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Tratamiento en la enfermedad de Fabry
+Model RCE-1506; No. of Pages 7
ARTICLE IN PRESS
Rev Clin Esp. 2018;xxx(xx):xxx---xxx
Revista Clínica Española www.elsevier.es/rce
REVISIÓN
Tratamiento en la enfermedad de Fabry M. López Rodríguez Grupo de Trabajo de Enfermedades Minoritarias, Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI) Recibido el 19 de febrero de 2018; aceptado el 20 de marzo de 2018
PALABRAS CLAVE Enfermedad de Fabry; Multisistémica; Migalastat; Chaperona
KEYWORDS Fabry disease; Multisystemic; Migalastat; Chaperone
Resumen La enfermedad de Fabry es una enfermedad ligada al cromosoma X causada por un déficit de alfa-galactosidasa A. Esto da como resultado la acumulación de glicoesfingolípidos en todas las células y tejidos. Todos los varones deben tratarse con reemplazo enzimático en caso de presentar niveles muy bajos o indetectables de alfa-galactosidasa A. Las mujeres portadoras y los varones con niveles mínimos de alfa-galactosidasa A deben tratarse si existe afectación renal, neurológica o cardíaca. Para terapia de reemplazo enzimático existen dos formulaciones intravenosas, agalsidasa alfa y agalsidasa beta, que muestran una eficacia y seguridad similares. Los pacientes con mutaciones susceptibles del gen alfa-galactosidasa A pueden tratarse con migalastat oral. El migalastat es una molécula que facilita el paso de alfagalactosidasa A a los lisosomas, produciendo aumento de actividad del enzima. Los pacientes tratados con migalastat muestran mejoras significativas en la masa del ventrículo izquierdo y en los síntomas gastrointestinales. © 2018 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. y Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
Treatment in Fabry disease Abstract Fabry disease is an X-linked inborn disease caused by deficit of alpha-galactosidase A. This results in accumulation of glycosphingolipids in all cells and tissues. All males should receive enzyme replacement treatment in case of very low or undetectable levels of alphagalactosidase A. Female carriers and males with marginally levels of alpha-galactosidase A should be treated in case of renal, neurologic o cardiac manifestations. There are two intravenous formulations of human recombinant enzyme, agalsidase alpha and agalsidase beta, showing similar efficacy and safety. Patients with amenable mutations of alpha-galactosidase can be treated with oral migalastat hydrochloride. Migalastat hydrochloride is a pharmacological chaperone that facilitates trafficking of alpha-galactosidase A to lysosomes increasing enzyme activity. Patients treated with migalastat hydrochloride had significant improvements in left ventricular mass and gastrointestinal symptoms. © 2018 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. and Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). All rights reserved.
Correo electrónico: [email protected] https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.03.018 0014-2565/© 2018 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. y Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
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M. López Rodríguez Tabla 1
Manifestaciones clínicas, según la edad, en la enfermedad de Fabry
Infancia
Juventud
30-40 a˜ nos
Dolor Acroparestesias Angioqueratomas Anomalías oculares
Angioqueratomas Proteinuria Lipiduria Hematuria Fiebre Dolor abdominal Hipohidrosis
Enfermedad renal crónica Enfermedad cardíaca (HVI, arritmias) Accidentes cerebrovasculares
HVI: hipertrofia de ventrículo izquierdo.
Introducción La enfermedad de Fabry (EF) es un trastorno de depósito lisosomal raro ligado al cromosoma X, causado por mutaciones en el gen que codifica por la enzima ␣-galactosidasa A (gen GLA, localizado en el brazo largo del cromosoma X (Xq22.1)). Se produce la acumulación de un glicoesfingolípido neutro, la globotriaosilceramida (Gb3 o GL3) en los lisosomas de las células fundamentalmente del epitelio renal, miocardio, neuronas de los ganglios raquídeos, sistema nervioso autónomo y endotelio. La enzima ␣galactosidasa A en condiciones normales degrada la Gb3 para dar galactosa y lactosilceramida1 . Su incidencia oscila entre uno por cada 117.000 y uno por cada 476.000 recién nacidos vivos. Es posible que esta cifra sea mayor, ya sea por diagnósticos tardíos o erróneos2,3 . En trabajos más recientes, se estima que aproximadamente una de cada 64.000 personas podría presentar la EF4 . En cuanto a las manifestaciones clínicas, la amplia distribución de Gb3 involucra a múltiples órganos y sistemas. Por tanto, existe una afectación multisistémica. Sus manifestaciones clínicas habituales cambian según la edad (tabla 1). En una revisión reciente de expertos en EF, los autores establecen un patrón clínico clásico de la enfermedad consistente en la presencia de angioqueratomas, dolor neuropático (agudo o crónico) y afectación ocular
(córnea verticillata) (fig. 1), con otras manifestaciones acompa˜ nantes5 . Se debe considerar EF como sospecha diagnóstica en las siguientes situaciones6 : Historia familiar de EF. Córnea verticillata. Anhidrosis o hipohidrosis. Angioqueratomas. Acroparestesias. Polineuropatía periférica. Miocardiopatía hipertrófica no explicada. Historia personal o familiar de insuficiencia renal sin factores de riesgo cardiovascular. - Ictus en pacientes < 50 a˜ nos sin factores de riesgo cardiovascular. - Historia personal o familiar de intolerancia al ejercicio, al calor o al frío. -
El diagnóstico de confirmación se realiza con la demostración bioquímica de la deficiencia de ␣-galactosidasa A, cuya actividad se puede medir en leucocitos, suero o fibroblastos mediante radioinmunoanálisis. Es característica una actividad enzimática inferior a 0,06 U/g en leucocitos (6,0-13,9), 0,06 U/l en suero (1,7-7,9) y 0,6 U/g en fibroblastos (20,9-39,7). En mujeres heterocigotas es necesario el estudio genético-molecular, ya que los valores enzimáticos pueden ser normales. Los niveles de
CARDIOPATIA
PROTEINURIA
SINT. DIGESTIVOS
HIPOACUSIA
ANGIOQUERATOMAS
DOLOR NEUROPATICO
CORNEA VERTICILLATA HIPOHIDROSIS ICTUS
SINT. NEUROPSIQUIATRICOS
Figura 1
Patrón clínico clásico de enfermedad de Fabry.
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Tratamiento en la enfermedad de Fabry Gb3 en plasma y orina se encuentran habitualmente aumentados, pero su utilidad en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad es limitada7 . La liso-Gb3 parece ser un biomarcador más útil8,9 para el diagnóstico de enfermedad, no tanto para el seguimiento y pronóstico. Para el cribado, se debe ofrecer la realización de un estudio clínico, bioquímico y genético a los familiares de todo caso nuevo diagnosticado, así como la posibilidad de efectuar un diagnóstico prenatal, si procediese10 . Este diagnóstico prenatal se realiza mediante la medición de la actividad de ␣-galactosidasa A en células fetales.
Tratamiento no específico Las crisis de dolor neuropático y las acroparestesias se tratan con fármacos estabilizadores de membrana (carbamacepina, fenitoína). Los angioqueratomas pueden beneficiarse de la terapia láser. Respecto a las manifestaciones cardíacas, las recomendaciones para la EF son las habituales en la práctica clínica general. La enfermedad cardíaca sigue representando la mayoría de las muertes en pacientes con EF de ambos sexos y fenotipos. Así, se aconseja anticoagular a los pacientes con EF y fibrilación auricular (FA) de acuerdo con las recomendaciones actuales de las guías AHA/ACC sobre FA en pacientes con miocardiopatía hipertrófica11,12 . En cuanto a las arritmias, algunos trabajos aconsejan la implantación de desfibrilador automático implantable (DAI) como prevención primaria en pacientes con arritmias ventriculares y presencia de fibrosis miocárdica significativa13 . En cuanto a las indicaciones de marcapasos, estas se rigen por las guías actuales de práctica clínica. En la afectación renal, su similitud con la nefropatía diabética se traslada también al manejo terapéutico; así, es necesario un control estricto de la presión arterial con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o ARA-II, que parecen ser más eficaces en el enlentecimiento de la progresión de insuficiencia renal cuanto antes se empleen; aunque es difícil definir su eficacia de manera aislada, puesto que la mayoría de trabajos publicados lo evalúan como tratamiento coadyuvante a la terapia de sustitución enzimática (TSE)14 . Si la enfermedad progresa a insuficiencia renal terminal se recurrirá a diálisis o trasplante renal. Para la prevención de accidentes cerebrovasculares, no hay indicación de anticoagulación (salvo en presencia de FA), aunque sí parece aceptado el uso de antiagregantes.
Terapia de sustitución enzimática (TSE) A comienzos de los a˜ nos setenta, Brady et al.15 demostraron que se podían obtener formas activas de ␣-galactosidasa A. Pero el problema durante casi 20 a˜ nos fue cómo disponer de cantidades de enzima suficientes para asegurar una continuidad en el tratamiento sustitutivo. Se dispone en la actualidad de dos formas (␣ y ) de la enzima sustitutiva. Ambas tienen estructura y eficacia parecidas, con algunas diferencias en farmacocinética y posología. Su precio es elevado. En los trabajos publicados en tratamiento a largo plazo con ␣ y , ambas moléculas se han mostrado eficaces en la estabilización de la EF, sobre todo si se inician en fases precoces16,17 ; si bien algunos aspectos de la TSE están aún
3 por resolver, principalmente porque se necesitarían trabajos bien dise˜ nados y con mayor tama˜ no muestral que comparasen ambas moléculas entre sí. En relación con las dosis de ambos fármacos, en pacientes tratados con agalsidasa- se recomienda utilizar la dosis de 1 mg/kg cada 2 semanas y se sugiere que dosis de agalsidasa- menores pueden ser insuficientes para reducir la hipertrofia ventricular izquierda y para prevenir la progresión de la enfermedad18 . En cuanto a agalsidasa-␣, hay un estudio que valora la farmacocinética de esta molécula, con distintos patrones de dosis; y encuentran que la dosis estándar de 0,2 mg/kg cada 2 semanas es igual de eficaz que dosis más altas o de frecuencia semanal para reducir la Gb3, efecto de eliminación que se mantiene por 4 semanas19 . Es complejo hablar de eficacia de la TSE por muchos factores; entre ellos, la escasez de ensayos clínicos controlados, cuya duración es corta y cuyos tama˜ nos muestrales son muy reducidos. Además, los pacientes incluidos en estos ensayos clínicos tienen gran heterogeneidad clínica. Hasta ahora, no existe ningún trabajo bien dise˜ nado que compare ambas TSE (␣ y ). De hecho, la comparación directa entre las dos presentaciones de agalsidasa es escasa o indirecta. Un grupo de investigación clínica canadiense ha dise˜ nado un estudio aleatorizado prospectivo de comparación directa entre la dosis estándar de agalsidasa␣ (0,2 mg/kg) y agalsidasa- (1 mg/kg) en adultos. En 117 pacientes analizados, el seguimiento a 5 y 8 a˜ nos concluye que no hay diferencias significativas entre los dos fármacos en el intervalo libre de eventos graves20 . Una reciente revisión publicada en Cochrane ha evaluado 9 ensayos clínicos, con un total de 351 pacientes tratados con agalsidasa21 . Los autores concluyen que los ensayos que comparan ambas TSE frente a placebo muestran mejoría con TSE en los depósitos en el endotelio microvascular de Gb3 y en la calidad de vida relacionada con el dolor. Sin embargo, no encuentran evidencia en si la forma ␣ o  es superior, o la dosis óptima de una u otra. Con respecto a la seguridad, los eventos adversos fueron más significativos con agalsidasa- comparada con placebo. Los autores afirman que la influencia de la TSE en el riesgo de morbimortalidad en la EF aún está por definirse. Otra cuestión relevante en la TSE es cuándo es el momento óptimo para iniciar este tratamiento. A este respecto, se recomienda iniciar la TSE ante los primeros síntomas de EF o signos incipientes de afectación visceral (fundamentalmente albuminuria patológica), según las circunstancias individuales de cada paciente10,22 . La evaluación de la respuesta al tratamiento enzimático es clínica; se analiza la respuesta en los síntomas más debilitantes para la calidad de vida de estos pacientes (dolor neuropático), en la progresión de la insuficiencia renal (tanto más lenta cuanto más precoz es la instauración del tratamiento) y en la estabilización de la afectación renal, incluso con la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda. Esta respuesta no se puede medir por parámetros objetivos, ya que tanto la Gb3 como la liso-Gb3 no han mostrado utilidad en el seguimiento ni en la respuesta al tratamiento7,9,23 . Los criterios de interrupción de la TSE serían: dificultades o incumplimiento en la administración, reacciones persistentes o graves a la infusión ----incluso a pesar de profilaxis específica---- y en situaciones con esperanza de vida menor
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de un a˜ no (ya sea por la propia EF u otras enfermedades intercurrentes)24 .
Migalastat: nueva era terapéutica Tras más de una década desde la primera autorización de los TSE (2001), la Agencia Europea del Medicamento autorizó la comercialización de un nuevo tratamiento para la EF: migalastat, una chaperona farmacológica que se une a ciertas formas mutantes de ␣-Gal A, cuyos genotipos se denominan «mutaciones susceptibles»25 . La mayoría de estas mutaciones son de tipo missense en el gen GLA, y provocan un plegamiento anómalo de la proteína ␣-Gal A que impide su desplazamiento desde el retículo endoplásmico hasta el lisosoma26 . Migalastat está indicado para el tratamiento a largo plazo en pacientes ≥ 16 a˜ nos con manifestaciones clínicas de EF, con mutación susceptible. La dosis recomendada es de una cápsula (123 mg de migalastat) en días alternos, a la misma hora del día27 . Migalastat supone un nuevo paradigma en el tratamiento de la EF.
Mecanismo de acción y datos preclínicos La chaperona migalastat es un iminoazúcar de bajo peso molecular (fig. 2), análogo estructural del grupo galactosa terminal de Gb-3, que normalmente es escindido por la ␣galactosidasa A27,28 . Migalastat se fija de forma selectiva, reversible y con gran afinidad al foco activo de determinadas formas mutantes de ␣-Gal A (mutaciones susceptibles). La fijación de migalastat estabiliza ␣-Gal A mutante, lo que facilita su transporte desde el retículo endoplásmico hasta el lisosoma29,30 . La fijación depende del pH: migalastat presenta mayor fijación en condiciones menos ácidas31 . Dado que el pH en el retículo endoplásmico es menos ácido que en el lisosoma, migalastat se fija a ␣-Gal A en el retículo endoplásmico y libera ␣-Gal A en el lisosoma, para que realice su función enzimática libremente. Además, la fijación de migalastat a ␣-Gal A es competitiva, es decir, una vez que el complejo migalastat/␣-Gal A llega al lisosoma, los sustratos normales (Gb3) de ␣-Gal A compiten con migalastat. Esto favorece que migalastat libere ␣-Gal. La investigación preclínica se realizó en un modelo murino transgénico (Tg) con ratón knock-out (Tg/KO) para la EF32 . Tras 24 semanas de tratamiento con migalastat, se observó un aumento dosis-dependiente significativo de la actividad de ␣-Gal A con reducciones de Gb3 en piel, corazón, ri˜ nón, cerebro y plasma.
Figura 2 Estructura química de migalastat. C6 H14 ClNO4 . Peso molecular: 199,63 g/mol.
Fórmula:
Es particularmente interesante el análisis de los resultados obtenidos en cerebro por Khanna et al.32 , que indican que migalastat es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y reducir el sustrato de la enfermedad (Gb3) en el sistema nervioso central en ratones; esto nunca se había observado en estudios similares con TSE, por su elevado peso molecular (∼110 KDa). Estos datos sugieren que migalastat podría ofrecer una ventaja sobre los TSE para el tratamiento de las manifestaciones del sistema nervioso central en la EF. Migalastat se absorbe mejor en ayunas (al menos 2 h entre comidas) y su eliminación es más lenta en pacientes con enfermedad renal crónica grave33 .
Eficacia en ensayos clínicos controlados Hay varios ensayos clínicos en fase 2 en los que migalastat fue evaluado34 . Se combinaron 2 ensayos clínicos en 9 varones con EF. Migalastat, a dosis de 150 mg en días alternos, aumentó la actividad de ␣-Gal A en al menos un 50% en sangre, piel y ri˜ nón en 6/9 pacientes. Los 3 pacientes que no mostraron respuesta tenían mutaciones en ␣-Gal A consideradas como «no respondedoras». En 9 mujeres con EF, migalastat disminuyó los niveles de Gb3 en orina. Los niveles de Gb3 eran elevados en 7/9 pacientes a nivel basal y disminuyeron entre un 28 y un 66% en pacientes con mutaciones susceptibles (n = 5) después del tratamiento con migalastat durante 48 semanas. Las inclusiones de Gb3 en células endoteliales de los capilares peri-tubulares disminuyeron en 4 pacientes con mutaciones susceptibles y en 2 con mutaciones no susceptibles35 . Germain et al.36 publicaron los resultados del primer ensayo clínico fase 3 de migalastat, el estudio FACETS. Un total de 67 pacientes con EF (36% hombres; 94% con afectación multiorgánica), no tratados previamente con TSE o no tratados con TSE durante al menos 6 meses antes del estudio, fueron aleatorizados a 6 meses de tratamiento doble ciego con migalastat o placebo (etapa 1), seguido de una extensión abierta de migalastat desde el mes 6 hasta el mes 12 (etapa 2) más un a˜ no adicional hasta el mes 24 (etapa 3); en ese momento, los pacientes podían optar seguir el tratamiento en un estudio de extensión abierta aparte. El test inicial utilizado para determinar las formas mutantes de ␣-Gal A susceptibles a migalastat («HEK-assay») fue mejorado antes del desenmascaramiento de la etapa 1 por el test de susceptibilidad a migalastat validado según BPL (buenas prácticas de laboratorio) o «(GLP)-validated HEK assay», que mostró que 50 de los 67 participantes inicialmente aleatorizados presentaban mutaciones en ␣-Gal A susceptibles a migalastat. El análisis de la variable principal no mostró un efecto terapéutico significativo, probablemente debido a que se incluyeron mutaciones de ␣-Gal A susceptibles y no susceptibles. Cuando se consideraron exclusivamente los pacientes con mutaciones susceptibles a migalastat a los 6 meses (n = 45), sí se alcanzó una reducción significativa en el número de inclusiones de Gb3 por capilar intersticial de ri˜ nón en el grupo migalastat vs. placebo (p = 0,008), y se mantuvo estable a los 12 meses de tratamiento con migalastat. Los pacientes que cambiaron de placebo a migalastat también presentaron una reducción significativa de inclusiones Gb-3 a los 6 meses de tratamiento (p = 0,01). También se observó una reducción significativa de los niveles
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Tratamiento en la enfermedad de Fabry plasmáticos de liso-Gb3 tras los 6 primeros meses de migalastat vs. placebo (p = 0,003). Los pacientes que cambiaron de placebo a migalastat a los 6 meses también experimentaron una reducción significativa de los niveles plasmáticos de liso-Gb3 entre el mes 6 y el mes 12 (p < 0,001). En los pacientes con mutaciones susceptibles que recibieron migalastat la función renal se mantuvo estable durante los 24 meses del estudio. El índice de masa ventricular izquierda (IMVI) disminuyó significativamente desde el inicio hasta los 1824 meses de tratamiento (---7,7 g/m2 ; IC95%: ---15,4 a ---0,01; n = 27). En relación con los síntomas gastrointestinales, a los 6 meses de doble ciego en el estudio FACETS, migalastat mejoró de forma significativa la diarrea y el reflujo. En cuanto a calidad de vida, medida con el cuestionario ShortForm 36-item (SF-36) y el componente de severidad (pain at its worst) del Brief Pain Inventory (BPI), no se observó empeoramiento en los 24 meses de estudio36 . Mauer et al.37 publicaron que migalastat demostró, en solo 6 meses, reducir el contenido de Gb3 de los podocitos, un tipo de células glomerulares relativamente resistentes a los TSE, en biopsias renales de 8 varones procedentes del ensayo clínico FACETS. Hughes et al.38 publicaron los resultados del segundo ensayo clínico fase 3 de migalastat (ATTRACT), para evaluar los efectos de migalastat en la función renal en pacientes con EF previamente tratados con TSE durante más de 12 meses. Se aleatorizaron 60 pacientes con EF (44% hombres; 88% con afectación multiorgánica) a recibir migalastat 18 meses o a permanecer con TSE. Migalastat y TSE tuvieron efectos similares en la función renal. Los niveles de lisoGb3 plasmáticos se mantuvieron bajos y estables en ambas cohortes. Un 29% de los pacientes que recibieron migalastat y un 44% de los que recibieron TSE presentaron eventos renales, cardíacos o cerebrovasculares predefinidos. El IMVI se vio significativamente reducido en migalastat a los 18 meses (---6,6 g/m2 ; IC 95%: ---11,0 a ---2,2) con respecto a la situación basal, mientras que no hubo ningún cambio significativo con TSE. Los resultados de calidad de vida se mantuvieron estables y similares entre ambos grupos.
Seguridad Migalastat fue generalmente seguro y bien tolerado. Los acontecimientos adversos emergentes tras el inicio del tratamiento (AAET) fueron comparables en pacientes tratados con migalastat vs. TSE. En los tratados con TSE, las reacciones asociadas con la perfusión fueron las más frecuentes (13,7% con agalsidasa-␣ y 67% con agalsidasa-). La mayoría de AAET fue de severidad leve o moderada, sin ninguna muerte. La reacción adversa notificada más frecuentemente con migalastat fue la cefalea (10%)27 .
Necesidades no cubiertas La TSE presenta diversas limitaciones: la administración cada 2 semanas expone a los pacientes a niveles progresivamente más bajos de la enzima entre una infusión y otra39 ; la administración intravenosa supone unos costes sanitarios directos (desecho de viales parcialmente utilizados debido al reducido número de pacientes/hospital,
5 medicación previa a la infusión y manejo de reacciones asociadas a la infusión y de posibles infecciones), indirectos (transporte al hospital y tiempo de productividad perdido) e intangibles (pérdida de bienestar de pacientes y familiares); el elevado peso molecular de las enzimas recombinantes limita su capacidad de penetración en tejidos clave, como miocitos o tejido cerebral, y genera anticuerpos neutralizantes/reacciones de inmunogenicidad.
Terapia génica Se están ensayando diversos métodos, como el uso de vectores (lentivirus, retrovirus, adenovirus) e incluso el trasplante de médula ósea. Sin embargo, en la EF aún queda mucho camino por recorrer, ya que la mayoría de los estudios se encuentran en fase de experimentación animal.
Consejo genético Como en cualquier enfermedad genética, cuando se detecta un caso de EF es obligado el estudio familiar, la información acerca del tipo de herencia y ofrecer la posibilidad de diagnóstico prenatal.
Conclusiones La EF es el paradigma de enfermedad multisistémica compleja, cuyos órganos diana predominantes son: sistema nervioso periférico, ri˜ nón, corazón, aparato digestivo, ojo, oído, piel y sistema nervioso central. En las dos últimas décadas, hemos asistido a un cambio en su manejo con los TSE, lo que parece haber modificado el curso de la enfermedad. Migalastat es la primera y única terapia oral y personalizada (centrada en el perfil genético del paciente), con un nuevo mecanismo de acción, que ha demostrado ser eficaz, segura y bien tolerada en el tratamiento de pacientes con EF con mutaciones susceptibles independientemente del fenotipo de la enfermedad o de la severidad de los síntomas. Se abren, pues, apasionantes líneas de investigación con migalastat, como la relevancia clínica que se presume al atravesar la barrera hematoencefálica. Además, ya hay algunos trabajos que apuntan el efecto potenciador de migalastat en su uso concomitante con TSE. Y de una manera más general, para los médicos internistas y de otras especialidades médicas, migalastat permite conocer el mecanismo de acción novedoso y eficaz de las moléculas chaperonas, que se están investigando en otras enfermedades.
Financiación M. López ha recibido financiación por parte de Amicus Therapeutics para la realización de este trabajo.
Conflicto de intereses M. López ha participado en actividades de asesoría, como ponente en reuniones y ha asistido a congresos con la financiación de Shire, Sanofi-Genzyme y Amicus.
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Rev Clin Esp. 2018;xxx(xx):xxx---xxx
Revista Clínica Española www.elsevier.es/rce
REVISIÓN
Tratamiento en la enfermedad de Fabry M. López Rodríguez Grupo de Trabajo de Enfermedades Minoritarias, Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI) Recibido el 19 de febrero de 2018; aceptado el 20 de marzo de 2018
PALABRAS CLAVE Enfermedad de Fabry; Multisistémica; Migalastat; Chaperona
KEYWORDS Fabry disease; Multisystemic; Migalastat; Chaperone
Resumen La enfermedad de Fabry es una enfermedad ligada al cromosoma X causada por un déficit de alfa-galactosidasa A. Esto da como resultado la acumulación de glicoesfingolípidos en todas las células y tejidos. Todos los varones deben tratarse con reemplazo enzimático en caso de presentar niveles muy bajos o indetectables de alfa-galactosidasa A. Las mujeres portadoras y los varones con niveles mínimos de alfa-galactosidasa A deben tratarse si existe afectación renal, neurológica o cardíaca. Para terapia de reemplazo enzimático existen dos formulaciones intravenosas, agalsidasa alfa y agalsidasa beta, que muestran una eficacia y seguridad similares. Los pacientes con mutaciones susceptibles del gen alfa-galactosidasa A pueden tratarse con migalastat oral. El migalastat es una molécula que facilita el paso de alfagalactosidasa A a los lisosomas, produciendo aumento de actividad del enzima. Los pacientes tratados con migalastat muestran mejoras significativas en la masa del ventrículo izquierdo y en los síntomas gastrointestinales. © 2018 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. y Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
Treatment in Fabry disease Abstract Fabry disease is an X-linked inborn disease caused by deficit of alpha-galactosidase A. This results in accumulation of glycosphingolipids in all cells and tissues. All males should receive enzyme replacement treatment in case of very low or undetectable levels of alphagalactosidase A. Female carriers and males with marginally levels of alpha-galactosidase A should be treated in case of renal, neurologic o cardiac manifestations. There are two intravenous formulations of human recombinant enzyme, agalsidase alpha and agalsidase beta, showing similar efficacy and safety. Patients with amenable mutations of alpha-galactosidase can be treated with oral migalastat hydrochloride. Migalastat hydrochloride is a pharmacological chaperone that facilitates trafficking of alpha-galactosidase A to lysosomes increasing enzyme activity. Patients treated with migalastat hydrochloride had significant improvements in left ventricular mass and gastrointestinal symptoms. © 2018 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. and Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). All rights reserved.
Correo electrónico: [email protected] https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.03.018 0014-2565/© 2018 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. y Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
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M. López Rodríguez Tabla 1
Manifestaciones clínicas, según la edad, en la enfermedad de Fabry
Infancia
Juventud
30-40 a˜ nos
Dolor Acroparestesias Angioqueratomas Anomalías oculares
Angioqueratomas Proteinuria Lipiduria Hematuria Fiebre Dolor abdominal Hipohidrosis
Enfermedad renal crónica Enfermedad cardíaca (HVI, arritmias) Accidentes cerebrovasculares
HVI: hipertrofia de ventrículo izquierdo.
Introducción La enfermedad de Fabry (EF) es un trastorno de depósito lisosomal raro ligado al cromosoma X, causado por mutaciones en el gen que codifica por la enzima ␣-galactosidasa A (gen GLA, localizado en el brazo largo del cromosoma X (Xq22.1)). Se produce la acumulación de un glicoesfingolípido neutro, la globotriaosilceramida (Gb3 o GL3) en los lisosomas de las células fundamentalmente del epitelio renal, miocardio, neuronas de los ganglios raquídeos, sistema nervioso autónomo y endotelio. La enzima ␣galactosidasa A en condiciones normales degrada la Gb3 para dar galactosa y lactosilceramida1 . Su incidencia oscila entre uno por cada 117.000 y uno por cada 476.000 recién nacidos vivos. Es posible que esta cifra sea mayor, ya sea por diagnósticos tardíos o erróneos2,3 . En trabajos más recientes, se estima que aproximadamente una de cada 64.000 personas podría presentar la EF4 . En cuanto a las manifestaciones clínicas, la amplia distribución de Gb3 involucra a múltiples órganos y sistemas. Por tanto, existe una afectación multisistémica. Sus manifestaciones clínicas habituales cambian según la edad (tabla 1). En una revisión reciente de expertos en EF, los autores establecen un patrón clínico clásico de la enfermedad consistente en la presencia de angioqueratomas, dolor neuropático (agudo o crónico) y afectación ocular
(córnea verticillata) (fig. 1), con otras manifestaciones acompa˜ nantes5 . Se debe considerar EF como sospecha diagnóstica en las siguientes situaciones6 : Historia familiar de EF. Córnea verticillata. Anhidrosis o hipohidrosis. Angioqueratomas. Acroparestesias. Polineuropatía periférica. Miocardiopatía hipertrófica no explicada. Historia personal o familiar de insuficiencia renal sin factores de riesgo cardiovascular. - Ictus en pacientes < 50 a˜ nos sin factores de riesgo cardiovascular. - Historia personal o familiar de intolerancia al ejercicio, al calor o al frío. -
El diagnóstico de confirmación se realiza con la demostración bioquímica de la deficiencia de ␣-galactosidasa A, cuya actividad se puede medir en leucocitos, suero o fibroblastos mediante radioinmunoanálisis. Es característica una actividad enzimática inferior a 0,06 U/g en leucocitos (6,0-13,9), 0,06 U/l en suero (1,7-7,9) y 0,6 U/g en fibroblastos (20,9-39,7). En mujeres heterocigotas es necesario el estudio genético-molecular, ya que los valores enzimáticos pueden ser normales. Los niveles de
CARDIOPATIA
PROTEINURIA
SINT. DIGESTIVOS
HIPOACUSIA
ANGIOQUERATOMAS
DOLOR NEUROPATICO
CORNEA VERTICILLATA HIPOHIDROSIS ICTUS
SINT. NEUROPSIQUIATRICOS
Figura 1
Patrón clínico clásico de enfermedad de Fabry.
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Tratamiento en la enfermedad de Fabry Gb3 en plasma y orina se encuentran habitualmente aumentados, pero su utilidad en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad es limitada7 . La liso-Gb3 parece ser un biomarcador más útil8,9 para el diagnóstico de enfermedad, no tanto para el seguimiento y pronóstico. Para el cribado, se debe ofrecer la realización de un estudio clínico, bioquímico y genético a los familiares de todo caso nuevo diagnosticado, así como la posibilidad de efectuar un diagnóstico prenatal, si procediese10 . Este diagnóstico prenatal se realiza mediante la medición de la actividad de ␣-galactosidasa A en células fetales.
Tratamiento no específico Las crisis de dolor neuropático y las acroparestesias se tratan con fármacos estabilizadores de membrana (carbamacepina, fenitoína). Los angioqueratomas pueden beneficiarse de la terapia láser. Respecto a las manifestaciones cardíacas, las recomendaciones para la EF son las habituales en la práctica clínica general. La enfermedad cardíaca sigue representando la mayoría de las muertes en pacientes con EF de ambos sexos y fenotipos. Así, se aconseja anticoagular a los pacientes con EF y fibrilación auricular (FA) de acuerdo con las recomendaciones actuales de las guías AHA/ACC sobre FA en pacientes con miocardiopatía hipertrófica11,12 . En cuanto a las arritmias, algunos trabajos aconsejan la implantación de desfibrilador automático implantable (DAI) como prevención primaria en pacientes con arritmias ventriculares y presencia de fibrosis miocárdica significativa13 . En cuanto a las indicaciones de marcapasos, estas se rigen por las guías actuales de práctica clínica. En la afectación renal, su similitud con la nefropatía diabética se traslada también al manejo terapéutico; así, es necesario un control estricto de la presión arterial con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o ARA-II, que parecen ser más eficaces en el enlentecimiento de la progresión de insuficiencia renal cuanto antes se empleen; aunque es difícil definir su eficacia de manera aislada, puesto que la mayoría de trabajos publicados lo evalúan como tratamiento coadyuvante a la terapia de sustitución enzimática (TSE)14 . Si la enfermedad progresa a insuficiencia renal terminal se recurrirá a diálisis o trasplante renal. Para la prevención de accidentes cerebrovasculares, no hay indicación de anticoagulación (salvo en presencia de FA), aunque sí parece aceptado el uso de antiagregantes.
Terapia de sustitución enzimática (TSE) A comienzos de los a˜ nos setenta, Brady et al.15 demostraron que se podían obtener formas activas de ␣-galactosidasa A. Pero el problema durante casi 20 a˜ nos fue cómo disponer de cantidades de enzima suficientes para asegurar una continuidad en el tratamiento sustitutivo. Se dispone en la actualidad de dos formas (␣ y ) de la enzima sustitutiva. Ambas tienen estructura y eficacia parecidas, con algunas diferencias en farmacocinética y posología. Su precio es elevado. En los trabajos publicados en tratamiento a largo plazo con ␣ y , ambas moléculas se han mostrado eficaces en la estabilización de la EF, sobre todo si se inician en fases precoces16,17 ; si bien algunos aspectos de la TSE están aún
3 por resolver, principalmente porque se necesitarían trabajos bien dise˜ nados y con mayor tama˜ no muestral que comparasen ambas moléculas entre sí. En relación con las dosis de ambos fármacos, en pacientes tratados con agalsidasa- se recomienda utilizar la dosis de 1 mg/kg cada 2 semanas y se sugiere que dosis de agalsidasa- menores pueden ser insuficientes para reducir la hipertrofia ventricular izquierda y para prevenir la progresión de la enfermedad18 . En cuanto a agalsidasa-␣, hay un estudio que valora la farmacocinética de esta molécula, con distintos patrones de dosis; y encuentran que la dosis estándar de 0,2 mg/kg cada 2 semanas es igual de eficaz que dosis más altas o de frecuencia semanal para reducir la Gb3, efecto de eliminación que se mantiene por 4 semanas19 . Es complejo hablar de eficacia de la TSE por muchos factores; entre ellos, la escasez de ensayos clínicos controlados, cuya duración es corta y cuyos tama˜ nos muestrales son muy reducidos. Además, los pacientes incluidos en estos ensayos clínicos tienen gran heterogeneidad clínica. Hasta ahora, no existe ningún trabajo bien dise˜ nado que compare ambas TSE (␣ y ). De hecho, la comparación directa entre las dos presentaciones de agalsidasa es escasa o indirecta. Un grupo de investigación clínica canadiense ha dise˜ nado un estudio aleatorizado prospectivo de comparación directa entre la dosis estándar de agalsidasa␣ (0,2 mg/kg) y agalsidasa- (1 mg/kg) en adultos. En 117 pacientes analizados, el seguimiento a 5 y 8 a˜ nos concluye que no hay diferencias significativas entre los dos fármacos en el intervalo libre de eventos graves20 . Una reciente revisión publicada en Cochrane ha evaluado 9 ensayos clínicos, con un total de 351 pacientes tratados con agalsidasa21 . Los autores concluyen que los ensayos que comparan ambas TSE frente a placebo muestran mejoría con TSE en los depósitos en el endotelio microvascular de Gb3 y en la calidad de vida relacionada con el dolor. Sin embargo, no encuentran evidencia en si la forma ␣ o  es superior, o la dosis óptima de una u otra. Con respecto a la seguridad, los eventos adversos fueron más significativos con agalsidasa- comparada con placebo. Los autores afirman que la influencia de la TSE en el riesgo de morbimortalidad en la EF aún está por definirse. Otra cuestión relevante en la TSE es cuándo es el momento óptimo para iniciar este tratamiento. A este respecto, se recomienda iniciar la TSE ante los primeros síntomas de EF o signos incipientes de afectación visceral (fundamentalmente albuminuria patológica), según las circunstancias individuales de cada paciente10,22 . La evaluación de la respuesta al tratamiento enzimático es clínica; se analiza la respuesta en los síntomas más debilitantes para la calidad de vida de estos pacientes (dolor neuropático), en la progresión de la insuficiencia renal (tanto más lenta cuanto más precoz es la instauración del tratamiento) y en la estabilización de la afectación renal, incluso con la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda. Esta respuesta no se puede medir por parámetros objetivos, ya que tanto la Gb3 como la liso-Gb3 no han mostrado utilidad en el seguimiento ni en la respuesta al tratamiento7,9,23 . Los criterios de interrupción de la TSE serían: dificultades o incumplimiento en la administración, reacciones persistentes o graves a la infusión ----incluso a pesar de profilaxis específica---- y en situaciones con esperanza de vida menor
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de un a˜ no (ya sea por la propia EF u otras enfermedades intercurrentes)24 .
Migalastat: nueva era terapéutica Tras más de una década desde la primera autorización de los TSE (2001), la Agencia Europea del Medicamento autorizó la comercialización de un nuevo tratamiento para la EF: migalastat, una chaperona farmacológica que se une a ciertas formas mutantes de ␣-Gal A, cuyos genotipos se denominan «mutaciones susceptibles»25 . La mayoría de estas mutaciones son de tipo missense en el gen GLA, y provocan un plegamiento anómalo de la proteína ␣-Gal A que impide su desplazamiento desde el retículo endoplásmico hasta el lisosoma26 . Migalastat está indicado para el tratamiento a largo plazo en pacientes ≥ 16 a˜ nos con manifestaciones clínicas de EF, con mutación susceptible. La dosis recomendada es de una cápsula (123 mg de migalastat) en días alternos, a la misma hora del día27 . Migalastat supone un nuevo paradigma en el tratamiento de la EF.
Mecanismo de acción y datos preclínicos La chaperona migalastat es un iminoazúcar de bajo peso molecular (fig. 2), análogo estructural del grupo galactosa terminal de Gb-3, que normalmente es escindido por la ␣galactosidasa A27,28 . Migalastat se fija de forma selectiva, reversible y con gran afinidad al foco activo de determinadas formas mutantes de ␣-Gal A (mutaciones susceptibles). La fijación de migalastat estabiliza ␣-Gal A mutante, lo que facilita su transporte desde el retículo endoplásmico hasta el lisosoma29,30 . La fijación depende del pH: migalastat presenta mayor fijación en condiciones menos ácidas31 . Dado que el pH en el retículo endoplásmico es menos ácido que en el lisosoma, migalastat se fija a ␣-Gal A en el retículo endoplásmico y libera ␣-Gal A en el lisosoma, para que realice su función enzimática libremente. Además, la fijación de migalastat a ␣-Gal A es competitiva, es decir, una vez que el complejo migalastat/␣-Gal A llega al lisosoma, los sustratos normales (Gb3) de ␣-Gal A compiten con migalastat. Esto favorece que migalastat libere ␣-Gal. La investigación preclínica se realizó en un modelo murino transgénico (Tg) con ratón knock-out (Tg/KO) para la EF32 . Tras 24 semanas de tratamiento con migalastat, se observó un aumento dosis-dependiente significativo de la actividad de ␣-Gal A con reducciones de Gb3 en piel, corazón, ri˜ nón, cerebro y plasma.
Figura 2 Estructura química de migalastat. C6 H14 ClNO4 . Peso molecular: 199,63 g/mol.
Fórmula:
Es particularmente interesante el análisis de los resultados obtenidos en cerebro por Khanna et al.32 , que indican que migalastat es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y reducir el sustrato de la enfermedad (Gb3) en el sistema nervioso central en ratones; esto nunca se había observado en estudios similares con TSE, por su elevado peso molecular (∼110 KDa). Estos datos sugieren que migalastat podría ofrecer una ventaja sobre los TSE para el tratamiento de las manifestaciones del sistema nervioso central en la EF. Migalastat se absorbe mejor en ayunas (al menos 2 h entre comidas) y su eliminación es más lenta en pacientes con enfermedad renal crónica grave33 .
Eficacia en ensayos clínicos controlados Hay varios ensayos clínicos en fase 2 en los que migalastat fue evaluado34 . Se combinaron 2 ensayos clínicos en 9 varones con EF. Migalastat, a dosis de 150 mg en días alternos, aumentó la actividad de ␣-Gal A en al menos un 50% en sangre, piel y ri˜ nón en 6/9 pacientes. Los 3 pacientes que no mostraron respuesta tenían mutaciones en ␣-Gal A consideradas como «no respondedoras». En 9 mujeres con EF, migalastat disminuyó los niveles de Gb3 en orina. Los niveles de Gb3 eran elevados en 7/9 pacientes a nivel basal y disminuyeron entre un 28 y un 66% en pacientes con mutaciones susceptibles (n = 5) después del tratamiento con migalastat durante 48 semanas. Las inclusiones de Gb3 en células endoteliales de los capilares peri-tubulares disminuyeron en 4 pacientes con mutaciones susceptibles y en 2 con mutaciones no susceptibles35 . Germain et al.36 publicaron los resultados del primer ensayo clínico fase 3 de migalastat, el estudio FACETS. Un total de 67 pacientes con EF (36% hombres; 94% con afectación multiorgánica), no tratados previamente con TSE o no tratados con TSE durante al menos 6 meses antes del estudio, fueron aleatorizados a 6 meses de tratamiento doble ciego con migalastat o placebo (etapa 1), seguido de una extensión abierta de migalastat desde el mes 6 hasta el mes 12 (etapa 2) más un a˜ no adicional hasta el mes 24 (etapa 3); en ese momento, los pacientes podían optar seguir el tratamiento en un estudio de extensión abierta aparte. El test inicial utilizado para determinar las formas mutantes de ␣-Gal A susceptibles a migalastat («HEK-assay») fue mejorado antes del desenmascaramiento de la etapa 1 por el test de susceptibilidad a migalastat validado según BPL (buenas prácticas de laboratorio) o «(GLP)-validated HEK assay», que mostró que 50 de los 67 participantes inicialmente aleatorizados presentaban mutaciones en ␣-Gal A susceptibles a migalastat. El análisis de la variable principal no mostró un efecto terapéutico significativo, probablemente debido a que se incluyeron mutaciones de ␣-Gal A susceptibles y no susceptibles. Cuando se consideraron exclusivamente los pacientes con mutaciones susceptibles a migalastat a los 6 meses (n = 45), sí se alcanzó una reducción significativa en el número de inclusiones de Gb3 por capilar intersticial de ri˜ nón en el grupo migalastat vs. placebo (p = 0,008), y se mantuvo estable a los 12 meses de tratamiento con migalastat. Los pacientes que cambiaron de placebo a migalastat también presentaron una reducción significativa de inclusiones Gb-3 a los 6 meses de tratamiento (p = 0,01). También se observó una reducción significativa de los niveles
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Tratamiento en la enfermedad de Fabry plasmáticos de liso-Gb3 tras los 6 primeros meses de migalastat vs. placebo (p = 0,003). Los pacientes que cambiaron de placebo a migalastat a los 6 meses también experimentaron una reducción significativa de los niveles plasmáticos de liso-Gb3 entre el mes 6 y el mes 12 (p < 0,001). En los pacientes con mutaciones susceptibles que recibieron migalastat la función renal se mantuvo estable durante los 24 meses del estudio. El índice de masa ventricular izquierda (IMVI) disminuyó significativamente desde el inicio hasta los 1824 meses de tratamiento (---7,7 g/m2 ; IC95%: ---15,4 a ---0,01; n = 27). En relación con los síntomas gastrointestinales, a los 6 meses de doble ciego en el estudio FACETS, migalastat mejoró de forma significativa la diarrea y el reflujo. En cuanto a calidad de vida, medida con el cuestionario ShortForm 36-item (SF-36) y el componente de severidad (pain at its worst) del Brief Pain Inventory (BPI), no se observó empeoramiento en los 24 meses de estudio36 . Mauer et al.37 publicaron que migalastat demostró, en solo 6 meses, reducir el contenido de Gb3 de los podocitos, un tipo de células glomerulares relativamente resistentes a los TSE, en biopsias renales de 8 varones procedentes del ensayo clínico FACETS. Hughes et al.38 publicaron los resultados del segundo ensayo clínico fase 3 de migalastat (ATTRACT), para evaluar los efectos de migalastat en la función renal en pacientes con EF previamente tratados con TSE durante más de 12 meses. Se aleatorizaron 60 pacientes con EF (44% hombres; 88% con afectación multiorgánica) a recibir migalastat 18 meses o a permanecer con TSE. Migalastat y TSE tuvieron efectos similares en la función renal. Los niveles de lisoGb3 plasmáticos se mantuvieron bajos y estables en ambas cohortes. Un 29% de los pacientes que recibieron migalastat y un 44% de los que recibieron TSE presentaron eventos renales, cardíacos o cerebrovasculares predefinidos. El IMVI se vio significativamente reducido en migalastat a los 18 meses (---6,6 g/m2 ; IC 95%: ---11,0 a ---2,2) con respecto a la situación basal, mientras que no hubo ningún cambio significativo con TSE. Los resultados de calidad de vida se mantuvieron estables y similares entre ambos grupos.
Seguridad Migalastat fue generalmente seguro y bien tolerado. Los acontecimientos adversos emergentes tras el inicio del tratamiento (AAET) fueron comparables en pacientes tratados con migalastat vs. TSE. En los tratados con TSE, las reacciones asociadas con la perfusión fueron las más frecuentes (13,7% con agalsidasa-␣ y 67% con agalsidasa-). La mayoría de AAET fue de severidad leve o moderada, sin ninguna muerte. La reacción adversa notificada más frecuentemente con migalastat fue la cefalea (10%)27 .
Necesidades no cubiertas La TSE presenta diversas limitaciones: la administración cada 2 semanas expone a los pacientes a niveles progresivamente más bajos de la enzima entre una infusión y otra39 ; la administración intravenosa supone unos costes sanitarios directos (desecho de viales parcialmente utilizados debido al reducido número de pacientes/hospital,
5 medicación previa a la infusión y manejo de reacciones asociadas a la infusión y de posibles infecciones), indirectos (transporte al hospital y tiempo de productividad perdido) e intangibles (pérdida de bienestar de pacientes y familiares); el elevado peso molecular de las enzimas recombinantes limita su capacidad de penetración en tejidos clave, como miocitos o tejido cerebral, y genera anticuerpos neutralizantes/reacciones de inmunogenicidad.
Terapia génica Se están ensayando diversos métodos, como el uso de vectores (lentivirus, retrovirus, adenovirus) e incluso el trasplante de médula ósea. Sin embargo, en la EF aún queda mucho camino por recorrer, ya que la mayoría de los estudios se encuentran en fase de experimentación animal.
Consejo genético Como en cualquier enfermedad genética, cuando se detecta un caso de EF es obligado el estudio familiar, la información acerca del tipo de herencia y ofrecer la posibilidad de diagnóstico prenatal.
Conclusiones La EF es el paradigma de enfermedad multisistémica compleja, cuyos órganos diana predominantes son: sistema nervioso periférico, ri˜ nón, corazón, aparato digestivo, ojo, oído, piel y sistema nervioso central. En las dos últimas décadas, hemos asistido a un cambio en su manejo con los TSE, lo que parece haber modificado el curso de la enfermedad. Migalastat es la primera y única terapia oral y personalizada (centrada en el perfil genético del paciente), con un nuevo mecanismo de acción, que ha demostrado ser eficaz, segura y bien tolerada en el tratamiento de pacientes con EF con mutaciones susceptibles independientemente del fenotipo de la enfermedad o de la severidad de los síntomas. Se abren, pues, apasionantes líneas de investigación con migalastat, como la relevancia clínica que se presume al atravesar la barrera hematoencefálica. Además, ya hay algunos trabajos que apuntan el efecto potenciador de migalastat en su uso concomitante con TSE. Y de una manera más general, para los médicos internistas y de otras especialidades médicas, migalastat permite conocer el mecanismo de acción novedoso y eficaz de las moléculas chaperonas, que se están investigando en otras enfermedades.
Financiación M. López ha recibido financiación por parte de Amicus Therapeutics para la realización de este trabajo.
Conflicto de intereses M. López ha participado en actividades de asesoría, como ponente en reuniones y ha asistido a congresos con la financiación de Shire, Sanofi-Genzyme y Amicus.
Cómo citar este artículo: López Rodríguez M. Tratamiento en la enfermedad de Fabry. Rev Clin Esp. 2018. https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.03.018
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M. López Rodríguez
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Cómo citar este artículo: López Rodríguez M. Tratamiento en la enfermedad de Fabry. Rev Clin Esp. 2018. https://doi.org/10.1016/j.rce.2018.03.018