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Tratamiento de las infecciones por Staphylococcus aureus
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Tratamiento de las infecciones por Staphylococcus aureus F. Carmona-Torre y J.L. del Pozo* Área de Enfermedades Infecciosas y Microbiología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. Navarra. España.
Palabras Clave:
Resumen
- Staphylococcus aureus
Staphylococcus aureus es uno de los microorganismos aislados con más frecuencia tanto a nivel nosocomial como comunitario. Las infecciones por este microorganismo generan una importante morbimortalidad y un enorme coste médico asociado. De hecho, la mortalidad de la bacteriemia estafilocócica puede llegar a ser de un 60%, dependiendo del perfil de resistencias y del tipo de paciente. La resistencia de S. aureus a penicilina es un hecho desde que se empezó a utilizar de forma masiva en los años cuarenta. Poco después aparecían las primeras cepas resistentes a meticilina (SARM), inicialmente en el ámbito hospitalario. Hoy en día, SARM comunitario ha cobrado una importancia mayor que el de origen nosocomial en algunos países como EE. UU. Durante muchos años, los glicopéptidos y en concreto vancomicina han sido los antimicrobianos de elección para tratar estas infecciones. Sin embargo, en los últimos años hemos asistido a un incremento progresivo de las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de vancomicina (creep de la CMI) que ha supuesto un nuevo contratiempo para el tratamiento. Linezolid, tigeciclina y daptomicina han sido alternativas válidas a los glicopéptidos que se han utilizado en los últimos 10 años, sin embargo, han surgido también resistencias que han limitado su uso en algunas ocasiones. Después de muchos años sin poder contar con nuevos antimicrobianos, nuevas opciones como dalvabancina, ceftarolina o tedizolid están disponibles en nuestros hospitales.
- Meticilina - Vancomicina - Daptomicina - Linezolid - Tigeciclina - Dalvabancina - Ceftarolina - Tedizolid
Keywords:
Abstract
- Staphylococcus aureus
Treatment of infections by Staphylococcus aureus
- Methicillin - Vancomycin - Daptomycin - Linezolid - Tigecycline - Dalvabancin - Ceftaroline - Tedizolid
*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]
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Medicine. 2018;12(49):2918-23
Staphylococcus aureus is one of the most frequent causes of infection at both the nosocomial and community levels. Infections caused by this microorganism generate significant morbidity and mortality and are associated with a high medical cost. In fact, staphylococal bacteremia mortality may be as high as 60% depending on the resistance profile and type of patient. The resistance of S. aureus to penicillin is a fact since penicillin began to be used massively in the 1940s. Shortly afterwards, the first methicillin-resistant strains (MRSA) appeared initially in the hospital setting. Today, community-accquired MRSA has become more important than nosocomial in some countries such as the USA. For many years, glycopeptides, and in particular vancomycin, have been the antimicrobial of choice to treat these infections. However, in recent years we have witnessed a progressive increase in minimum inhibitory concentrations (MIC) to vancomycin (MIC creep) which has been a new setback for the treatment of these infections. Linezolid, tigecycline and daptomycin have been alternatives to the glycopeptides that have been used in the last 10 years, however, there have also emerged resistances that have limited its use. After many years without new antimicrobials, new options such as Dalvabancina, Ceftarolina or Tedizolid have recently appeared.
TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS
Introducción Las infecciones por Staphylococcus aureus son un problema de primera magnitud en la práctica clínica diaria. En los últimos años, además, el tratamiento de estas infecciones se ha complicado debido al incremento progresivo del aislamiento de cepas multirresistentes. De hecho, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) es el microorganismo resistente más frecuentemente aislado en muchas partes del mundo1. Además, en algunos países, este problema no se limita al ámbito nosocomial, habiéndose descrito infecciones por SARM en el ámbito comunitario2. La mortalidad de la bacteriemia por S. aureus oscila entre el 30 y el 60% según las series. El tratamiento empírico adecuado es uno de los factores predictores de supervivencia más importantes3. Una vez identificado el microorganismo y analizado su perfil de sensibilidad, es importante adecuar el tratamiento antibiótico a dichos resultados. No todos los antibióticos tienen la misma actividad intrínseca frente a S. aureus, y la elección del tratamiento definitivo va a depender no solo del antibiograma sino también de la condición clínica del paciente, de sus comorbilidades, de su función renal y del foco de infección. En los últimos años, ha aumentado de manera significativa el arsenal de antibióticos activos frente a cocos Gram positivos, siendo fundamental conocer las características de cada uno de ellos para elegir el tratamiento más adecuado en cada ocasión. La penicilina es el tratamiento de elección de las infecciones por S. aureus sensible a la penicilina, aunque lo cierto es que estas cepas representan menos del 10% de todos los aislados4. En el caso de infecciones por cepas productoras de betalactamasa (penicilinasa), el tratamiento son las penicilinas semisintéticas (meticilina en EE. UU. o cloxacilina en España). A pesar de que estas cepas son sensibles in vitro a cefalosporinas y a combinaciones de penicilinas con un inhibidor de betalactamasas, no todos estos antibióticos tienen la misma actividad intrínseca frente a estas cepas, siendo en todos los casos subóptimos con respecto a cloxacilina o a cefazolina. El papel de los glicopéptidos en el tratamiento de la infección por SASM es muy limitado, dado que hay numerosos estudios que demuestran que la mortalidad de estos pacientes es mayor en comparación con la mortalidad de los pacientes tratados con un betalactámico5. Varios estudios han demostrado que si la concentración mínima inhibitoria (CMI) de vancomicina es igual o superior a 1,5 mg/l (aún dentro del rango de susceptibilidad), la posibilidad de fracaso terapéutico al utilizar vancomicina es más alta que en aquellas infecciones causadas por cepas con una CMI inferior a 1,5 mg/l. Este hecho no está bien estudiado, y parece que el aumento de la CMI a vancomicina se asocia con un engrosamiento de la pared celular de la bacteria que afecta a la eficacia, no solo de los glicopéptidos, sino de cualquier antibiótico que tenga su lugar de acción en la pared celular (betalactámicos) o en la membrana celular (daptomicina). Este hecho tiene también relevancia en el caso de las infecciones por SASM tratadas con cloxacilina. En este contexto, un estudio ha demostrado que la mortalidad de la bacteriemia por SASM con cloxacilina o cefazolina es mayor en aquellos casos en los que la CMI a vancomicina es superior a 1,5 mg/ml6.
Opciones terapéuticas en el tratamiento de las infecciones por SARM En el caso de las infecciones invasivas por SARM se han utilizado los glicopéptidos durante muchos años. La eficacia de este grupo de antibióticos ha sido muy limitada, habiéndose comunicado de manera consistente cifras de mortalidad en torno al 40-50% en la bacteriemia por SARM. En pacientes con insuficiencia renal o en casos de alergia hay otras opciones terapéuticas; sin embargo, todas ellas tienen limitaciones (tabla 1). A pesar de ello, la mortalidad asociada a estas infecciones continúa siendo elevada y representa un problema de importancia global. A continuación repasaremos las opciones terapéuticas «clásicas» y haremos una revisión de los nuevos antimicrobianos con los que contamos desde hace relativamente poco tiempo (fig. 1).
Glicopéptidos. Vancomicina Los glicopéptidos (fundamentalmente vancomicna y teicoplanina) se han utilizado clásicamente como tratamiento de las infecciones por microorganismos Gram positivos resistentes a betalactámicos. A lo largo de la historia, el uso de antimicrobianos se ha asociado invariablemente con la aparición de resistencias. En el caso de vancomicina, se describieron por primera vez cepas con sensibilidad disminuida a glicopéptidos o heterorresistentes en 1997. Las cepas de S. aureus
TABLA 1
Limitaciones de los antimicrobianos «clásicos» utilizados en el tratamiento de las infecciones por Gram positivos resistentes Antimicrobiano Vancomicina
Limitación Creep CMI. Bactericida lento Bajo volumen de distribución. Limitaciones PK/PD Nefrotóxico si uso con otros nefrotóxicos
Daptomicina
Inactivación con surfactante Aumento de la CMI si heterorresistencia a vancomicina
Linezolid
Bacteriostático Precaución en bacteriemia Toxicidad Resistencias en estafilococos coagulasa negativa
Cotrimoxazol
Ineficaz si abscesos o estreptococos
Clindamicina
Bacteriostático
Pocos datos en bacteriemia Pocos datos sobre eficacia en infecciones invasivas Resistencia inducible Diarrea por C. difficile Tigeciclina
Bajos niveles séricos (unión a proteínas) Limitaciones PK/PD Warning FDA en neumonía Intolerancia digestiva
Rifampicina
Desarrollo rápido de resistencias Interacciones Hepatotóxico
CMI: concentración mínima inhibitoria; FDA: Food and Drug Administration.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I) Ceftarolina fosamil Zinforo© (600 mg/12 h iv) Espectro: SARM, VISA, VRSA Neumococo peniR, cefalosporinas R E. faecalis vanco R, enterobacterias (no BLEES, no AmpC, no CBP) Indicaciones: NAC, IPPBc
Celfobiprole medocani Zevtera© (50 mg/8 h iv) Espectro: SARM, E. faecalis ampiR, enterobacterias (no BLEES, no AmpC, no CBP) Indicaciones: NAC, NN, IPPBc
Fosfato de tedizolid Sivextro© (200 mg/24 h/6 días) Espectro: SARM, VISA Indicaciones: IPPBc
Dalbavancina Xydalba© (1 g d0, 0,5 g d8) Espectro: SARM, VISA Indicaciones: IPPBc
Telavancina Vivativ© (10 mg/kg/d) Espectro: SARM, VISA Indicaciones: NN, NAV Warning FDA: nefrotoxicidad, QT, C difficile
Oritavancina Orbactiv© (1500 mg/d) Espectro: SARM, VISA, VRSA Indicaciones: IPPBc
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Nuevas alternativas para el tratamiento de las infecciones por cocos Gram positivos multirresistentes. Se indica principio activo (en verde betalactámicos, en naranja oxazolidinonas y en azul lipoglicopéptidos). Nombre comercial y dosis habitual, espectro de actividad e indicaciones aprobadas. Fig. 1.
BLEES: betalactamasa de espectro extendido; CBP: carbapenemasa; IPPBc: Infección de piel y partes blandas complicada; IV: intravenoso; NAC: neumonía adquirida en la comunidad; NN: neumonía nosocomial; SARM: Staphylococcus aureus meticilín resistente; VISA: Staphylococcus aureus con susceptibilidad disminuida a vancomicina. completamente resistentes a vancomicina (SARV) por la adquisición plasmídica del gen vanA, procedente de enterococos resistentes a vancomicina, se describieron por primera vez en EE. UU. en 2002. Sin embargo, desde entonces solo se han documentado trece casos en EE. UU., dieciséis en India, tres en Irán y casos aislados en Pakistán y Portugal, por lo que, aunque la repercusión de este mecanismo de resistencia es relevante, aún no se ha difundido de forma significativa7. Hay numerosos estudios que demuestran que a lo largo de los últimos años se ha producido un paulatino incremento en las CMI de S. aureus a vancomicina1,2. Las infecciones por cepas de S. aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina (SAIV) (definidas como aquellas con una CMI a vancomicina entre 4-8 mg/l), y las cepas con fenómenos de heterorresistencia (hSAIV) (aquellas con una CMI dentro del rango de sensibilidad ≤ 2 mg/l mediante técnicas estandarizadas, pero con una proporción de la población bacteriana en el rango de sensibilidad intermedia) se han asociado con una mayor probabilidad de fracaso terapéutico. Estas cepas se han relacionado con mutaciones en uno o en varios de los operones graRS, vraSR o walKR, que condicionan la aparición de diversas modificaciones estructurales tales como el engrosamiento de la pared celular, la disminución de la autolisis, el descenso en la producción de proteína A, el aumento de la expresión de la cápsula, de la D-alanilación de los ácidos teicoicos o la reducción de la actividad agr1,7. Las limitaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas (PK/PD) de vancomicina, entre las que destacan una pobre distribución tisular, una actividad bactericida lenta (dificultada en presencia de grandes inóculos bacterianos, en fase de creci2920
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miento estacionario y condiciones anaerobias) y una elevada fijación a proteínas, son factores que pueden condicionar una mala evolución de los pacientes tratados con este antibiótico, incluso en cepas con CMI inferiores a 1,5 mg/ml5,8. El tratamiento con un antibiótico capaz de alcanzar el objetivo PK/PD en las primeras 24 horas es esencial para lograr una tasa elevada de curación. Esto es especialmente importante en el caso de las infecciones por microorganismos muy virulentos como S. aureus. El cociente área bajo la curva partido por la CMI (AUC/CMI) es el parámetro que mejor se correlaciona con la eficacia del tratamiento con vancomicina, siendo el E-test el método recomendado para la determinación de esta CMI. Hay varios trabajos que han demostrado que un AUC/CMI superior a 350-400 mg/h/l se asocia con una mayor probabilidad de éxito terapéutico y de supervivencia del paciente3. Para conseguir llegar a este valor, la dosis recomendada de vancomicina es de 15-20 mg/kg IV cada 8-12 horas. Como en la práctica clínica es muy complicado calcular el AUC, se emplean los niveles valle como marcador subrogado del AUC. En un paciente sin disfunción renal, unos niveles valle de 15-20 mg/ml se correlacionan aproximadamente con un AUC de 350-400 mg/h/l. En un paciente estable, la monitorización de la concentración valle en suero debe realizarse antes de administrar la cuarta dosis. En pacientes críticos puede administrarse una dosis de carga de 25 a 30 mg/kg intravenosa para obtener concentraciones séricas adecuadas de forma precoz. En este sentido, los niveles valle bajos al inicio del tratamiento se han asociado con un mayor riesgo de fracaso terapéutico8. Además, esta concentración valle de vancomicina también se correlaciona di-
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rectamente con la posibilidad de nefrotoxicidad. Entre los factores de riesgo descritos para el desarrollo de nefrotoxicidad durante el tratamiento con vancomicina se encuentran la duración del tratamiento (especialmente 7 o más días), la insuficiencia renal previa y el empleo concomitante de otros agentes nefrotóxicos8. Varios estudios han demostrado que los pacientes con bacteriemia por SARM con una CMI de vancomicina ≥1,5 mg/l presentan una mortalidad significativamente mayor en caso de recibir tratamiento con este glicopéptido. De hecho, la mortalidad sería equiparable a la de administrar un tratamiento inadecuado3. Por este motivo, vancomicina no se puede considerar a día de hoy como una opción óptima para el tratamiento de infecciones causadas por cepas con CMI elevadas a vancomicina (aún dentro del rango de sensibilidad), ya que con los métodos de dosificación convencionales en un paciente con función renal dentro de la normalidad, el objetivo AUC/CMI > 400 mg/h/l sería inalcanzable utilizando dosis no nefrotóxicas5. Recientemente se ha descrito que estas cepas con una CMI elevada a vancomicina se asocian con mayor frecuencia con el riesgo de bacteriemia recurrente y con mutaciones en el operón agr (accessory gene regulator) que controla muchos factores de virulencia3. El locus agr de S. aureus coordina la expresión de numerosos genes relacionados con procesos internos, así como la expresión de factores de virulencia estructurales y secretados. La disfunción del locus agr en cepas de S. aureus productoras de bacteriemias se asocia con una mayor persistencia y un aumento de la mortalidad9.
Daptomicina Daptomicina es un antibiótico bactericida rápido con una extraordinaria actividad antiestafilocócica. Además ocasiona la muerte bacteriana sin que se produzca lisis bacteriana. Este hecho puede ser una ventaja en los casos de bacteriemia o con cargas bacterianas elevadas porque evitaríamos una respuesta inflamatoria sistémica secundaria a la liberación masiva de toxinas y productos de degradación bacteriana. Daptomicina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la bacteriemia por S. aureus y la endocarditis infecciosa de cavidades derechas con una dosis de 6 mg/kg/día; sin embargo, estudios recientes demuestran que en casos de infección grave probablemente la dosificación adecuada sea 10 o incluso 12 mg/kg/día. Aunque algunos estudios retrospectivos han demostrado que la administración de daptomicina en dosis altas es segura y eficaz como tratamiento de rescate en bacteriemias por SARM, se necesitan ensayos comparativos específicos. En un estudio de casos control y otro de cohortes retrospectivas, daptomicina ha demostrado ser superior a vancomicina en infecciones invasivas por SARM con CMI > 1,5 mg/l a vancomicina, habiéndose demostrado una reducción de la mortalidad a los 30 días10. Las guías IDSA (Infectious Diseases Society of America) para el tratamiento de la bacteriemia por SARM recomiendan emplear daptomicina en una dosis de al menos 10 mg/kg/día cuando se emplea en monoterapia para mejorar su eficacia y disminuir la posibilidad de aparición de mutantes resistentes. El aumento de la
CMI a daptomicina puede ocurrir debido a la presión selectiva ejercida por péptidos catiónicos de defensa del huésped (HDP), cuyo mecanismo de acción se asemeja al de daptomicina. Entre las posibles reacciones adversas descritas con daptomicina destacan la miopatía, la neuropatía periférica y la neumonía eosinófila.
Linezolid Linezolid es un antibiótico bacteriostático con un elevado volumen de distribución y con actividad frente a microorganismos Gram positivos. Esto último convierte a linezolid en un fármaco muy atractivo para tratar infecciones en localizaciones de difícil acceso como el líquido cefalorraquídeo o el globo ocular. Además, linezolid alcanza concentraciones muy elevadas en pulmón, piel, tejidos blandos y hueso. En algunas ocasiones se ha utilizado como tratamiento de consolidación de la endocarditis o de la bacteriemia una vez que el paciente está estable. Linezolid es un antibiótico con una biodisponibilidad de casi el 100%, lo cual le convierte en un fármaco muy útil a la hora de valorar el tratamiento ambulatorio de un paciente, con la consiguiente reducción del gasto asociado al ingreso. Dado que algunos pacientes pueden requerir ciclos de antibiótico prolongados, deben monitorizarse los posibles efectos adversos asociados a linezolid, especialmente su efecto mielosupresor (reversible al suspender el tratamiento), la aparición de neuropatía óptica o el desarrollo de neuropatía periférica (habitualmente irreversibles). Otros efectos adversos descritos con su uso incluyen la acidosis láctica o la aparición de un síndrome serotoninérgico en relación con el uso concomitante de inhibidores de recaptación de serotonina. Diversos estudios han establecido una relación entre la aparición de algunos de estos eventos adversos y la toxicidad de linezolid sobre la actividad mitocondrial eucariota11.
Tedizolid Tedizolid es un antibiótico aprobado para el tratamiento de las infecciones de piel y partes blandas complicadas causadas por microorganismos Gram positivos multirresistentes. Tedizolid es un antibiótico muy similar al linezolid pero que presenta una serie de ventajas sobre este. Las resistencias a linezolid se deben fundamentalmente a mutaciones en el gen ARNr 23S, que modifica la diana ribosómica del antibiótico. Este mecanismo de resistencia es el más extendido en nuestro país, y se ha asociado claramente a la presión selectiva con linezolid. Otro mecanismo de resistencia es la incorporación del gen cfr situado en un plásmido y que codifica una metiltransferasa que induce cambios postranscripcionales en la diana del antibiótico. Aunque la presencia del gen cfr, que también confiere resistencia a fenicoles, pleuromutilinas, lincosaminas y estreptogramina A, proporciona una ventaja de supervivencia, su aparición no parece inducirse directamente por linezolid. Tedizolid mantendría su actividad frente a las cepas portadores del plásmido cfr pero no frente a las mutantes ribosómicas. Además se ha demostrado que la farmacociMedicine. 2018;12(49):2918-23
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nética de tedizolid no se modifica en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática, por lo que no se acumula. Este hecho es especialmente relevante porque en pacientes con insuficiencia renal se ha demostrado una mayor toxicidad de linezolid debido fundamentalmente a su acumulación en el organismo. Tedizolid presentaría una ventaja importante en este grupo de pacientes. Además, tedizolid no tendría un efecto serotoninérgico tan marcado como linezolid, por lo que se podría utilizar en pacientes en tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina. En definitiva, tedizolid podría seleccionarse para el tratamiento de la infección de piel y partes blandas en aquellas situaciones en las que no podamos utilizar linezolid.
Dalvabancina Dalvabancina es un lipoglicopéptido con mayor actividad intrínseca frente a Gram positivos que vancomicina o teicoplanina. Está aprobada para el tratamiento de las infecciones de piel y partes blandas por microorganismos Gram positivos multirresistentes. Es un fármaco bactericida con unas propiedades farmacocinéticas únicas que posibilitan que tenga una elevadísima vida media, alcanzando niveles terapéuticos en suero, piel, líquido sinovial y hueso hasta 14 días después de haber administrado una sola dosis. La pauta habitual de dosificación es de 1.000 mg en una dosis intravenosa seguida de una segunda dosis de 500 mg a los 7 días. En algunas ocasiones se puede utilizar solo una dosis de 1.500 mg. La tolerancia a este antibiótico es muy buena, habiéndose descrito de manera ocasional algunos efectos adversos leves en los pacientes incluidos en los diferentes ensayos clínicos.
Ceftarolina Ceftarolina es una cefalosporina de quinta generación aprobada para su uso en infección de piel y partes blandas complicadas y en neumonía adquirida en la comunidad. De hecho, un metaanálisis de los tres ensayos clínicos que se han realizado hasta la fecha demuestra que ceftarolina (600 mg/12 horas) es superior a ceftriaxona (1-2 g/24 horas) en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. Una característica diferencial es que, a pesar de ser una cefalosporina, tiene actividad frente a SARM debido a su afinidad por la PBP2a que tiene este microorganismo. Ceftarolina es el betalactámico con mayor actividad intrínseca frente a S. aureus tanto meticilín sensible como meticilín resistente y frente a neumococo (incluso frente a neumococo resistente a cefalosporinas de tercera generación). Además, varios estudios han demostrado que la afinidad de ceftarolina por las PBP de estafilococo y neumococo es mucho mayor que la de cloxacilina o ceftriaxona. Ceftarolina tiene un espectro similar al de ceftriaxona frente a bacilos Gram negativos. La dosificación habitual es de 600 mg/12 horas, aunque se puede aumentar la dosis a 600 mg/8 horas. Debido a las CMI tan bajas que presentan la mayoría de los microorganismos a este antibiótico, es improbable que necesitemos aumentar la dosis para conseguir más eficacia. De hecho, el aumento de dosis y su uso durante 2922
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más de 14 días se han asociado con la aparición de neutropenia.
Tratamiento combinado La gravedad y mortalidad asociada a las infecciones por SARM ha obligado a considerar la posibilidad del uso combinado de antibióticos buscando una potencial sinergia que mejore la eficacia del tratamiento y, por ende, disminuya la mortalidad asociada. Es fácil imaginar que si tenemos muchas lagunas en la evidencia de la eficacia de monoterapias en el tratamiento de estas infecciones, en el caso de los tratamientos combinados apenas tengamos algunos datos in vitro o en modelos experimentales y una experiencia limitada en su uso en seres humanos. A continuación hacemos una breve revisión de las combinaciones más interesantes desde el punto de vista clínico, sin pretender hacer una revisión exhaustiva. Vancomicina más `-lactámico Varios estudios in vitro han demostrado actividad sinérgica entre vancomicina y varios `-lactámicos frente a SARM. Esta sinergia se observa también en cepas hSAIV y SAIV, donde las combinaciones de vancomicina con ceftarolina, oxacilina o nafcilina se asocian con modificaciones de algunas de las características morfológicas de estas cepas. Los resultados de un estudio multicéntrico realizado en Australia apoyan la utilización de la combinación de flucloxacilina con vancomicina para el tratamiento de la bacteriemia por SARM, mostrando una menor duración de la bacteriemia (1,94 frente a 3 días) y menores tasas de bacteriemia persistente respecto al grupo de tratamiento estándar12. Un estudio reciente sugiere que la combinación de vancomicina con ceftarolina podría emplearse como tratamiento de rescate en aquellas bacteriemias producidas por cepas de S. aureus no sensibles a daptomicina en ausencia de heterorresistencia a vancomicina. Combinaciones con daptomicina La última guía europea de tratamiento de endocarditis infecciosa recomienda la administración de daptomicina en dosis ≥10 mg/kg/día en combinación con un segundo antibiótico (`-lactámico o fosfomicina) para aumentar la actividad y evitar el desarrollo de resistencias. Varios estudios in vitro han demostrado que los `-lactámicos actúan sobre la carga de la superficie de los microorganismos Gram positivos, potenciando la unión de daptomicina y su efecto bactericida. Los `-lactámicos con mayor capacidad potenciadora de la actividad anti-SARM de daptomicina son aquellos con acción sobre la PBP1 (meropenem, ampicilina, nafcilina, cefepima y piperacilina/tazobactam). Varios estudios han valorado la eficacia de la combinación de daptomicina y ceftarolina como tratamiento de rescate en pacientes con bacteriemia persistente por S. aureus, mostrando resultados prometedores. Ceftarolina ejerce una doble sinergia, incrementado la actividad bactericida de daptomicina y de los péptidos involucrados en la defensa innata del huésped (cathelicidin LL37), pudiendo incluso atenuar la virulencia del patógeno.
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La combinación de trimetoprim/sulfametoxazol con daptomicina muestra una potente sinergia in vitro, habiéndose valorado su uso en pequeñas series de casos, como rescate de la bacteriemia por SARM. Trimetoprim/sulfametoxazol más ceftarolina Un trabajo reciente evaluó una serie de pacientes diagnosticados de bacteriemia por SARM que recibieron tratamiento de rescate con trimetoprim/sulfametoxazol más ceftarolina. Se logró una erradicación microbiológica en el 90% de los casos, con una tasa de éxito de solo el 31% (debido en parte al 25% de pacientes perdidos durante el seguimiento).
Bibliografía r Importante rr Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. rr Grundmann H, Aires-De-Sousa M, Boyce J, Tiemersma E. ✔ Emergence and resurgence of meticillin-resistant Staphylococcus aureus as a public-health threat. Lancet. 2006;368(9538):874-85.
2. Zetola N, Francis JS, Nuermberger EL, Bishai WR. Community-ac✔ quired meticillin-resistant Staphylococcus aureus: an emerging threat. Lancet Infect Dis. 2005;5(5):275-86.
Fosfomicina más imipenem Un ensayo multicéntrico desarrollado en España analizó la eficacia y seguridad de fosfomicina intravenosa (2 g cada 6 horas) en combinación con imipenem (1 g intravenoso cada 6 horas) como tratamiento de rescate en 16 casos de bacteriemia por SARM. Todos los pacientes aclararon la bacteriemia en 72 horas, lográndose una tasa de éxito del 69%.
Conclusiones El tratamiento de la infección invasiva por S. aureus puede ser un problema complejo. La mortalidad asociada a estas infecciones, junto con la aparición de cepas resistentes complica aún más el abordaje terapéutico. El conocimiento de las limitaciones en el uso de los antibióticos clásicos, junto con la necesidad de adquirir experiencia en el manejo de los nuevos antimicrobianos es imprescindible si queremos aumentar las tasas de supervivencia de las infecciones invasivas por este microorganismo.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
3. rr Soriano A, Marco F, Martínez JA, Pisos E, Almela M, Dimova ✔ VP, et al. Influence of vancomycin minimum inhibitory concentra4. ✔ 5. ✔
tion on the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2008;46(2):193-200. Lowy FD. Staphylococcus aureus infections. N Engl J Med. 1998;339(8):52032. Ippolito G, Leone S, Lauria FN, Nicastri E, Wenzel RP. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: the superbug. Int J Infect Dis. 2010;14 Suppl 4:S7-11. Holmes NE, Turnidge JD, Munckhof WJ, Robinson JO, Korman TM, O’Sullivan MV, et al. Antibiotic choice may not explain poorer outcomes in patients with Staphylococcus aureus bacteremia and high vancomycin minimum inhibitory concentrations. J Infect Dis. 2011;204(3):340-7. Howden BP, Davies JK, Johnson PD, Stinear TP, Grayson ML. Reduced vancomycin susceptibility in Staphylococcus aureus, including vancomycin-intermediate and heterogeneous vancomycin-intermediate strains: resistance mechanisms, laboratory detection, and clinical implications. Clin Microbiol Rev. 2010;23(1):99-139. Alvarez R, López Cortes LE, Molina J, Cisneros JM, Pachon J. Optimizing the Clinical Use of Vancomycin. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60(5):2601-9. Schweizer ML, Furuno JP, Sakoulas G, Johnson JK, Harris AD, Shardell MD, et al. Increased mortality with accessory gene regulator (agr) dysfunction in Staphylococcus aureus among bacteremic patients. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(3):1082-7. Murray KP, Zhao JJ, Davis SL, Kullar R, Kaye KS, Lephart P, et al. Early use of daptomycin versus vancomycin for methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia with vancomycin minimum inhibitory concentration > 1 mg/l: a matched cohort study. Clin Infect Dis. 2013;56(11):1562-9. Vinh DC, Rubinstein E. Linezolid: a review of safety and tolerability. J Infect. 2009;59:S59-S74. Davis JS, Sud A, O’Sullivan MV, Robinson JO, Ferguson PE, Foo H, et al. Combination of vancomycin and beta-lactam therapy for methicillinresistant Staphylococcus aureus bacteremia: a pilot multicenter randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2016;62(2):173-80.
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Staphylococcus aureus es uno de los microorganismos aislados con más frecuencia tanto a nivel nosocomial como comunitario. Las infecciones por este microorganismo generan una importante morbimortalidad y un enorme coste médico asociado. De hecho, la mortalidad de la bacteriemia estafilocócica puede llegar a ser de un 60%, dependiendo del perfil de resistencias y del tipo de paciente. La resistencia de S. aureus a penicilina es un hecho desde que se empezó a utilizar de forma masiva en los años cuarenta. Poco después aparecían las primeras cepas resistentes a meticilina (SARM), inicialmente en el ámbito hospitalario. Hoy en día, SARM comunitario ha cobrado una importancia mayor que el de origen nosocomial en algunos países como EE. UU. Durante muchos años, los glicopéptidos y en concreto vancomicina han sido los antimicrobianos de elección para tratar estas infecciones. Sin embargo, en los últimos años hemos asistido a un incremento progresivo de las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de vancomicina (creep de la CMI) que ha supuesto un nuevo contratiempo para el tratamiento. Linezolid, tigeciclina y daptomicina han sido alternativas válidas a los glicopéptidos que se han utilizado en los últimos 10 años, sin embargo, han surgido también resistencias que han limitado su uso en algunas ocasiones. Después de muchos años sin poder contar con nuevos antimicrobianos, nuevas opciones como dalvabancina, ceftarolina o tedizolid están disponibles en nuestros hospitales.
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Staphylococcus aureus is one of the most frequent causes of infection at both the nosocomial and community levels. Infections caused by this microorganism generate significant morbidity and mortality and are associated with a high medical cost. In fact, staphylococal bacteremia mortality may be as high as 60% depending on the resistance profile and type of patient. The resistance of S. aureus to penicillin is a fact since penicillin began to be used massively in the 1940s. Shortly afterwards, the first methicillin-resistant strains (MRSA) appeared initially in the hospital setting. Today, community-accquired MRSA has become more important than nosocomial in some countries such as the USA. For many years, glycopeptides, and in particular vancomycin, have been the antimicrobial of choice to treat these infections. However, in recent years we have witnessed a progressive increase in minimum inhibitory concentrations (MIC) to vancomycin (MIC creep) which has been a new setback for the treatment of these infections. Linezolid, tigecycline and daptomycin have been alternatives to the glycopeptides that have been used in the last 10 years, however, there have also emerged resistances that have limited its use. After many years without new antimicrobials, new options such as Dalvabancina, Ceftarolina or Tedizolid have recently appeared.
TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS
Introducción Las infecciones por Staphylococcus aureus son un problema de primera magnitud en la práctica clínica diaria. En los últimos años, además, el tratamiento de estas infecciones se ha complicado debido al incremento progresivo del aislamiento de cepas multirresistentes. De hecho, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) es el microorganismo resistente más frecuentemente aislado en muchas partes del mundo1. Además, en algunos países, este problema no se limita al ámbito nosocomial, habiéndose descrito infecciones por SARM en el ámbito comunitario2. La mortalidad de la bacteriemia por S. aureus oscila entre el 30 y el 60% según las series. El tratamiento empírico adecuado es uno de los factores predictores de supervivencia más importantes3. Una vez identificado el microorganismo y analizado su perfil de sensibilidad, es importante adecuar el tratamiento antibiótico a dichos resultados. No todos los antibióticos tienen la misma actividad intrínseca frente a S. aureus, y la elección del tratamiento definitivo va a depender no solo del antibiograma sino también de la condición clínica del paciente, de sus comorbilidades, de su función renal y del foco de infección. En los últimos años, ha aumentado de manera significativa el arsenal de antibióticos activos frente a cocos Gram positivos, siendo fundamental conocer las características de cada uno de ellos para elegir el tratamiento más adecuado en cada ocasión. La penicilina es el tratamiento de elección de las infecciones por S. aureus sensible a la penicilina, aunque lo cierto es que estas cepas representan menos del 10% de todos los aislados4. En el caso de infecciones por cepas productoras de betalactamasa (penicilinasa), el tratamiento son las penicilinas semisintéticas (meticilina en EE. UU. o cloxacilina en España). A pesar de que estas cepas son sensibles in vitro a cefalosporinas y a combinaciones de penicilinas con un inhibidor de betalactamasas, no todos estos antibióticos tienen la misma actividad intrínseca frente a estas cepas, siendo en todos los casos subóptimos con respecto a cloxacilina o a cefazolina. El papel de los glicopéptidos en el tratamiento de la infección por SASM es muy limitado, dado que hay numerosos estudios que demuestran que la mortalidad de estos pacientes es mayor en comparación con la mortalidad de los pacientes tratados con un betalactámico5. Varios estudios han demostrado que si la concentración mínima inhibitoria (CMI) de vancomicina es igual o superior a 1,5 mg/l (aún dentro del rango de susceptibilidad), la posibilidad de fracaso terapéutico al utilizar vancomicina es más alta que en aquellas infecciones causadas por cepas con una CMI inferior a 1,5 mg/l. Este hecho no está bien estudiado, y parece que el aumento de la CMI a vancomicina se asocia con un engrosamiento de la pared celular de la bacteria que afecta a la eficacia, no solo de los glicopéptidos, sino de cualquier antibiótico que tenga su lugar de acción en la pared celular (betalactámicos) o en la membrana celular (daptomicina). Este hecho tiene también relevancia en el caso de las infecciones por SASM tratadas con cloxacilina. En este contexto, un estudio ha demostrado que la mortalidad de la bacteriemia por SASM con cloxacilina o cefazolina es mayor en aquellos casos en los que la CMI a vancomicina es superior a 1,5 mg/ml6.
Opciones terapéuticas en el tratamiento de las infecciones por SARM En el caso de las infecciones invasivas por SARM se han utilizado los glicopéptidos durante muchos años. La eficacia de este grupo de antibióticos ha sido muy limitada, habiéndose comunicado de manera consistente cifras de mortalidad en torno al 40-50% en la bacteriemia por SARM. En pacientes con insuficiencia renal o en casos de alergia hay otras opciones terapéuticas; sin embargo, todas ellas tienen limitaciones (tabla 1). A pesar de ello, la mortalidad asociada a estas infecciones continúa siendo elevada y representa un problema de importancia global. A continuación repasaremos las opciones terapéuticas «clásicas» y haremos una revisión de los nuevos antimicrobianos con los que contamos desde hace relativamente poco tiempo (fig. 1).
Glicopéptidos. Vancomicina Los glicopéptidos (fundamentalmente vancomicna y teicoplanina) se han utilizado clásicamente como tratamiento de las infecciones por microorganismos Gram positivos resistentes a betalactámicos. A lo largo de la historia, el uso de antimicrobianos se ha asociado invariablemente con la aparición de resistencias. En el caso de vancomicina, se describieron por primera vez cepas con sensibilidad disminuida a glicopéptidos o heterorresistentes en 1997. Las cepas de S. aureus
TABLA 1
Limitaciones de los antimicrobianos «clásicos» utilizados en el tratamiento de las infecciones por Gram positivos resistentes Antimicrobiano Vancomicina
Limitación Creep CMI. Bactericida lento Bajo volumen de distribución. Limitaciones PK/PD Nefrotóxico si uso con otros nefrotóxicos
Daptomicina
Inactivación con surfactante Aumento de la CMI si heterorresistencia a vancomicina
Linezolid
Bacteriostático Precaución en bacteriemia Toxicidad Resistencias en estafilococos coagulasa negativa
Cotrimoxazol
Ineficaz si abscesos o estreptococos
Clindamicina
Bacteriostático
Pocos datos en bacteriemia Pocos datos sobre eficacia en infecciones invasivas Resistencia inducible Diarrea por C. difficile Tigeciclina
Bajos niveles séricos (unión a proteínas) Limitaciones PK/PD Warning FDA en neumonía Intolerancia digestiva
Rifampicina
Desarrollo rápido de resistencias Interacciones Hepatotóxico
CMI: concentración mínima inhibitoria; FDA: Food and Drug Administration.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I) Ceftarolina fosamil Zinforo© (600 mg/12 h iv) Espectro: SARM, VISA, VRSA Neumococo peniR, cefalosporinas R E. faecalis vanco R, enterobacterias (no BLEES, no AmpC, no CBP) Indicaciones: NAC, IPPBc
Celfobiprole medocani Zevtera© (50 mg/8 h iv) Espectro: SARM, E. faecalis ampiR, enterobacterias (no BLEES, no AmpC, no CBP) Indicaciones: NAC, NN, IPPBc
Fosfato de tedizolid Sivextro© (200 mg/24 h/6 días) Espectro: SARM, VISA Indicaciones: IPPBc
Dalbavancina Xydalba© (1 g d0, 0,5 g d8) Espectro: SARM, VISA Indicaciones: IPPBc
Telavancina Vivativ© (10 mg/kg/d) Espectro: SARM, VISA Indicaciones: NN, NAV Warning FDA: nefrotoxicidad, QT, C difficile
Oritavancina Orbactiv© (1500 mg/d) Espectro: SARM, VISA, VRSA Indicaciones: IPPBc
PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL
Nuevas alternativas para el tratamiento de las infecciones por cocos Gram positivos multirresistentes. Se indica principio activo (en verde betalactámicos, en naranja oxazolidinonas y en azul lipoglicopéptidos). Nombre comercial y dosis habitual, espectro de actividad e indicaciones aprobadas. Fig. 1.
BLEES: betalactamasa de espectro extendido; CBP: carbapenemasa; IPPBc: Infección de piel y partes blandas complicada; IV: intravenoso; NAC: neumonía adquirida en la comunidad; NN: neumonía nosocomial; SARM: Staphylococcus aureus meticilín resistente; VISA: Staphylococcus aureus con susceptibilidad disminuida a vancomicina. completamente resistentes a vancomicina (SARV) por la adquisición plasmídica del gen vanA, procedente de enterococos resistentes a vancomicina, se describieron por primera vez en EE. UU. en 2002. Sin embargo, desde entonces solo se han documentado trece casos en EE. UU., dieciséis en India, tres en Irán y casos aislados en Pakistán y Portugal, por lo que, aunque la repercusión de este mecanismo de resistencia es relevante, aún no se ha difundido de forma significativa7. Hay numerosos estudios que demuestran que a lo largo de los últimos años se ha producido un paulatino incremento en las CMI de S. aureus a vancomicina1,2. Las infecciones por cepas de S. aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina (SAIV) (definidas como aquellas con una CMI a vancomicina entre 4-8 mg/l), y las cepas con fenómenos de heterorresistencia (hSAIV) (aquellas con una CMI dentro del rango de sensibilidad ≤ 2 mg/l mediante técnicas estandarizadas, pero con una proporción de la población bacteriana en el rango de sensibilidad intermedia) se han asociado con una mayor probabilidad de fracaso terapéutico. Estas cepas se han relacionado con mutaciones en uno o en varios de los operones graRS, vraSR o walKR, que condicionan la aparición de diversas modificaciones estructurales tales como el engrosamiento de la pared celular, la disminución de la autolisis, el descenso en la producción de proteína A, el aumento de la expresión de la cápsula, de la D-alanilación de los ácidos teicoicos o la reducción de la actividad agr1,7. Las limitaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas (PK/PD) de vancomicina, entre las que destacan una pobre distribución tisular, una actividad bactericida lenta (dificultada en presencia de grandes inóculos bacterianos, en fase de creci2920
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miento estacionario y condiciones anaerobias) y una elevada fijación a proteínas, son factores que pueden condicionar una mala evolución de los pacientes tratados con este antibiótico, incluso en cepas con CMI inferiores a 1,5 mg/ml5,8. El tratamiento con un antibiótico capaz de alcanzar el objetivo PK/PD en las primeras 24 horas es esencial para lograr una tasa elevada de curación. Esto es especialmente importante en el caso de las infecciones por microorganismos muy virulentos como S. aureus. El cociente área bajo la curva partido por la CMI (AUC/CMI) es el parámetro que mejor se correlaciona con la eficacia del tratamiento con vancomicina, siendo el E-test el método recomendado para la determinación de esta CMI. Hay varios trabajos que han demostrado que un AUC/CMI superior a 350-400 mg/h/l se asocia con una mayor probabilidad de éxito terapéutico y de supervivencia del paciente3. Para conseguir llegar a este valor, la dosis recomendada de vancomicina es de 15-20 mg/kg IV cada 8-12 horas. Como en la práctica clínica es muy complicado calcular el AUC, se emplean los niveles valle como marcador subrogado del AUC. En un paciente sin disfunción renal, unos niveles valle de 15-20 mg/ml se correlacionan aproximadamente con un AUC de 350-400 mg/h/l. En un paciente estable, la monitorización de la concentración valle en suero debe realizarse antes de administrar la cuarta dosis. En pacientes críticos puede administrarse una dosis de carga de 25 a 30 mg/kg intravenosa para obtener concentraciones séricas adecuadas de forma precoz. En este sentido, los niveles valle bajos al inicio del tratamiento se han asociado con un mayor riesgo de fracaso terapéutico8. Además, esta concentración valle de vancomicina también se correlaciona di-
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rectamente con la posibilidad de nefrotoxicidad. Entre los factores de riesgo descritos para el desarrollo de nefrotoxicidad durante el tratamiento con vancomicina se encuentran la duración del tratamiento (especialmente 7 o más días), la insuficiencia renal previa y el empleo concomitante de otros agentes nefrotóxicos8. Varios estudios han demostrado que los pacientes con bacteriemia por SARM con una CMI de vancomicina ≥1,5 mg/l presentan una mortalidad significativamente mayor en caso de recibir tratamiento con este glicopéptido. De hecho, la mortalidad sería equiparable a la de administrar un tratamiento inadecuado3. Por este motivo, vancomicina no se puede considerar a día de hoy como una opción óptima para el tratamiento de infecciones causadas por cepas con CMI elevadas a vancomicina (aún dentro del rango de sensibilidad), ya que con los métodos de dosificación convencionales en un paciente con función renal dentro de la normalidad, el objetivo AUC/CMI > 400 mg/h/l sería inalcanzable utilizando dosis no nefrotóxicas5. Recientemente se ha descrito que estas cepas con una CMI elevada a vancomicina se asocian con mayor frecuencia con el riesgo de bacteriemia recurrente y con mutaciones en el operón agr (accessory gene regulator) que controla muchos factores de virulencia3. El locus agr de S. aureus coordina la expresión de numerosos genes relacionados con procesos internos, así como la expresión de factores de virulencia estructurales y secretados. La disfunción del locus agr en cepas de S. aureus productoras de bacteriemias se asocia con una mayor persistencia y un aumento de la mortalidad9.
Daptomicina Daptomicina es un antibiótico bactericida rápido con una extraordinaria actividad antiestafilocócica. Además ocasiona la muerte bacteriana sin que se produzca lisis bacteriana. Este hecho puede ser una ventaja en los casos de bacteriemia o con cargas bacterianas elevadas porque evitaríamos una respuesta inflamatoria sistémica secundaria a la liberación masiva de toxinas y productos de degradación bacteriana. Daptomicina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la bacteriemia por S. aureus y la endocarditis infecciosa de cavidades derechas con una dosis de 6 mg/kg/día; sin embargo, estudios recientes demuestran que en casos de infección grave probablemente la dosificación adecuada sea 10 o incluso 12 mg/kg/día. Aunque algunos estudios retrospectivos han demostrado que la administración de daptomicina en dosis altas es segura y eficaz como tratamiento de rescate en bacteriemias por SARM, se necesitan ensayos comparativos específicos. En un estudio de casos control y otro de cohortes retrospectivas, daptomicina ha demostrado ser superior a vancomicina en infecciones invasivas por SARM con CMI > 1,5 mg/l a vancomicina, habiéndose demostrado una reducción de la mortalidad a los 30 días10. Las guías IDSA (Infectious Diseases Society of America) para el tratamiento de la bacteriemia por SARM recomiendan emplear daptomicina en una dosis de al menos 10 mg/kg/día cuando se emplea en monoterapia para mejorar su eficacia y disminuir la posibilidad de aparición de mutantes resistentes. El aumento de la
CMI a daptomicina puede ocurrir debido a la presión selectiva ejercida por péptidos catiónicos de defensa del huésped (HDP), cuyo mecanismo de acción se asemeja al de daptomicina. Entre las posibles reacciones adversas descritas con daptomicina destacan la miopatía, la neuropatía periférica y la neumonía eosinófila.
Linezolid Linezolid es un antibiótico bacteriostático con un elevado volumen de distribución y con actividad frente a microorganismos Gram positivos. Esto último convierte a linezolid en un fármaco muy atractivo para tratar infecciones en localizaciones de difícil acceso como el líquido cefalorraquídeo o el globo ocular. Además, linezolid alcanza concentraciones muy elevadas en pulmón, piel, tejidos blandos y hueso. En algunas ocasiones se ha utilizado como tratamiento de consolidación de la endocarditis o de la bacteriemia una vez que el paciente está estable. Linezolid es un antibiótico con una biodisponibilidad de casi el 100%, lo cual le convierte en un fármaco muy útil a la hora de valorar el tratamiento ambulatorio de un paciente, con la consiguiente reducción del gasto asociado al ingreso. Dado que algunos pacientes pueden requerir ciclos de antibiótico prolongados, deben monitorizarse los posibles efectos adversos asociados a linezolid, especialmente su efecto mielosupresor (reversible al suspender el tratamiento), la aparición de neuropatía óptica o el desarrollo de neuropatía periférica (habitualmente irreversibles). Otros efectos adversos descritos con su uso incluyen la acidosis láctica o la aparición de un síndrome serotoninérgico en relación con el uso concomitante de inhibidores de recaptación de serotonina. Diversos estudios han establecido una relación entre la aparición de algunos de estos eventos adversos y la toxicidad de linezolid sobre la actividad mitocondrial eucariota11.
Tedizolid Tedizolid es un antibiótico aprobado para el tratamiento de las infecciones de piel y partes blandas complicadas causadas por microorganismos Gram positivos multirresistentes. Tedizolid es un antibiótico muy similar al linezolid pero que presenta una serie de ventajas sobre este. Las resistencias a linezolid se deben fundamentalmente a mutaciones en el gen ARNr 23S, que modifica la diana ribosómica del antibiótico. Este mecanismo de resistencia es el más extendido en nuestro país, y se ha asociado claramente a la presión selectiva con linezolid. Otro mecanismo de resistencia es la incorporación del gen cfr situado en un plásmido y que codifica una metiltransferasa que induce cambios postranscripcionales en la diana del antibiótico. Aunque la presencia del gen cfr, que también confiere resistencia a fenicoles, pleuromutilinas, lincosaminas y estreptogramina A, proporciona una ventaja de supervivencia, su aparición no parece inducirse directamente por linezolid. Tedizolid mantendría su actividad frente a las cepas portadores del plásmido cfr pero no frente a las mutantes ribosómicas. Además se ha demostrado que la farmacociMedicine. 2018;12(49):2918-23
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nética de tedizolid no se modifica en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática, por lo que no se acumula. Este hecho es especialmente relevante porque en pacientes con insuficiencia renal se ha demostrado una mayor toxicidad de linezolid debido fundamentalmente a su acumulación en el organismo. Tedizolid presentaría una ventaja importante en este grupo de pacientes. Además, tedizolid no tendría un efecto serotoninérgico tan marcado como linezolid, por lo que se podría utilizar en pacientes en tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina. En definitiva, tedizolid podría seleccionarse para el tratamiento de la infección de piel y partes blandas en aquellas situaciones en las que no podamos utilizar linezolid.
Dalvabancina Dalvabancina es un lipoglicopéptido con mayor actividad intrínseca frente a Gram positivos que vancomicina o teicoplanina. Está aprobada para el tratamiento de las infecciones de piel y partes blandas por microorganismos Gram positivos multirresistentes. Es un fármaco bactericida con unas propiedades farmacocinéticas únicas que posibilitan que tenga una elevadísima vida media, alcanzando niveles terapéuticos en suero, piel, líquido sinovial y hueso hasta 14 días después de haber administrado una sola dosis. La pauta habitual de dosificación es de 1.000 mg en una dosis intravenosa seguida de una segunda dosis de 500 mg a los 7 días. En algunas ocasiones se puede utilizar solo una dosis de 1.500 mg. La tolerancia a este antibiótico es muy buena, habiéndose descrito de manera ocasional algunos efectos adversos leves en los pacientes incluidos en los diferentes ensayos clínicos.
Ceftarolina Ceftarolina es una cefalosporina de quinta generación aprobada para su uso en infección de piel y partes blandas complicadas y en neumonía adquirida en la comunidad. De hecho, un metaanálisis de los tres ensayos clínicos que se han realizado hasta la fecha demuestra que ceftarolina (600 mg/12 horas) es superior a ceftriaxona (1-2 g/24 horas) en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. Una característica diferencial es que, a pesar de ser una cefalosporina, tiene actividad frente a SARM debido a su afinidad por la PBP2a que tiene este microorganismo. Ceftarolina es el betalactámico con mayor actividad intrínseca frente a S. aureus tanto meticilín sensible como meticilín resistente y frente a neumococo (incluso frente a neumococo resistente a cefalosporinas de tercera generación). Además, varios estudios han demostrado que la afinidad de ceftarolina por las PBP de estafilococo y neumococo es mucho mayor que la de cloxacilina o ceftriaxona. Ceftarolina tiene un espectro similar al de ceftriaxona frente a bacilos Gram negativos. La dosificación habitual es de 600 mg/12 horas, aunque se puede aumentar la dosis a 600 mg/8 horas. Debido a las CMI tan bajas que presentan la mayoría de los microorganismos a este antibiótico, es improbable que necesitemos aumentar la dosis para conseguir más eficacia. De hecho, el aumento de dosis y su uso durante 2922
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más de 14 días se han asociado con la aparición de neutropenia.
Tratamiento combinado La gravedad y mortalidad asociada a las infecciones por SARM ha obligado a considerar la posibilidad del uso combinado de antibióticos buscando una potencial sinergia que mejore la eficacia del tratamiento y, por ende, disminuya la mortalidad asociada. Es fácil imaginar que si tenemos muchas lagunas en la evidencia de la eficacia de monoterapias en el tratamiento de estas infecciones, en el caso de los tratamientos combinados apenas tengamos algunos datos in vitro o en modelos experimentales y una experiencia limitada en su uso en seres humanos. A continuación hacemos una breve revisión de las combinaciones más interesantes desde el punto de vista clínico, sin pretender hacer una revisión exhaustiva. Vancomicina más `-lactámico Varios estudios in vitro han demostrado actividad sinérgica entre vancomicina y varios `-lactámicos frente a SARM. Esta sinergia se observa también en cepas hSAIV y SAIV, donde las combinaciones de vancomicina con ceftarolina, oxacilina o nafcilina se asocian con modificaciones de algunas de las características morfológicas de estas cepas. Los resultados de un estudio multicéntrico realizado en Australia apoyan la utilización de la combinación de flucloxacilina con vancomicina para el tratamiento de la bacteriemia por SARM, mostrando una menor duración de la bacteriemia (1,94 frente a 3 días) y menores tasas de bacteriemia persistente respecto al grupo de tratamiento estándar12. Un estudio reciente sugiere que la combinación de vancomicina con ceftarolina podría emplearse como tratamiento de rescate en aquellas bacteriemias producidas por cepas de S. aureus no sensibles a daptomicina en ausencia de heterorresistencia a vancomicina. Combinaciones con daptomicina La última guía europea de tratamiento de endocarditis infecciosa recomienda la administración de daptomicina en dosis ≥10 mg/kg/día en combinación con un segundo antibiótico (`-lactámico o fosfomicina) para aumentar la actividad y evitar el desarrollo de resistencias. Varios estudios in vitro han demostrado que los `-lactámicos actúan sobre la carga de la superficie de los microorganismos Gram positivos, potenciando la unión de daptomicina y su efecto bactericida. Los `-lactámicos con mayor capacidad potenciadora de la actividad anti-SARM de daptomicina son aquellos con acción sobre la PBP1 (meropenem, ampicilina, nafcilina, cefepima y piperacilina/tazobactam). Varios estudios han valorado la eficacia de la combinación de daptomicina y ceftarolina como tratamiento de rescate en pacientes con bacteriemia persistente por S. aureus, mostrando resultados prometedores. Ceftarolina ejerce una doble sinergia, incrementado la actividad bactericida de daptomicina y de los péptidos involucrados en la defensa innata del huésped (cathelicidin LL37), pudiendo incluso atenuar la virulencia del patógeno.
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La combinación de trimetoprim/sulfametoxazol con daptomicina muestra una potente sinergia in vitro, habiéndose valorado su uso en pequeñas series de casos, como rescate de la bacteriemia por SARM. Trimetoprim/sulfametoxazol más ceftarolina Un trabajo reciente evaluó una serie de pacientes diagnosticados de bacteriemia por SARM que recibieron tratamiento de rescate con trimetoprim/sulfametoxazol más ceftarolina. Se logró una erradicación microbiológica en el 90% de los casos, con una tasa de éxito de solo el 31% (debido en parte al 25% de pacientes perdidos durante el seguimiento).
Bibliografía r Importante rr Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica ✔ Epidemiología 1. rr Grundmann H, Aires-De-Sousa M, Boyce J, Tiemersma E. ✔ Emergence and resurgence of meticillin-resistant Staphylococcus aureus as a public-health threat. Lancet. 2006;368(9538):874-85.
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Fosfomicina más imipenem Un ensayo multicéntrico desarrollado en España analizó la eficacia y seguridad de fosfomicina intravenosa (2 g cada 6 horas) en combinación con imipenem (1 g intravenoso cada 6 horas) como tratamiento de rescate en 16 casos de bacteriemia por SARM. Todos los pacientes aclararon la bacteriemia en 72 horas, lográndose una tasa de éxito del 69%.
Conclusiones El tratamiento de la infección invasiva por S. aureus puede ser un problema complejo. La mortalidad asociada a estas infecciones, junto con la aparición de cepas resistentes complica aún más el abordaje terapéutico. El conocimiento de las limitaciones en el uso de los antibióticos clásicos, junto con la necesidad de adquirir experiencia en el manejo de los nuevos antimicrobianos es imprescindible si queremos aumentar las tasas de supervivencia de las infecciones invasivas por este microorganismo.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
3. rr Soriano A, Marco F, Martínez JA, Pisos E, Almela M, Dimova ✔ VP, et al. Influence of vancomycin minimum inhibitory concentra4. ✔ 5. ✔
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