRM1 [47], les mutations de K-Ras [48], MSH2 (même si une tendance se dessinait pour cette protéine de régulation de la réparation de l’ADN) [49], les protéines de multi-résistance MRP [50], les mutations de p53 [51], l’infiltration lymphocytaire intra-tumorale [52] ou encore le sous-type histologique d’adénocarcinome [53]. Seule l’expression de la protéine p27KIP1 , régulatrice du cycle cellulaire, s’avérait prédictive du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante dans IALT [54], mais ces résultats n’ont jamais été validés dans une cohorte externe. Au sein de l’essai JBR10, l’équipe de Ming Tsao a montré l’intérêt d’une signature pronostique d’expression de 15 gènes chez des patients sans traitement adjuvant, dans quatre séries indépendantes, en catégorisant deux groupes de patients : à fort ou bas risque de décès. Cette même signature s’avérait prédictive du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante dans le groupe à fort risque [55], mais cette valeur prédictive n’a pu être validée dans une série comparable. Enfin, toujours dans JBR10, mais dans le sous-groupe des cancers épidermoïdes, une signature

d’expression de 28 gènes s’est avérée fortement corrélée à l’existence de mutations des gènes NRF2 et KEAP1 de régulation du métabolisme oxydatif et à une forte expression immuno-histochimique de NRF2, alors que l’absence de cette signature s’avérait prédictive du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante, avec une diminution du risque de décès de 68 %, (non significative du fait des effectifs limités de cette étude de sous-groupe) [56]. Enfin, l’impact de la détection de micro-métastases dans les ganglions de curage médiastinal a été évalué, dans une méta-analyse récente de 8 études publiées entre 1996 et 2011 (dont 7 ont utilisé des marquages immunohistochimiques de cytokératine et 1 une technique de RT-PCR MUC1) chez 1866 patients pN0 [57]. La présence de micro-métastases s’est avérée puissamment pronostique puisque diminuant significativement la survie globale de 98 % et raccourcissant la survie sans maladie de 134 % (p < 0,00001). Ces résultats plaident, lorsque la donnée est connue — puisqu’il ne s’agit pas d’une technique de routine — pour l’indication d’une chimiothérapie adjuvante, par analogie avec les données d’essais sur la chimiothérapie adjuvante des stades IIIAN2, bien que la valeur prédictive de ces micro-métastases n’ait pas été directement étudiée. On le voit, le marqueur biologique tumoral idéal, pas seulement pronostique, mais permettant d’identifier les patients qui tireront bénéfice de la chimiothérapie adjuvante, n’est toujours pas validé, situation comparable d’ailleurs pour les essais de chimiothérapie néo-adjuvante [58—60].

Les essais modernes de chimiothérapie néo-adjuvante L’essai « fondateur » multicentrique franc ¸ais MIP91 a été mené chez 373 patients de stades I (sauf T1N0), II et IIIA, randomisés entre un bras expérimental de chimiothérapie péri-opératoire par platine, ifosfamide et mitomycine (MIP) et un bras de chirurgie seule [61]. Dans le bras chimiothérapie, le taux de réponse objective était de 65 % (réponse complète : 11 %). Plus de 90 % des patients du groupe expérimental ont été opérés. La mortalité postopératoire était globalement élevée et supérieure dans le bras chimiothérapie mais de fac ¸on non significative (8,9 vs 5,1 %, p = 0,16). Le gain de survie globale était de 11 et 10 % à 3 et 5 ans (Tableau 2). Cette différence n’était cependant pas significative malgré la très nette tendance (p = 0,06). Ce gain de survie était encore de 8 % à 10 ans [62]. Dans une analyse de sous-groupe, l’action de la chimiothérapie apparaissait bénéficier de fac ¸on statistiquement significative aux patients de stades I et II. L’étude du MRC [63] a randomisé 519 patients avec un bras chimiothérapie très hétérogène puisque comportant six régimes différents. Le taux de réponse était de 49 %, le taux de complications postopératoires n’était pas augmenté, mais la survie globale dans le bras chimiothérapie n’était pas améliorée (HR = 1,02 [IC 95 % : 0,80—1,31], p = 0,86) du fait d’un manque évident de puissance, car cet essai a été interrompu prématurément, lorsque les essais montrant le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante ont été publiés. On notera en outre que l’objectif statistique

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

Traitements péri-opératoires des CBNPC Tableau 2 (C).

7

Principales études de phase 3 comparant chimiothérapie néo-adjuvante puis chirurgie (CT) à chirurgie seule

Auteur

Nom de l’essai

Stades

Question posée

Survie médiane (mois) CT + C/C

p

Depierre Gilligana Scagliottia Pistersa Sorensenb Felip

MIP91 MRCLU22 ChEST SWOG 9900 Scandinavian Phase III NATCH

IB, II, I—III IB, II, IB, II, IB, II, I—III

CT préopératoire ? CT préopératoire ? CT préopératoire ? CT préopératoire ? CT préopératoire ? CT préopératoire ou postopératoire ?

26/37 55/54 NA/57,6

0,86 NS 0,053 NS NS 0,56

a b

IIIA IIIA IIIA IIIA

22/34 48/56

Étude interrompue lorsque ont été publiés les premiers résultats positifs des études de chimiothérapie adjuvante. Étude publiée sous forme d’abstract, mais jamais sous forme complète.

était irréaliste : 15 % d’incrément de survie. Cependant, les auteurs ont mixé ces résultats avec ceux des autres essais néo-adjuvants dans une méta-analyse et montré une diminution du risque relatif de décès de 12 % avec la chimiothérapie néo-adjuvante. Les autres études néo-adjuvantes ont aussi été interrompues prématurément, la poursuite d’un bras chirurgie exclusive n’étant plus considérée comme éthique. Ainsi, l’étude scandinave à base de paclitaxel—carboplatine a été interrompue après inclusion de seulement 90 patients [64]. L’étude italienne ChEST [65] a comparé une chirurgie seule à une chimiothérapie néo-adjuvante par cisplatine—gemcitabine suivie de chirurgie, chez des patients de stade IB, II ou IIIA non N2 : 712 patients devaient être inclus mais l’étude a été interrompue à 270 inclusions. Le taux de réponse était de 45 % et la survie à 3 ans était de 67 vs 60 % à la faveur du bras chimiothérapie (p = 0,053). Enfin, l’étude américaine de Pisters [66] a comparé une chirurgie exclusive à une chirurgie précédée d’une chimiothérapie par carboplatine et paclitaxel. Cet essai a été prématurément clos à 354 patients. Le taux de réponse était de 41 % et la survie sans progression médiane de 33 versus 20 mois en faveur du bras néo-adjuvant, la différence n’étant pas significative vraisemblablement par manque de puissance, du fait de cet arrêt précoce (HR = 0,79 [IC 95 % : 0,60—1,06], p = 0,11). La médiane de survie globale était de 41 mois dans le bras chirurgie contre 62 dans le bras combiné, sans atteindre là non plus la significativité statistique (HR = 0,80 [IC 95 % : 0,61—1,04], p = 0,10). Trois méta-analyses de ces études [7,8,67,68] ont confirmé l’intérêt de la chimiothérapie néo-adjuvante avec un gain brut de survie comparable à celui obtenu avec la chimiothérapie adjuvante (6 %) et un risque relatif de décès diminué là encore de 12 à 18 %. Un seul essai de phase III, l’essai espagnol NATCH, a comparé (mais indirectement puisque les bras étaient comparés deux à deux) la stratégie adjuvante à la stratégie néoadjuvante [9]. Il s’agissait d’un essai à 3 bras : chirurgie exclusive vs chimiothérapie néo-adjuvante plus chirurgie vs chirurgie première et chimiothérapie adjuvante. La chimiothérapie associait carboplatine et paclitaxel. Plus de 600 patients ont été inclus mais aucune différence significative n’a été démontrée, là encore par un manque de puissance et un objectif statistique irréaliste de 15 % d’incrément brut de survie sans maladie. Cependant, alors

que les courbes de survie du bras adjuvant et du bras chirurgie seule étaient superposables, la courbe de survie du bras néo-adjuvant est clairement séparée de celle du bras chirurgie seule, avec une diminution du risque relatif de récurrence de la maladie diminué de 8 %. Enfin, l’essai l’IFCT-0002 a comparé l’administration de 4 cycles de chimiothérapie en préopératoire à 2 cycles préopératoires plus 2 cycles de chimiothérapie postopératoire, ainsi que deux types de doublets de chimiothérapie (paclitaxel—carboplatine et gemcitabine—cisplatine) [10]. La compliance était très nettement améliorée lorsque la chimiothérapie était administrée avant l’intervention, permettant une meilleure exposition à la chimiothérapie, mais sans qu’aucune différence de survie ne soit mise en évidence, ni entre les schémas d’administration, ni entre les deux doublets dont la toxicité globale était comparable. ¸ais (IFCT-0002 et L’analyse poolée des deux essais franc MIP91) a cependant confirmé l’importance de la réponse histologique complète chez 8,3 % des patients, pour le caractère prédictif de leur guérison définitive, analyse que seule la stratégie néo-adjuvante peut bien sûr permettre [69]. Ainsi, la survie globale à 5 ans était de 80 % chez les patients en réponse histologique complète (très mal corrélée à la réponse radiologique), contre 55,8 % (p = 0,007) pour les patients sans réponse histologique complète, et un taux de récidive de respectivement 4,9 et 42,8 % (p < 0,001). De fait, la réponse histologique complète ou sub-complète, définie avec rigueur méthodologique et standardisation, comme la persistance de moins de 10 % de tumeur viable résiduelle sur la pièce opératoire [70], pourrait être utilisée comme objectif statistique de substitution à la survie globale lors de futurs essais néo-adjuvants, permettant peut-être de mener ces essais plus rapidement, avec des effectifs moins importants, ou en tous cas d’écarter plus rapidement des stratégies inefficaces. Le rôle de l’évaluation par tomographie d’émission de positons (TEP) de la réponse à la chimiothérapie préopératoire a été exploré dans un essai de phase 2 récent, l’essai NEOSCAN, sur 40 patients traités par 2 cures néo-adjuvantes (par carboplatine et gemcitabine pour carcinomes épidermoïdes ou pemetrexed en cas d’adénocarcinome). En cas de réponse isotopique inférieure à 35 %, les patients recevaient deux cures supplémentaires d’un autre doublet (association docetaxel/vinorelbine), pendant que les autres recevaient deux cures supplémentaires du doublet initial [71]. La

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

8

S. Brosseau et al.

réponse au TEP (plus de 35 % de diminution), après 2 ou 4 cures de chimiothérapie, était associée à la réponse histologique majeure (> 90 %) sur la pièce opératoire (p = 0,016) alors que la réponse tomodensitométrique ne l’était pas, faisant de l’évaluation précoce au TEP un autre marqueur de substitution possible pour les futurs essais néo-adjuvants.

Les traitements péri-opératoires ciblés, à l’ère des marqueurs moléculaires des cancers bronchiques La stratégie néo-adjuvante permet de tester in vivo la sensibilité aux traitements systémiques avant la chirurgie et d’analyser sur la pièce opératoire les facteurs moléculaires de résistance au traitement (puisque par définition, seules persistent des cellules résistantes au traitement néoadjuvant) ou permettant de prédire le pronostic à long terme ou la probabilité de récidive. Dans l’essai franc ¸ais IFCT-0002, le rôle pronostique de l’expression de TUBB3 retrouvé dans bio-LACE a été confirmé, montrant que la précession d’une chimiothérapie pouvait ne pas altérer la valeur des marqueurs moléculaires identifiés en adjuvant [59]. L’association de cette expression à l’existence de mutations K-Ras a été démontrée, posant la question de son rôle possible comme marqueur de substitution des altérations de la voie K-RAS/MAP-kinase. Le rôle pronostique puissant de la méthylation de gène RASSF1A (avec la significativité la plus forte en analyse multivariée parmi près de 25 marqueurs testés, et une validation interne par bootstrap, à défaut de validation externe, faute d’autre série de prélèvements de patients traités en néo-adjuvant), a été mis en évidence chez plus de 20 % des patients dans ce même essai [60]. Cette première étude a permis de démontrer par la suite in vitro le rôle de cette altération dans l’acquisition de propriétés mésenchymateuses par les cellules cancéreuses et d’un potentiel métastatique plus important [72]. Cette méthylation s’est avérée statistiquement prédictive d’une meilleure survie sans progression pour les patients du bras paclitaxel par rapport à ceux ayant rec ¸u de la gemcitabine, probablement du fait du rôle physiologique de RASSF1A sur la stabilisation des microtubules. Enfin, une signature pronostique de 3 micro-ARN a été rapportée (bien que non validée dans une cohorte externe faute d’une cohorte comparable disponible), permettant de stratifier les patients selon trois niveaux de risque de décès, de fac ¸on indépendante du TNM. Ces résultats montrent la grande hétérogénéité de risque au sein même d’une cohorte assez homogène sur les stades, traitements et autres facteurs de risque de récidive [73]. Cependant, cette signature n’était pas prédictive, sans doute du fait d’un manque de puissance ; l’analyse de prédiction par un test d’interaction divise en effet la puissance par deux par rapport à la puissance requise pour le seul essai clinique et l’analyse du seul caractère pronostique. Une série rétrospective de patients traités par chimiothérapie néo-adjuvante a par ailleurs montré la remarquable stabilité des événements mutationnels (chez 92 % des patients) et des amplifications géniques (variations observées chez seulement 16 % des patients), entre biopsies préopératoires et pièces de résection chirurgicale, même

si à l’inverse les délétions pouvaient être « perdues » dans 40 % des cas sur les prélèvements post-chimiothérapie [74]. L’essai de phase 2 IFCT TASTE avait pour principal objet de démontrer de fac ¸on prospective la faisabilité d’un traitement adjuvant à la carte, en fonction de certaines caractéristiques moléculaires : l’expression tumorale d’un marqueur immuno-histochimique supposé de résistance au sel de platine (ERCC1, disqualifié depuis en tant que marqueur du fait de l’inconstance de l’anticorps commercial) et l’existence de mutations activatrices de l’EGFR [32]. Cette étude a démontré de fac ¸on prospective la faisabilité d’un testing moléculaire centralisé au niveau national, dont les résultats ont été obtenus avec un délai médian de 33 jours chez 80 % des patients. Elle a donc ouvert la voie à une personnalisation des traitements péri-opératoires, même si le marqueur idéal pour cela n’a toujours pas été mis en évidence. La mise en évidence en 2004 du fait que les tumeurs des patients avec CBNPC non épidermoïdes métastatiques présentent, dans 12 à 15 % des cas, des mutations activatrices du récepteur membranaire à l’epidermal growth factor (EGFR) qui les rendent très sensibles au traitement par inhibiteurs spécifiques de la tyrosine-kinase (ITK) de l’EGFR, a rapidement soulevé la question de l’utilisation de ces inhibiteurs pour le traitement péri-opératoire des patients de stade plus précoce et dont les tumeurs ont de telles mutations. Plusieurs essais néo-adjuvants de petite taille ont montré la faisabilité d’une approche par traitement préopératoire court (2 à 4 semaines) avec un ITK de l’EGFR [75—77]. Cependant, ces essais ont enrôlé des patients ayant une probabilité élevée d’avoir une tumeur mutée EGFR sur la base d’un enrichissement clinique (non-fumeurs, femmes, asiatiques, adénocarcinomes. . .), mais pas des patients sélectionnés sur la base d’un diagnostic moléculaire préopératoire, à l’exception d’un essai chinois [78]. Les données dont on dispose sur le traitement néo-adjuvant par ITK de l’EGFR chez des patients avec statut mutationnel EGFR déterminé en préopératoire proviennent donc essentiellement de séries rétrospectives [12,13]. Ces séries ont montré que l’obtention du diagnostic moléculaire au moment du diagnostic histologique est possible en routine, sans retarder le geste opératoire. Essais et séries rétrospectives ont montré la tolérance remarquable des ITK de l’EGFR, permettant le geste chirurgical sans morbidité spécifiquement liée à ce traitement préopératoire et sans retard. Dans ces séries, le TEP-scanner a permis une évaluation fiable par la réponse métabolique de la réponse histologique [79], et la corrélation entre le statut mutationnel préopératoire et le statut mutationnel postopératoire est bonne [77,80], même si l’efficacité du traitement réduit considérablement la composante tumorale mutée sur la pièce opératoire, problème méthodologique que les techniques sensibles modernes de séquenc ¸age de nouvelle génération permettent de résoudre. Enfin, l’étude canadienne montre qu’en cas de réponse histologique majeure subtotale, il persiste encore des cellules tumorales sur la pièce opératoire [80]. Par contre, ni ces séries rétrospectives, ni les essais où seul un enrichissement clinique a été effectué, ne permettent de prouver formellement un impact sur la survie, puisque non comparatifs, ou parce qu’il s’agissait d’études de sous-groupes manquant de puissance.

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

Traitements péri-opératoires des CBNPC Cependant, de fac ¸on quasi constante, les patients avec mutation EGFR ont une survie sans maladie et une survie globale plus longue lorsqu’ils ont rec ¸u un ITK dans la période préopératoire, que lorsqu’ils n’en ont pas rec ¸u [75], avec un risque de progression ou de décès diminué de plus de 50 %. Aucune de ces études ne permet de répondre à la question de l’intérêt éventuel de la poursuite du traitement en postopératoire. De même, il n’y a pas encore de réponse scientifique formelle à la crainte de l’émergence, en cas de récidive, d’un clone tumoral devenu résistant aux ITK de l’EGFR de première génération ou d’un clone dénué de mutation EGFR. Cette question n’a été étudiée que dans une seule série rétrospective de 65 patients traités en néoadjuvant ou adjuvant, dont 22 ont rechuté et 7 étaient encore sous traitement ITK [12]. Dans cette étude, la mutation de résistance T790M était plus fréquemment observée chez les patients ayant récidivé sous traitement ITK en adjuvant (n = 4/5 récidives), que chez ceux qui ont rechuté à distance (0 mutation T790M/9 rechutes à distance de l’arrêt de l’ITK et nouvelle analyse moléculaire). Par ailleurs les 14 patients/15 ayant rechuté après arrêt de l’ITK et qui ont été retraités, ont tous répondu, avec un temps jusqu’à progression de 10 mois, témoignant d’une sensibilité conservée aux ITK de première génération. Les essais de traitement adjuvant par ITK de l’EGFR ont eux aussi inclus un nombre limité de patients. L’essai BR19, débuté en 2002 (avant l’identification des mutations de l’EGFR), devait inclure 1200 patients de stades IB à IIIA, randomisés entre un bras placebo et un bras géfitinib pendant 2 ans, après chimiothérapie pour ceux ayant rec ¸u de la chimiothérapie en adjuvant. Il a été interrompu après 503 inclusions, devant la négativité des essais de phase 3 comparant chez les patients métastatiques le géfitinib à un placebo [81]. Secondairement, une analyse moléculaire a pu être effectuée lorsque les mutations de l’EGFR ont été décrites (sur 71 % des patients inclus) et seulement 15 patients (4 %) avaient une mutation de l’EGFR. L’essai était globalement négatif, avec même une tendance à de moins bonnes survies dans le bras géfitinib, cependant que la taille du sous-groupe avec mutation de l’EGFR ne permettait pas non plus de retrouver un quelconque impact du traitement adjuvant par ITK de l’EGFR. L’essai IFCT TASTE était un essai de faisabilité de traitement adjuvant à la carte en fonction du statut moléculaire. Seulement 7 patients avaient une mutation de l’EGFR dans leur tumeur et ont rec ¸u de l’erlotinib en adjuvant, les autres étant randomisés entre chimiothérapie et abstention en fonction de leur statut ERCC1 dans la tumeur [32]. Là encore, l’effectif très faible ne permettait aucune conclusion quant à l’intérêt de l’erlotinib en adjuvant. L’essai adjuvant de phase 3 RADIANT randomisant erlotinib contre placebo pendant 2 ans, chez des patients sélectionnés sur la base de l’immunohistochimie tumorale ou le FISH EGFR, est finalement le plus large essai adjuvant prospectif ayant inclus des patients avec mutation de l’EGFR avec 973 patients inclus dont 161 (16,5 %) avec mutation de l’EGFR (déterminée a posteriori) [82]. Globalement l’essai était négatif, mais dans le sous-groupe des patients avec mutation de l’EGFR, ceux ayant rec ¸u l’erlotinib avait une survie sans maladie (SSM) plus longue (médiane de SSM à 46,4 mois contre 28,5 chez ceux ayant rec ¸u le placebo) et un risque de progression diminué de 39 %, les données de survie n’étant pas matures.

9 Un essai de phase 2 randomisée chinois a évalué le géfitinib pendant 6 mois contre observation, après quatre cures de chimiothérapie adjuvante par carboplatine plus pemetrexed, chez 60 patients avec CBNPC de stade IIIA réséqués, et mutation de l’EGFR [83]. Dans le bras chimiothérapie puis géfitinib, la durée médiane de survie sans maladie était de 39,8 mois contre 27 mois dans le bras chimiothérapie, soit une diminution du risque de rechute de 63 % (p = 0,014). Les taux de survie à 2 ans étaient respectivement de 92,4 % dans le bras chimio puis géfitinib, contre 77,4 % dans le bras chimiothérapie seule (HR = 0,37, p = 0,076). Une série rétrospective chinoise de 134 patients opérés de stade I à IIIA avec mutation de l’EGFR a inclus 31 patients traités par ITK de l’EGFR en adjuvant, avec une survie sans maladie significativement plus longue que celle des patients n’ayant pas rec ¸u d’ITK, mais sans effet significatif sur la survie globale, bien que la survie à 3 ans de ces patients était de 10 % supérieure à celle des patients non traités par ITK [84]. Enfin, une série rétrospective nord-américaine a montré chez 84 patients avec mutation de l’EGFR et traités en adjuvant par géfitinib ou erlotinib pendant une médiane de près de 19 mois, que leur durée de survie sans maladie était significativement plus longue (de plus de 1 an), que celle des 202 patients opérés avec mutation de l’EGFR n’ayant pas rec ¸u de traitement adjuvant par ITK de l’EGFR, avec un risque diminué significativement de 67 % (p = 0,001) [85]. Ces patients avaient aussi rec ¸u dans 45 % des cas une chimiothérapie adjuvante, alors que seulement 16 % des patients sans ITK avaient rec ¸u une telle chimiothérapie (p < 0,001), reflétant que l’indication de traitement prolongé par ITK en adjuvant avait été posée chez des patients de stades plus avancés. De même ces patients avaient une survie globale allongée, bien que de fac ¸on statistiquement non significative, malgré une tendance forte, avec un risque de décès diminué de 50 % (p = 0,076). La méta-analyse de ces essais et séries rétrospectives a, sans surprise, confirmé l’avantage en termes de survie sans maladie du traitement adjuvant par ITK de l’EGFR en cas de mutation activatrice de l’EGFR, mais a aussi montré un bénéfice, bien que non statistiquement significatif en termes de survie globale (HR = 0,72 [IC 95 % : 0,49—1,06], p = 0,14) [86]. Des questions identiques à celles posées par les mutations de l’EGFR ont émergé depuis 5 ans avec l’identification des réarrangements ALK chez 4 % des CBPNC non épidermoïdes métastatiques, mais le nombre faible de patients n’a pas permis de dessiner un essai dédié aux patients opérables avec réarrangement ALK. L’essai nord-américain ALCHEMIST (ClinicalTrials.gov # NCT02194738) a l’ambition de préciser la place des traitements ciblés en péri-opératoire chez les patients ayant une tumeur CBNPC avec mutation addictive « ciblable » (EGFR ou réarrangement ALK). ALCHEMIST-EGFR (A081105) est un essai randomisé contre placebo d’un traitement par erlotinib en adjuvant pendant 2 ans chez des patients avec résection complète d’un CBNPC avec mutation de l’EGFR, après traitement standard (chimiothérapie pour les stades II et IIIA). Huit mille patients devront être testés pour en inclure 410. De la même fac ¸on, ALCHEMIST-ALK (E4512) randomisera le crizotinib en adjuvant contre placebo pendant 2 ans chez 360 patients avec réarrangement ALK en résection complète. Les patients sans mutation EGFR ni ALK se

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

10 verront proposer de participer à un essai de nivolumab en adjuvant contre observation (n = 714 inclusions attendues).

Vers l’avènement de l’immunothérapie par inhibiteurs des points de contrôle immunitaires ? Le concept de l’immunothérapie apparaît particulièrement logique en termes de traitement adjuvant, la stimulation du système immunitaire du patient pour combattre la tumeur étant postulée logiquement comme plus aisée sur des masses tumorales faibles, et particulièrement sur des micro-métastases subsistant après exérèse chirurgicale complète de la tumeur primitive. L’immunothérapie passive a pendant 30 ans été la base de tous les essais dits de « vaccination » anti-tumorale basés sur la stimulation du système immunitaire avec des protéines ou des peptides antigéniques tumoraux purifiés, dont la vectorisation a fait l’objet de nombreuses études. La sélection des antigènes tumoraux les plus immunogéniques a abouti à la sélection par criblage différentiel d’antigènes issus de protéines non exprimées par les tissus normaux adultes, mais spécifiquement ré-exprimées par les tumeurs, correspondant à des protéines qui ne sont exprimées qu’au cours du développement embryonnaire, comme les protéines MAGE. Vingt ans de recherche sur ce type d’approches ont abouti à l’essai de phase 3 MAGRIT, qui a randomisé contre placebo un vaccin antiMAGE-A3 chez des patients de stades IB à IIIA dont les tumeurs exprimaient MAGE-A3 par immunohistochimie (33 % des CBNPC), dans plus de 440 centres et 34 pays pendant près de 6 ans [11]. Les peptides immunogéniques étaient injectés par voie intramusculaire dans une émulsion avec l’adjuvant/immunostimulant des vaccins de la grippe (sans aluminium), à 13 reprises, après chimiothérapie adjuvante lorsqu’une indication de chimiothérapie était retenue. Près de 13 900 patients ont été testés et 2312 ont finalement été inclus dans cet essai, randomisés pour les 2/3 dans le bras vaccin (n = 1515), et 1/3 dans le bras placebo (randomisation 2/1). Il s’agissait du plus grand essai thérapeutique jamais réalisé en matière de cancer bronchique. Avec un recul médian de 39 mois, il n’y avait pas de différence significative de survie sans maladie, que les patients vaccinés par l’anti-MAGE-A3 ou le placebo aient rec ¸u ou non de la chimiothérapie adjuvante, avec un hazard ratio proche de 1. L’échec de cet essai de vaccination adjuvante aurait pu sonner le glas de l’immunothérapie adjuvante, sans les premiers résultats dans les CBNPC de l’immunothérapie active, par anticorps bloquant les signaux inhibiteurs de la réponse immune anti-tumorale. De fait, l’inhibition par des anticorps monoclonaux bloquant les protéines membranaires PD-L1, à la surface des cellules tumorales, ou PD-1, à la surface des lymphocytes résidents des tumeurs et des cellules tumorales, a émergé comme une voie thérapeutique particulièrement prometteuse dans les CBNPC. Les essais de phase 3 de 2e ligne ont abouti à des enregistrements avec des taux de 20 % de réponse et surtout de bénéfice de survie à long terme, pour des formes métastatiques de carcinomes épidermoïdes ou non épidermoïdes, améliorant significativement les résultats

S. Brosseau et al. obtenus avec le seul docetaxel, avec un profil de tolérance favorable [87—89]. Si la sélection des patients selon le niveau d’expression de PD-L1 par la composante immunitaire ou les cellules tumorales, ou selon le seuil d’expression à utiliser fait encore débat, les essais d’enregistrement de première ligne, en monothérapie, en bithérapie avec inhibiteur d’un autre point de contrôle immun (anti-CTLA-4), ou en association avec la chimiothérapie, versus la seule chimiothérapie à base de sel de platine, ont été initiés en 2015/2016. Parallèlement, et avant même que les résultats de ces essais d’enregistrement ne soient connus, la question de l’utilisation de ces molécules au profil de tolérance remarquable s’est posée en situation péri-opératoire dans laquelle l’immunothérapie semble particulièrement logique pour éradiquer des micro-métastases (donc des masses tumorales faibles), et ainsi améliorer la survie à long terme. L’essai académique de phase 3 du NCI canadien et de l’IFCT, BR31/IFCT-1401, avec le durvalumab (MEDI4736) d’AstraZeneca a donc pour ambition d’évaluer l’efficacité d’une monothérapie adjuvante contre placebo pendant 1 an, après chimiothérapie adjuvante lorsque celle-ci est indiquée, ou directement après chirurgie pour les cas ne nécessitant pas de chimiothérapie adjuvante. L’essai s’adresse à tous les patients indépendamment du niveau d’expression de PDL1, jusqu’à inclusion des 600 premiers, puis sera restreint aux patients dont les tumeurs expriment fortement le PDL1 (≥ 25 %) pour les 500 suivants. La durée de ce traitement mensuel vs placebo a été fixée arbitrairement à un 1 an, durée de compromis entre efficacité attendue et acceptabilité par les patients. L’objectif est ambitieux : réduire de 35 % le risque de récidive. Les inclusions ont débuté en France à l’automne 2015 pour une période de 3 ans. L’essai IFCT-1601 IONESCO est quant à lui un essai de phase 2 « preuve de concept » ayant pour objet d’évaluer la sécurité d’utilisation (court et long terme), et le taux de réponse histologique majeure (≤ 10 % de cellules tumorales viables sur la pièce opératoire avec relecture centralisée), obtenu avec un inhibiteur de check-point (le nivolumab), pendant une période coure préopératoire de 3 semaines, pour des patients de stade IB et II, d’emblée opérables, avec un échantillonnage systématique sur les biopsies préopératoires et la pièce opératoire, pour étudier les variations induite d’expression des marqueurs immunitaires dans la tumeur. Cet essai a été lancé dans le dernier trimestre 2016 et devrait inclure 40 patients.

La radiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante La méta-analyse PORT de 1998 sur 9 essais de radiothérapie postopératoire de taille modeste [90], avec des techniques de radiothérapie anciennes (parfois encore le télé-cobalt dans les études les plus anciennes), des doses très variables de 30 à 60 Grays, des volumes irradiés bien plus importants que ce qui est pratiqué actuellement, et en tous cas mal évalués, sans EFR pré-radiothérapie systématique, avait montré un rôle délétère de la radiothérapie adjuvante dans l’ensemble de la population des patients de stade I à IIIA, pN0 à pN2, particulièrement marqué pour les N0 et N1, possiblement du fait d’une toxicité cardiaque [91]. Cependant,

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

Traitements péri-opératoires des CBNPC un effet bénéfique sur la survie dans le sous-groupe des patients pN2 était suggéré. Cet effet bénéfique potentiel chez les patients N2 a été suggéré dans les études rétrospectives du registre SEER [92] ou plus récemment de la NCDB [93], et comme indiqué précédemment, dans l’étude de sous-groupe de l’étude ANITA [19]. L’essai IFCT-0503 LungART promu par l’institut Gustave-Roussy, a pour ambition de démonter de fac ¸on prospective cet impact favorable. Près de 400 patients ont été déjà inclus en France (majoritairement) et Grande-Bretagne sur les 700 attendus, dans cette étude pivot dont les premiers résultats sont attendus dans 3 à 4 ans, avec un recul médian qui sera alors important. Enfin, pour la majorité des auteurs, mais en l’absence de toute donnée d’essai clinique contrôlé, une irradiation postopératoire est par ailleurs indiquée en cas d’atteinte T3 par envahissement pariétal, centrée sur les clips chirurgicaux. De fait, le sous-groupe des CBNPC T3N0 est assez hétérogène en termes de pronostic, entre les tumeurs de plus de 7 cm, celles associées à une 2e localisation dans le même lobe, et celles avec invasion de la paroi thoracique, pour lesquelles le risque de récidive local est estimé plus important (12 % des cas). Le franchissement de la plèvre constitue par ailleurs un facteur pronostique de survie [94], notamment dans les stades II N0 et N1 [95], possiblement par diffusion lymphatique, mais dont l’impact pronostique est différent entre un envahissement de la limitante élastique (PL1), un franchissement complet (PL2), voire une atteinte de la plèvre pariétale, classant la tumeur T3 (PL3) [96] et en fonction du sous-type histologique d’adénocarcinome (plus fréquent et péjoratif dans les formes solides et micro-papillaires) [94]. Enfin, des analyses de sous-groupes, au sein de séries rétrospectives, ont suggéré un impact bénéfique de l’irradiation limitée à la paroi en cas d’invasion costo-pleurale sans extension ganglionnaire (N0) [97—99].

Radio-chimiothérapie péri-opératoire de stades IIIA d’emblée opérables L’essai de phase 3 de Kathy Albain avait pour objectif de comparer l’efficacité sur la survie globale de la radiochimiothérapie par VP16-cisplatine suivie d’une résection chirurgicale après 45 Grays et 2 cures de chimiothérapie à la radio-chimiothérapie seule jusqu’à 61 Grays et 2 cures de chimiothérapie, avec dans les deux bras deux cures supplémentaires « en adjuvant », c’est-à-dire après chirurgie ou radiothérapie. L’essai était mené dans des CBNPC de stade IIIAN2 (T1 à T3), avec un peu plus (+10 %) d’adénocarcinomes que d’épidermoïdes, considérés comme d’emblée opérables [100]. L’inclusion de 202 patients n’a pas permis de détecter de différence significative entre les deux bras, du fait d’une surmortalité dans le bras chirurgical, liée aux nombreuses pneumonectomies effectuées (54 %), dont 14 ont conduit au décès du patient (soit une mortalité de 26 % après pneumonectomie. . .). Il n’était pas retrouvé de résidu tumoral visible dans 45 % des cas (pT0N0), témoignant de l’absence de corrélation entre le scanner post-thérapeutique et la réponse histologique. L’analyse de sous-groupe a d’ailleurs montré que la survie était

11 allongée par la radio-chimiothérapie puis chirurgie, chez les patients ayant pu être opérés par lobectomie. La survie à 5 ans des patients pN+ n’était que de 24 %. La survie sans progression était significativement allongée dans le bras radio-chimiothérapie préopératoire avec un risque de progression diminué de 23 % (p = 0,017). L’existence d’une station pN2 envahie était un puissant facteur indépendant de mauvais pronostic. Les recommandations qui ont découlé de cette étude fondatrice ont été de réserver les stratégies de radiochimothérapie néo-adjuvante aux patients de stade IIIAN2, sans bulky N2, si l’exérèse apparaît possible par simple lobectomie, 3 à 5 semaines maximum après la fin des 45 Grays, et en cas de bonne réponse après 2 cures de chimio et 45 Grays (down-staging). Tous les autres cas relèvent d’une radio-chimiothérapie concomitante seule, sans chirurgie. Mais cette attitude ne repose que sur une étude de sous-groupe et a été contestée par certaines équipes chirurgicales, jugeant anormal le nombre de pneumonectomies dans l’essai Albain, et suggérant que ce puisse être lié au recours insuffisant des sleeve lobectomies (avec résections anastomoses bronchiques [ou résection bronchoplastique]), notamment pour les cancers de localisation centrale du lobe supérieur droit. Certaines équipes ont par ailleurs suggéré sur la foi d’études rétrospectives que le down-staging pouvait ne pas être le seul facteur pronostique après traitement d’induction de cN2, mais que le rapport entre le nombre de ganglions envahis, et le nombre de ganglions analysés (donc réséqués), le lymph node ratio (LNR), permettait de stratifier au sein des patients ayant un down-staging médiastinal (de cN2 à pN1), des patients avec un LNR > 1/3 ayant encore une survie significativement plus courte que les autres [101]. Il a même été suggéré, sur la base d’une étude rétrospective de la SEER, sur 11 324 patients avec CBNPC réséqués pN+, qu’un LNR > 50 % était associé à un bénéfice de survie significatif de la radiothérapie adjuvante au sein des patients pN2 alors que les autres patients pN2 ne bénéficiaient pas de la radiothérapie [102]. L’étude de Wilfried Eberhardt, sur 157 patients traités de 2000 à 2012 par radio-chimiothérapie préopératoire, a montré que le meilleur facteur prédictif de survie en analyse multivariée était la réponse pathologique complète, devant le down-staging médiastinal de cN2/N3 à pN1, avec une sensibilité de 38 % mais une spécificité de 84 % (contre respectivement 61 et 52 % au down-staging) [103]. Une importante série rétrospective coréenne a récemment été rapportée et montre la faisabilité de cette approche et de meilleurs résultats pour des patients sans doute plus sélectionnés [104]. Parmi 574 patients cN2 traités par radio-chimiothérapie néo-adjuvante (à base de taxane plus sel de platine hebdomadaire ou cisplatine et VP16 oral quotidien de j1 à j14), entre 1997 et 2013, 73 % ont bénéficié d’une lobectomie, et seulement 13 % d’une pneumonectomie (mais seulement 4,3 % de résections anastomoses). Soixante-seize pour cent des patients avaient une seule station N2 envahie et 89,5 % étaient T1 ou T2, avec une majorité d’adénocarcinomes (20 % de plus que d’épidermoïdes). Quatre-vingt-quinze pour cent des résections étaient R0, avec seulement 3,7 % de mortalité postopératoire. Quarante-neuf pour cent des patients pN1 et 35 % des patients pN2 étaient vivants à 5 ans, une chimiothérapie postopératoire ayant été proposée aux patients

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

12 avec pN2, N1 multiples avec effraction capsulaire ou aux rares patients avec marges de résection envahies (R1). La nécessité d’une pneumonectomie, bien que rare dans cette série, constituait ici aussi un facteur indépendant de mauvais pronostic. Le registre NCDB américain a repris 11 242 patients de stade IIIAN2 traités entre 1998 et 2014. La chimioradiothérapie suivie d’une lobectomie s’est avéré supérieure en termes de survie à 5 ans (33,5 %), sur la même séquence mais avec pneumonectomie (20,7 %), et sur la radio-chimiothérapie exclusive (10,9 %, p < 0,0001), avec une diminution du risque de décès de 49 % en analyse multivariée par rapport à la radio-chimiothérapie exclusive. Enfin, une méta-analyse de 5 essais randomisés et 4 études rétrospectives avec analyse de survie globale, soit près de 12 000 patients, a montré la supériorité de la radio-chimiothérapie suivie de chirurgie sur une radiochimiothérapie exclusive avec une diminution significative du risque de décès de 30 % [6]. Cependant, lorsque la métaanalyse était restreinte aux essais randomisés, la différence n’était plus significative. Dans cette étude, à nouveau la pneumonectomie a été associée à un pronostic péjoratif. La mortalité à 30 jours postopératoires était de 8,5 %. Enfin, la dose de radiothérapie était très variable, 35 % des patients ayant rec ¸u moins de 45 Grays. La question de la supériorité de la radio-chimiothérapie néo-adjuvante sur la seule chimiothérapie a été posée dans plusieurs essais, dont 2 essais de phase 3 et reprise dans une méta-analyse. En 2008, un essai allemand a porté sur 558 patients de stade IIIA/IIIB jugés résécables, inclus entre 1995 en 2003, et traités soit par 3 cures de cisplatine-VP16 avant chirurgie soit par 3 cures de la même chimiothérapie suivie d’une radio-chimiothérapie bi-fractionnée concomitante à base de carboplatine et vindésine, avant chirurgie [105]. Cet essai dans lequel 57 % seulement des patients ont finalement pu être opérés dont 30 % ont eu une pneumonectomie, témoignant de l’inclusion de patients aux tumeurs marginalement opérables, a montré un down-staging et un taux de réponse complète histologique supérieurs du bras de radio-chimiothérapie. Par contre, il n’a pas pu mettre en évidence de différence significative de survie sans progression (objectif principal) entre les deux bras. Là encore la mortalité était plus importante chez les patients ayant eu une pneumonectomie dans le bras de radio-chimiothérapie. Plus récemment, le groupe suisse SAKK a randomisé 232 patients de stade IIIAN2 entre 2001 et 2012 entre un bras de chimiothérapie néo-adjuvante par cisplatine et docetaxel contre 3 cures de la même chimiothérapie, suivie d’une radiothérapie séquentielle de 44 Grays en 3 semaines, puis dans les deux bras, par la chirurgie [106]. La radio-chimiothérapie séquentielle néo-adjuvante n’a pas fait mieux que la chimiothérapie néo-adjuvante en termes de survie sans événement ou de survie globale. Enfin, en 2012 la méta-analyse de 7 études (dont les deux essais de phase 3 mentionnés plus haut, deux essais de phase 2 dont l’essai IFCT0101 et des séries rétrospectives), n’a pas permis de trouver d’avantage significatif à la radio-chimiothérapie sur la seule chimiothérapie néo-adjuvante chez les patients de stade IIIAN2, tant dans les essais randomisés que dans l’ensemble des études [107].

S. Brosseau et al.

Prise en charge des sujets âgés Il n’y a pas eu d’essai de traitement péri-opératoire dédié aux sujets âgés de plus de 70 ans mais nous disposons de plusieurs analyses de sous-groupes des essais randomisés cités plus haut et de données de registres. L’analyse de la base de données nord-américaine SEER de 1307 patients de plus de 65 ans ayant bénéficié d’une résection chirurgicale d’un CBNPC pN2, entre 1992 et 2005, a montré que 710 (54 %) avaient eu une radiothérapie postopératoire [108]. Cette radiothérapie postopératoire n’était pas associée à un bénéfice de survie puisque le hazard ratio était de 1,11 et ce même si on restreignait l’analyse aux patients n’ayant pas bénéficié de chimiothérapie adjuvante. Une autre analyse de la base SEER, sur 3289 patients de stade I, âgés de plus de 65 ans, avec CBNPC pT2N0 de plus de 4 cm, traités par lobectomie entre 1992 et 2009, a comparé la survie des patients sans traitement adjuvant à celle des patients traités par chimiothérapie adjuvante à base de sel de platine [109]. Neuf pour cent de ces patients ont rec ¸u une chimiothérapie et 7 % une radiothérapie avec ou non chimiothérapie. Cette analyse a montré une diminution du risque de décès significative de 18 % pour les patients traités par chimiothérapie seule, mais un effet délétère de la radiothérapie adjuvante (avec ou sans chimiothérapie). L’effet bénéfique était retrouvé pour les patients de moins de 75 ans (avec une diminution du risque de décès de 27 %), mais était perdu pour les patients de 76 ans et plus. Il y avait par contre un risque accru d’hospitalisation pour neutropénie, anémie et déshydratation dans le groupe chimiothérapie pour une fréquence de 21 % d’effets toxiques liés au traitement. Toujours dans la même base de données du SEER, l’analyse des 2781 patients âgés de plus de 65 ans, avec un stade II (T1/2N1) opérés, et celle des 784 (28 %) traités par chimiothérapie adjuvante montre un bénéfice de survie significatif chez ces patients par rapport à ceux n’ayant pas rec ¸u de chimiothérapie adjuvante, avec une diminution du risque de décès de 16 % en analyse multivariée (p = 0,0002) [110]. L’étude du registre de l’administration des vétérans de l’armée américaine a colligé 7593 patients avec CBNPC de stade IB à IIIA opérés de plus de 70 ans. Seulement 15,3 % ont rec ¸u une chimiothérapie adjuvante (contre 32 % pour les moins de 70 ans), majoritairement à base de carboplatine (65 %). Les sujets de plus de 70 ans de cette série ont bénéficié de la chimiothérapie adjuvante de fac ¸on significative avec une diminution du risque de décès de 19 %, c’est-àdire une même amplitude de bénéfice que les patients plus jeunes [111]. Dans l’essai JBR10, les 155 patients de plus de 65 ans ont tiré un effet bénéfique de la chimiothérapie adjuvante avec un HR à 0,61 (p = 0,04), même si ces patients les plus âgés de l’essai ont rec ¸u moins de vinorelbine et de cisplatine que les plus jeunes, ce qui a contribué à une toxicité comparable à celle observée chez les moins de 65 ans [112]. Enfin, la méta-analyse LACE de quatre essais adjuvants a bien confirmé un effet bénéfique comparable de la chimiothérapie adjuvante, chez les patients de plus de 70 ans et chez les patients plus jeunes [113]. Par contre, il n’y a pas de donnée claire dans la littérature, avec des séries numériquement importantes pour le traitement des octogénaires.

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

Traitements péri-opératoires des CBNPC

Conclusion Aujourd’hui, la place de la chimiothérapie péri-opératoire est clairement démontrée dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules de stades II, IIIA et peutêtre IB de plus de 4 cm, chez des patients de moins de 75 ans, avec un PS à 0 ou 1. La radio-chimiothérapie préopératoire n’a pas fait la preuve de sa supériorité par rapport à la seule chimiothérapie dans les stades III. Malgré l’absence d’essais prospectifs dédiés à certains sous-groupes de patients (en raison des difficultés d’élaboration sur des populations moins fréquentes), nous disposons de quelques données. Les analyses de sousgroupes des grands essais prospectifs, et surtout de données de registres, aident à élaborer des recommandations à propos de situations spécifiques, telles que la place des traitements péri-opératoires en cas d’atteinte de la plèvre viscérale, de résection R1, en cas de tumeur mordant sur un autre lobe, sur la place de la chirurgie vidéo-assistée dans cette stratégie, ou encore sur l’attitude à adopter chez les sujets âgés de plus de 70 ans ; même si les stratégies thérapeutiques proposées ne peuvent prétendre à un grade de recommandation élevé et relèvent avant tout d’un consensus multidisciplinaire de RCP, basé sur l’expertise des équipes médico-chirurgicales et une analyse objective de la littérature. Les difficultés d’inclusion voire la négativité par manque de puissance de certains essais péri-opératoires soulignent la nécessité d’utiliser d’autres marqueurs que le stade pour prédire l’efficacité des traitements complémentaires et d’autres critères que la survie globale pour juger de leur efficacité. L’intérêt des biomarqueurs pour des CBNPC de stade localisé opérés reste inconnu. Pour le futur, les progrès de la biologie moléculaire (ADN circulant notamment) pourraient permettre de rechercher et de quantifier la présence d’une maladie résiduelle après chaque intervention thérapeutique afin d’adapter les traitements proposés aux patients. Les progrès conjoints des traitements médicaux et chirurgicaux permettront peut-être aussi de proposer des stratégies multimodales à des patients actuellement non opérés, notamment à cause d’une atteinte N3, ou oligométastatiques, avec le but ultime d’améliorer la survie globale de l’ensemble de la population de patients atteints de cancer bronchique.

Déclaration de liens d’intérêts Gérard Zalcman déclare avoir bénéficié d’invitations à des congrès internationaux par les laboratoires Roche, Pfizer, Astra-Zeneca, Lilly, BMS, Borhinger-Ingelheim, GSK et avoir participé à des bureaux d’experts pour les laboratoires Roche, Pfizer, BMS, Boehringer, Astra-Zeneca, Lilly, GSK-bio, Clovis Oncology et à ce titre perc ¸u à titre personnel, ou fait bénéficier l’association ADP, des indemnités de la part de ces laboratoires. Les associations dont G. Zalcman a été président de 2011 à 2015 et 2003 à 2015 (respectivement IFCT et ADP) ont bénéficié de subventions de recherche des laboratoires Roche, Pfizer, Astra-Zeneca, Lilly, GSK, Amgen, Astra-Zeneca, BMS, Boehringer. La Fondation de Recherche de l’AP—HP a perc ¸u des indemnités pour la participation de G. Zalcman à des réunions didactiques pour les

13 laboratoires Astra-Zeneca et BMS en sa qualité de médecin de l’AP—HP. G. Zalcman a été investigateur d’essais cliniques de phase 1, 2 et 3 des laboratoires Roche, Pfizer, Astra-Zeneca, BMS, Pfizer, GSK, Lilly, Boehringer, Clovis, Novartis, Aventis, Merck-KGA, MSD. Valérie Gounant déclare avoir perc ¸u à titre personnel des indemnités des laboratoires BMS, Roche, Lilly, Novartis, Boehringer, Pfizer, Astra-Zeneca pour sa participation à des réunions de formation sans liens avec le sujet faisant l’objet de cet article et déclare avoir bénéficié d’invitations à des congrès internationaux par les laboratoires Roche, Lilly, Boehringer-Ingelheim, Pfizer. Bernard Milleron déclare avoir perc ¸u à titre personnel des indemnités du laboratoire Roche pour sa participation à des réunions de formation sans liens avec le sujet faisant l’objet de cet article et avoir bénéficié d’invitations à des congrès internationaux par les laboratoires Roche et MSD. Solenn Brosseau, Charles Naltet, Marina Nguenang, Pierre Mordant, Yves Castier déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références [1] Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the TNM Stage groupings in the forthcoming (Eighth) Edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2016;11:39—51. [2] NSCLC Collaborative Group. Chemotherapy in NSCLC: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Br Med J 1995;311:899—909. [3] Rosell R, Gomze-Godina J, Camps C, et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small cell lung cancer. N Engl J Med 1994;330:153—8. [4] Roth J, Fossella F, Komaki R, et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery alone in resectable stage IIIA non small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1994;86:673—80. [5] Kim AW, Boffa DJ, Wang Z, et al. An analysis, systematic review, and meta-analysis of the perioperative mortality after neoadjuvant therapy and pneumonectomy for non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2012;143:55—63. [6] Xu XL, Dan L, Chen W, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy followed by surgery is superior to that followed by definitive chemoradiation or radiotherapy in stage IIIA (N2) nonsmall-cell lung cancer: a meta-analysis and system review. Onco Targets Ther 2016;9:845—53. [7] Burdett S, Stewart LA, Rydzewska L. A systematic review and meta-analysis of the literature: chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2006;1:611—21. [8] Berghmans T, Paesmans M, Meert AP, et al. Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy: results of a meta-analysis of the literature. Lung Cancer 2005;49:13—23. [9] Felip E, Rosell R, Maestre JA, et al. Preoperative chemotherapy plus surgery versus surgery plus adjuvant chemotherapy versus surgery alone in early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28:3138—45. [10] Westeel V, Quoix E, Puyraveau M, et al. A randomised trial comparing preoperative to perioperative chemotherapy in early-stage non-small-cell lung cancer (IFCT 0002 trial). Eur J Cancer 2013;49:2654—64.

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

14 [11] Vansteenkiste JF, Cho BC, Vanakesa T, et al. Efficacy of the MAGE-A3 cancer immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resected MAGE-A3-positive non-small-cell lung cancer (MAGRIT): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:822—35. [12] Oxnard GR, Janjigian YY, Arcila ME, et al. Maintained sensitivity to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancer recurring after adjuvant erlotinib or gefitinib. Clin Cancer Res 2011;17:6322—8. [13] Wang T, Liu Y, Zhou B, et al. Effects of icotinib on early-stage non-small-cell lung cancer as neoadjuvant treatment with different epidermal growth factor receptor phenotypes. Onco Targets Ther 2016;9:1735—41. [14] Waller D, Peake MD, Stephens RJ, et al. Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer: the surgical setting of the Big Lung Trial. Eur J Cardiothorac Surg 2004;26:173—82. [15] Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1453—61. [16] The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350:351—60. [17] Arriagada R, Dunant A, Pignon JP, et al. Long-term results of the international adjuvant lung cancer trial evaluating adjuvant Cisplatin-based chemotherapy in resected lung cancer. J Clin Oncol 2010;28:35—42. [18] Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006;7:719—27. [19] Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Impact of postoperative radiation therapy on survival in patients with complete resection and stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: the adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) Randomized Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72:695—701. [20] Kato H, Ichinose Y, Ohta M, et al. A randomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med 2004;350:1713—21. [21] Hamada C, Tanaka F, Ohta M, et al. Meta-analysis of postoperative adjuvant chemotherapy with tegafur-uracil in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23:4999—5006. [22] Hamada C, Tsuboi M, Ohta M, et al. Effect of postoperative adjuvant chemotherapy with tegafur-uracil on survival in patients with stage IA non-small cell lung cancer: an exploratory analysis from a meta-analysis of six randomized controlled trials. J Thorac Oncol 2009;4:1511—6. [23] Strauss GM, Herndon 2nd JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant Paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the cancer and leukemia group B. Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol 2008;26:5043—51. [24] Ou SH, Zell JA, Ziogas A, et al. Prognostic factors for survival of stage I nonsmall cell lung cancer patients: a population-based analysis of 19,702 stage I patients in the California Cancer Registry from 1989 to 2003. Cancer 2007;110:1532—41. [25] Rami-Porta R, Ball D, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:593—602. [26] Chen VW, Ruiz BA, Hsieh MC, et al. Analysis of stage and clinical/prognostic factors for lung cancer from SEER registries:

S. Brosseau et al.

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

AJCC staging and collaborative stage data collection system. Cancer 2014;120:3781—92. Ost D, Goldberg J, Rolnitzky L, et al. Survival after surgery in stage IA and IB non-small cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:516—23. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;352:2589—97. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008;26:3552—9. Barlesi F, Chouaid C, Crequit J, et al. A randomized trial comparing adjuvant chemotherapy with gemcitabine plus cisplatin with docetaxel plus cisplatin in patients with completely resected non-small-cell lung cancer with quality of life as the primary objective. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2015;20:783—90. Kreuter M, Vansteenkiste J, Fischer JR, et al. three-year follow-up of a randomized phase II Trial on refinement of early-stage NSCLC Adjuvant chemotherapy with cisplatin and pemetrexed versus cisplatin and vinorelbine (the TREAT Study). J Thorac Oncol 2016;11:85—93. Wislez M, Barlesi F, Besse B, et al. Customized adjuvant phase II trial in patients with non-small-cell lung cancer: IFCT0801 TASTE. J Clin Oncol 2014;32:1256—61. Chen YY, Wang LW, Wang SY, et al. Meta-analysis of postoperative adjuvant chemotherapy without radiotherapy in early stage non-small cell lung cancer. Onco Targets Ther 2015;8:2033—43. NSCLC Meta-analyses Collaborative Group, Arriagada R, Auperin A, et al. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data. Lancet 2010;375:1267—77. Cheng D, Downey RJ, Kernstine K, et al. Video-assisted thoracic surgery in lung cancer resection: a meta-analysis and systematic review of controlled trials. Innovations (Phila) 2007;2:261—92. Bendixen M, Jorgensen OD, Kronborg C, et al. Postoperative pain and quality of life after lobectomy via video-assisted thoracoscopic surgery or anterolateral thoracotomy for early stage lung cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17:836—44. Medbery RL, Gillespie TW, Liu Y, et al. Nodal upstaging is more common with thoracotomy than with VATS during lobectomy for early-stage lung cancer: an analysis from the National Cancer Data Base. J Thorac Oncol 2016;11:222—33. Osarogiagbon RU, Lin CC, Smeltzer MP, et al. Prevalence, prognostic implications, and survival modulators of incompletely resected non-small cell lung cancer in the U.S. National cancer database. J Thorac Oncol 2016;11:e5—16. Salazar MC, Rosen JE, Arnold BN, et al. Adjuvant chemotherapy for T3 non-small cell lung cancer with additional tumor nodules in the same lobe. J Thorac Oncol 2016;11:1090—100. Yang HX, Hou X, Lin P, et al. Peripheral direct adjacent lobe invasion non-small cell lung cancer has a similar survival to that of parietal pleural invasion T3 disease. J Thorac Oncol 2009;4:1342—6. Saso S, Rao C, Ashrafian H, et al. Positive pre-resection pleural lavage cytology is associated with increased risk of lung cancer recurrence in patients undergoing surgical resection: a meta-analysis of 4450 patients. Thorax 2012;67:526—32. Lim E, Clough R, Goldstraw P, et al. Impact of positive pleural lavage cytology on survival in patients having lung resection for non-small-cell lung cancer: an international individual patient data meta-analysis. J Thorac Cardiovasc Surg 2010;139:1441—6.

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

Traitements péri-opératoires des CBNPC [43] Ogawa H, Uchino K, Tanaka Y, et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy for lung adenocarcinoma patients with positive pleural lavage cytology findings. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2015;21:34—9. [44] Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2006;355:983—91. [45] Friboulet L, Olaussen KA, Pignon JP, et al. ERCC1 isoform expression and DNA repair in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2013;368:1101—10. [46] Reiman T, Lai R, Veillard AS, et al. Cross-validation study of class III beta-tubulin as a predictive marker for benefit from adjuvant chemotherapy in resected non-small-cell lung cancer: analysis of four randomized trials. Ann Oncol 2012;23:86—93. [47] Bepler G, Olaussen KA, Vataire AL, et al. ERCC1 and RRM1 in the international adjuvant lung trial by automated quantitative in situ analysis. Am J Pathol 2011;178:69—78. [48] Shepherd FA, Domerg C, Hainaut P, et al. Pooled analysis of the prognostic and predictive effects of KRAS mutation status and KRAS mutation subtype in early-stage resected non-smallcell lung cancer in four trials of adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2013;31:2173—81. [49] Kamal NS, Soria JC, Mendiboure J, et al. MutS homologue 2 and the long-term benefit of adjuvant chemotherapy in lung cancer. Clin Cancer Res 2010;16:1206—15. [50] Filipits M, Haddad V, Schmid K, et al. Multidrug resistance proteins do not predict benefit of adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer: International Adjuvant Lung Cancer Trial Biologic Program. Clin Cancer Res 2007;13:3892—8. [51] Ma X, Le Teuff G, Lacas B, et al. Prognostic and Predictive effect of TP53 mutations in patients with non-small cell lung cancer from adjuvant cisplatin-based therapy randomized trials: A LACE-Bio pooled analysis. J Thorac Oncol 2016;11:850—61. [52] Brambilla E, Le Teuff G, Marguet S, et al. Prognostic effect of tumor lymphocytic infiltration in resectable non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2016;34:1223—30. [53] Tsao MS, Marguet S, Le Teuff G, et al. Subtype classification of lung adenocarcinoma predicts benefit from adjuvant chemotherapy in patients undergoing complete resection. J Clin Oncol 2015;33:3439—46. [54] Filipits M, Pirker R, Dunant A, et al. Cell cycle regulators and outcome of adjuvant cisplatin-based chemotherapy in completely resected non-small-cell lung cancer: the International Adjuvant Lung Cancer Trial Biologic Program. J Clin Oncol 2007;25:2735—40. [55] Zhu CQ, Ding K, Strumpf D, et al. Prognostic and predictive gene signature for adjuvant chemotherapy in resected nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28:4417—24. [56] Cescon DW, She D, Sakashita S, et al. NRF2 pathway activation and adjuvant chemotherapy benefit in lung squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res 2015;21:2499—505. [57] Deng XF, Jiang L, Liu QX, et al. Lymph node micrometastases are associated with disease recurrence and poor survival for early-stage non-small cell lung cancer patients: a metaanalysis. J Cardiothorac Surg 2016;11:28. [58] Zalcman G, Bergot E, Creveuil C, et al. Integrating biomarkers into clinical trials: methodological issues for a new paradigm in nonsmall cell lung cancer. Curr Opin Oncol 2011;23: 106—11. [59] Levallet G, Bergot E, Antoine M, et al. High TUBB3 expression, an independent prognostic marker in patients with early non-small cell lung cancer treated by preoperative chemotherapy, is regulated by K-Ras signaling pathway. Mol Cancer Ther 2012;11:1203—13.

15 [60] de Fraipont F, Levallet G, Creveuil C, et al. An apoptosis methylation prognostic signature for early lung cancer in the IFCT-0002 trial. Clin Cancer Res 2012;18:2976—86. [61] Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20:247—53. [62] Westeel V, Milleron B, Quoix E, et al. Long-term results of the French randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery alone in resectable non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28:515. [63] Gilligan D, Nicolson M, Smith I, et al. Preoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: results of the MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 multicentre randomised trial and update of systematic review. Lancet 2007;369:1929—37. [64] Sorensen J, Riska H, Ravn J, et al. Scandinavian phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in NSCLC stages IB-IIIA/T3 (Abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2005:656s. [65] Scagliotti G, Pastorino U, Vansteenkiste J, et al. A phase III Randomized study of surgery alone or surgery plus perioperative gemcitabine-cisplatin in early-stage non-small cell lung cancer (NSCLC): Follow-up data of Ch.E.S.T (Abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2008:399S. [66] Pisters KM, Vallieres E, Crowley JJ, et al. Surgery with or without preoperative paclitaxel and carboplatin in earlystage non-small-cell lung cancer: Southwest Oncology Group Trial S9900, an intergroup, randomized, phase III trial. J Clin Oncol 2010;28:1843—9. [67] Song WA, Zhou NK, Wang W, et al. Survival benefit of neoadjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer: an updated meta-analysis of 13 randomized control trials. J Thorac Oncol 2010;5:510—6. [68] NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet 2014;383:1561—71. [69] Mouillet G, Monnet E, Milleron B, et al. Pathologic complete response to preoperative chemotherapy predicts cure in early-stage non-small-cell lung cancer: combined analysis of two IFCT randomized trials. J Thorac Oncol 2012;7: 841—9. [70] Hellmann MD, Chaft JE, William Jr WN, et al. Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cancers: proposal for the use of major pathological response as a surrogate endpoint. Lancet Oncol 2014;15:e42—50. [71] Chaft J, Dunphy M, Naidoo J, et al. Adaptive neoadjuvant chemotherapy guided by 18F-FDG PET in resectable non—small cell lung cancers: The NEOSCAN Trial. J Thorac Oncol 2016;11:537—44. [72] Dubois F, Keller M, Calvayrac O, et al. RASSF1A suppresses the invasion and metastatic potential of human non-small cell lung cancer cells by inhibiting YAP activation through the GEFH1/RhoB Pathway. Cancer Res 2016;76:1627—40. [73] Mascaux C, Levallet G, Bergot E, et al. A three-microRNAs signature accurately discriminates three prognostic groups in early-stage NSCLC patients in the IFCT-0002 trial (Abstract). J Clin Oncol 2011;29:7007. [74] Warth A, Endris V, Stenzinger A, et al. Genetic changes of nonsmall cell lung cancer under neoadjuvant therapy. Oncotarget 2016;7:29761—9. [75] Janne PA, Wang X, Socinski MA, et al. Randomized phase II trial of erlotinib alone or with carboplatin and paclitaxel in patients who were never or light former smokers with advanced lung adenocarcinoma: CALGB 30406 trial. J Clin Oncol 2012;30:2063—9.

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

16 [76] Schaake EE, Kappers I, Codrington HE, et al. Tumor response and toxicity of neoadjuvant erlotinib in patients with early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2012;30:2731—8. [77] Lara-Guerra H, Waddell TK, Salvarrey MA, et al. Phase II study of preoperative gefitinib in clinical stage I non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27:6229—36. [78] Zhong W, Yang X, Yan H, et al. Phase II study of biomarkerguided neoadjuvant treatment strategy for IIIA-N2 non-small cell lung cancer based on epidermal growth factor receptor mutation status. J Hematol Oncol 2015;8:54. [79] van Gool MH, Aukema TS, Schaake EE, et al. (18)Ffluorodeoxyglucose positron emission tomography versus computed tomography in predicting histopathological response to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor treatment in resectable non-small cell lung cancer. Ann Surg Oncol 2014;21:2831—7. [80] Lara-Guerra H, Chung CT, Schwock J, et al. Histopathological and immunohistochemical features associated with clinical response to neoadjuvant gefitinib therapy in early stage nonsmall cell lung cancer. Lung Cancer 2012;76:235—41. [81] Goss GD, O’Callaghan C, Lorimer I, et al. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG BR19 study. J Clin Oncol 2013;31:3320—6. [82] Kelly K, Altorki NK, Eberhardt WE, et al. Adjuvant erlotinib versus placebo in patients with stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (RADIANT): A randomized, double-blind, phase III trial. J Clin Oncol 2015;33:4007—14. [83] Li N, Ou W, Ye X, et al. Pemetrexed-carboplatin adjuvant chemotherapy with or without gefitinib in resected stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer harbouring EGFR mutations: a randomized, phase II study. Ann Surg Oncol 2014;21: 2091—6. [84] Lv C, An C, Feng Q, et al. A retrospective study of stage I to IIIa lung adenocarcinoma after resection: what is the optimal adjuvant modality for patients with an EGFR mutation? Clin Lung Cancer 2015;16:e173—81. [85] D’Angelo SP, Janjigian YY, Ahye N, et al. Distinct clinical course of EGFR-mutant resected lung cancers: results of testing of 1118 surgical specimens and effects of adjuvant gefitinib and erlotinib. J Thorac Oncol 2012;7:1815—22. [86] Huang Q, Li J, Sun Y, et al. Efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors in the adjuvant treatment for operable nonsmall-cell lung cancer by a meta-analysis. Chest 2016;149: 1384—92. [87] Rizvi NA, Mazieres J, Planchard D, et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2015;16:257—65. [88] Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:123—35. [89] Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:1627—39. [90] PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. Lancet 1998;352:257—63. [91] Lally BE, Detterbeck FC, Geiger AM, et al. The risk of death from heart disease in patients with nonsmall cell lung cancer who receive postoperative radiotherapy: analysis of the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Cancer 2007;110:911—7. [92] Lally B, Zelterman D, Colasanto J, et al. Postoperative radiotherapy for stage II or III NSCLC using the surveillance,

S. Brosseau et al.

[93]

[94]

[95]

[96]

[97]

[98]

[99]

[100]

[101]

[102]

[103]

[104]

[105]

[106]

[107]

[108]

[109]

epidemiology, and end results database. J Clin Oncol 2007;24:2998—3006. Robinson CG, Patel AP, Bradley JD, et al. Postoperative radiotherapy for pathologic N2 non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: a review of the National Cancer Data Base. J Clin Oncol 2015;33:870—6. Zhang H, Lu C, Lu Y, et al. The predictive and prognostic values of factors associated with visceral pleural involvement in resected lung adenocarcinomas. Onco Targets Ther 2016;9:2337—48. Maeda R, Yoshida J, Ishii G, et al. Risk factors for tumor recurrence in patients with early-stage (stage I and II) nonsmall cell lung cancer: patient selection criteria for adjuvant chemotherapy according to the seventh edition TNM classification. Chest 2011;140:1494—502. Kawase A, Yoshida J, Miyaoka E, et al. Visceral pleural invasion classification in non-small-cell lung cancer in the 7th edition of the tumor, node, metastasis classification for lung cancer: validation analysis based on a large-scale nationwide database. J Thorac Oncol 2013;8:606—11. Gould PM, Bonner JA, Sawyer TE, et al. Patterns of failure and overall survival in patients with completely resected T3 N0 M0 non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45:91—5. Facciolo F, Cardillo G, Lopergolo M, et al. Chest wall invasion in non-small cell lung carcinoma: a rationale for en bloc resection. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;121:649—56. Choi Y, Lee IJ, Lee CY, et al. Multi-institutional analysis of T3 subtypes and adjuvant radiotherapy effects in resected T3N0 non-small cell lung cancer patients. Radiat Oncol J 2015;33:75—82. Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 2009;374:379—86. Renaud S, Falcoz PE, Olland A, et al. Mediastinal downstaging after induction treatment is not a significant prognostic factor to select patients who would benefit from surgery: the clinical value of the lymph node ratio. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2015;20:222—7. Urban D, Bar J, Solomon B, et al. Lymph node ratio may predict the benefit of postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2013;8: 940—6. Pottgen C, Stuschke M, Graupner B, et al. Prognostic model for long-term survival of locally advanced non-small-cell lung cancer patients after neoadjuvant radiochemotherapy and resection integrating clinical and histopathologic factors. BMC Cancer 2015;15:363. Kim HK, Cho JH, Choi YS, et al. Outcomes of neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy followed by surgery for non-small-cell lung cancer with N2 disease. Lung Cancer 2016;96:56—62. Thomas M, Rube C, Hoffknecht P, et al. Effect of preoperative chemoradiation in addition to preoperative chemotherapy: a randomised trial in stage III non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2008;9:636—48. Pless M, Stupp R, Ris HB, et al. Induction chemoradiation in stage IIIA/N2 non-small-cell lung cancer: a phase 3 randomised trial. Lancet 2015;386:1049—56. Shah AA, Berry MF, Tzao C, et al. Induction chemoradiation is not superior to induction chemotherapy alone in stage IIIA lung cancer. Ann Thorac Surg 2012;93:1807—12. Wisnivesky J, Halm E, Bonomi M, et al. Postoperative radiotherapy for elderly patients with stage III lung cancer. Cancer 2012;118:4478—85. Malhotra J, Mhango G, Gomez JE, et al. Adjuvant chemotherapy for elderly patients with stage I non-small-cell lung

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001

Modele + RMR-1236; No. of Pages 17

ARTICLE IN PRESS

Traitements péri-opératoires des CBNPC cancer ≥ 4 cm in size: an SEER-Medicare analysis. Ann Oncol 2015;26:768—73. [110] Berry M, Coleman B, Curtis L, et al. Benefit of adjuvant chemotherapy after resection of stage II (T1-2N1M0) Nonsmall cell lung cancer in elderly patients. Ann Surg Oncol 2015;22:642—8. [111] Ganti A, Williams C, Gajra A, et al. Effect of age on the efficacy of adjuvant chemotherapy for resected non-small cell lung cancer. Cancer 2015;121:2578—85.

17 [112] Pepe C, Hasan B, Winton TL, et al. Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol 2007;25:1553—61. [113] Fruh M, Rolland E, Pignon JP, et al. Pooled analysis of the effect of age on adjuvant cisplatin-based chemotherapy for completely resected non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26:3573—81.

Pour citer cet article : Brosseau S, et al. Traitements péri-opératoires des carcinomes bronchiques non à petites cellules. Revue des Maladies Respiratoires (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.12.001