Tratamiento actual de la enfermedad de Gaucher y nuevas perspectivas

Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):50-54

ISSN: 0025-7753

MEDICINA CLINICA

www.elsevier.es/medicinaclinica Incluida en: 3CIENCEû#ITATIONû)NDEXûnû*OURNALû#ITATIONû2EPORTSûnû)NDEXû-EDICUS-%$,).%ûnû#URRENTû#ONTENTS#LINICALû-EDICINEûnû£NDICEû-¿DICOû%SPAÇOLûnû%XCERPTAû-EDICA%-"!3%ûnû0ASCA)ûnû3#/053

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Enfermedad de Gaucher. Aspectos clínicos, genéticos, tratamientos y guías de actuación Editora invitada: Pilar Giraldo

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#ARACTERÃSTICASûCLÃNICASûDEûLASûFORMASûNEUROLÉGICAS DEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER J.L. Capablo Liesa, A. Sáez de Cabezón, R. Alarcia Alejos y J.R. Ara Callizo

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$IAGNÉSTICO ûBIOMARCADORESûYûALTERACIONESûBIOQUÃMICAS DEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER L. Gort y M.J. Coll

'EN¿TICAûDEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHERû#ORRELACIÉNû GENOTIPO FENOTIPO P. Alfonso Palacín y M. Pocoví

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P. Latre y P. Giraldo

P. Quijada Fraile, E. Martín Hernández y M.T. García-Silva

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P. Giraldo y M. Roca

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P. Giraldo, Grupo de Trabajo de las Guías de Actuación







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Tratamiento actual de la enfermedad de Gaucher y nuevas perspectivas Pilar Giraldoa,* y Paz Latreb Grupo de Estudio de Enfermedad de Gaucher y Neoplasias Hematológicas, Servicio de Hematología, Hospital Universitario Miguel Servet, Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER-U752), Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud, Zaragoza, España Atención Primaria Delicias Norte, Fundación Española para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher, Zaragoza, España

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b

resumen

Palabras clave: Tratamiento enzimático sustitutivo Enfermedad de Gaucher de tipo 1 Velaglucerasa alfa Taliglucerasa alfa

Dos nuevas enzimas útiles para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher (EG) han finalizado los ensayos clínicos: velaglucerasa alfa y taliglucerasa alfa. Se aceleró su aceptación en los programas de acceso en las agencias reguladoras debido a la escasez en el suministro de imiglucerasa producido en junio de 2009. Velaglucerasa alfa ha sido aprobada tanto por la Food and Drug Administration como por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Han transcurrido ya 8 años desde que se inició el primer ensayo de fase I/II realizado con velaglucerasa. No se han producido efectos adversos graves relacionados con la enzima, ni aparición de anticuerpos o retiradas del ensayo. Se ha referido una mejoría de las variables clínicas estadísticamente significativas (p < 0,004) en la concentración media de hemoglobina a los 9 y 48 meses (19,2 y 21,7%, respectivamente), incremento en el recuento de plaquetas (67,6 y 157,8%, respectivamente), reducción del volumen hepático (< 18,2 y < 42,8%, respectivamente) y del volumen esplénico (< 49,5 y < 79,3%, respectivamente). A los 2 años del inicio del tratamiento, todos los pacientes habían normalizado las concentraciones de hemoglobina y el recuento de plaquetas era >100 × 109/l, todos los pacientes normalizaron prácticamente el volumen hepático y redujeron en más del 50% el volumen esplénico. En estos momentos, el fármaco se encuentra en indicación para pacientes (niños o adultos) con EG de tipo 1 sintomática y es aceptado como fármaco huérfano por la EMA a un coste similar al de imiglucerasa. La taliglucerasa alfa, obtenida en cultivos transfectados de células vegetales, se encuentra pendiente de aprobación. © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Current treatment for Gaucher’s disease and new prospects abstract

Keywords: Enzyme replacement therapy Type 1 Gaucher’s disease Velaglucerase alpha Taliglucerase alpha

Two new useful enzymes have recently undergone clinical trials for the treatment of Gaucher’s disease (GD): velaglucerase alpha and taliglucerase alpha were both approved for early access programs as of the June 2009 shortage in Imiglucerase supply. Velaglucerase has been approved by both, Food and Drug Administration and European Medicines Agency. The Phase I/II trial of velaglucerase is in its 8th year: There were no drug-related serious adverse events or withdrawals, and no antibodies. Statistically significant improvements (p < 0.004) were noted in mean percent change from baseline to nine months and baseline to 48 months for hemoglobin (19.2% and 21.7%, respectively), platelet counts (67.6% and 157.8%, respectively), normalized liver volume (<18.2% and <42.8%, respectively), and normalized spleen volume (<49.5% and <79.3%, respectively). Within 2 years of initiation of therapy, all patients achieved normalization of hemoglobin level, all but one patient achieved platelet counts of greater than 100 × 109/L, all patients achieved near normalization in liver volumes, and all patients but one exhibited a reduction of more than 50% in spleen volume. At present, velaglucerase alpha is indicated in type 1 GD symptomatic patients (children or adults) and is accepted as an orphan drug by the EMA with similar cost to imiglucerase. Taliglucerasa alpha, obtained from transfected plant cell cultures, is pending to approval. © 2011 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

* Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (P. Giraldo). 0025/7753$ - see front matter © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados



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Tratamiento enzimático sustitutivo con imiglucerasa La comercialización en 1991 de la primera enzima sustitutiva para la enfermedad de Gaucher (EG), alglucerasa (Ceredase®, Genzyme Incorporation, Cambridge, Estados Unidos), obtenida de placenta humana1, fue el primer tratamiento disponible dirigido a los pacientes con EG sintomática. En los primeros 5 años del tratamiento con alglucerasa, ya se demostró la eficacia del fármaco en el incremento/ recuperación de niveles de hemoglobina y plaquetas, y en la reducción del volumen del bazo y del hígado, aunque sin tener efecto sobre la afectación neurológica ya que, debido al tamaño de la molécula, no es posible que atraviese la barrera hematoencefálica. En nuestra experiencia en España, la respuesta al tratamiento fue muy favorable2. En 1994 se produjo la transición a la enzima recombinante (imiglucerasa), obtenida por biotecnología en cultivo de células de ovario de hámster chino (células CHO). La dosis de imiglucerasa y su pauta de administración recomendada era similar a la de su precursor (alglucerasa), tal y como se demostró en el ensayo clínico comparativo de eficacia y seguridad en pacientes con EG de tipo 1 aleatorizados a recibir imiglucerasa frente a alglucerasa, a dosis de 60 U/kg cada 2 semanas3. La seguridad y eficacia de imiglucerasa fue similar a la de alglucerasa4, que sustituyó a esta última y ha sido durante más de 15 años la única terapia enzimática y el estándar de tratamiento para los pacientes con EG. A pesar de ello, la dosis óptima aún no ha quedado bien definida. Inicialmente, siguiendo las recomendaciones del fabricante, la dosis estándar es 60 U/kg cada 2 semanas; sin embargo, Beutler et al5 demostraron que el efecto terapéutico a medio plazo era similar utilizando dosis bajas de 2,3 U/kg intravenosa 3 veces por semana, lo que reducía notablemente el coste anual del fármaco6, aunque impacta negativamente en la calidad de vida de los afectados. En un segundo ensayo clínico realizado para comparar la administración de dosis altas de imiglucerasa (60 U/kg) cada 2 semanas frente a dosis bajas (15 U/kg) 3 veces por semana cada 2 semanas, se obtuvo una eficacia similar7. Nuevas terapias en la enfermedad de Gaucher Dos nuevas opciones de tratamiento de sustitución enzimática (TSE) para la EG han finalizado los ensayos en fase III: velaglucerasa alfa8 y taliglucerasa alfa9. Ambas enzimas se han aplicado en 2 dosis diferentes a pacientes no tratados previamente, así como a pacientes que previamente habían estado expuestos a imiglucerasa. Taliglucerasa alfa Taliglucerasa alfa (UPLYSO®, Terapéutica Protalix, Carmiel, Israel) se obtiene en cultivo de células vegetales transfectadas con el gen de la beta-glucocerebrosidasa en un sistema de alto rendimiento que es fácilmente escalable en biorreactores de plástico desechables y libres de cualquier exposición a tejidos de mamífero. Taliglucerasa alfa fue evaluada inicialmente en un ensayo de fase I en voluntarios sanos9 y, a continuación, la Food and Drug Administration (FDA) en Estados Unidos estimó innecesario realizar un estudio de fase II, por lo que se pasó directamente a los ensayos clínicos de fase III. El primer ensayo clínico seminal fue multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, con 30 U/kg cada 2 semanas frente a 60 U/kg cada 2 semanas durante 9 meses en pacientes adultos sintomáticos no tratados previamente. La variable principal era la reducción del volumen del bazo medida mediante una metodología por resonancia magnética con lectura centralizada10. Hubo diferencias estadísticamente significativas para todas las variables de eficacia, en especial para la reducción del volumen del bazo respecto al valor basal (p < 0,0001)11. No se notificaron reacciones adversas graves y todos los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco fueron leves o moderados y de carácter

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transitorio. Dos pacientes desarrollaron anticuerpos IgG no neutralizantes (6%) y 2 presentaron reacciones de hipersensibilidad. Están en curso otros ensayos en fase III en los que se incluyen pacientes pediátricos. El 25 de febrero de 2011, fecha prevista por la FDA para la aprobación de taliglucerasa alfa en Estados Unidos, la agencia solicitó más datos en el estudio para sustituir imiglucerasa por taliglucerasa y en el estudio de extensión y el proceso sigue en marcha. Recientemente, Protalix ha anunciado el desarrollo de un nuevo proyecto con la administración oral de taliglucerasa alfa en forma de liofilizado de células de zanahoria que expresan la beta-glucocerebrosidasa humana recombinante12. Velaglucerasa alfa Una de las ventajas para velaglucerasa alfa (VPRIV®) se deriva del procedimiento de obtención ya que la producción en fibroblastos humanos mediante un gen de activación permite obtener una secuencia de aminoácidos idéntica a la secuencia humana normal de la betaglucocerebrosidasa ácida (imiglucerasa tiene una mutación puntual). La velaglucerasa alfa fue aprobada por la FDA tras el estudio pivotal de fase I/II de 9 meses, con extensión en fase abierta. Se trató a 12 pacientes adultos sintomáticos con anemia y bazo intacto con velaglucerasa alfa a dosis de 60 U/kg cada 2 semanas en perfusión de 60 min. La variable principal era conseguir un aumento de la concentración de hemoglobina. Un total de 11 pacientes completó la fase I/ II y 10 siguieron en el estudio de extensión. No se han producido reacciones adversas relacionadas con el tratamiento ni abandono del estudio. Tampoco se detectaron anticuerpos anti-velaglucerasa en ninguno de los pacientes. La evaluación a los 9 meses del inicio del tratamiento demostró un incremento porcentual medio de hemoglobina del 19,2 (p < 0,004) y del 21,7% a los 48 meses. Con estos datos, la variable principal del estudio se había alcanzado. El incremento en el recuento de plaquetas fue del 67,6% a los 9 meses y del 157,8% a los 48 meses. También se apreciaba una reducción del volumen hepático < 18,2% a los 9 meses y < 42,8% a los 48 meses. La reducción del volumen esplénico fue menor del 49,5 y del 79,3%, respectivamente. A los 24 meses del inicio del tratamiento, todos los pacientes habían normalizado las concentraciones de hemoglobina y todos, excepto 1 paciente, tenían un recuento de plaquetas > 100 × 109/l. Todos los pacientes recuperaron prácticamente un volumen hepático normal y tuvieron una reducción mayor del 50% del volumen esplénico13. En resumen, en el ensayo pivotal se ha demostrado que velaglucerasa alfa es un fármaco bien tolerado que no induce la producción de anticuerpos ni reacciones de hipersensibilidad y que tampoco provoca efectos adversos graves relacionados con la administración de la enzima. Los datos de eficacia obtenidos fueron comparables a los de imiglucerasa y el estudio de farmacocinética no revela diferencias importantes entre imiglucerasa y velaglucerasa. En el análisis por separado de los 10 pacientes incluidos en el estudio de extensión, todos ellos presentaban afectación ósea relacionada con la EG. Se valoró la densidad mineral ósea (DMO) utilizando absorciometría mediante rayos X de doble energía y comparando la t-score y la z-score con las de las personas sanas de la misma edad y sexo antes de iniciar el tratamiento. Siguiendo los criterios de la Organización Mundial de la Salud, solamente 1 paciente tenía valores normales antes del tratamiento. A los 24 y 36 meses se repitió la evaluación observando una mejoría en la DMO con significación estadística14. La eficacia de velaglucerasa alfa se ha continuado evaluando en la fase de extensión15. Después de 1 año, todos los pacientes mantuvieron los objetivos del tratamiento presentes en el momento basal y alcanzaron ≥ 2 objetivos más. A los 4 años, todos los pacientes habían alcanzado los objetivos para los 5 parámetros clínicos: concentración

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de hemoglobina, recuento de plaquetas, volumen hepático, volumen esplénico y DMO. Estos logros se consideran “precoces” ya que el registro internacional los ha considerado como objetivos a los 5 años. En los 3 ensayos de fase III de velaglucerasa alfa ha participado un total de 99 pacientes. En el estudio 032 el objetivo era conseguir incrementar la concentración de hemoglobina en pacientes con anemia no tratados previamente. En un estudio aleatorizado para comparar las dosis de velaglucerasa alfa (45 U/kg frente a 60 U/kg) se incluyó a 25 pacientes mayores de 4 años que fueron tratados durante 12 meses y ambos grupos alcanzaron el mismo incremento medio en la concentración de hemoglobina (2,4 g/dl) con significación estadística. El estudio comparativo de dosis demostró la no inferioridad clínica y estadística de los resultados. El estudio 039 era un estudio ciego en primera línea que comparaba la eficacia de velaglucerasa frente a imiglucerasa en 34 pacientes mayores de 3 años con anemia (tratados con 60 U/kg durante 12 meses). El tercer estudio era el 034, un estudio abierto de cambio a velaglucerasa alfa en pacientes mayores de 9 años que habían recibido imiglucerasa durante 30 meses y se mantenían estables a la misma dosis durante los 6 meses previos al cambio, manteniendo las mismas dosis durante 12 meses. Los parámetros hematológicos se mantuvieron estables y ningún paciente requirió ajuste de la dosis. Al igual que en el ensayo pivotal, la mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados y transitorios y se resolvieron sin secuelas. El 26 de febrero de 2010, la FDA aprobó en Estados Unidos la velaglucerasa alfa (VPRIV®, Shire HGT, Cambridge, Estados Unidos) para pacientes adultos y pediátricos con EG de tipo 1. El 27 de agosto de 2010 fue aprobada en Europa la comercialización de VPRIV® como medicamento huérfano por el procedimiento centralizado de la Agencia Europea del Medicamento, lo que extiende su uso en más de 30 países europeos. Otros países en los que se ha aprobado velaglucerasa alfa son Canadá, Brasil y Suiza. Indicaciones para velaglucerasa alfa (VPRIV®) Sobre la base de los datos de ensayos clínicos, velaglucerasa alfa está indicada actualmente para el tratamiento de adultos y niños con EG de tipo 1. La menor tasa de reacciones alérgicas y de formación de anticuerpos coloca en situación de ventaja a velaglucerasa alfa. El perfil de eficacia de velaglucerasa alfa es comparable al de imiglucerasa. En cuanto a su posible eficacia en síntomas neurológicos, como las restantes enzimas, no traspasa la barrera hematoencefálica debido a su tamaño y no tiene influencia en los signos y síntomas neurológicos de la EG de tipo 2 y 3. Sin embargo, la percepción de seguridad por el porcentaje más bajo de reacciones alérgicas es mayor y es probable que resulte un poco más eficaz. Debido a los resultados obtenidos en los estudios clínicos y a la identidad de la secuencia de aminoácidos de la glucocerebrosidasa de tipo silvestre con respecto a la de imiglucerasa y taliglucerasa16, es probable que este medicamento sea una buena alternativa a la imiglucerasa. Los datos de eficacia son similares, según los resultados de los ensayos clínicos realizados con cada una de las enzimas valorados a los 9 meses y utilizando dosis de 60 U/kg cada 2 semanas3,11,13 (fig. 1). Tratamiento por reducción de sustrato Miglustat es un iminoazúcar obtenido de la raíz de la morera que se ha demostrado como inhibidor de la enzima glucosiltransferasa, lo que induce una menor formación de sustrato y, por tanto, una menor cantidad de material glucolipídico no degradado. Miglustat fue evaluado en 3 estudios clínicos abiertos en adultos no comparativos y en uno aleatorizado (abierto) para comparar tanto la eficacia de miglustat frente a imiglucerasa como en combinación17-19. En el estudio pivotal OGT 918-004, realizado en pacientes con EG tipo 1, se demostró la eficacia de miglustat para mantener la respuesta que habían obtenido pacientes previamente tratados con TSE; el estudio tuvo una duración de 6 meses, con extensión a 18 meses17. Los resultados fue-

ron que el 96,3% de los pacientes mantenía estable el volumen hepático y el 100% el volumen esplénico. La concentración de hemoglobina y los recuentos plaquetarios los mantienen estables el 89,3% de los pacientes y la actividad quitotriosidasa el 96,4% a los 6 meses del inicio del tratamiento. En cuanto a la seguridad, se produce diarrea de intensidad leve-moderada y temblor fino en el 35% de los pacientes, de carácter reversible y que desaparece al reducir o suspender el tratamiento. Como crítica al estudio se comentó que la corta duración de la exposición a miglustat no permitía obtener conclusiones firmes sobre la estabilidad de la enfermedad en todos los pacientes que cambiaron de TSE a miglustat. Por este motivo, se buscaron datos que confirmaran la estabilidad de la enfermedad a largo plazo, seguridad y tolerancia al cambiar de TSE a miglustat. El estudio OGT 918-011 se planteó a 2 años para valorar cambios clínicamente significativos en volúmenes viscerales y biomarcadores, la variable principal es el volumen del hígado considerado como el indicador más sensible y consistente en la evaluación del efecto beneficioso del tratamiento. El estudio ha finalizado y los resultados están pendientes de publicación. En general, la incidencia global de efectos adversos gastrointestinales en los diferentes estudios ha estado entre un 36 y un 94%, de carácter generalmente leve y transitorio. Los más comunes fueron diarrea, flatulencia y dolor abdominal. Además, algunos pacientes presentaron náuseas, estreñimiento y vómitos que se consideraron no relacionados. El primer informe publicado acerca de los efectos adversos gastrointestinales en el tratamiento con miglustat en EG de tipo 1 provenía del ensayo pivotal en fase I/II abierto a 12 meses y del estudio de extensión a 24 meses con miglustat (100-300 mg/3 veces al día) en 28 adultos con EG de tipo 117-19. La diarrea fue, por lo general, de intensidad leve (2-3 deposiciones/día) y se produjo al inicio del tratamiento con miglustat en 22/28 pacientes (79%), aunque de­ sapareció de forma espontánea o tras tratamiento con loperamida o fosfato de codeína. Dos pacientes se retiraron del estudio inicial de 12 meses debido a los efectos adversos gastrointestinales. Entre los 18 pacientes que entraron en el estudio de extensión, el 86% presentó diarrea durante los 6 primeros meses que se redujo al 36% a los 36 meses. Ningún paciente fue retirado del tratamiento a causa de los efectos adversos gastrointestinales. En la extensión a 12 meses del estudio en fase I/II abierto para la búsqueda de dosis en 18 pacientes adultos con EG de tipo 1 tratados con miglustat (con dosis de 50 mg/2 veces al día a 100 mg/3 veces al día) la incidencia global de diarrea de carácter leve fue del 94%20. Otros trastornos gastrointestinales como la flatulencia y el dolor abdominal aparecieron durante los primeros 6 meses de tratamiento en el 50% de los pacientes. El tratamiento a dosis baja con miglustat (50 mg/3 veces al día) no redujo la incidencia de efectos adversos gastrointestinales frente a dosis terapéuticas (100 mg/3 veces al día)17. Sin embargo, la diarrea también respondió bien al tratamiento con loperamida o con dieta libre de hidratos de carbono. Elstein et al18 publicaron los datos del ensayo en fase II aleatorizado en el que analizaban la tolerancia gastrointestinal a los 6 meses de miglustat (100 mg/3 veces al día) frente a imiglucerasa y la combinación de miglustat (100 mg/3 veces al día) con imiglucerasa, seguido del tratamiento de mantenimiento con miglustat durante 18 meses. En total, 36 pacientes adultos con EG de tipo 1 llegaron a esta fase y a los 6 meses del inicio del tratamiento presentaron efectos adversos como diarrea, flatulencia y dolor abdominal el 88, el 41 y el 38%, respectivamente. La incidencia de efectos adversos disminuyó y se mantuvo baja durante el tratamiento de mantenimiento con miglustat20. Los estudios postautorización para la vigilancia de su seguridad demuestran que, en general, la frecuencia de efectos adversos gastrointestinales observados entre los pacientes tratados con miglustat en clínica habitual y registrados en el programa de vigilancia postautorización de miglustat ha sido menor que la observada en los ensayos clínicos iniciales. El programa de vigilancia se inició en marzo de

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72,1

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Imiglucerasa

50

Taliglucerasa

40

Velaglucerasa

Cambio medio respecto al basal %

30 23,7 22,2

20

19,2

10 Bazo 0

Hemoglobina

Hígado

Quitotriosidasa

Plaquetas

-10

-11,1

-20

-21,4

-18,2

-30 -40 -50

-38,0 -47,1

-49,5 -58,4

-60 -74,2

2003 como compromiso posterior a la aprobación de miglustat en EG de tipo 1 en la Unión Europea. A los 5 años de seguimiento, en 122 pacientes con EG de tipo 1 tratados en práctica clínica, tanto el perfil de seguridad de miglustat como el de tolerancia fueron consistentes con los hallazgos de los ensayos clínicos21. Solamente el 11% de los pacientes había abandonado el tratamiento con miglustat debido a los efectos adversos gastrointestinales durante los primeros 6 meses de exposición, lo que posiblemente refleja un mejor control de la dieta y quizás un mayor uso de antidiarréicos22. Sin embargo, los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos han generado una subestimación de la verdadera prevalencia de trastornos gastrointestinales en el conjunto de datos. Los primeros 28 pacientes con EG de tipo 1 que formaron parte del estudio ZAGAL fueron tratados en la práctica clínica diaria manteniendo las recomendaciones de reducción en la ingesta de carbohidratos de la dieta; durante las primeras semanas de tratamiento con miglustat registraron trastornos gastrointestinales leves 3/25 (12%) de los pacientes que recibieron 100 mg/3 veces al día de miglustat durante 12 meses23. Entre los pacientes sometidos a terapia de mantenimiento a largo plazo con miglustat tras imiglucerasa, los efectos adversos gastrointestinales fueron algo superiores, 6/28 (21%) hasta los 48 meses de seguimiento24. Tanto en el análisis a 6 meses como a 48 meses los efectos adversos gastrointestinales tendieron a resolverse tras seguir una dieta reducida en hidratos de carbono. Es posible que, en relación con otros estudios, los pacientes del estudio ZAGAL tengan hábitos alimentarios de estilo mediterráneo (baja ingesta de lácteos e hidratos de carbono), lo que puede tener cierta

Figura 1. Diferencias en las variables de los ensayos clínicos con imiglucerasa, taliglucerasa y velaglucerasa evaluadas a los 9 meses de tratamiento a dosis de 60 U/kg cada 2 semanas en relación a los valores basales.

influencia en la incidencia de estos trastornos. Se han observado resultados similares en otros estudios clínicos21,25. El carácter a menudo transitorio de los efectos secundarios gastrointestinales puede explicarse por 2 mecanismos clave: la inducción de la actividad de la glucosidasa en el intestino delgado y la mayor capacidad para la fermentación en el ciego a través de la adaptación de la microflora26,27. En general, la experiencia con la utilización de miglustat en diferentes lugares ha demostrado que simples modificaciones en la dieta pueden tener un impacto positivo sobre la tolerancia gastrointestinal de miglustat. Sin embargo, las recomendaciones dietéticas deben orientarse hacia la optimización de forma individual de la tolerancia de cada paciente, y la consulta con un nutricionista con experiencia o un gastroenterólogo debe formar parte del plan de atención terapéutica durante o antes de la iniciación del tratamiento con miglustat. Otro inhibidor de sustrato de administración oral que todavía está en ensayo clínico es el tartrato de eliglustat, un análogo de la ceramida farmacológicamente diferente de los tratamientos anteriormente comentados. Este fármaco es capaz de mejorar las manifestaciones clínicas en los pacientes a dosis de 50 o 100 mg/2 veces al día. En el ensayo clínico realizado durante 1 año en fase II abierta se obtienen buenos resultados que mejoran todavía más a los 2 años de tratamiento. El análisis realizado en 20 pacientes (11 mujeres y 9 varones con una edad media de 33 años) con esplenomegalia y trombocitopenia y/o anemia evidencia una mejoría significativa en el recuento medio de plaquetas ± desviación estándar del 81 ± 56% (p < 0,001), una concentración de hemoglobina de 20 ± 15%, un volumen del bazo

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P. Giraldo et al / Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):50-54

de 52 ± 11% y un volumen del hígado de 24 ± 13%. Un total de 17 pacientes (85%) alcanzó los objetivos terapéuticos establecidos durante ≥ 3 de los 4 parámetros. La DMO en columna lumbar aumentó un 7,8 ± 10,6% (p = 0,01) y la t-score fue de 0,6 ± 0,8 (p = 0,012), con ganancias importantes en pacientes con osteoporosis y osteopenia. La resonancia magnética demostró que la infiltración de la médula ósea por células de Gaucher se redujo (8/18 pacientes) o fue estable (10/18 pacientes). No hubo alteraciones relacionadas con la seguridad a los 2 años de tratamiento28. Chaperonas farmacológicas La importancia de las chaperonas farmacológicas sigue siendo motivo de debate; el gran interés que despertaron hace pocos años en el tratamiento de las enfermedades lisosomales refleja su amplio alcance potencial, más allá de la EG. El hecho de que las chaperonas farmacológicas puedan ser diseñadas para atravesar la barrera hematoencefálica y, por tanto, sean candidatas para el tratamiento de las formas neuropáticas de la EG que no responden al TSE. Asimismo, la posibilidad de realizar terapias combinadas ofrece una amplia gama de posibilidades que merece ser explorada a fondo29. Queda pendiente para el futuro evitar o prevenir las complicaciones asociadas a la EG, como la identificación de los factores que influyen en la osteopenia y de los que inducen una mayor incidencia de mieloma múltiple o enfermedad de Parkinson. Identificar a los pacientes con mayor riesgo de presentar estos problemas asociados a la EG es un reto que está pendiente y que probablemente aporte un nuevo conocimiento de los mecanismos intrínsecos de la EG30. Conclusiones La investigación clínica desarrollada durante los últimos años ofrece nuevas moléculas eficaces y seguras para la aplicación del TSE en la EG. La terapia por inhibición de sustrato es una alternativa de tratamiento útil en algunos pacientes. El desarrollo de nuevas moléculas con actividad chaperona plantea nuevas expectativas en el tratamiento de las formas neuropáticas de la EG. Conflicto de intereses P. Giraldo declara haber recibido honorarios para realizar conferencias, reuniones de expertos y ayuda para viajes para participar en congresos, así como ayudas para la investigación de enfermedades lisosomales de: Genzyme, Shire Human Genetic Therapies, Amicus Therapeutics, Actelion Pharmaceuticals y Protalix. Todas las ayudas han sido donadas a la Fundación Española para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher (FEETEG). P. Latre declara no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM, Di Bisceglie AM, Doppelt SH, Hill SC, et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency-macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher’s disease. N Engl J Med. 1991;324:1464-70. 2. Giraldo P, Pocoví M, Pérez-Calvo J, Rubio-Félix D, Giralt M. Report of the Spanish Gaucher’s disease registry: clinical and genetic characteristics. Haematologica. 2000;85:792-9. 3. Grabowski GA, Barton NM, Pastores G, Dambrosia JM, Banerjee TK, McKee MA, et al. Enzyme therapy in type 1 Gaucher disease: comparative efficacy of mannoseterminated glucocerebrosidase from natural and recombinant sources. Ann Intern Med. 1995;122:33-9. 4. Starzyk K, Richards S, Yee J, Smith SE, Kingma W. The long-term international safety experience of imiglucerase therapy for Gaucher disease. Mol Genet Metab. 2007;90:157-63.

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