Tratamiento de la hepatitis C en grupos de pacientes especiales

Tratamiento de la hepatitis C en grupos de pacientes especiales

Gastroenterol Hepatol. 2014;37(Supl 1):23-36 Gastroenterología y Hepatología Volumen 37, Extraordinario 1 Junio 2014 Hepatitis C www.elsevier.es/g...
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Gastroenterol Hepatol. 2014;37(Supl 1):23-36

Gastroenterología y Hepatología

Volumen 37, Extraordinario 1 Junio 2014

Hepatitis C

www.elsevier.es/gastroenterologia

HEPATITIS C

Tratamiento de la hepatitis C en grupos de pacientes especiales Marina Berenguera, Francisco Jorquerab, Miguel Ángel Serrac, Ricard Solad y Gregorio Castellanoe* Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario La Fe, Valencia, España Servicio de Aparato Digestivo. Complejo Asistencial Universitario de León, León, España c Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico, Universidad de Valencia, Valencia, España d Servicio de Aparato Digestivo. Hospital del Mar, IMIM, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España e Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España a

b

PALABRAS CLAVE Boceprevir; Coinfección por virus C y virus de la LQPXQRGHÀFLHQFLD humana; Crioglobulinemia mixta; Hemodiálisis; Hepatitis crónica; Interferón; Ribavirina; Telaprevir. Trasplante hepático; Virus de la hepatitis C

Resumen El plan de tratamiento de la hepatitis crónica C en las poblaciones especiales varía en función de la comorbilidad y las evidencias de tratamiento existentes. En los pacientes FRQFRLQIHFFLyQSRUYLUXVGHODKHSDWLWLV&\YLUXVGHODLQPXQRGHÀFLHQFLDKXPDQDORV resultados del tratamiento con biterapia (interferón pegilado más ribavirina) son pobres. (QORVSDFLHQWHVLQIHFWDGRVSRUYLUXVGHJHQRWLSRODWHUDSLDWULSOH ELWHUDSLDPiVERFHSUHYLURWHODSUHYLU KDGXSOLFDGRODWDVDGHUHVSXHVWDSHURORVLQKLELGRUHVGHODSURWHDVD pueden interactuar con algunos fármacos antirretrovirales y provocan más efectos adversos. Estos inconvenientes no los presentan los nuevos antivirales directos de segunda generación. En los pacientes candidatos a trasplante hepático o portadores ya de un WUDVSODQWHKHSiWLFRODPHMRURSFLyQWHUDSpXWLFDDFWXDOHVFRPELQDUORVQXHYRVDQWLYLUDOHVFRQRVLQULEDYLULQD\VLQLQWHUIHUyQ(OWUDWDPLHQWRGHORVHQIHUPRVHQKHPRGLiOLVLV SRUHQIHUPHGDGUHQDOFUyQLFDFRQWLQ~DVLHQGRODELWHUDSLD HQPXFKRVFDVRVFRQGRVLV UHGXFLGDVGHLQWHUIHUyQSHJLODGR\ULEDYLULQD SXHVQRVHGLVSRQHWRGDYtDGHVXÀFLHQWH LQIRUPDFLyQVREUHODWULSOHWHUDSLDQLORVQXHYRVDQWLYLUDOHV(QODFULRJOREXOLQHPLDPL[WD DXQTXH H[LVWH SRFD H[SHULHQFLD OD WULSOH WHUDSLD SDUHFH VHU VXSHULRU D OD ELWHUDSLD \ puede rescatar pacientes que no responden a la biterapia; pero siempre debe decidirse si el tratamiento antiviral debe asociarse o posponerse al tratamiento inmunosupresor. ‹(OVHYLHU(VSDxD6/7RGRVORVGHUHFKRVUHVHUYDGRV

* Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (G. Castellano). 0210-5705/$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

24 KEYWORDS Boceprevir; Hepatitis C virus and HIV coinfection Mixed cryoglobulinemia; Hemodialysis; Chronic hepatitis; Interferon; Ribavirin; Telaprevir. /LYHUWUDQVSODQWDWLRQ Hepatitis C virus

M. Berenguer et al Hepatitis C treatment in special patient groups Abstract The treatment plan for chronic hepatitis C in special populations varies according to comorbidity and the current evidence on treatment. In patients with hepatitis C virus DQG+,9FRLQIHFWLRQWKHUHVXOWVRIGXDOWKHUDS\ SHJ\ODWHGLQWHUIHURQSOXVULEDYLULQ DUH SRRU,QSDWLHQWVZLWKJHQRW\SHLQIHFWLRQWULSOHWKHUDS\ GXDOWKHUDS\SOXVERFHSUHYLU RUWHODSUHYLU KDVGRXEOHGWKHUHVSRQVHUDWHEXWSURWHDVHLQKLELWRUVFDQLQWHUDFWZLWK some antiretroviral drugs and provoke more adverse effects. 7KHVHGLVDGYDQWDJHVDUHDYRLGHGE\WKHQHZVHFRQGJHQHUDWLRQGLUHFWDFWLQJDQWLYLUDO agents. In patients who are candidates for liver transplantation or are already liver WUDQVSODQWUHFLSLHQWVWKHRSWLPDOWKHUDSHXWLFRSWLRQDWSUHVHQWLVWRFRPELQHWKHQHZ DQWLYLUDO DJHQWV ZLWK RU ZLWKRXW ULEDYLULQ DQG ZLWKRXW LQWHUIHURQ 7KH WUHDWPHQW RI patients under hemodialysis due to chronic renal disease continues to be dual therapy RIWHQ ZLWK UHGXFHG GRVHV RI SHJ\ODWHG LQWHUIHURQ DQG ULEDYLULQ  VLQFH WKHUH LV VWLOO LQVXIÀFLHQW LQIRUPDWLRQ RQ WULSOH WKHUDS\ DQG WKH QHZ DQWLYLUDO DJHQWV ,Q PL[HG FU\RJOREXOLQHPLDGHVSLWHWKHVFDUFLW\RIH[SHULHQFHWULSOHWKHUDS\VHHPVWREHVXSHULRU to dual therapy and may be used as rescue therapy in non-responders to dual therapy. +RZHYHUDGHFLVLRQPXVWDOZD\VEHPDGHRQZKHWKHUDQWLYLUDOWUHDWPHQWVKRXOGEHXVHG concomitantly or after immunosuppressive therapy. ‹(OVHYLHU(VSDxD6/$OOULJKWVUHVHUYHG

Introducción Algunos pacientes con hepatitis crónica por virus de la heSDWLWLV& 9+& SXHGHQWHQHUDOJXQDFRPRUELOLGDGSULQFLpalmente coinfección por virus de la inmunodeficiencia huPDQD 9,+ WUDVSODQWHKHSiWLFRHQIHUPHGDGUHQDOFUyQLFD HQKHPRGLiOLVLVRFULRJOREXOLQHPLDPL[WD7DPELpQSXHGHQ SUHVHQWDURWUDVFRPRUELOLGDGHVFRPRWR[LFRPDQtDVVtQGURPHPHWDEyOLFRSDWRORJtDFDUGtDFDRSXOPRQDURKHSDWRSDWtDV UHODFLRQDGDV FRQ RWUDV FDXVDV FRPR YLUXV % KHSDWLWLV autoinmune o depósito de grasa. Todos estos enfermos son excluidos de los grandes ensayos clínicos con nuevos fármaFRVSRUORTXHODLQIRUPDFLyQVREUHODHILFDFLD\ODVHJXULdad de los nuevos tratamientos siempre es más escasa y tardía. (OREMHWLYRGHHVWDUHYLVLyQHQIRUPDGHSUHJXQWDV\UHVSXHVWDVHVDFWXDOL]DUORVFRQRFLPLHQWRVVREUHHOWUDWDPLHQto de la hepatitis crónica C en las cuatro principales comorbilidades antes mencionadas.

Pacientes con coinfección por virus GHODLQPXQRGHÀFLHQFLDKXPDQD ¿Qué peculiaridades tiene la biterapia en estos enfermos? (QORVSDFLHQWHVFRQLQIHFFLyQSRUHO9,+ODKHSDWLWLVFUyQLca C tiene una serie de características diferenciales respecWRDORVSDFLHQWHVVLQFRLQIHFFLyQ(QSULPHUOXJDUVXHOHYDGDIUHFXHQFLDHQGHWHUPLQDGRVJUXSRVGHULHVJRFRPRORV DGLFWRVDGURJDVSRUYtDLQWUDYHQRVDTXHDGTXLULHURQODLQIHFFLyQKDFHDxRV\ORVYDURQHVKRPRVH[XDOHV1. En segundo OXJDU OD SURJUHVLyQ GH OD HQIHUPHGDG KHSiWLFD HV PXFKR

PiVUiSLGDTXHHQORVPRQRLQIHFWDGRVHQSDUWLFXODUDTXHOORV FRQ UHFXHQWR EDMR GH OLQIRFLWRV &'   FpOXlas × 106O DOFDQ]iQGRVHFRQIUHFXHQFLDIDVHVPX\DYDQ]Ddas de cirrosis descompensada y/o carcinoma hepatocelular HQSDFLHQWHVPX\MyYHQHV2$GHPiVODHYROXFLyQGHODHQIHUPHGDGHQGLFKDVIDVHVDYDQ]DGDVHVWDPELpQPiVUiSLGD lo que comporta una marcada disminución en la supervivencia de estos pacientes3)LQDOPHQWHODSRVLELOLGDGGHFRQseguir una respuesta viral sostenida (RVS) con el tratamienWR FRQWUD HO 9+& \ FRQ HOOR HYLWDU OD SURJUHVLyQ GH OD HQIHUPHGDGHVWDPELpQPXFKRPHQRU. (Q HIHFWR HQ HO ~QLFR HVWXGLR GH UHJLVWUR H[LVWHQWH HQ pacientes coinfectados por VHC-VIH6 HO WUDWDPLHQWR FRQ ELWHUDSLDXWLOL]DQGRLQWHUIHUyQSHJLODGR S,)1 \ULEDYLULQD (RBV) consiguió una tasa de RVS global del 40% y de solo el 29% en los pacientes con VHC de genotipo 1. Estos resultados se confirmaron en otros estudios en los que la RVS de los pacientes con hepatitis C con genotipo 1 osciló entre el 14% y el 38%7-9. Estas cifras eran muy inferiores a las registradas HQSDFLHQWHVPRQRLQIHFWDGRVTXHVHVLWXDEDQHQWUHHO \HOHQSDFLHQWHVFRQ9+&GHJHQRWLSR1RVHFRQRFHQ con exactitud los motivos de esta menor respuesta al trataPLHQWR\DTXHORVIDFWRUHVSUHGLFWLYRVGHUHVSXHVWDHUDQ prácticamente los mismos que los descritos en la población VLQLQIHFFLyQSRU9,+$GHPiV\HQFRQWUDGHORTXHFDEtD VXSRQHU OD DGKHUHQFLD DO WUDWDPLHQWR DQWLYtULFR HQ HVWRV SDFLHQWHV TXHUHFLEtDQWUDWDPLHQWR DQWLUUHWURYLUDOHUDVLmilar a la registrada en pacientes monoinfectados10. /DV LQGLFDFLRQHV GHO WUDWDPLHQWR GH OD KHSDWLWLV & \ HO UpJLPHQGHWUDWDPLHQWRGXDOFRQS,)1\5%9VRQORVPLVPRV que en los enfermos monoinfectados. Se recomienda que el QLYHOGHOLQIRFLWRV&'SRVLWLYRVVHDDOPHQRV!FpOXODV mm3\QRXWLOL]DUFRPRWUDWDPLHQWRDQWLUUHWURYLUDO]LGRYXGLQDGLGDQRVLQDQLHVWDYXGLQD.

7UDWDPLHQWRGHODKHSDWLWLV&HQJUXSRVGHSDFLHQWHVHVSHFLDOHV

¿Estos resultados pueden mejorar con la terapia triple? /DWHUDSLDWULSOHDxDGLHQGRXQLQKLELGRUGHODSURWHDVDGH SULPHUDJHQHUDFLyQERFHSUHYLU %2& RWHODSUHYLU 795 D ODELWHUDSLDGHS,)1\5%9KDUHSUHVHQWDGRXQDYDQFHPX\ significativo en las posibilidades de curación de los pacienWHV PRQRLQIHFWDGRV SRU 9+& GH JHQRWLSR  DOFDQ]iQGRVH WDVDVGH596TXHVHVLW~DQHQWUHHO\HO6LQHPEDUJR OD PD\RU IUHFXHQFLD GH HIHFWRV VHFXQGDULRV TXH FRPSRUWDVXXVR\HVSHFLDOPHQWHODPD\RUSRVLELOLGDGGHLQWHUDFFLRQHVFRQORVIiUPDFRVDQWLUUHWURYLUDOHVKDQPRWLYDGR que los estudios de triple terapia en pacientes con coinfecFLyQ9+&9,+VHKD\DQUHDOL]DGRFRQPD\RUFDXWHOD\FRQOD inclusión de un menor número de pacientes. Hasta el moPHQWRVHKDQSXEOLFDGR~QLFDPHQWHORVUHVXOWDGRVILQDOHV de dos estudios de fase IIa. En el estudio 11011TXHDQDOL]y ODFRPELQDFLyQGHS,)1DOIDD\5%9GXUDQWHVHPDQDV DVRFLDGRD795RSODFHERODVSULPHUDVVHPDQDVVHREWXvo una RVS del 74% en los 38 pacientes con tratamiento WULSOH\GHVRORHOHQORVSDFLHQWHVTXHUHFLELHURQ ELWHUDSLDFRQSODFHER(QGLFKRHVWXGLROD596IXHVLPLODU en los 7 pacientes que no recibían tratamiento antirretroviral para el VIH (71% de RVS) que en los 31 pacientes que UHFLEtDQDOJXQRGHORVGRVUHJtPHQHVSHUPLWLGRVHIDYLUHQ] WHQRIRYLU\HPWULFLWDELQD GH596 RDWD]DQDYLUULWRQDYLU WHQRIRYLU \ HPWULFLWDELQD  GH 596  /RV GDWRV GH seguridad fueron comparables a los obtenidos en los estuGLRV GH UHJLVWUR HQ PRQRLQIHFWDGRV (O HVWXGLR 312 DQDOL]yODWULSOHWHUDSLDFRQ%2&S,)1DOIDE\5%9/RV pacientes coinfectados y los 34 del grupo control se trataron con el esquema habitual de lead in (biterapia) durante VHPDQDVLQWURGXFFLyQGHO%2&RSODFHERHQODVHPDQD y mantenimiento de los tres fármacos durante 44 semanas. /DVWDVDVGH596IXHURQGHOHQORVWUDWDGRVFRQ%2&\ GH VROR HO  HQ HO JUXSR FRQWURO (Q GLFKR HVWXGLR VH permitió el tratamiento antirretroviral para el VIH con ata]DQDYLUORSLQDYLUGDUXQDYLU FRQULWRQDYLU RUDOWHJUDYLU$O LJXDOTXHORVHxDODGRHQHOHVWXGLRDQWHULRUORVHIHFWRVVHcundarios fueron más frecuentes en el grupo de tratamienWRWULSOHSHURHQXQDSURSRUFLyQVLPLODUDODGHVFULWDHQOD SREODFLyQPRQRLQIHFWDGD6HKDQFRPXQLFDGRHQIRUPDGH UHVXPHQORVUHVXOWDGRVSDUFLDOHVGHXQHVWXGLRHQIDVH,,, GH WULSOH WHUDSLD FRQ 795 TXH LQFOX\y SDFLHQWHV SUHYLDmente no tratados y pacientes sin respuesta previa a la biWHUDSLD/RVUHVXOWDGRVFRLQFLGLHURQFRQORVREWHQLGRVHQORV HVWXGLRVGHIDVH,,FRPHQWDGRVDVtFRPRFRQORVGHORVHVtudios de registro de pacientes sin infección VIH13. En resuPHQDXQTXHHOWDPDxRSREODFLRQDOGHORVHVWXGLRVH[LVWHQWHVHVSHTXHxRORVUHVXOWDGRVLQGLFDQTXHHQFRPSDUDFLyQ FRQODELWHUDSLDODWDVDGH596HVVXSHULRUFRQODWHUDSLD WULSOHDXQTXHORVHIHFWRVDGYHUVRVWDPELpQ Existen algunos aspectos que se deben tener en cuenta a la hora de valorar la posibilidad de administrar terapia triSOHDORVSDFLHQWHVFRQFRLQIHFFLyQ9+&9,+SXHVSXHGHQ influir en su uso en esta población. El primero es el elevado SRUFHQWDMH GH HIHFWRV VHFXQGDULRV TXH GHWHUPLQD HVSHFLDOPHQWHORVDFRQWHFLPLHQWRVDGYHUVRVKHPDWROyJLFRVTXH suelen ser más frecuentes y más graves en los pacientes con HQIHUPHGDG KHSiWLFD PiV DYDQ]DGD \ FRQGLFLRQDQ IUHcuentes disminuciones de dosis o incluso la retirada del tra-



tamiento. A este hecho cabe añadir el gran número de comSULPLGRVTXHHVQHFHVDULRDGPLQLVWUDU\VXGRVLILFDFLyQTXH HQHOFDVRGHO%2&LPSOLFDWUHVWRPDVDOGtD1RVHFRQRFH con exactitud la influencia que pueden tener estos hechos en la adherencia al tratamiento de los pacientes con infecFLyQ9,+ORVFXDOHV\DWRPDQHQPXFKRVFDVRVXQJUDQQ~mero de comprimidos para controlar dicha infección. Por RWUDSDUWHGHELGRDTXHHO%2&\HO795VHPHWDEROL]DQDO PHQRV HQ SDUWH SRU OD YtD GHO FLWRFURPR 3 VRQ PX\ frecuentes las interacciones con fármacos de uso común. Ello es especialmente importante en los pacientes coinfecWDGRV\KDREOLJDGRDUHDOL]DUHVWXGLRVHVSHFtILFRVHQYROXQtarios sanos con cada uno de los antirretrovirales. Utili]DQGR 795 QR VH UHFRPLHQGD HO XVR GH UHJtPHQHV TXH LQFOX\DQ GDUXQDYLU IRVDPSUHQDYLU VDTXLQDYLU R ORSLQDYLU ORV FXDOHV VH DGPLQLVWUDQ MXQWR D ULWRQDYLU HO DWD]DQDYLU puede determinar incrementos en los niveles de bilirrubina. &RQHO%2&QRVHUHFRPLHQGDODDGPLQLVWUDFLyQFRQFRPLWDQte de inhibidores de la proteasa ni de la transcriptasa inversa no nucleósidos (tabla 1).

¿Existen experiencias de tratamiento con los antivirales de acción directa de segunda generación? Se han llevado a cabo algunas investigaciones con las nueYDVPROpFXODVWDQWRHQUHJtPHQHVFRQS,)1\5%9FRPRHQ esquemas de tratamiento oral libres de interferón. El estuGLR67$579HUVRDQDOL]yODHILFDFLDGHOIDOGDSUHYLUXQLQKLELGRUGHODSURWHDVDGHVHJXQGDJHQHUDFLyQDGPLQLVWUDGR MXQWRDS,)1DOIDD\5%9/RVUHVXOWDGRVSUHVHQWDGRVHQ forma de resumen16PRVWUDURQXQDWDVDPHGLDGH596GHO 74% en una población de 308 pacientes con infección por VIH y hepatitis crónica por VHC de genotipo 1 (239 previamente no tratados y 69 recidivantes). Una eficacia similar 596GHO VHKDREWHQLGRHQHOHVWXGLR&HQHOTXH VHXWLOL]yWULSOHWHUDSLDFRQVLPHSUHYLURWURLQKLELGRUGHOD SURWHDVDGHVHJXQGDJHQHUDFLyQ\HQHOTXHVHLQFOX\HURQ  SDFLHQWHV  SUHYLDPHQWH QR WUDWDGRV \  WUDWDGRV con anterioridad)17(QHOHVWXGLR3KRWRQVHDQDOL]yODHILFDFLDGHOVRIRVEXYLU 62) QXFOHyVLGRLQKLELGRUGHODSROLPHUDVDFRQDFFLyQHQORVGLVWLQWRVJHQRWLSRVGHO9+&DVRciado solo a RBV (sin interferón) en 220 pacientes con FRLQIHFFLyQ 9+&9,+ /D 596IXH GHO HQ ORVSDFLHQWHV con VHC de genotipo 1 tratados durante 24 semanas; y del 88% en pacientes con VHC de genotipo 2 y del 67% en paFLHQWHVFRQ9+&GHJHQRWLSRHQDPERVFDVRVFRQWUDWDmiento de 12 semanas de duración18. Estas tasas de respuesWD DOUHGHGRUGHO QRSDUHFHQVHUPX\GLIHUHQWHVGHODV obtenidas con la triple terapia: 74% con TVR11 y 63% con %2&126LQHPEDUJRORVUHVXOWDGRVLQLFLDOHVGHRWURVWUDWDmientos libres de interferón sugieren que la eficacia puede ser mucho mayor: VHC indetectable en el 100% de los enferPRVDODVVHPDQDVGHWUDWDPLHQWRFRQ0.\0. asociado o no a RBV19; y RVS a las 12 semanas en el 100% de ORVSDFLHQWHVWUDWDGRVFRQ62)\OHGLSDVYLU20. Estos excelenWHVUHVXOWDGRVMXQWRDODDXVHQFLDGHHIHFWRVDGYHUVRVJUDves y de impacto sobre la infección por VIH (carga viral y &'LQPRGLILFDGRV KDFHQSUHYHUTXHSUREDEOHPHQWHHVWH tipo de regímenes se puedan convertir en los fármacos de SULPHUDHOHFFLyQHQXQIXWXURPiVRPHQRVOHMDQR

26

M. Berenguer et al

Tabla 1 Interacciones del boceprevir y el telaprevir con los fármacos antirretrovirales Grupo

Fármaco

Boceprevir

Telaprevir

Inhibidor de la proteasa

$WD]DQDYLUULWRQDYLU /RSLQDYLUULWRQDYLU Fosamprenavir/ritonavir 'DUXQDYLUULWRQDYLU Saquinavir/ritonavir (IDYLUHQ] 1HYLUDSLQD Etravirina Zidovudina 'LGDQRVLQD Tenofovir

1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR Permitido

Permitido 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR ↑'RVLVPJK 1RUHFRPHQGDGR Permitido 1RUHFRPHQGDGR 1RUHFRPHQGDGR Permitido

Maraviroc Raltegravir /DPLYXGLQD Emtricitabina Abacavir

1RUHFRPHQGDGR Permitido Permitido Permitido Permitido

1RUHFRPHQGDGR Permitido Permitido Permitido Permitido

Inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido

Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido Inhibidor de la entrada Inhibidor de la integrasa Inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido

Pacientes candidatos a trasplante hepático o ya trasplantados ¿Qué resultados se obtienen y qué limitaciones tiene la biterapia? (QORVSDFLHQWHVFRQWUDVSODQWHKHSiWLFRHOREMHWLYRGHOWUDWDPLHQWRDQWLYLUDOHVSUHYHQLUODSpUGLGDGHOLQMHUWRSRUSURJUHVLyQ GH OD KHSDWLWLV & UHFXUUHQWH \ VXEVLJXLHQWHPHQWH aumentar la supervivencia del paciente21-28. Con la combinaFLyQGHS,)1\5%9TXHJHQHUDOPHQWHVHKDDSOLFDGRDORV enfermos con progresión histológica de la hepatitis C recuUUHQWHSRVWUDVSODQWHHVWHREMHWLYRVHFXPSOHFXDQGRVHDOFDQ]DXQD596SXHVHQWRQFHVODVXSHUYLYHQFLDDORVDxRVHV GHDSUR[LPDGDPHQWHXQIUHQWHDOHQORVSDFLHQWHV no respondedores. Pero el número de enfermos que preVHQWDXQD596HVOLPLWDGRXQDWDVDJOREDOHQWRUQRDO FRQXQRVOtPLWHVGHOHQ9+&GHJHQRWLSR\GHO 100% en VHC de genotipos 2 y 321-44/DFLQpWLFDGHUHVSXHVWD YLUDOHVHOSULQFLSDOIDFWRUSUHGLFWLYRGHUHVSXHVWDGHIRUPD TXHDTXHOORVHQORVTXHHO$51GHO9+&HVLQGHWHFWDEOHHQ VDQJUHDODVVHPDQDVGHWUDWDPLHQWRORTXHVHGHQRPLQD UHVSXHVWD YLUDO UiSLGD VL VRQ WUDWDGRV GXUDQWH  VHPDQDV WLHQHQXQDSUREDELOLGDGGHORPiVGHFXUDUVHPLHQWUDV que los pacientes que ni siquiera tienen respuesta viral en la VHPDQDWLHQHQPHQRVGHXQFRQVLGHUiQGRVHHVWHGDWR XQD UHJOD GH SDUDGD /D DXVHQFLD GH ILEURVLV DYDQ]DGD HO SROLPRUILVPRJHQpWLFRLQWHUOHXFLQD%JHQRWLSR&& ,/% &&  UV \77 UV HQHOUHFHSWRUSHURVREUH WRGRHQHOGRQDQWHRODDGHFXDGDFXPSOLPHQWDFLyQWHUDSpXWLFDWDPELpQIDYRUHFHQORVEXHQRVUHVXOWDGRV21-48. /DVOLPLWDFLRQHVGHHVWHWUDWDPLHQWRDGHPiVGHVXHILFDFLD PRGHUDGD VRQ OD WR[LFLGDG PHGLFDPHQWRVD \ VREUH WRGRODEDMDDSOLFDELOLGDGDOQRSRGHUVHWUDWDUDXQQ~PHUR UHOHYDQWH GH SDFLHQWHV FRQ FRQWUDLQGLFDFLRQHV DO S,)1 \R 5%9 VREUH WRGR SDFLHQWHV FLUUyWLFRV GHVFRPSHQVDGRV

en espera del trasplante hepático (la mayoría de los cuales VHWUDWDUiQ PHVHVRDxRVGHVSXpVGHOWUDVSODQWH WUDVGHmostrarse que la hepatitis C es progresiva)21-44/RVHIHFWRV VHFXQGDULRVVRQORVFRQRFLGRVGHOS,)1\5%9SHURH[DFHUEDGRVWDQWRHQIUHFXHQFLD FRPRLQWHQVLGDG SRUORTXHOD UHGXFFLyQGHGRVLVHVSUiFWLFDPHQWHODQRUPDVREUHWRGR GH 5%9 \ OD LQWHUUXSFLyQ SUHPDWXUD DOFDQ]D HO  HQ DOJXQDVVHULHV(QWUHORVHIHFWRVVHFXQGDULRVODDQHPLDHV HOPiVGHVWDFDGRHQSDUWLFXODUHQORVSDFLHQWHVFRQLQVXILFLHQFLD UHQDO IUHFXHQWH HQ HO SDFLHQWH WUDVSODQWDGR  HQ ORVTXHXWLOL]DQPLFRIHQRODWRFRPRLQPXQRVXSUHVRU\HQORV cirróticos/DVFRPSOLFDFLRQHVLQPXQROyJLFDVFDXVDGDV SRU HO S,)1 VRQ RWUD OLPLWDFLyQ H LQFOX\HQ HO UHFKD]R agudo y crónico y la hepatitis autoinmune de novoRGHFplulas plasmáticas; si bien son complicaciones poco frecuenWHV HQ WRUQR DO   VH DVRFLDQ FRQ XQ SURQyVWLFR VRPbrío. Para prevenir estas complicaciones inmunológicas es esencial mantener niveles adecuados de inmunosupreVLyQGXUDQWH\GHVSXpVGHILQDOL]DGRHOWUDWDPLHQWRDQWLYLUDO\VXPDQHMRFRQVLVWHHQLQWHUUXPSLUHOS,)1\DPSOLDUOD LQPXQRVXSUHVLyQHVWUDWHJLDTXHQRVLHPSUHFRQGXFHDXQD resolución de la complicación. Para los pacientes que no UHVSRQGHQOD~QLFDDOWHUQDWLYDKDVWDKDFHSRFRWLHPSRHUD HO UHWUDWDPLHQWR FRQ S,)1 \ 5%9 TXH SUiFWLFDPHQWH VROR era aplicable en un número reducido de pacientes bien seOHFFLRQDGRVVREUHWRGRHQIHUPRVTXHKDEtDQUHFDtGR\FRQ ILEURVLVEDMDHQORVTXHVHORJUDEDXQDWDVDGH596GHO. &RQODLQFRUSRUDFLyQGHORVLQKLELGRUHVGHODSURWHDVD%2& \ 795 VH KD DELHUWR RWUD DOWHUQDWLYD GH WUDWDPLHQWR QR VRORSDUDHVWRVHQIHUPRVTXHQRUHVSRQGHQVLQRSDUDWRGRV los enfermos infectados por VHC de genotipo 1 (la mayoría HQODSREODFLyQWUDVSODQWDGD \DTXHVXHILFDFLDHVVXSHULRU DODGHODGREOHWHUDSLD 3HURDOPLVPRWLHPSRODWULSOH WHUDSLDKDLQWURGXFLGRUHWRVLPSRUWDQWHVFRPRHQIUHQWDUVH a efectos adversos numerosos y potencialmente graves y PDQHMDUODVLQWHUDFFLRQHVPHGLFDPHQWRVDV

Tratamiento de la hepatitis C en grupos de pacientes especiales

¿Qué experiencia hay con la terapia triple? 'HVGHXQSXQWRGHYLVWDWHyULFRHVPX\DWUDFWLYDODLGHDGH tratar con terapia triple a los pacientes que están en lista GHHVSHUDGHWUDVSODQWHKHSiWLFR6LQHPEDUJRHVWHWUDWDPLHQWR VLJXH EDViQGRVH HQ S,)1 SRU OR TXH VX DSOLFDELOLGDGDOLJXDOTXHHQODGREOHWHUDSLDHVPX\EDMDFXDQGR H[LVWHLQVXILFLHQFLDKHSiWLFDDYDQ]DGD3RUHOORODLQIRUPDción disponible es escasa. En una serie de 28 pacientes en lista de espera de trasSODQWH KHSiWLFR \ FRQ XQD PHGLDQD GH 0(/' model for end-stage liver disease) de 8 (límites: 6-16) se administró WHUDSLDWULSOH 795\%2& (QHO\HOGH ORVSDFLHQWHVVHDOFDQ]yODLQGHWHFWDELOLGDGGHO9+&HQVDQJUHDODV\VHPDQDVUHVSHFWLYDPHQWH'HSDFLHQWHV WUDVSODQWDGRVWHQtDQFDUJDYLUDOQHJDWLYDHQHOPRPHQWR GHOWUDVSODQWH\SHUPDQHFtDQFRQ$519+&QHJDWLYRDODV VHPDQDV 596GHO /RVHIHFWRVDGYHUVRVIXHURQPX\ QXPHURVRV\JUDYHVGHWDOIRUPDTXHHOGHORVHQIHUPRV GHVDUUROODURQ XQD GHVFRPSHQVDFLyQ KHSiWLFD KXER TXHKRVSLWDOL]DUDO\HQHOVHLQWHUUXPSLyHOWUDWDmiento de forma prematura. /DSULQFLSDOLQGLFDFLyQGHODWHUDSLDWULSOHDQWHVGHOWUDVSODQWH GHEHQ VHU ORV HQIHUPRV FRQ 0(/' IXQFLRQDO EDMR \ trasplante hepático a partir de donante vivo o con puntuaFLyQH[WUDSRUFDUFLQRPDKHSDWRFHOXODU1RVHGHEHUtDQWUDtar aquellos enfermos con factores de riesgo para el desaUUROORGHFRPSOLFDFLRQHVJUDYHVSODTXHWDVPP3 \DOE~PLQDJO. Al menos en los pacientes con cirrosis \IUDFDVRSUHYLRDODELWHUDSLD UHVSXHVWDSDUFLDORQXOD VH GHEHUtDUHDOL]DUXQDIDVHGHlead inSXHVWRTXHODFDtGDGH ODYLUHPLDORJDOILQDOGHODPLVPDSUHGLFHODDXVHQFLDGH RVS al añadir el inhibidor de la proteasa. A la biterapia WDPELpQSXHGHQDSOLFDUVHXQDVHULHGHSUHJXQWDVQRFRQWHVWDGDV SDUD OD WHUDSLD WULSOH ¢HQ TXp PRPHQWR VH GHEHUtD FRPHQ]DUXQWUDWDPLHQWRDQWLYLUDOHQXQSDFLHQWHHQOLVWD GHHVSHUDGHWUDVSODQWH"¢FXiOHVHOSOD]RySWLPRSDUDUHDOL]DUHOWUDVSODQWHGHVGHTXHHO9+&HVLQGHWHFWDEOH" ¢VH debería continuar el tratamiento hasta el momento del trasplante en los pacientes ya tratados durante 48 semaQDV" ¢TXp KDFHU FRQ ORV SDFLHQWHV HQ ORV TXH VH SURGXFH XQDUHDSDULFLyQGHOYLUXVDQWHVRGHVSXpVGHOWUDVSODQWH" Cuando se decide administrar terapia triple a pacientes TXH \D KDQ UHFLELGR XQ WUDVSODQWH KHSiWLFR XQD SULPHUD consideración a tener en cuenta es que los inhibidores de la proteasa pueden causar numerosas interacciones farmacoOyJLFDV\SRUWDQWRDQWHVGHLQLFLDUHOWUDWDPLHQWRKD\TXH hacer una evaluación exhaustiva de la medicación concomiWDQWHTXHHQHOSDFLHQWHWUDVSODQWDGRHVPX\IUHFXHQWH 'HWRGDVODVLQWHUDFFLRQHVODPiVHVWXGLDGDKDVLGRODFDXsada por la combinación con inhibidores de la calcineurina FLFORVSRULQD R WDFUROLP~V  R LQKLELGRUHV GH P72U VLUROLP~VHYHUROLPXV IiUPDFRVTXHVHPHWDEROL]DQSRUODPLVPD YtD GHO &<3$ OR TXH FRQGLFLRQD XQ DXPHQWR GH ORV niveles en sangre de estos fármacos inmunosupresores. Por HOORVHUHFRPLHQGDXQDUHGXFFLyQGHODFLFORVSRULQDGH \YHFHV\GHOWDFUROLP~VGH\YHFHVFXDQGRVHDGPLQLVWUDQUHVSHFWLYDPHQWHMXQWRD%2&\795. Para evitar estas interacciones y la toxicidad medicamentosa seFXQGDULD VXHOH VHU QHFHVDULR QR VROR XQD UHGXFFLyQ GH OD GRVLVGHORVLQPXQRVXSUHVRUHVVLQRWDPELpQXQDPRGLILFD-

27

FLyQ GHO LQWHUYDOR GH DGPLQLVWUDFLyQ \ XQD PRQLWRUL]DFLyQ PX\ HVWULFWD GH VXV QLYHOHV VpULFRV &XDQGR VH UHWLUDQ ORV LQKLELGRUHVGHODSURWHDVDKD\TXHDXPHQWDUHVWRVLQPXQRVXSUHVRUHV D OD GRVLV SUHYLD \ GH QXHYR PRQLWRUL]DU VXV QLYHOHVVpULFRVSDUDHYLWDUVLWXDFLRQHVGHLQIUDGRVLILFDFLyQ\ UHFKD]RGHOLQMHUWR. /DLQIRUPDFLyQGHTXHGLVSRQHPRVVREUHODHILFDFLDGHOD terapia triple en los pacientes que ya han sido sometidos a un trasplante hepático es escasa. Se han reportado varias VHULHVWRGDVHOODVSHTXHxDV HQWUH\SDFLHQWHV HQODV TXHODUHVSXHVWDYLUDOUiSLGDKDRVFLODGRHQWUHHO\HO 92% (en relación con la existencia de fase de lead inRQR  ODUHVSXHVWDYLUDOHQODVHPDQDHQWUHHO\HO\ en las que todavía no hay datos de RVS63-69/RVHVWXGLRVPiV numerosos y con información sobre RVS son dos estudios PXOWLFpQWULFRV XQR QRUWHDPHULFDQR  SDFLHQWHV  WUDWDGRVFRQ795\FRQ%2& 70 y otro europeo (98 pacienWHVHQHOJUXSRGH795\GH%2& 71/RVSDFLHQWHVLQcluidos en estos tres estudios eran difíciles de tratar: más GHOKDEtDQIUDFDVDGRDODELWHUDSLDSRVWUDVSODQWH\SUHGRPLQDEDQ ORV FDVRV FRQ KHSDWLWLV & GHO LQMHUWR DYDQ]DGD F3-F4 (existían incluso enfermos con hepatitis colestásica ILEURVDQWH \FRQFDUJDYLUDOHOHYDGD/DUHVSXHVWDDOILQDO GHOWUDWDPLHQWRYDULyHQWUHHO\HO\OD596HQWUHHO \HOORTXHVXSRQHDSUR[LPDGDPHQWHXQLQFUHPHQto del 30% respecto a la eficacia de la biterapia. El principal IDFWRUTXHSHUPLWtDSUHGHFLUOD596HUDODFLQpWLFDYLUDOGH IRUPDTXHHQHOHVWXGLRQRUWHDPHULFDQRODPD\RUtDGHORV que obtuvieron una respuesta viral rápida extendida alcan]DURQXQD596PLHQWUDVTXHODWDVDGH596IXHPX\SREUHVL no se lograba la respuesta viral rápida extendida: 93% frente al 12%702WURVGRVIDFWRUHVSUHGLFWLYRVGHUHVSXHVWDIXHURQ la fibrosis hepática basal y el tipo de respuesta al tratamienWRSUHYLR$VtHQHOHVWXGLRHXURSHROD596IXHGHOVLOD fibrosis era inferior a F3 y de 34% en los pacientes con fibrosis F4 o con hepatitis colestásica fibrosante71,JXDOPHQWH HQHOHVWXGLRQRUWHDPHULFDQROD596IXHGHOHQKHSDWLWLVOHYHPRGHUDGD )) IUHQWHDOHQKHSDWLWLVDYDQ]DGD )KHSDWLWLVFROHVWiVLFDILEURVDQWH 703RURWURODGRHQ HOHVWXGLRHXURSHRHQORVHQIHUPRVSUHYLDPHQWHQRWUDWDGRVRUHFLGLYDQWHVOD596VHVLWXyHQWRUQRDOIUHQWH al 29% en los respondedores nulos71. /DSULQFLSDOOLPLWDFLyQGHODWHUDSLDWULSOHHQHVWRVHQIHUmos fue la toxicidad hematológica. El desarrollo de anemia IXHSUiFWLFDPHQWHXQLYHUVDOTXHUHTXLULyODUHGXFFLyQGH ODGRVLVGH5%9\RODXWLOL]DFLyQGHHULWURSR\HWLQDHQPiV del 80% de los pacientes y transfusión de sangre en el 40 GH ORV FDVRV (Q HO HVWXGLR HXURSHR HO GHVDUUROOR GH anemia y/o reducción de RBV no tuvo un impacto en la RVS. 2WURVHIHFWRVVHFXQGDULRVUHOHYDQWHVIXHURQHOUHFKD]RGHO LQMHUWRKHSiWLFR  VREUHWRGRWUDVUHWLUDUORVLQKLELGRUHVGHODSURWHDVDODVLQIHFFLRQHV  ODLQVXILFLHQFLDUHQDO  HLQFOXVRIDOOHFLPLHQWRV  DVRFLDGRV sobre todo a las infecciones graves63-71.

¿Qué perspectivas de futuro se vislumbran para después de la triple terapia? 3DUDHOIXWXURVHQHFHVLWDQIiUPDFRVQRVRORPiVHILFDFHV VLQRWDPELpQFRQPHQRVHIHFWRVDGYHUVRVPHQRVLQWHUDFFLRQHV\TXHSXHGDQDGPLQLVWUDUVHDSDFLHQWHVFRQFLUURVLV

28

M. Berenguer et al

Tabla 2 Tratamiento de la hepatitis C con biterapia en pacientes con enfermedad renal crónica 76 Estadio

'HVFULSFLyQ

Filtrado glomerular (ml/min)

Tratamiento recomendado

1 2

'DxRUHQDOFRQ)*QRUPDO 'DxRUHQDOFRQGLVPLQXFLyQ leve del FG 'LVPLQXFLyQPRGHUDGDGHO)* 'LVPLQXFLyQJUDYHGHO)*

• 60-90

'RVLVKDELWXDOHVGHS,)1\ULEDYLULQD

 

S,)1DOIDEμJNJVHPDQDRS,)1DOIDD μg/semana  Ribavirina 200-800 mg/día

3 4

 '

Fallo renal 'LiOLVLV KHPRGLiOLVLV o peritoneal)



DYDQ]DGDHQHVSHUDGHOWUDVSODQWHKHSiWLFR/RVSULPHURV estudios con los nuevos antivirales de acción directa sugieren que estamos cerca de disponer de medicamentos con HVWH SHUILO (Q HIHFWR HVWXGLRV SUHVHQWDGRV HQ HO ~OWLPR congreso de la American Association for the Study of Liver Diseases $$6/':DVKLQJWRQ'&QRYLHPEUHGH \GH la European Association for the Study of the Liver ($6/ /RQGUHVDEULOGH KDQGHPRVWUDGRXQDHOHYDGDHILFDFLD\VHJXULGDGGHORVUHJtPHQHVVLQLQWHUIHUyQWDQWRHQHO pre-trasplante como en el post-trasplante. En un estudio pretrasplante72 se incluyeron 61 pacientes con función hepática conservada (clasificación en la escala de Child-Pugh ≤  0(/'    SXHV IXQGDPHQWDOPHQWH eran pacientes que iban a ser sometidos a trasplante por carcinoma hepatocelular con criterios de Milán. Estos fueURQWUDWDGRVFRQ62) PJDOGtD \5%9KDVWDHOPRPHQWR GHO WUDVSODQWH HQ SULQFLSLR  VHPDQDV GXUDQWH XQ Pi[LPR  VHPDQDV  'H ORV  SDFLHQWHV TXH VH KDEtDQ VRPHWLGRDXQWUDVSODQWHODFDUJDYLUDOHUDLQGHWHFWDEOHHQ HOPRPHQWRGHOWUDVSODQWHHQHO\SHUPDQHFtDQHJDWLva a los 3 meses del mismo en 23/37 (62%). El principal factor asociado con la prevención de la reinfección fue el número de días con viremia negativa antes del trasplante: PHGLDQD GH  GtDV HQ DTXHOORV HQ ORV TXH QR VH SURGXMR UHFXUUHQFLD\WDQVRORGtDVHQORVTXHVHUHJLVWUyUHFXUUHQFLDYLUDO S 6RORXQRGHSDFLHQWHVFRQPiV GHGtDVGH$519+&LQGHWHFWDEOHH[SHULPHQWyUHFXUUHQcia. El tratamiento fue muy bien tolerado y no fue necesario interrumpirlo en ningún caso. Se han comunicado los resultados de varios estudios en pacientes con hepatitis C recurrente postrasplante (tabla 2)73-77. /RVUHVXOWDGRVHQVXFRQMXQWRPXHVWUDQXQDDOWDHILFDFLD TXHDOFDQ]DHOGH596VLHOWUDWDPLHQWRQRVHDSOLFD DHQIHUPRV\DPX\JUDYHV FLUURVLVDYDQ]DGDKHSDWLWLVFROHVWiVLFDILEURVDQWH ORVFXDOHVSXHGHQIDOOHFHUSRULQVXILciencia hepática sin que haya tiempo para que el trataPLHQWRDQWLYLUDODFW~HFRPRVXFHGLyHQORVGRVHVWXGLRVGH pacientes muy graves tratados por uso compasivo. Actualmente están en marcha otros estudios piloto con múltiSOHVFRPELQDFLRQHVFRPR62)VLPHSUHYLUFRQVLQ5%962)

&RQWURYHUVLDODVPLVPDVGRVLVGHS,)1TXH HQHVWDGLRR,)1HVWiQGDUGHVSXpVGHODVHVLyQ de diálisis ± Ribavirina 200 mg tras diálisis

OHGLSDVYLUFRQVLQ5%9RGDFODWDVYLUDVXQDSUHYLU\06 (www.clinicaltrials.gov). Todos estos resultados preliminares indican que el tratamiento futuro de estos pacientes parece que serán los reJtPHQHV VLQ LQWHUIHUyQ \ DGPLQLVWUDGRV SUHIHUHQWHPHQWH DQWHVGHOWUDVSODQWHSDUDSUHYHQLUODUHLQIHFFLyQGHOLQMHUWRKHSiWLFR\FRQHOORDXPHQWDUODVXSHUYLYHQFLDGHOHQfermo.

Pacientes en hemodiálisis ¢3RUTXpVHSUHÀHUHWUDWDUODKHSDWLWLV&GXUDQWH la hemodiálisis y no después del trasplante renal? /DLQIHFFLyQSRU9+&HVPX\SUHYDOHQWHHQHQIHUPRVVRPHtidos a hemodiálisis y se asocia con un incremento de la PRUWDOLGDGGHFDXVDVKHSiWLFDV\H[WUDKHSiWLFDVVLHQGROD enfermedad cardiovascular la más importante. El trataPLHQWR GH OD LQIHFFLyQ SRU 9+& FRQOOHYD SRU WDQWR XQD GLVPLQXFLyQGHODPRUWDOLGDGHQORVSDFLHQWHVFRQ596HV GHFLUHQORVTXHVHHUUDGLFDHO9+&(VWHWUDWDPLHQWRWLHQH ULHVJRV\GLILFXOWDGHVSHURHVSHUDUDOWUDVSODQWHUHQDOHVWi JUDYDGRFRQXQDDOWDSRVLELOLGDGGHUHFKD]RGHOLQMHUWRUHQDOSRUHIHFWRDGYHUVRGHOLQWHUIHUyQSRUORTXHHQODSUiFtica clínica solo se contempla la posibilidad de tratamiento GHVSXpVGHOWUDVSODQWHUHQDOHQORVSDFLHQWHVTXHGHVDUUROODQ KHSDWLWLV FROHVWiVLFD ILEURVDQWH 3RU HVWH PRWLYR OD propuesta teóricamente ideal es la de erradicar la infección SRU9+&DQWHVGHOWUDVSODQWHUHQDO\PiVWHQLHQGRHQFXHQta que la cirrosis establecida constituye una limitación para el trasplante renal por el riesgo de una rápida progresión de la enfermedad hepática80.

¿Hay que reducir la dosis de los fármacos antivirales? +DVWD OD DFWXDOLGDG HO WUDWDPLHQWR PiV XVDGR KD VLGR OD GREOH WHUDSLD FRQ S,)1 \ 5%9 /D GLVPLQXFLyQ GHO DFODUDmiento renal determina un alargamiento de la vida media

Tratamiento de la hepatitis C en grupos de pacientes especiales GHOLQWHUIHUyQSRUORTXHVHUHFRPLHQGDRELHQDGPLQLVtrar interferón estándar (3 millones de unidades/3 veces a ODVHPDQDGHVSXpVGHODKHPRGLiOLVLV RELHQXQDUHGXFFLyQGHOS,)1DOIDDGHDμJVHPDQD\GHOS,)1 DOIDEGHDμg/kg/semana81ORTXHQRGLVPLQX\HOD eficacia del tratamiento82$VLPLVPRHOiUHDEDMRODFXUYD de la RBV en pacientes con aclaramiento inferior a 30 ml/min es tres veces superior a la de los enfermos con aclaramienWRQRUPDO\SRUWDQWRORVHIHFWRVVHFXQGDULRVGHHVWHIiUPDFRVHDJUDYDQVREUHWRGRODDQHPLDTXHFRQIUHFXHQFLD es refractaria al tratamiento con eritropoyetina83. Por todo HOORVHKDFXHVWLRQDGRVLOD5%9SXHGHXVDUVHHQHVWHWLSR de pacientes84\VLODUHGXFFLyQGHODGRVLVGH5%9PHMRUD ORV UHVXOWDGRV GHO S,)1 VROR FXHVWLyQ HVWD ~OWLPD TXH VH SXHGHFRQWHVWDUDILUPDWLYDPHQWHWUDVHOHVWXGLRGH/LX y Tseng86/DGRVLVGH5%9UHFRPHQGDGDRVFLODHQWUHPJ GtD\PJWUHVYHFHVDODVHPDQDGHVSXpVGHODKHPRGLilisis81.

¢&XiOHVODHÀFDFLDGHODELWHUDSLD" /RVHVWXGLRVUHDOL]DGRVHQHVWHWLSRGHHQIHUPRVVRORFRQ LQWHUIHUyQPRVWUDURQXQSRUFHQWDMHGHUHVSXHVWDYLUDOVRVtenida del 20-40%87\GLYHUVRVHQVD\RVGHWUDWDPLHQWRFRPELQDGRFRQS,)1\5%9 han demostrado una tasa de RVS FHUFDQDDOHQFDVLWRGDVODVVHULHV3RUHOOROD*XtDGH Práctica Clínica Europea actual recomienda la biterapia FRQGRVLVLQLFLDOHVGHS,)1DOIDDGHμg/semana y de 5%9GHPJGtDRFDGDRKRUDVVHJ~QODWROHUDQFLD hematológica.

¿Pueden administrarse boceprevir y telaprevir a estos pacientes? (O%2&\HO795QRHVWiQFRQWUDLQGLFDGRVHQHVWRVHQIHUPRV FRQIXQFLyQUHQDOSUiFWLFDPHQWHQXODDSHVDUGHTXHDPbos pueden afectar a la función renal en enfermos sin patología renal previa88 /RV HVWXGLRV GH IDUPDFRGLQDPLD FRQ %2&89 no han detectado que el deterioro de la función renal ORDOWHUH\DGHPiVHOIiUPDFRQRVHHOLPLQDHQODKHPRGLiOLVLV,JXDOPHQWHHOIUDFDVRIXQFLRQDOUHQDOSDUHFHPRdificar poco la farmacodinámica del TVR90 3RU WDQWR ORV LQKLELGRUHV GH OD SURWHDVD %2& \ 795 SXHGHQ XVDUVH HQ pacientes en hemodiálisis y ya se han publicado los primeros estudios.

¿Qué resultados se han obtenido en estos estudios? /DPHQFLRQDGD*XtDGH3UiFWLFD&OtQLFD(XURSHDDFWXDODGmite que la terapia triple puede ser una alternativa a la ELWHUDSLDSHURUHFRQRFHODDXVHQFLDGHHVWXGLRVFRQWURODdos1RREVWDQWHODVSULPHUDVSXEOLFDFLRQHVVRQDOHQWDGRUDV 'XPRUWLHU HW DO91 comunicaron su experiencia con 4 pacientes en hemodiálisis y con hepatitis C que no habían respondido previamente a biterapia; a la semana 12 de triSOHWHUDSLDFRQ795GHORVHQIHUPRV  SUHVHQWDEDQ $519+&LQGHWHFWDEOH/DDGPLQLVWUDFLyQGHOD5%9VHUHDOL]yDGRVLVEDMDV HQWUHPJWUHVYHFHVDODVHPDQD\ 200 mg al día). El TVR se administró a las dosis habituales GHPJFDGDKRUDV\ORVQLYHOHVHQVDQJUHQRSDUHFtDQ ser más elevados que en enfermos con función renal nor-

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PDO /D DQHPLD IXH SHUIHFWDPHQWH PDQHMDEOH FRQ LQFUHPHQWRVGHODVGRVLVGHHULWURSR\HWLQD/DSULQFLSDOFRQFOXVLyQGDGRTXHWRGDYtDQRVHFRQRFHOD596HVTXHODWULSOH terapia puede administrarse en pacientes en hemodiálisis y que no parece condicionar un mayor riesgo de anemia. Basu et al92 han publicado un ensayo aleatorio y controlado en pacientes previamente no tratados en el que han comparado un grupo de 12 pacientes tratados con biterapia GXUDQWHVHPDQDV μJVHPDQDGHS,)1DOIDDDVRciado a RBV 200 mg/día las primeras 12 semanas y 400 mg/ GtDGHVSXpV \RWURJUXSRGHSDFLHQWHVWUDWDGRVFRQWULSOHWHUDSLDFRQ795 PJKRUDVORVSULPHURVGtDV \SRVWHULRUPHQWHPJKRUDVHOGtDSRVWKHPRGLiOLVLVTXHWHQtDOXJDUWUHVYHFHVDODVHPDQD \GXUDFLyQGH VHPDQDV XQWHUFHUJUXSRQRIXHYDORUDEOH\DTXHQRVH DGPLQLVWUy5%9FRQHO795 /D596IXHGHO\GHO UHVSHFWLYDPHQWH \ ORV HIHFWRV DGYHUVRV IXHURQ WDPELpQ VXSHULRUHVHQHOJUXSRGHODWULSOHWHUDSLDVLHQGRHOPiV IUHFXHQWHODDQHPLD IUHQWHDO 3RUWDQWRXQWUDtamiento de 24 semanas en estos enfermos sometidos a hemodiálisis puede ser suficiente y muestra diferencias con respecto al tratamiento con doble terapia. RecientePHQWH:LHJDQGHWDO93 han comunicado los resultados en 7 SDFLHQWHVQRWUDWDGRVSUHYLDPHQWH\RWURV\DWUDWDGRV FRQFLUURVLV\FRQFRPRUELOLGDGHV(OHVTXHPDGHWUDWDmiento fue similar al anterior estudio en cuanto a las dosis GHS,)1\5%9\ODGRVLVGH795IXHGHPJGtD(QORV FDVRVTXHKDEtDQILQDOL]DGRHOWUDWDPLHQWR GXUDFLyQYDULDEOH GH    \  VHPDQDV UHVSHFWLYDPHQWH  VH obtuvo una RVS. El efecto secundario más importante fue OD DQHPLD TXH VH FRQWUROy FRQ UHGXFFLyQ GH OD GRVLV GH 5%9DXPHQWRGHODGRVLVGHHULWURSR\HWLQD\WUDQVIXVLyQHQ GRVFDVRV&RQ%2&VHKDSXEOLFDGRXQFDVRFOtQLFRHQHO que se obtuvo RVS94)LQDOPHQWHH[LVWHXQHVWXGLRTXHKD comparado los resultados obtenidos con ambos inhibidores de la proteasa administrados a las dosis habituales y asoFLDGRV D S,)1 DOIDD  μg/semana y RBV 200 mg/día  GH ORV FDVRV  GRV YHFHV D OD VHPDQD  GH ORV FDVRV RWUHVYHFHVDODVHPDQD GHORVFDVRV /D UHVSXHVWDDOILQDOGHOWUDWDPLHQWR $51GHO9+&LQGHWHFWDEOH VHREWXYRHQ  SDFLHQWHVGHOJUXSRFRQ%2&\ HQ  SDFLHQWHVGHOJUXSRFRQ795/DUHSOLFDFLyQ viral rebrotó durante el tratamiento en 1 caso del grupo FRQ %2& \  FDVRV GHO JUXSR FRQ 795 /D DQHPLD IXH HO efecto adverso más importante y precisó transfusiones en HO FRQ%2& \ FRQ795 \HULWURSR\HWLQDHQHO FRQ%2& \HO FRQ795 GHORVSDFLHQWHV)XHQHFHVDULDODKRVSLWDOL]DFLyQSRUHIHFWRVDGYHUVRVHQHOGHORV FDVRVWUDWDGRVFRQ%2&\HQHOGHORVWUDWDGRVFRQ795 7RGDYtD IDOWDQ PXFKDV HYLGHQFLDV SHUR ORV UHVXOWDGRV preliminares de los pocos estudios existentes indican que la terapia triple en enfermos en hemodiálisis e infectados por HO9+&HVIDFWLEOHSXGLHQGRDGPLQLVWUDUVH795\%2&DODV GRVLVKDELWXDOHVPLHQWUDVTXHHVQHFHVDULRUHGXFLUODGRVLV GHS,)1\GH5%9\ODGXUDFLyQGHOWUDWDPLHQWRVREUHWRGR HQHQIHUPRVQRWUDWDGRVSXHGHVHUGHVRORVHPDQDV. (OWUDWDPLHQWRGHHVWRVHQIHUPRVGHEHUtDUHDOL]DUVHHQFHQWURVFRQDPSOLDH[SHULHQFLDHQHOPDQHMRGHODWULSOHWHUDSLD SRUTXH FRQOOHYD PiV HIHFWRV VHFXQGDULRV VREUH WRGR anemia grave93\IUHFXHQWHVKRVSLWDOL]DFLRQHVDXQTXH no se ha descrito ningún caso de complicación mortal.

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¿Se han utilizado los nuevos tratamientos emergentes? 1RVHKDQFRPXQLFDGRUHVXOWDGRVFRQORVDQWLYLUDOHVGLUHFWRVGHVHJXQGDJHQHUDFLyQSHURODSRVLELOLGDGGHHOLPLQDU HOS,)1\GHUHGXFLURHOLPLQDUOD5%9MXQWRFRQODSRVLELOLdad de usar fármacos que no requieran modificación de dosis como el asunaprevir96 o el faldaprevir97 VHJXUDPHQWH van a permitir que en el futuro se puedan tratar más enferPRV\FRQPD\RUHILFDFLD\PHMRUWROHUDQFLD(VWRGDUiOXJDUDTXHHQPXFKRVPiVFDVRVTXHDKRUDVHSXHGDUHDOL]DU HO WUDVSODQWH UHQDO VLQ LQIHFFLyQ FRQFXUUHQWH GHO 9+& OR FXDOPHMRUDUiHOSURQyVWLFRGHHVRVHQIHUPRVFRQWUDVSODQte renal.

Pacientes con crioglobulinemia ¿Qué relación existe entre el virus de la hepatitis C y la crioglobulinemia? /DFULRJOREXOLQHPLDPL[WDHVODPDQLIHVWDFLyQH[WUDKHSiWLFDPiVIUHFXHQWH\PHMRUFRQRFLGDGHODLQIHFFLyQSRUHO 9+&\FRQVLVWHHQXQDYDVFXOLWLVVLVWpPLFDTXHDIHFWDDORV vasos pequeños y a veces medianos986HFDUDFWHUL]DSRUOD H[LVWHQFLD GH FRPSOHMRV GH LQPXQRJOREXOLQDV FRQRFLGDV como crioglobulinas porque precipitan de forma reversible a temperaturas inferiores a los 37 ºC. El descubrimiento del VHC puso de manifiesto una estrecha relación entre este YLUXV \ OD FULRJOREXOLQHPLD \ DFWXDOPHQWH VH VDEH TXH OD LQIHFFLyQSRUHO9+&HVODUHVSRQVDEOHGHODPD\RUtD •  GHORVFDVRVGHFULRJOREXOLQHPLDPL[WD(O9+&DGHPiVGH KHSDWyWURSRHVOLQIRWUySLFR\ODFULRJOREXOLQHPLDVHGHEHD XQDH[SDQVLyQFORQDOGHOLQIRFLWRV%ORVFXDOHVVHWUDQVIRUPDQ HQ FpOXODV SODVPiWLFDV \ SURGXFHQ LQPXQRJOREXOLQDV IgG con actividad factor reumatoide. En los pacientes con hepatitis crónica C se detectan crioJOREXOLQDVHQHOGHORVFDVRVSHURODVPDQLIHVWDFLRQHVFOtQLFDVDVRFLDGDVDODVPLVPDVRFXUUHQHQVRORHO de los que las tienen100 DXQTXH DOJXQRV SDFLHQWHV LQLFLDOmente asintomáticos pueden presentar síntomas en su evolución posterior101. Estas manifestaciones clínicas se deben DODYDVFXOLWLVVLVWpPLFDVHFXQGDULDDOGHSyVLWRGHLQPXQRFRPSOHMRVIRUPDGRVSRULQPXQRJOREXOLQDV,J*IDFWRUUHXPDWRLGHSURWHtQDVGHOcoreGHO9+&DQWLFXHUSRVDQWLSURteínas del core GHO 9+& \ FRPSOHPHQWR /D WUtDGD FOiVLFD HVWiIRUPDGDSRUS~USXUDDVWHQLD\DUWUDOJLD102SHURWDPELpQSXHGHQDSDUHFHU~OFHUDVHQODVSLHUQDVOLYHGR\VtQGURPH VHFR \ HQ ODV IRUPDV PiV JUDYHV DIHFWDFLyQ UHQDO grave por glomerulonefritis y afectación neurológica cenWUDO\SHULIpULFDTXHSXHGHQSRQHUHQSHOLJURODYLGDGHORV SDFLHQWHV/RVPDUFDGRUHVVHUROyJLFRVVRQODSUHVHQFLDGH FULRJOREXOLQDV \ IDFWRU UHXPDWRLGH DVt FRPR XQRV QLYHOHV VpULFRVEDMRVGHFRPSOHPHQWR103.

¿De qué tratamientos disponemos? El tratamiento de la crioglobulinemia asociada al VHC tiene tres acercamientos potenciales con diferentes dianas teraSpXWLFDVDXQTXHQRVHKDHVWDEOHFLGRGHXQDPDQHUDGHILQLWLYDFXiQGRXWLOL]DUFDGDXQRGHHOORV3ULPHURHOWUDWD-

M. Berenguer et al PLHQWR FOiVLFR FXDQGR OD HQIHUPHGDG VH SUHVHQWDED FRQ DIHFWDFLyQVLVWpPLFDSURJUHVLYDFRQVLVWtDHQODXWLOL]DFLyQ GH LQPXQRVXSUHVRUHV FLFORIRVIDPLGD D]DWLRSULQD PHWRWUH[DWRPLFRIHQRODWR DVRFLDGRVRQRDSODVPDIpUHVLV\R corticoides; este es un tratamiento inmunosupresor no esSHFtILFRTXHEORTXHDODVFpOXODVLQIODPDWRULDVUHVSRQVDEOHV GHODVOHVLRQHVYDVFXOtWLFDVDODYH]TXHHOLPLQDODVFULRJOREXOLQDVFLUFXODQWHVFRQODSODVPDIpUHVLV6HJXQGRHOWUDWDmiento con fármacos antivirales anti-VHC se ha establecido como tratamiento de primera línea en aquellas formas clíQLFDVTXHQRSUHVHQWDQFRPSOLFDFLRQHVJUDYHVRDPHQD]DQ ODYLGDGHORVSDFLHQWHV7HUFHURODGHSOHFLyQGHFpOXODV% FRPRUHVSRQVDEOHVGHODVFULRJOREXOLQDVHVXQDDSUR[LPDFLyQWHUDSpXWLFDGHLQWURGXFFLyQUHFLHQWH\VHXVDHOULWX[LPDE XQ DQWLFXHUSR PRQRFORQDO DQWL&' HVWD PRGDOLGDGWHUDSpXWLFDVHVXHOHHPSOHDUHQORVFDVRVGHDIHFWDFLyQ JUDYHUHHPSOD]DQGRDODFLFORIRVIDPLGDXRWURVLQPXQRVXpresores. En los casos refractarios al tratamiento antiYLUDO\RDOULWX[LPDEVHKDHQVD\DGRFRQp[LWRHOXVRGH interleucina 2106.

¿Qué resultados se obtienen con el tratamiento antivirus C? /DDVRFLDFLyQHQWUHODLQIHFFLyQFUyQLFDSRUHO9+&\ODFULRglobulinemia quedó bien establecida en los años 1991 y 1992SHURSUHYLDPHQWH\DVHKDEtDXWLOL]DGRHO,)1GH forma empírica desde 1987 &RQ HO ,)1 HVWiQGDU ODV respuestas eran pobres y el número de recaídas era elevaGR0iVWDUGHODDVRFLDFLyQGHS,)1\5%9PHMRUyORVUHVXOWDGRVFRQYLUWLpQGRVHHQHOHVWiQGDUGHWUDWDPLHQWR\ la recomendación de tratar a los pacientes con esta combiQDFLyQVHLQFOX\yHQDOJXQDVJXtDVDXQTXHODHYLGHQFLDGLVponible era escasa y se apoyaba solo en pequeños estudios. 5HFLHQWHPHQWH )DEUL]L HW DO han publicado un meWDDQiOLVLVTXHUHFRJHODH[SHULHQFLDFRQ,)1WDQWRHVWiQGDU FRPRSHJLODGRMXQWRD5%9HQSDFLHQWHVFRQFULRJOREXOLQHmia mixta sintomática asociada a hepatitis C. Este meWDDQiOLVLV LQFOX\y  HVWXGLRV REVHUYDFLRQDOHV SXEOLFDGRV HQWUH\FRQSDFLHQWHVHQWRWDO/D596PHGLD IXHGHOFRQPD\RUUHVSXHVWDFXDQGRVHXWLOL]yHOS,)1   TXH FXDQGR VH HPSOHy HO ,)1 HVWiQGDU   \ VH encontró una buena relación entre la respuesta viral y la respuesta clínica. Esta tasa de respuesta es algo menor que la comunicada en grandes estudios de pacientes sin criogloEXOLQHPLD \ ODV UD]RQHV SDUD HOOR SXHGHQ VHU P~OWLSOHV Una de ellas es que los pacientes con crioglobulinemia sueOHQ VHU SDFLHQWHV PD\RUHV \ FRQ FRPRUELOLGDGHV OR TXH afecta a la tolerancia y a la eficacia del tratamiento. Entre ODV FRPRUELOLGDGHV OD TXH PiV LQIOX\H HQ OD PRUELOLGDG \ mortalidad es la afectación renal en forma de glomerulonefritis116. Saadoun et al117 observaron que una tasa de filtrado JORPHUXODUSRUGHEDMRGHPOPLQHUDXQIDFWRUQHJDWLYR LQGHSHQGLHQWHGHUHVSXHVWDFOtQLFDFRPSOHWD3RUHOORORV DXWRUHVVXJLULHURQTXHGHEHXWLOL]DUVHGHIRUPDWHPSUDQDHO WUDWDPLHQWRDQWLYLUDODQWHVGHTXHVHSURGX]FDXQDHVFOHURVLVJORPHUXODUGHILQLWLYD(QHVWHVHQWLGRDQWHVGHLQLFLDU el tratamiento con RBV hay que evaluar la función renal y adaptar su dosificación al filtrado glomerular. Si el filtrado HVWiSRUGHEDMRGHPOPLQRHOSDFLHQWHSUHFLVDKHPR-

Tratamiento de la hepatitis C en grupos de pacientes especiales GLiOLVLV KD\ TXH PDQHMDU FRQ PXFKR FXLGDGR OD GRVLV GH RBV o incluso evitarla118'HFXDOTXLHUPRGRFRQVHJXLUXQD 596 FRQ OD GREOH WHUDSLD KD PRVWUDGR XQD PHMRUtD FOtQLFD notable y ha reducido significativamente la mortalidad116. /D DVRFLDFLyQ GH ULWX[LPDE \ GREOH WHUDSLD FRQ S,)1 \ 5%9ELHQFRPRWHUDSLDVHFXHQFLDORELHQFRPRWUDWDPLHQWR FRQFRPLWDQWH VH KD HQVD\DGR HQ SHTXHxRV HVWXGLRV. (VWDHVWUDWHJLDWHUDSpXWLFDHQFRPSDUDFLyQFRQODELWHUDSLDVRODKDGHPRVWUDGRDFRUWDUHOWLHPSRKDVWDODUHPLVLyQ FOtQLFDXQPHMRUFRQWUROUHQDOXQDPD\RUUHGXFFLyQGHODV FULRJOREXOLQDV VpULFDV \ XQD PD\RU VXSUHVLyQ GH OD H[SDQsión clonal B.

¿Hay experiencia de tratamiento con terapia triple? /DLQFRUSRUDFLyQGHORVDQWLYLUDOHVGHDFFLyQGLUHFWDKDKHcho que el estándar del tratamiento para la hepatitis crónica por VHC de genotipo 1 sea en la actualidad la asociación GHS,)15%9\%2&R795. Hay muy poca experiencia con este tratamiento en pacientes con hepatitis crónica por 9+&\FULRJOREXOLQHPLD(QORVHVWXGLRVGHUHJLVWURGH%2& \795VHH[FOX\HURQORVSDFLHQWHVFRQFULRJOREXOLQHPLDSRU lo que no se obtuvo información sobre la eficacia y seguriGDGHQHOORV3HURHQEXHQDOyJLFDHODXPHQWRGHODVWDVDV de RVS que se ha conseguido con la terapia triple se debería trasladar a la respuesta de los pacientes con crioglobulinePLDDXQTXHPX\SUREDEOHPHQWHORVHIHFWRVDGYHUVRVGHOD WHUDSLDWULSOH\ODVLQWHUDFFLRQHVPHGLFDPHQWRVDVGH%2&\ TVR puedan ser superiores en estos enfermos. En los paFLHQWHVGHHGDGQXPHURVRVHQODFULRJOREXOLQHPLDDVRFLDGD D9+&ODDQHPLDVXHOHVHUPiVPDUFDGD\FRQXQPDQHMR PXFKRPiVGLItFLO\HQORVHQIHUPRVFRQGDxRUHQDOODGRVLV adecuada de RBV y las interacciones medicamentosas pueden ser un factor limitante. Recientemente se han publicado los resultados de un estudio prospectivo en el que una cohorte de 23 pacientes con hepatitis crónica por VHC de genotipo 1 (el 83% de ellos no respondieron a biterapia y el 17% no habían sido tratados previamente) y crioglobulinemia mixta fueron sometidos a WUDWDPLHQWRFRQWHUDSLDWULSOHFRQS,)15%9\%2&R795121. $ ODV  VHPDQDV GH WUDWDPLHQWR SUHVHQWDEDQ XQ$51 GHO 9+& LQGHWHFWDEOH HO  \ XQD UHVSXHVWD FOtQLFD HO  Cabe destacar que durante el tratamiento disminuyeron de PDQHUDVLJQLILFDWLYDORVQLYHOHVVpULFRVGHFULRJOREXOLQDVD OD YH] TXH VH HOHYDURQ ORV QLYHOHV GH FRPSOHPHQWR /RV HIHFWRVDGYHUVRVIXHURQQXPHURVRVSDUWLFXODUPHQWHORVKHPDWROyJLFRV2WUDFRKRUWHGHSDFLHQWHVFRQFULRJOREXOLQHmia asociada al VHC ha sido tratada con terapia triple con %2& /RV UHVXOWDGRV SXEOLFDGRV HQ IRUPD GH UHVXPHQ122 muestran una desaparición de las crioglobulinas en el 79% GHORVSDFLHQWHV)LQDOPHQWH'H1LFRODHWDO123 han publicado el caso de una paciente con hepatitis crónica por VHC y FULRJOREXOLQHPLD OD FXDO FDXVDED XQD JORPHUXORQHIULWLV membrano-proliferativa manifestada por síndrome nefrótiFR H LQVXILFLHQFLD UHQDO UiSLGDPHQWH SURJUHVLYD 'RV DxRV DQWHVHOWUDWDPLHQWRFRQS,)1\5%9QRSXGRFRQVHJXLUXQD UHVSXHVWDYLUDOHVWDEOH)XHWUDWDGDFRQFRUWLFRLGHVPLFRIHQRODWR\SODVPDIpUHVLVFRQORTXHODIXQFLyQUHQDOVHUHFXSHUy8QDYH]UHYHUWLGDODLQVXILFLHQFLDUHQDO\UHFXSHUDGR HO VtQGURPH QHIUyWLFR VH LQLFLy WUDWDPLHQWR FRQ WULSOH

31

WHUDSLDFRQ795 VHPDQDVGH795\VHPDQDVFRQS,)1 \5%9 \VHREWXYRXQD596/DDQHPLDIXHHO~QLFRHIHFWR adverso relevante y requirió el uso de eritropoyetina.

¿Cuál será el tratamiento de estos pacientes en el futuro? El tratamiento antiviral en la hepatitis C va a experimentar en los próximos años un cambio revolucionario con las terapias libres de interferón e incluso de RBV124-128. Con estos WUDWDPLHQWRVHQSDWRORJtDVFRPRODFULRJOREXOLQHPLDDVRFLDGDDODLQIHFFLyQSRU9+&SUREDEOHPHQWHVHSRGUiQREtener tasas de curación superiores al 90% con prácticamenWHDXVHQFLDGHHIHFWRVDGYHUVRVUHOHYDQWHV/DXWLOL]DFLyQ GH HVWRV WUDWDPLHQWRV DQWLYLUDOHV GH IRUPD FRLQFLGHQWH R secuencial con los tratamientos clásicos de la vasculitis (riWX[LPDERLQPXQRVXSUHVRUHVDVRFLDGRVDSODVPDIpUHVLV\R FRUWLFRLGHV  GHSHQGHUi GH ODV FRPSOLFDFLRQHV DVRFLDGDV sobre todo en los casos de afectación renal o neurológica grave. Pero para poder usar estos nuevos fármacos en la FOtQLFDHVQHFHVDULRSULPHURGLVSRQHUGHHVWXGLRVSURVSHFtivos que demuestren la supuesta mayor eficacia y seguriGDG HQ HVWD VXESREODFLyQ GH HQIHUPRV \ VHJXQGR VX FRPHUFLDOL]DFLyQ\DXWRUL]DFLyQSRUSDUWHGHODVDXWRULGDGHV sanitarias. Parece que estos dos hechos se van a demorar un WLHPSRSRUORTXHPLHQWUDVWDQWRHQODVIRUPDVOHYHVR PRGHUDGDVVHGHEHVHJXLUXWLOL]DQGRHOWUDWDPLHQWRDQWLYLUDOFRQELWHUDSLDRWHUDSLDWULSOHVHJ~QHOJHQRWLSR\DVRciar rituximab al tratamiento antiviral en los casos graves. <HQODVVLWXDFLRQHVTXHDPHQD]DQODYLGDGHOSDFLHQWHVH debe dar prioridad al tratamiento inmunosupresor asociado R QR D SODVPDIpUHVLV GLILULHQGR HO WUDWDPLHQWR DQWLYLUDO KDVWDHOFRQWUROGHODYDVFXOLWLVVLVWpPLFD fig. 1).

Conclusiones (Q ORV SDFLHQWHV FRQ FRLQIHFFLyQ 9+&9,+ HO WUDWDPLHQWR FRQELWHUDSLDGDOXJDUDXQD596JOREDOGHOTXHHQHO FDVRGHO9+&GHJHQRWLSRHVDSUR[LPDGDPHQWHGHO siendo estos resultados inferiores a los obtenidos en los paFLHQWHV PRQRLQIHFWDGRV (Q HVWXGLRV GH IDVH ,, OD WHUDSLD triple ha duplicado la tasa de RVS en el VHC de genotipo 1: FRQ%2&\FRQ7951RREVWDQWHFRQHVWHWUDWDmiento hay que valorar previamente las posibles interaccioQHVFRQORVIiUPDFRVDQWLUUHWURYLUDOHVSDUDUHDOL]DUORVFDPbios oportunos y estar atentos a los múltiples posibles HIHFWRV DGYHUVRV /D SRFD H[SHULHQFLD H[LVWHQWH FRQ ORV fármacos antivirales directos de segunda generación parece sugerir que no van a aumentar sensiblemente las cifras de 596SHURODDXVHQFLDGHLQWHUDFFLRQHV\ODPD\RUVHJXULGDG SXHGHQVXSRQHUXQDJUDQYHQWDMD (Q ORV SDFLHQWHV HQ HVSHUD GHO WUDVSODQWH KHSiWLFR OD ELWHUDSLDWLHQHXQDEDMDDSOLFDELOLGDG\HQORVHQIHUPRV\D trasplantados la RVS global media es del 30%. En los pacienWHV LQIHFWDGRV SRU HO 9+& GH JHQRWLSR  OD WHUDSLD WULSOH FRQ%2&R795KDLQFUHPHQWDGROD596DOSHURORV efectos adversos son muy frecuentes (la anemia es práctiFDPHQWHXQLYHUVDO \SRWHQFLDOPHQWHJUDYHV GHPRUWDOLGDG /DVH[SHULHQFLDVSUHOLPLQDUHVFRQVRIRVEXYLUDVRFLDGRVRORD5%9KDQUHYHODGRXQDPD\RUHILFDFLDWDQWRHQHO

32

M. Berenguer et al

Enfermedad asintomática

Tratamiento antiviral (si indicado por la hepatitis C)

Enfermedad leve-moderada

Enfermedad grave

Enfermedad con riesgo vital

Púrpura Artralgias Neuropatía

Glomerulonefritis progresiva Polineuropatía Úlceras cutáneas

Glomerulonefritis rápidamente progresiva Vasculitis cerebral Vasulitis pulmonar

Tratamiento antiviral

Tratamiento antiviral + Rituximab

Rituximab + Corticoides + Plasmaféresis ± Inmunosupresores* Tratamiento antiviral (diferido)

Figura 1 (VWUDWHJLDVWHUDSpXWLFDVHQODFULRJOREXOLQHPLDPL[WDDVRFLDGDDODLQIHFFLyQFUyQLFDSRUYLUXVGHODKHSDWLWLV&.

&LFORIRVIDPLGDD]DWLRSULQDPHWRWUH[DWRPLFRIHQRODWR

SUHWUDVSODQWH FRPR HQ HO SRVWUDVSODQWH \ XQD WROHUDQFLD H[FHOHQWH6HHVWiQFRPXQLFDQGRUHVXOWDGRVVLPLODUHVFRQ FLIUDVGH596GHOFRQRWUDVP~OWLSOHVFRPELQDFLRQHVGHDQWLYLUDOHVRUDOHV\OLEUHVGHS,)1 62)VLPHSUHYLU OHGLSDVYLU GDFODWDVYLU DVXQDSUHYLU 06 HWF  (VWD alta eficacia y seguridad debe obligar a las autoridades sanitarias a acelerar la disponibilidad de estos fármacos para el tratamiento de este grupo de enfermos. El tratamiento de la hepatitis C con biterapia no debe UHDOL]DUVH HQ ORV SDFLHQWHV FRQ WUDVSODQWH UHQDO SXHV OD SUREDELOLGDGGHUHFKD]RGHOLQMHUWRLQGXFLGDSRUHOS,)1HV PX\HOHYDGD3RUHOORHOWUDWDPLHQWRGHEHDGHODQWDUVHDOD IDVHGHKHPRGLiOLVLV/DELWHUDSLDFRQGRVLVPiVEDMDVGH S,)1\5%9HVHOWUDWDPLHQWRUHFRPHQGDGR\OD596VHDOFDQ]DHQHOGHORVFDVRV/DWULSOHWHUDSLDFRQ%2&R 795DGRVLVKDELWXDOHVSXHGHDGPLQLVWUDUVHDHVWRVSDFLHQWHV SHUR HQ ORV SRFRV HVWXGLRV GLVSRQLEOHV VH LQIRUPD GH que los efectos adversos son muy frecuentes y graves y los UHVXOWDGRVGHHILFDFLDILQDOWRGDYtDVRQHVFDVRV1RVHKDQ comunicado experiencias de tratamiento con los regímenes EDVDGRV HQ DQWLYLUDOHV GLUHFWRV GH VHJXQGD JHQHUDFLyQ pero teóricamente deberían permitir no solo eliminar el S,)1\OD5%9VLQRWDPELpQDXPHQWDUODHILFDFLD\ODVHJXridad. (Q OD FULRJOREXOLQHPLD PL[WD DVRFLDGD D KHSDWLWLV & OD ELWHUDSLD SURGXFH 596 HQ HO  GH ORV SDFLHQWHV HQ ORV TXHDGHPiVPHMRUDQODVPDQLIHVWDFLRQHVFOtQLFDVHLQPXnológicas. Existe muy poca experiencia con la terapia triple HQ ORV SDFLHQWHV FRQ 9+& GH JHQRWLSR  SHUR OD HILFDFLD LQWUDWUDWDPLHQWRSDUHFHVXSHULRU GHUHVSXHVWDYLUDO  SHURSUREDEOHPHQWHORVHIHFWRVDGYHUVRVWDPELpQORVHDQ 6HJ~Q QXHVWUR FRQRFLPLHQWR QR VH KDQ UHDOL]DGR HQVD\RV FOtQLFRVFRQORVQXHYRVDQWLYLUDOHVGHVHJXQGDJHQHUDFLyQ pero muy probablemente supondrán un avance en la eficacia y seguridad del tratamiento antiviral. En todos los enIHUPRVFRQFULRJOREXOLQHPLDPL[WDDVRFLDGDDKHSDWLWLV&

HQIXQFLyQGHODJUDYHGDGFOtQLFDGHEHGHFLGLUVHHORUGHQ de administración del tratamiento antiviral respecto del WUDWDPLHQWRLQPXQRVXSUHVRUVRORDQWHVMXQWRVRGHVSXpV

&RQÁLFWRGHLQWHUHVHV 0DULQD%HUHQJXHUKDUHDOL]DGRWUDEDMRVGHDVHVRUtD\RFRQIHUHQFLDVSDUD5RFKH)DUPD06'-DQVVHQ%06$EEYLH\ Gilead. )UDQFLVFR-RUTXHUDKDUHDOL]DGRWUDEDMRVGHDVHVRUtDSDUD 06'$EEYLH\*LOHDG 0LJXHO ÉQJHO 6HUUD KD UHDOL]DGR WUDEDMRV GH DVHVRUtD FRQIHUHQFLDV\RKDUHFLELGRD\XGDVFLHQWtILFDVGH$EEYLH %ULVWRO0\HUV6TXLEE*LOHDG6FLHQFHV-DQVVHQ&LODJ0HUFN 6KDUS 'RKPH\5RFKH)DUPD 5LFDUG6RODKDVLGRFRQVXOWRUGH%ULVWRO0\HUV6TXLEE*LOHDG6FLHQFHV1RYDUWLV5RFKH3KDUPD5RFKH²*HQHQWHFK DQG7LERWHF²-DQVVHQ&LODJ KD UHDOL]DGR FRQIHUHQFLDV SDUD %ULVWRO0\HUV 6TXLEE *LOHDG 6FLHQFHV 1RYDUWLV 5RFKH 3KDUPDV DQG 5RFKH²*HQHQWHFK \ KD UHFLELGR D\XGDV D OD LQYHVWLJDFLyQGH*LOHDG6FLHQFHV5RFKH3KDUPD5RFKH²*HQHQWHFKDQG6FKHULQJ3ORXJK 0HUFN  *UHJRULR &DVWHOODQR KD UHDOL]DGR WUDEDMRV GH $VHVRUtD FRQIHUHQFLDV\RKDUHFLELGRD\XGDVFLHQWtILFDVGH$EEYLH %ULVWRO0\HUV6TXLEE*LOHDG6FLHQFHV-DQVVHQ&LODJ0HUFN 6KDUS 'RKPH1RYDUWLV\5RFKH)DUPD El resto de los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía  5RFD%6XiUH],*RQ]iOH]-*DUULGR0GHOD)XHQWH%7HLUD 5HWDO+HSDWLWLV&YLUXVDQGKXPDQLPPXQRGHÀFLHQF\YLUXV FRLQIHFWLRQLQ6SDLQ-,QIHFW

Tratamiento de la hepatitis C en grupos de pacientes especiales  *UDKDP&6%DGHQ/5
33 interferon/ribavirin in patients co-infected with chronic heSDWLWLV & YLUXV DQG +,9 :HHN LQWHULP DQDO\VLV RI WKH 70&&6WXG\WK&RQIHUHQFHRQ5HWURYLUXVHVDQG2SSRUWXQLVWLF,QIHFWLRQV$WODQWD0DUFK$EVWUDFW/%  6XONRZVNL 06 5RGUtJXH]7RUUHV 0 /DOH]DUL -3 )HVVHO :- 0RXQ]HU.6KXKDUW0&HWDO$OORUDOWKHUDS\ZLWKVRIRVEXYLU SOXVULEDYLULQIRUWKHWUHDWPHQWRI+&9JHQRW\SHDQG LQIHFWLRQLQSDWLHQWVFRLQIHFWHGZLWK+,9 3+2721 +HSDWRORJ\ 6XSSO $$  6XONRZVNL00DOORODV-3RO6%RXUOLHUH0*HUVWRIW-6KLEROHW2HWDO(IÀFDF\DQGVDIHW\RIWKHDOORUDOUHJLPHQ0. 0.5%9IRUZHHNVLQ*7+&9+,9FRLQIHFWHG SDWLHQWV WKH &:257+< VWXG\ th Annual Meeting of WKH($6/$SULO/RQGRQ(QJODQG$EVWUDFW - Hepatol. 2014;60:S26.  2VLQXVL$7RZQVHQG.1HOVRQ$.RKOL$*URVV&3ROLV0$HW DO 8VH RI VRIRVEXYLUOHGLSDVYLU À[HG GRVH FRPELQDWLRQ IRU treatment of HCV genotype-1 in patients coinfected with HIV. (49th$QQXDO 0HHWLQJ RI WKH ($6/$SULO   /RQGRQ (QJODQG$EVWUDFW -+HSDWRO6  6DPXHO')RUQV;%HUHQJXHU07UDXWZHLQ&%XUURXJKV$ 5L]]HWWR0HWDO5HSRUWRIWKHPRQRWKHPDWLF($6/(Q&RQIHUHQFH RQ OLYHU WUDQVSODQWDWLRQ IRU YLUDO KHSDWLWLV -DQXDU\ 3DULV)UDQFH-+HSDWRO  3LFFLRWWR)37ULWWR*/DQ]D$*$GGDULR/GH/XFD0GL&RVWDQ]R ** HW DO 6XVWDLQHG YLURORJLFDO UHVSRQVH WR DQWLYLUDO therapy reduces mortality in HCV reinfection after liver WUDQVSODQWDWLRQ-+HSDWRO  %HUHQJXHU03DODX$$JXLOHUD95D\RQ-0-XDQ)63ULHWR 0&OLQLFDOEHQHÀWVRIDQWLYLUDOWKHUDS\LQSDWLHQWVZLWKUHFXUUHQWKHSDWLWLV&IROORZLQJOLYHUWUDQVSODQWDWLRQ$P-7UDQVplant. 2008;8:679-87.  6HO]QHU15HQQHU(6HO]QHU0$GH\L2.DVKÀ$7KHUDSRXGRV*HWDO$QWLYLUDOWUHDWPHQWRIUHFXUUHQWKHSDWLWLV&DIWHU liver transplantation: predictors of response and long-term outcome. Transplantation. 2009;88:1214-21. 9HOGW%-3RWHUXFKD--:DWW.':LHVQHU5++D\-(.UHPHUV :. HW DO ,PSDFW RI SHJ\ODWHG LQWHUIHURQ DQG ULEDYLULQ treatment on graft survival in liver transplant patients with UHFXUUHQWKHSDWLWLV&LQIHFWLRQ$P-7UDQVSODQW 33.  %L]ROORQ7 3UDGDW 3 0DEUXW -< 5DGHQQHV 6 'XFHUI & %DXOLHX[-HWDO+LVWRORJLFDOEHQHÀWRIUHWUHDWPHQWE\SHJ\ODted interferon alfa-2b and ribavirin in patients with recurrent KHSDWLWLV & YLUXV LQIHFWLRQ SRVWWUDQVSODQWDWLRQ$P - 7UDQVSODQW  &DUULyQ-$1DYDVD0*DUFtD5HWRUWLOOR0*DUFtD3DJiQ-& &UHVSR*%UXJXHUD0HWDO(IÀFDF\RIDQWLYLUDOWKHUDS\RQ hepatitis C recurrence after liver transplantation: a randomi]HGFRQWUROOHGVWXG\*DVWURHQWHURORJ\  %HUHQJXHU0$JXLOHUD95XELQ$2UWL]&-LPpQH]03ULHWR 0HWDO&RPSDULVRQRIWZRQRQFRQWHPSRUDQHRXV+&9OLYHU WUDQVSODQWFRKRUWVVWUDWHJLHVWRLPSURYHWKHHIÀFDF\RIDQWLYLUDOWKHUDS\-+HSDWRO  'XPRUWLHU-6FRD]HF-<&KHYDOOLHU3%RLOORW27UHDWPHQWRI recurrent hepatitis C after liver transplantation: a pilot study RI SHJLQWHUIHURQ DOIDE DQG ULEDYLULQ FRPELQDWLRQ - +HSDtol. 2004;40:669-74.  )HUQiQGH],0HQHX-&&ROLQD)*DUFtD,0XxR]5&DVWHOODQR*HWDO&OLQLFDODQGKLVWRORJLFDOHIÀFDF\RISHJ\ODWHGLQterferon and ribavirin therapy of recurrent hepatitis C after OLYHUWUDQVSODQWDWLRQ/LYHU7UDQVSO  1HXPDQQ83XKO*%DKUD0%HUJ7/DQJUHKU-01HXKDXV 5HWDO7UHDWPHQWRISDWLHQWVZLWKUHFXUUHQWKHSDWLWLV&DIter liver transplantation with peginterferon alfa-2B plus ribavirin. Transplantation. 2006;82:43-7.  6KDUPD30DUUHUR-$)RQWDQD5-*UHHQVRQ-.&RQMHHYDUDP

34 + 6X */ HW DO 6XVWDLQHG YLURORJLF UHVSRQVH WR WKHUDS\ RI recurrent hepatitis C after liver transplantation is related to HDUO\ YLURORJLF UHVSRQVH DQG GRVH DGKHUHQFH /LYHU 7UDQVSO 2007;13:1100-8.  +DQRXQHK,$0LOOHU&$XFHMR)/RSH]54XLQQ0.=HLQ11 Recurrent hepatitis C after liver transplantation: on-treatment prediction of response to peginterferon/ribavirin theraS\/LYHU7UDQVSO  $QJHOLFR03HWURODWL$/LRQHWWL5/HQFL,%XUUD3'RQDWR1) HWDO$UDQGRPL]HGVWXG\RQSHJLQWHUIHURQDOIDDZLWKRU without ribavirin in liver transplant recipients with recurrent KHSDWLWLV&-+HSDWRO  %HUHQJXHU 0 3DODX$ )HUQiQGH]$ %HQOORFK 6$JXLOHUD 9 3ULHWR0HWDO(IÀFDF\SUHGLFWRUVRIUHVSRQVHDQGSRWHQWLDO risks associated with antiviral therapy in liver transplant reciSLHQWVZLWKUHFXUUHQWKHSDWLWLV&/LYHU7UDQVSO 76.  2WRQ(%DUFHQD50RUHQR3ODQDV-0&XHUYDV0RQV90RUHQR=DPRUD$ %DUULRV & HW DO +HSDWLWLV & UHFXUUHQFH DIWHU liver transplantation: viral and histologic response to full-doVH SHJLQWHUIHURQ DQG ULEDYLULQ$P - 7UDQVSO    &HVFRQ0*UD]L*/&XFFKHWWL$9HWURQH*5DYDLROL0(UFRODQL*HWDO3UHGLFWRUVRIVXVWDLQHGYLURORJLFDOUHVSRQVHDIWHU antiviral treatment for hepatitis C recurrence following liver WUDQVSODQWDWLRQ/LYHU7UDQVSO  5RFKH%6HEDJK0&DQIRUD0/$QWRQLQL75RTXH$IRQVR$0 'HOYDUW9HWDO+HSDWLWLV&YLUXVWKHUDS\LQOLYHUWUDQVSODQW UHFLSLHQWV UHVSRQVH SUHGLFWRUV HIIHFW RQ ÀEURVLV SURJUHVVLRQ DQG LPSRUWDQFH RI WKH LQLWLDO VWDJH RI ÀEURVLV /LYHU Transpl. 2008;14:1766-77. 39. ReViS-TC Study Group. Cyclosporine a-based immunosuppression reduces relapse rate after antiviral therapy in transplanted patients with hepatitis C virus infection: a large multicenter cohort study. Transplantation. 2011;92:334-40.  %HUHQJXHU0$JXLOHUD93ULHWR02UWL]&5RGUtJXH]0*HQWLOLQL)HWDO:RUVHUHFHQWHIÀFDF\RIDQWLYLUDOWKHUDS\LQOLver transplant recipients with recurrent hepatitis C: impact RIGRQRUDJHDQGEDVHOLQHFLUUKRVLV/LYHU7UDQVSO 46.  *XUXVDP\.7VRFKDW]LV(;LURXFKDNLV(%XUURXJKV$'DYLGson B. Antiviral therapy for recurrent liver graft infection ZLWK KHSDWLWLV & YLUXV &RFKUDQH 'DWDEDVH 6\VW 5HY &'  ;LURXFKDNLV(7ULDQWRV&0DQRXVRX36LJDODV$&DOYDUXVR9 &RUEDQL$ HW DO 3HJ\ODWHGLQWHUIHURQ DQG ULEDYLULQ LQ OLYHU transplant candidates and recipients with HCV cirrhosis: systematic review and meta-analysis of prospective controlled VWXGLHV-9LUDO+HSDW 43. Berenguer M. Systematic review of the treatment of established recurrent hepatitis C with pegylated interferon in combiQDWLRQZLWKULEDYLULQ-+HSDWRO  :DQJ&6.R++
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7UDWDPLHQWRGHODKHSDWLWLV&HQJUXSRVGHSDFLHQWHVHVSHFLDOHV  3XQJSDSRQJ 6 $THO %$ .RQLQJ / 0XUSK\ -/ +HQU\ 70 5\ODQG./HWDO0XOWLFHQWHUH[SHULHQFHXVLQJWHODSUHYLURU boceprevir with peginterferon and ribavirin to treat hepatitis &JHQRW\SHDIWHUOLYHUWUDQVSODQWDWLRQ/LYHU7UDQVSO 19:690-700.  :HUQHU&5(JHWHPH\U'3/DXHU801DGDOLQ6.RQLJVUDLQHU $0DOHN13HWDO6KRUWUHSRUWWHODSUHYLUEDVHGWULSOHWKHUDpy in liver transplanted HCV patients: A 112 week pilot study SURYLGLQJVDIHW\DQGHIÀFDF\/LYHU7UDQVSO  $THO%&DUH\(-%\UQH7-5DNHOD-9DUJDV+(0XOWLFHQWHU SUHOLPLQDU\ H[SHULHQFH XWLOL]LQJ ERFHSUHYLU ZLWK SHJ\ODWHG interferon and ribavirin for treatment of recurrent hepatitis C genotype 1 after liver transplantation. Hepatology. 2012;  6XSSO $  2·/HDU\-*0F.HQQD*-.OLQWPDOP*'DYLV*/F(95 post-liver transplant with telaprevir triple drug therapy. HeSDWRORJ\ 6XSSO $  0DQWU\36:X&:HLQVWHLQ-60XEDUDN$0XEDUDN$1D]DULR+(0DGDQL%HWDO(DUO\DQGHQGRIWUHDWPHQWYLURORJLF responses in patients with hepatitis C genotype 1 recurrence after liver transplant treated with triple therapy using telaSUHYLU$VLQJOHFHQWHUH[SHULHQFH+HSDWRORJ\ 6XSSO  712A.  1DLU6:DWHUV%7HODSUHYLUFDQEHXVHGHIIHFWLYHO\DQGVDIHO\ to treat recurrent HCV in liver transplant recipients receiving WDFUROLPXVEDVHGLPPXQRVXSSUHVVLRQ+HSDWRORJ\ 6XSSO  720A.  %XUWRQ-5-U2·/HDU\-*9HUQD(&ODL-&(YHUVRQ*77URWWHU -)HWDO$PXOWLFHQWHUVWXG\RISURWHDVHLQKLELWRUWULSOHWKHrapy in HCV-infected liver transplant recipients: Report from WKH&586+&JURXS+HSDWRORJ\ 6XSSO $  &RLOO\$5RFKH%'XPRUWLHU-/HUR\9%RWWD)ULGOXQG'5DGHQQH6HWDO6DIHW\DQGHIÀFDF\RISURWHDVHLQKLELWRUVWR treat hepatitis C after liver transplantation: a multicenter H[SHULHQFH-+HSDWRO  &XUU\03)RUQV;&KXQJ577HUUDXOW1%URZQ56)HQNHO-0 et al. Pretransplant sofosbuvir and ribavirin to prevent recurrence of HCV infection after liver transplantation. HepatoloJ\ 6XSSO $$  &KDUOWRQ 05 *DQH ( 0DQQV 0 6RIRVEXYLU DQG ULEDYLULQ IRU the treatment of established recurrent hepatitis C infection after liver transplantation: preliminary results of a prospectiYHPXOWLFHQWHUVWXG\ th$QQXDO0HHWLQJRIWKH$$6/'$EVWUDFW/% +HSDWRORJ\$  6DPXHO'&KDUOWRQ0*DQH(%URZQ5&XUU\0.ZR3HWDO Sofosbuvir and ribavirin for the treatment of recurrent hepatitis &LQIHFWLRQDIWHUOLYHUWUDQVSODQWDWLRQUHVXOWVRIDSURVSHFWLYH multicenter study. (49th0HHWLQJRIWKH($6/$SULO /RQGRQ(QJODQG$EVWUDFW3 -+HSDWRO6  )RUQV;3ULHWR0&KDUOWRQ00F+XWFKLVRQ-*6\PRQGV:7 'HQQLQJ -HWDO6RIRVEXYLUFRPSDVVLRQDWHXVHSURJUDPIRU SDWLHQWVZLWKVHYHUHUHFXUUHQWKHSDWLWLV&LQFOXGLQJÀEURVLQJ cholestatic hepatitis following liver transplantation. (49th 0HHWLQJRIWKH($6/$SULO/RQGRQ(QJODQG$EVWUDFW2 -+HSDWRO6  3HOOLFHOOL$0/LRQHWWL50RQWDOEDQR0'XUDQG&)HUHQFL3 '2IÀ]L*HWDO6RIRVEXYLUDQGGDFODWDVYLUIRUUHFXUUHQWKHpatitis C after liver transplantation: potent antiviral activity EXWODFNRIFOLQLFDOEHQHÀWLIWUHDWPHQWLVJLYHQWRRODWH th 0HHWLQJRIWKH($6/$SULO/RQGRQ(QJODQG$EVWUDFW3 -+HSDWRO6  .ZR30DQWU\3&RDNOH\(7H+9DUJDV+%URZQ5HWDO Results of the phase 2 study M12-999: interferon-free regimen RI $%75$%7  $%7  ULEDYLULQ LQ OLYHU WUDQVplant recipients with recurrent HCV genotype 1 infection. (49th0HHWLQJRIWKH($6/$SULO/RQGRQ(QJODQG $EVWUDFW2 -+HSDWRO6

  )DEUL]L)$JKHPR$0HVVD3+HSDWLWLVWUHDWPHQWLQSDWLHQWV with kidney disease. Kidney Int. 2013;84:874-9.  )DEUL]L)'L[LW90HVVD3,PSDFWRIKHSDWLWLV&RQVXUYLYDOLQ GLDO\VLVSDWLHQWVDOLQNZLWKFDUGLRYDVFXODUPRUWDOLW\"-9LUDO Hepat. 2012;19:601-7.  9DOOHW3LFKDUG$ 3RO 6 +HSDWLWLV & YLUXV LQIHFWLRQ LQ KHPRdialysis patients. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2013;37: 340-6.  *KDQ\06WUDGHU'%7KRPDV'/6HHII/%'LDJQRVLVPDQDJHPHQWDQGWUHDWPHQWRIKHSDWLWLV&DQXSGDWH+HSDWRORJ\  3HFN5DGRVDYOMHYLF0%ROHWLV-%HVLVLN))HUUDU]0O$OULF/ 'LGLHU6HWDO/RZGRVHSHJLQWHUIHURQDLVVDIHDQGSURGXces a sustained virological response in patients with chronic hepatitis C and end stage renal disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9:242-8.  7DQ $& %URXZHU -7 *OXH 3 9DQ /HXVHQ 5 .DXIIPDQQ 5+ 6YKDOP6:HWDO6DIHW\RILQWHUIHURQDQGULEDYLULQWKHUDS\LQ hemodialysis patients with chronic hepatitis C: results of a SLORWVWXG\1HSKURO'LDO7UDQVSODQW  &DUULRQ$))DEUL]L)0DUWLQ06KRXOGULEDYLULQXVHWRWUHDW KHSDWLWLV&LQGLDO\VLVSDWLHQWV6HPLQ'LDOLV\V  /LX&++XDQJ&)/LX&-'DL&</LDQJ&&+XDQJ-)HWDO Pegylated interferon alpha 2a with o without low dose ribavirin for treatment naive patients with hepatitis C virus genotySH  UHFHLYLQJ KHPRGLDO\VLV D UDQGRPL]HG WULDO $QQ ,QWHU 0HG  7VHQJ3&KHQ7&KLHQ<+XQJ&K
36  *DULPHOOD7+H%/XR:&ROVWRQ(=KX..DQGRXVVL+HW DO $VXQDSUHYLU SKDUPDNLQHWLFV DQG VDIHW\ LQ VXEMHFWV ZLWK LPSDLUHGUHQDOIXQFWLRQ+HSDWRORJ\$  +XDQJ)0RVFKHWWL9/DQJ%+DODEL$3HWHUVHQ6\OOD0
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