Tratamiento inotrópico en la insuficiencia cardíaca: aspectos generales y resultados clínicos

09

269-274 REVI 29179

26/2/04

16:11

Página 269

REVISIÓN

Tratamiento inotrópico en la insuficiencia cardíaca: aspectos generales y resultados clínicos

63.463

Nicolás Manitoa, Edgardo J. Kaplinskya y Ramón Pujolb a

Unidad de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante Cardíaco. Hospital de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España.

b

Los agentes inotrópicos clásicos, tales como los agonistas betaadrenérgicos y los inhibidores de la fosfodiesterasa III, tienen efectos hemodinámicos beneficiosos pero transitorios en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y crónica. En este contexto, la evidencia disponible indica que el tratamiento inotrópico a largo plazo tiene un impacto negativo en la morbimortalidad de pacientes con insuficiencia cardíaca. Por esta razón, la propuesta de uso de estos agentes incluye el tratamiento de episodios de descompensación rebelde al tratamiento, la utilización como puente (trasplante, revascularización, recuperación) o como medida paliativa. Presentamos una revisión de los aspectos generales de los inotrópicos que incluye los principales estudios clínicos realizados y algunas características de su uso combinado con bloqueadores beta. Además, describimos un abordaje terapéutico prometedor y diferencial representado por los agentes sensibilizadores del calcio (levosimendán). Palabras clave: Insuficiencia cardíaca. Agentes inotrópicos. Dobutamina. Milrinona. Levosimendán.

Inotropic therapy in heart failure: general aspects and clinical results Classic inotropic agents such as β-adrenergic agonists and phosphodiesterase III inhibitors have beneficial but transitory hemodinamyc effects in patients with acute and chronic heart failure. In this context, the available data suggest that long term inotropic therapy has a negative impact on morbidity and mortality in patients with heart failure. For this reason, these agents are mainly used for the treatment of refractory episodes of decompensation and they are also used as a «bridge» (transplant, revascularization, recovery) or as a palliative measure. We present a revision of the general aspects of inotropes including main published clinical trials and some findings of its combined use with beta blockers. Furthermore, we describe a promising and differential therapeutic approach represented by calcium sensitizer agents (levosimendan). Key words: Heart failure. Inotropic agents. Dobutamine. Milrinone. Levosimendan.

La insuficiencia cardíaca (IC) es una enfermedad de características epidémicas que en nuestro país causa una mortalidad total que oscila entre un 4 y un 8% y una mortalidad cardiovascular cuyos valores se sitúan entre el 12 y el 20%1. Su descompensación da cuenta en EE.UU. de casi 1.000.000 de ingresos anuales, considerándose además que entre un 30 y un 50% de los individuos hospitalizados por esta causa reingresarán por lo mismo en los siguientes 6 meses2,3. Correspondencia: Dr. N. Manito. Unidad de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante Cardíaco. Servicio de Cardiología. Hospital de Bellvitge. Feixa Llarga, s/n. 08907. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 7-11-2003; aceptado para su publicación el 24-12-2003.

43

El tratamiento de este proceso es variable dependiendo principalmente de su intensidad o gravedad, pero casi invariablemente adquiere un papel protagonista el uso de agentes inotrópicos. Éstos han demostrado una eficacia temporal tanto en el rescate de la IC aguda como en el de la desestabilización aguda de la IC crónica, pero su administración más prolongada ha resultado controvertida, habida cuenta de su impacto perjudicial en la morbilidad y mortalidad4. En el presente artículo se revisan conceptos generales de los inotrópicos y el estado actual de su utilización clínica tomando como referencia los principales ensayos clínicos efectuados. Por otra parte, se abordan los problemas del uso concomitante con bloqueadores beta y se incluye una descripción ampliada de los agentes sensibilizadores del calcio (levosimendán), los cuales representan una novedad prometedora en este campo. Inotrópicos: aspectos generales El aumento de la contractilidad miocárdica (efecto inotrópico positivo) es una consecuencia directa del incremento de las concentraciones intracelulares del adenilato monofosfato cíclico (AMPc), el cual maximiza la liberación del calcio desde el retículo sarcoplásmico hacia el aparato contráctil, que es lo que en definitiva cuenta para la generación de fuerza5. Los agentes inotrópicos positivos se han agrupado clásicamente en 2 grandes familias: los agonistas betaadrenérgicos (simpaticomiméticos) y los inhibidores de la fosfodiesterasa III, a los cuales, como se verá posteriormente, se les ha añadido una tercera, llamada sensibilizadores del calcio. Los agonistas betaadrenérgicos (dopamina, dobutamina, isoproterenol, adrenalina, noradrenalina, entre otros) promueven la síntesis de AMPc (vía denilato ciclasa-proteína cinasa A), cuyo último resultado es un efecto inotrópico y cronotrópico positivo5. Sin embargo, cuando la estimulación simpaticomimética se prolonga en el tiempo, esta respuesta puede atenuarse y dar lugar a un fenómeno de desensibilización o regulación a la baja de los receptores betaadrenérgicos, que consiste en una disminución tanto en la densidad del número de receptores (50-60%) como en la calidad de las señales de transducción enzimática de los receptores remanentes6. Tanto la adrenalina como la noradrenalina son poderosos agentes inotrópicos y cronotrópicos positivos, a la vez que importantes vasoconstrictores, lo que en alguna instancia puede contrarrestar sus efectos estimulantes (aumento de poscarga), con lo que su uso en la IC descompensada suele ser limitado7,8. Por su parte, la dopamina posee acciones cardiovasculares que dependen de la dosis utilizada, pero su principal indicación en la IC radica en su efecto diurético, y por lo general debe añadirse dobutamina cuando se desea potenciar la contractilidad9,10. A su vez, este último inotrópico no aumenta mayormente la frecuencia cardíaca y Med Clin (Barc) 2004;122(7):269-74

269

09

269-274 REVI 29179

26/2/04

16:11

Página 270

MANITO N, ET AL. TRATAMIENTO INOTRÓPICO EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA: ASPECTOS GENERALES Y RESULTADOS CLÍNICOS

provoca además una reducción de las presiones de llenado y de la resistencia vascular sistémica, lo que la convierte en un fármaco de amplia utilización11,12. Los inhibidores de la fosfodiesterasa III (amrinona, milrinona, vesnarinona, enoximona, entre otros) disminuyen la degradación del AMPc catalizada precisamente por la enzima fosfodiesterasa III, cuya consecuencia es un aumento en su concentración intracelular y, por ende, mayor contractilidad5. Clínicamente, cuando se administran por vía intravenosa, tanto la amrinona como la milrinona aumentan el gasto cardíaco y reducen las presiones de llenado, además de provocar vasodilatación sistémica y pulmonar. Existe sinergia inotrópica cuando se combinan con dobutamina, dado que ésta aumenta la síntesis de AMPc y los inhibidores de la fosfodiesterasa III reducen su catabolismo. Su uso resulta particularmente útil tanto frente a la falta de respuesta a la dobutamina como en el bajo gasto asociado a presiones elevadas de llenado con resistencia vascular sistémica normal o elevada e hipertensión pulmonar13-15. Los principales efectos hemodinámicos de los agentes inotrópicos se reseñan en la tabla 1. Inotrópicos: potenciales mecanismos perjudiciales Tal como se ha visto, el incremento intracelular de las concentraciones de AMPc y Ca++ resulta beneficioso desde el punto de vista contráctil pero, de forma paradójica, puede dar lugar a la aparición de efectos perjudiciales tales como aumento del consumo metabólico tisular (taquicardia y mayor poscarga), arritmogenia, exacerbación de isquemia subyacente, cardiotoxicidad e incluso necrosis miocárdica16-21. En este contexto se ha hipotetizado que el fenómeno de regulación a la baja sumado al aumento de la demanda metabólica conduciría a un círculo vicioso de «agotamiento energético miocárdico»22. Uso de inotrópicos por vía oral La experiencia clínica no ha resultado satisfactoria con el uso de inotrópicos por vía oral, que por lo general se ha asociado a un incremento del riesgo de mortalidad total y cardiovascular, principalmente por arritmias (tabla 2). TABLA 1 Principales efectos de los agentes inotrópicos Agente

↑ GC

Dobutamina +++ Dopamina (< 3 µg/kg/min) 0 Dopamina (3-7 µg/kg/min) + Dopamina (7-15 µg/kg/min) ++ Isoproterenol +++ Noradrenalina ++ Adrenalina ++ Milrinona ++ Levosimendán ++

↓ PCP

↑ FC

↑ o ↓ PA

Arritmia

+ 0 0 0 ++ 0/+ 0/+ + ++

+ 0 + ++ +++ ++ +++ + 0

0 0

++ 0

↑ ↑↑ 0/↓ ↑↑↑ ↑↑↑ ↓ ↓

++ +++ +++ +++ +++ ++ 0

GC: gasto cardíaco; PCP: presión capilar pulmonar; PA: presión arterial; FC: frecuencia cardíaca; arritmia: arritmogenicidad. Adaptada de Young JB. New therapeutic choices in the management of acute congestive heart failure. Rev Cardiovasc Med 2001;2(Suppl 2):19-24.

El inhibidor de la fosfodiesterasa III milrinona (a dosis de 40 mg/día) fracasó al ser comparado con placebo en el estudio PROMISE23; con un seguimiento medio de 6,1 meses, se asoció a un aumento del 28% de la mortalidad global (p = 0,038) y del 34% de la mortalidad cardiovascular (p = 0,016). Por su parte, la vesnarinona (inhibidores de la fosfodiesterasa III pero con efectos en los canales de sodio) claudicó ante el placebo en el estudio VEST24, que incorporó a 3.833 pacientes en clase funcional (CF) III-IV. Se les aleatorizó a recibir 30 o 60 mg de vesnarinona y se comprobó un incremento de la mortalidad dependiente de la dosis (el 22,9% con 60 mg frente al 18,9% con placebo; p = 0,02). El resultado también fue desalentador con xamoterol (agonista parcial selectivo β1-adrenérgico), que se evaluó frente a placebo (n = 518; CF III-IV) y produjo una mayor mortalidad (el 9,1 frente al 3,7%; p = 0,02)25. También en este sentido concluyó el estudio PROFILE26, que incluyó a 2.304 pacientes (CF III-IV) a los que se aleatorizó a recibir flosequinán (inotrópico vasodilatador) en dosis de 100 mg/día o placebo. A los 22 meses del comienzo del ensayo el riesgo relativo de mortalidad ya era 1,43 veces mayor (p < 0,05) para el grupo activo (se desconocen resultados más concluyentes). El pimobendán (inhibidor de la fosfodiesterasa III con propiedades de sensibilizador al calcio) se evaluó frente a placebo (n = 317; CF II-III) en el estudio PICO27. Si bien el tratamiento activo indujo una mejor tolerancia al ejercicio, se acompañó lamentablemente de un incremento del riesgo de mortalidad. Precisamente estos 2 mismos hallazgos se constataron con el inhibidor de la fosfodiesterasa III enoximona en dosis de 4-6 mg/kg/día28, aunque pareciera prometedora cuando se utilizó en dosis menores (≤ 3 mg/kg/día) acompañada de bloqueadores beta30. Finalmente, la ibopamina (dopamina oral activa) se evaluó en el estudio PRIME II, que se interrumpió prematuramente cuando llevaba incluidos 11.906 pacientes (CF III-IV) por una mortalidad mayor en el grupo ibopamina (100 mg) que en el placebo (el 25 frente al 20%; p = 0,017)29. Como epílogo, se puede afirmar que hasta la fecha sólo la digoxina se mantiene en este campo como única opción vigente, a pesar de no haber demostrado disminución de la mortalidad. En el DIG Trial31, después de 27 meses de seguimiento medio (n ≈ 6.800; CF II-IV), se constataron 1.181 muertes en el grupo digoxina y 1.194 en el grupo placebo (p = 0,80). En este estudio, la digoxina redujo el riesgo de muerte y de hospitalización por empeoramiento de la IC. Uso de inotrópicos por vía intravenosa La evidencia que da cuenta de la mejoría hemodinámica vinculada al uso intravenoso de inotrópicos, tanto en infusión continua como en régimen intermitente, es amplia4,21,32-38. En este contexto, sus principales indicaciones radican en el tratamiento de la descompensación (principalmente, la resistente a diuréticos), en el uso como puente (trasplante, revas-

TABLA 2 Mortalidad en los principales estudios con inotrópicos orales en la insuficiencia cardíaca Estudio

Inotrópico

Clase funcional

PROMISE23 VEST24 Xamoterol25 PROFILE26 PRIME II29 PICO27 Enoximona28

Milrinona, 40 mg/día Vesnarinona, 30-60 mg/día Xamoterol, 400 mg/día Flosequinán, 100 mg/día Ibopamina, 100 mg/día Pimobendán, 2,5-5 mg/día Enoximona, 4-6 mg/kg/día

III-IV III-IV III-IV III-IV III-IV II-III II-III

Pacientes (n)

1.088 3.833 516 2.304 1.906 317 102

Mortalidad

28% ↑ RR 11% ↑ RR OR = 2,5 (IC del 95%, 1,04-6,18) 1,43% ↑ RR (p < 0,05) OR = 1,26 (IC del 95%, 1,04-1,53) OR = 1,8 (IC del 95%, 0,9-3,5) 10 frente al 0% (p < 0,05)

RR: riesgo relativo; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza.

270

Med Clin (Barc) 2004;122(7):269-74

44

09

269-274 REVI 29179

26/2/04

16:11

Página 271

MANITO N, ET AL. TRATAMIENTO INOTRÓPICO EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA: ASPECTOS GENERALES Y RESULTADOS CLÍNICOS

cularización, recuperación) o bien como recurso paliativo (no candidatos a trasplante). La dobutamina y la milrinona son en este escenario los agentes más utilizados, con resultados mejores de la segunda al no provocar regulación a la baja (receptores betaadrenérgicos), lo cual permite una administración más prolongada aunque también condiciona cierta tolerancia37. Por otra parte, su potencia inotrópica es superior a la de la dobutamina (menos taquicardia y menos consumo miocárdico de oxígeno) y su combinación es sinérgica35,38. A modo de ejemplo señalamos una experiencia local (n = 13) donde la adición de milrinona (dosis de carga de 50 µg/kg en 10 min e infusión de 0,75 µg/kg/min en 6 h) a regímenes previos de dopamina y dobutamina indujo un incremento del índice cardíaco y del índice de volumen latido de un 40 y un 28%, respectivamente (p < 0,05), junto a una reducción de los índices de resistencia vascular sistémica y pulmonar de un 17 y un 30%, respectivamente (p < 0,05)35. Por otra parte, aunque poco frecuente, también representa una desventaja para la dobutamina la presentación de fenómenos de hipersensibilidad dérmica en el sitio de la infusión (eritema, prurito y flebitis) acompañada de eosinofilia39. Desde un punto de vista hemodinámico, la milrinona ostenta cierta superioridad puesto que su utilización induce una mayor caída de las presiones de llenado y una menor necesidad de asistencia complementaria con balón de contrapulsación intraaórtico40,41. Sin embargo, la necesidad de elevar las dosis de los inotrópicos preexistentes y/o sumar nuevos agentes en este contexto indica la necesidad de un sistema de asistencia circulatoria mecánica (habitualmente balón de contrapulsación intraaórtico como primera elección)42. Tal como se ha descrito con la vía oral, la vía intravenosa también se ha asociado a un aumento de la mortalidad. En un estudio multicéntrico aleatorizado y a doble ciego de referencia, se aleatorizó a 60 individuos con IC grave (CF III-IV) a recibir placebo (n = 29) o dobutamina (n = 31), cuya dosis media fue de 8,1 (3,3) µg/kg/min (infusión de 48 h por semana). Ésta promovió un incremento del gasto cardíaco de un 47% (33%) durante la titulación inicial, pero el estudio se suspendió a las 8 semanas al haberse documentado 15 muertes en el grupo dobutamina (principalmente por arritmias) frente a 5 en el placebo43. En otra experiencia aleatorizada y a doble ciego, 19 pacientes con IC de moderada a grave recibieron placebo (n = 9) o dobutamina (n = 10) en una infusión de 24 h (2 a 3 veces por semana), variando la dosis de 1 a 7,5 µg/kg/min. Los resultados a los 6 meses demostraron que no hubo diferencias significativas respecto a hospitalización por IC pero se constató una menor supervivencia en el grupo dobutamina (4,6 frente a 7,9 meses)44. Otra experiencia que también arrojó sombras sobre el uso de dobutamina en pacientes en CF III-IV fue el FIRST45, que comparó a 80 individuos que recibieron este agente con 391 que no lo recibieron. La infusión de dobutamina provocó mayor incidencia de empeoramiento de la IC además de una mayor mortalidad a los 6 meses, por lo cual le fue asignada calidad de factor de riesgo independiente de mortalidad (el 70,5 frente al 37,1%; p = 0,0001). En un estudio comparativo frente a nitroprusiato (n = 113; CF III-V) también se documentó mayor mortalidad (el 58 frente al 28%; p = 0,006) con la infusión de dobutamina (dosis de 7 [3] µg/kg/min durante 12 h/día)46. También poco concluyente fue el estudio DICE47, que halló que la administración intermitente de dobutamina (≤ 5 µg/kg/min durante 48-72 h/semana) durante 6 meses, en comparación con el tratamiento convencional, se acompañaba de menor número de hospitalizaciones (aunque no significativamente) pero con doble número de óbitos o trasplantes cardíacos (7 frente a 3). 45

El OPTIME-CHF48 es el ensayo aleatorizado más grande conducido hasta la fecha con inotrópicos intravenosos en individuos hospitalizados por agravamiento de la IC. Los pacientes (n = 951) fueron asignados aleatoriamente dentro de las primeras 48 h de su ingreso a recibir una infusión durante 4872 h de milrinona intravenosa (0,5 µg/kg/min) o placebo en forma aditiva a su tratamiento habitual (diuréticos, digoxina, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, bloqueadores beta, entre otros). Se excluyó a los enfermos con hipotensión arterial persistente (presión arterial sistólica inferior a 80 mmHg), fibrilación auricular con frecuencia ventricular superior a 100 lat/min o insuficiencia renal. El objetivo primario fue determinar si la milrinona podía reducir los días de hospitalización de causa cardiovascular en los 60 días posteriores a su infusión. Entre los objetivos secundarios se incluyó evaluar si su uso podía reducir, dentro de las 48 h de la aleatorización, los fracasos terapéuticos que se definieron como: a) acontecimientos atribuibles a la infusión de milrinona (hipotensión arterial, isquemia o arritmias); b) agravamiento de la IC, y c) persistencia de la congestión pulmonar/disnea, diuresis inadecuada y otras. La media de días de hospitalización por causas cardiovasculares fue de 6 en el grupo milrinona y 7 en el placebo (no significativo), en tanto que el fracaso terapéutico a las 48 h fue mayor en el primero (el 20,6 frente al 9,2%). Por otra parte, este grupo tuvo una mayor incidencia de arritmias ventriculares y de fibrilación auricular con mortalidades intrahospitalaria y a los 60 días también mayores (tabla 3). El ensayo OPTIME-CHF reveló que, independientemente del tratamiento asignado, la IC tiene una tasa alta de reingreso (35%) y que la mejoría hemodinámica vinculada a la milrinona no se traduce, al igual que con otros inotrópicos, en beneficios clínicos persistentes48. Por otra parte, los resultados de este estudio indican que la mayoría de los pacientes con IC descompensada no se benefician de la adición sistemática de inotrópicos a las medidas terapéuticas convencionales y que éstos debieran aplicarse sólo al subgrupo de pacientes con signos graves de hipoperfusión o hipotensión arterial en el contexto de sobrecarga volumétrica y congestión refractaria a diuréticos. Para concluir este punto, aportamos un metaanálisis de 21 estudios aleatorizados que pone en evidencia la relación existente entre la administración de simpaticomiméticos e inhibidores de la fosfodiesterasa III con el incremento de la mortalidad49: – Inhibidores de la fosfodiesterasa (12 estudios): odds ratio de 1,58, intervalo de confianza del 95%, 1,04-2,41. Mortalidad tratamiento/control: 67 pacientes (n = 642)/35 pacientes (n = 482). – Agonistas β-adrenérgicos (9 estudios): odds ratio de 2,07; intervalo de confianza del 95%, 1,23-3,49. Mortalidad tratamiento/control, 122 (n = 1.452)/52 (n = 906). TABLA 3 Resultados del estudio OPTIME48 Placebo (n = 472)

Ítem

Hospitalización CV postinfusión (días) Muerte CV intrahospitalaria (%) Muerte CV al día 60 (%) Muerte u hospitalización al día 60 (%) IAM (%) Nueva FA aguda (%) Taquicardia ventricular (%) Fibrilación ventricular (%) Hipotensión mantenida (%)

12,5 ± 14 2,3 8,9 35,3 0,4 1,5 1,3 0,6 3,2

Milrinona (n = 477)

p

12,3 ± 14 0,714 3,8 0,194 10,3 0,441 35,0 0,915 1,5 0,178 4,6 0,004 2,7 0,107 1,7 0,127 10,7 < 0,001

CV: por causas cardiovasculares; FA: fibrilación auricular.

Med Clin (Barc) 2004;122(7):269-74

271

09

269-274 REVI 29179

26/2/04

16:11

Página 272

MANITO N, ET AL. TRATAMIENTO INOTRÓPICO EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA: ASPECTOS GENERALES Y RESULTADOS CLÍNICOS

N C N

N C

NH

HN

O

N

Nuevos inotrópicos: agentes sensibilizadores del calcio H3C

H

Fig. 1. Composición química del levosimendán. El levosimendán es una estructura moderadamente lipofílica de tipo piridazinona-dinitrilo. Se diferencia de otros sensibilizadores del calcio (pimobendán, EMD-53998, EMD-57033 y MCI-154) por no ejercer efectos inhibidores de la enzima fosfodiesterasa III en dosis terapéuticas. (Figura cedida por laboratorios Abbott.)

Inotrópicos y bloqueadores beta La presencia de bloqueadores beta en individuos con IC descompensada obliga a que los agentes simpaticomiméticos como la dobutamina deban emplearse en dosis mayores (superior a 10 µg/kg/min) que las que habitualmente se requieren para incrementar el gasto cardíaco, lo que, por otra parte, puede acrecentar la resistencia vascular sistémica (efecto alfa). Por el contrario, los inhibidores de la enzima fosfodiesterasa III (milrinona) mantienen, en este contexto, sus propiedades inotrópicas indemnes al obviar al receptor betaadrenérgicos, e incluso su combinación con bloqueadores beta parece ser sinérgica a largo plazo50. A modo de ejemplo citamos una experiencia prospectiva en la que se aleatorizó a 20 pacientes con IC descompensada en tratamiento con carvedilol a recibir milrinona (n = 11) o dobutamina (n = 9). La milrinona se administró en bolos (10 min de duración) de 12,5 y 25 µg/kg separados por 15 min y, en caso de no documentarse «acontecimientos limitantes de dosis», se contempló una tercera dosis de 50 µg/kg. Por su parte la dobutamina se administró inicialmente en una infusión de 5 µg/kg/min y, de no presentarse «acontecimientos limitantes de dosis», ésta debía incrementarse cada 10 min a valores de 10, 15 y 20 µg/kg/min. Las dosis de carvedilol que estaban recibiendo previamente los grupos milrinona y dobutamina eran de 66 (25) y 66 (25) mg/día, respectivamente. Se denominó «acontecimientos limitantes de dosis» a: a) aumento de la frecuencia cardíaca al menos 15 lat/min sobre la basal; b) frecuencia cardíaca superior a 120 lat/min; c) aumento del índice cardíaco superior al 25% del basal; d) arritmia ventricular frecuente o aparición de angina de pecho, y e) caída de la presión arterial sistólica mayor de 20 mmHg de la basal o descenso de la presión capilar pulmonar mayor de 13 mmHg. Los resultados indicaron que, a partir de los 25 µg/kg, la milrinona incrementó el índice cardíaco (de 2,0 a 2,6 l/min/m2; p = 0,0001) sin aumentar significativamente la frecuencia cardíaca (de 70 a 75 lat/min; p = 0,19). Además, redujo las presiones capilar pulmonar, arterial pulmonar media y arterial media (de 24 a 18 mmHg, p = 0,0001; de 36 a 29 mmHg, p = 0,0001, y de 78 a 75 mmHg, p = 0,0002, respectivamente). Por su parte, la dobutamina sólo fue capaz de mejorar el índice cardíaco (de 2,4 a 3,3 l/min/m2; p = 0,0001) con dosis elevadas (15-20 µg/kg/min), pero éstas también incrementaron la frecuencia cardíaca (de 68 a 82 lat/min; p = 0,008), la presión arterial (de 90 a 117 mmHg; p = 0,0001) y la presión arterial pulmonar media (de 21 a 30 mmHg; p = 0,001), sin lograr reducir la presión capilar pulmonar51.

272

Med Clin (Barc) 2004;122(7):269-74

En función de lo hasta aquí señalado, el agente inotrópico de elección en un individuo con IC descompensada que está siendo tratado con bloqueadores beta debería ser un inhibidor de la enzima fosfodiesterasa III50 o quizá, como ya veremos, un sensibilizador del calcio. No obstante, consideramos que este campo requiere aún más evidencia científica confirmatoria.

Estos agentes mejoran la contractilidad miocárdica aumentando la afinidad de la troponina C por el calcio al promover una mayor estabilidad molecular sin aumentar su concentración intracelular y sin afectar a la diástole52. El levosimendán es el fármaco más importante de esta familia y, además del efecto arriba mencionado, provoca vasodilatación arteriovenosa (en los territorios coronario, pulmonar y sistémico) secundaria a la apertura de los canales de potasio dependientes de la adenosintrifosfato (figs. 1 y 2). También inhibe selectivamente, pero en dosis supraterapéuticas, la actividad de la fosfodiesterasa III, lo que lo diferencia del pimobendán, que lo hace con la dosis terapéutica52-56. Desde el punto de vista clínico y hasta la fecha, 2 han sido las experiencias más importantes efectuadas con este agente: los estudios RUSSLAN57 y LIDO58. El primero (n = 504) evaluó la seguridad y eficacia en pacientes con disfunción ventricular izquierda (congestión radiológica y/o necesidad de inotrópicos) después de un infarto agudo de miocardio reciente (antes de 5 días). Los pacientes fueron aleatorizados a placebo (n = 102) o a 4 posologías diferentes de levosimendán (n = 402) que incluyeron una dosis de carga (10 min) y otra de infusión (6 h). Este grupo estuvo integrado por los siguientes esquemas terapéuticos: 6 µg/kg + 0,1 µg/kg/min (n = 103); 12 µg/kg + 0,2 µg/kg/min (n = 100); 24 µg/kg + 0,2 µg/kg/min (n = 99), y 24 µg/kg + 0,4 µg/kg/min (n = 100). La variable de valoración final primaria fue la proporción de pacientes que hubieran desarrollado isquemia o hipotensión como consecuencia del levosimendán y los secundarios incluyeron el riesgo combinado de muerte y empeoramiento de la IC a las 6 h, 24 h, 14 días y 180 días (análisis retrospectivo) postinfusión. La incidencia de isquemia y/o hipotensión arterial fue similar en todos los grupos de tratamiento (p = 0,319), pero fue más frecuente con las dosis más elevadas. Por otra parte, estos mismos grupos experimentaron menos riesgo de muerte y empeoramiento de la IC que el grupo placebo tanto a las 6 h (el 2,0 frente al 5,9%, p = 0,033) como a las 24 h postinfusión (el 4,0 frente al 8,8%; p = 0,044). La mortalidad fue menor a los 14 días (el 11,7 frente al 19,6%; p = 0,031 y a los 180 días (el 22,6 frente al 31,4%; p = 0,053). Como conclusión, las dosis de 0,1 a 0,2 µg/kg/min de levosimendán se establecieron como óptimas57. El estudio LIDO fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego en el que se analizó la seguridad y eficacia de una infusión intravenosa de 24 h de 0,1 µg/kg/min de levosimendán (previa dosis de carga de 24 µg/kg en 10 min) frente a 5 µg/kg/min de dobutamina. La aleatorización fue 1:1 e ingresaron 103 pacientes a cada grupo con los siguientes criterios de inclusión: fracción de eyección ventricular izquierda inferior al 35%, índice cardíaco menor de 2,5 l/min/m2 y una presión capilar pulmonar media mayor de 15 mmHg. El objetivo principal del estudio se definió como la proporción de pacientes que mejoraban hemodinámicamente después de la infusión del fármaco durante 24 h (aumento de al menos el 30% en el gasto cardíaco y reducción de al menos un 25% de la presión capilar pulmonar sin necesidad de añadir otros agentes). Los objetivos se46

09

269-274 REVI 29179

26/2/04

16:11

Página 273

MANITO N, ET AL. TRATAMIENTO INOTRÓPICO EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA: ASPECTOS GENERALES Y RESULTADOS CLÍNICOS

TnC Ca++

TnT

TnC TnI

Levosimendán

Tm

Actina

TnI Ca++

TnT Tm

Actina Tm

Actina

TnI TnT

Actina

Cabeza de miosina Tm

TnC Fig. 2. Mecanismo de acción del levosimendán. El levosimendán se une en forma dependiente del calcio (Ca++) al dominio N-terminal de la troponina C incrementando su contractilidad al ser activada por el calcio. Tm: tropomiosina; Tnl: troponina subunidad I; TnT: troponina subunidad T; TnC: troponina subunidad C.

Cabeza de miosina

TnT TnI

TnC

Ca++ Levosimendán

cundarios incluyeron cambios en 24 h de distintas variables tales como índice cardíaco, volumen sistólico eyectivo, presión diastólica de la arteria pulmonar, presión media de la aurícula derecha, presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, resistencias periféricas, entre otras. Las variables de seguridad incluyeron mortalidad a los 30 y 180 días, aparición de arritmias y acontecimientos adversos entre otros. La demografía basal de ambas poblaciones fue similar y el objetivo primario se alcanzó en un 28% (n = 29) de los pacientes tratados con levosimendán frente a un 15% (n = 15) de los tratados con dobutamina (p = 0,022); 8 (8%) de los 103 sujetos pertenecientes al grupo levosimendán fallecieron en los primeros 31 días postinfusión, frente a 17 (17%) de 100 tratados con dobutamina (p = 0,049), en tanto que a los 180 días las cifras fueron 27 (26%) frente a 38 (38%) (p = 0,029). Respecto a las variables hemodinámicas, se observó que el levosimendán incrementó más el gasto cardíaco que la dobutamina pero que, comparativamente, redujo más la presión capilar pulmonar (tabla 4). Los resultados del estudio se interpretaron como que, en pacientes con IC grave y bajo gasto, el levosimendán tiene un mejor perfil que la dobutamina tanto hemodinámicamente como respecto a la mortalidad a los 180 días58.

Conclusión De acuerdo con la evidencia revisada en el presente artículo, estimamos que la utilización racional de los agentes inotrópicos positivos en la IC descompensada debiera limitarse al uso como puente al trasplante o a la recuperación (miocarditis, miocardio aturdido, etc.) y como paliativo en individuos no candidatos a trasplante. Por otra parte, su administración puede resultar provechosa en cuadros de inestabilidad hemodinámica incontrolable con congestión, grave hipoperfusión o fallo de otros parénquimas (hepático, renal, entre otros). Respecto al uso combinado de inotrópicos intravenosos y bloqueadores beta, parece ventajosa la administración de inhibidores de la enzima fosfodiesterasa III frente a los simpaticomiméticos, y en lo referente a la administración crónica por vía oral, no existe hasta la fecha otra opción válida distinta de la digoxina. Por otra parte, estimamos prometedora la irrupción de los agentes sensibilizadores del calcio (levosimendán) que, junto a un interesante número de nuevos fármacos, conforman un flamante horizonte terapéutico para los pacientes con IC59. En este contexto, el levosimendán constituye una opción inotrópica sólida en un área de la cardiología cuya evolución ha sido pobre e incluso decepcionante en las últimas décadas.

TABLA 4 Cambios hemodinámicos en el estudio LIDO58 Variable

GC (l/min) PCP (mmHg) VL (ml) PDAF (mmHg) RVS (mmHg/l/min)

Dobutamina

0,80 –3 8 –3 –4,6

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Levosimendán

p

1,09 –7 10 –6 –5,8

0,048 0,003 0,262 0,001 0,068

GC: gasto cardíaco; PCP: presión capilar pulmonar; VL: volumen latido; PDAP: presión diastólica de arteria pulmonar; RVS: resistencia vascular sistémica.

47

1. Boix Martínez R, Almazán Isla J, Medrano Albero J. Mortalidad por insuficiencia cardíaca en España, 1977-1998. Rev Esp Cardiol 2002;55: 219-26. 2. Chin MH, Goldman L. Correlates of major complications of death in patients admitted to the hospital with congestive heart failure. Arch Int Med 1996;156:1814-20. 3. Hadelman GA, Croft JB, Giles WH, Rashidee A. Hospitalisations of patients with heart failure: national hospital discharge survey 1985-1005. Am Heart J 1999;137:352-60.

Med Clin (Barc) 2004;122(7):269-74

273

09

269-274 REVI 29179

26/2/04

16:11

Página 274

MANITO N, ET AL. TRATAMIENTO INOTRÓPICO EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA: ASPECTOS GENERALES Y RESULTADOS CLÍNICOS

4. Stevenson LW. Inotropic therapy for Heart failure. N Engl J Med 1998; 339:1848-50. 5. Rapundalo ST, Solaro RJ, Kranias EG. Inotropic responses to isoproterenol and phosphodiesterase inhibitors in intact guinea pig hearts: comparison of cyclic AMP levels and phophorilation of sarcoplasmic reticulum and myofibrillar proteins. Circ Res 1989;64:104-11. 6. Bristow MR, Ginsburg R, Umans V, Fowler M, Minobe W, Rasmussen R, et al. Beta 1-and beta 2-adrenergic-receptor subpopulations in nonfailing and failing human ventricular myocardium: coupling of both receptor subtypes to muscle contraction and selective beta 1-receptor downregulation in heart failure. Circ Res 1986;59:297-309. 7. Insel PA. Adrenergic receptors: evolving concepts and clinical implications. N Engl J Med 1996;334:580-5. 8. Steen PA, Tinker JH, Pluth JR, Barnhost DA, Tarhan S. Efficacy of dopamine, dobutamine and epinephrine during emergence from cardiopulmonary bypass in man. Circulation 1978;57:378-84. 9. Goldberg Ll, Raifer SI. Dopamine receptors: application in clinical cardiology. Circulation 1985;72:245-8. 10. Leier CV, Heban PT, Huss P, Bush CA, Lewis RP. I. Comparative systemic and renal effects of dopamine and dobutamine in patients with cardiomyopathic heart failure. Circulation 1978;58:466-75. 11. Ruffolo RR Jr. Review: the pharmacology of dobutamine. Am J Med Sci 1987;294:244-8. 12. Colucci WS, Denniss AR, Leatherman GF, Quigg RJ, Ludmer PL, Marsh JD, et al. Intracoronary infusion of dobutamine to patients with and without severe congestive heart failure: dose- response relationships, correlation with circulating catecholamines, and effect of phosphodiesterase inhibition. J Clin Invest 1988;81:1103-10. 13. DiBianco R. Acute positive inotropic intervention: the phosphodiesterase inhibition. Am Heart J 1991;121:1871-5. 14. Colucci WS, Wright RF, Jaski BE, Fifer MA, Braunwald E. Milrinone and dobutamine in severe heart failure: differing hemodynamic effects and individual patient responsiveness. Circulation 1986;73(3 PT 2):175-83. 15. Jaski BE, Fifer MA, Wright RF, Braunwald E, Colucci WS. Positive inotropic and vasodilator actions of milrinone in patients severe heart failure: doseresponse relationships and comparison with nitroprusside. J Clin Invest 1985;75:642-9. 16. Lee JC, Dowing SE. Cyclic AMP and the pathogenesis of myocardial injury. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1980;27:305-18. 17. Martorana PA. The role of cyclic AMP in isoprenaline-induced cardiac necroses in the rat. J Pharm Pharmacol 1971;23:200-3. 18. Podzuweit T, Lubbe WF, Opie LH. Cyclic adenosine monophosphate, ventricular fibrillation, and antiarrhythmic drugs. Lancet 1976;1:341-2. 19. Ebbesen P. Myocardial degeneration in mice treated with dibutytyl cyclic AMP and/or theophylline. Virchows Arch 1976;372:89-95. 20. Sandusky GE, Means JR, Todd GC. Comparative cardiovascular toxicity in dogs given inotropic agents by continuous intravenous infusion. Toxicol Pathol 1990;18:268-78. 21. Leier CV, Binkley PF. Parenteral inotropic support for advanced congestive heart failure. Prog Cardiovasc Dis 1998;41:207-24. 22. Katz AM. Metabolism of the failing heart. Cardioscience 1993,4:199203. 23. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, Ivanhoe RJ, DiBianco R, Zeldis SM, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic Herat failure. N Engl J Med 1991;325:1468-75. 24. Cohn JN, Goldstein SO, Greenberg BH, Lorell BH, Bourge RC, Jaski BE, et al. A dose-dependent increase in mortality with vesnarinona among patients with severe heart failure. N Engl J Med 1998;339:1810-6. 25. Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group. Xamoterol in severe heart failure. Lancet 1990;336:1-6. 26. Van Veldhuisen DJ, Poole-Wilson PA. The underreporting of results and possible mechanisms of negative drug trials in patients with severe chronic heart failure. Int J Cardiol 2001;80:19-27. 27. Lubsen J, Just H, Hjalmarsson AC, La Framboise D, Remme WJ, Heinrich-Nols J, et al. Effect of pimobendan on exercise capacity in patients with heart failure: main results from the Pimobendan in Congestive Heart Failure (PICO) Trial Heart 1996;76:223-31. 28. Uretsky BF, Jessup M, Konstam MA, Dec GW, Leier CV, Benotti J, et al. Multicenter trial of oral enoximone in patients with moderate to moderately severe congestive heart failure. Lack of benefit compared with placebo. Enoximore Multicenter Trial Group. Circulation 1990;82:774-80. 29. Hampton JR, Van Veldhuisen DJ, Kleber FX, Cowley AJ, Ardia A, Block P, et al. Randomized study of effect of ibopamine on survival in patients with advanced Heart failure. Lancet 1997;349:971-7. 30. Shakar SF, Abraham WT, Gilbert EM, Robertson AD, Lowes BD, Zisman LS, et al. Combined oral positive inotropic and beta-blocker therapy for treatment of refractory class IV heart failure. J Am Coll Cardiol 1998;31:1336-40. 31. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525-33. 32. Leier CV, Webel J, Bush CA. The cardiovascular effects of the continuous infusion of dobutamine in patients with severe cardiac failure. Circulation 1977;56:468-72.

274

Med Clin (Barc) 2004;122(7):269-74

33. Leier CV, Huss P, Lewis RP, Unverferth DV. Drug-induced conditioning in congestive heart failure. Circulation 1982;65:1382-7. 34. Liang CS, Sherman LG, Doherty JU, Wellington K, Lee VW, Hood WB Jr. Sustained improvement of cardiac function in patients after short term infusion of dobutamine. Circulation 1984;69:113-9. 35. Harjai KJ, Mehra MR, Ventura HO. Home inotropic therapy in advanced heart failure: cost analysis and outcomes. Chest 1997;112:1298-303. 36. Domínguez de Rozas JM, Guindo Soldevila J, Rodríguez Font E, Martínez Vílchez R. Los efectos hemodinámicos de la combinación de milrinona en la insuficiencia cardíaca refractaria al tratamiento con dopamina, dobutamina y/o nitroprusiato. Rev Esp Cardiol 1994;47:682-6. 37. Packer M, Leier CV. Survival in congestive heart failure during treatment with drugs with positive inotropic actions. Circulation 1987;75(Suppl 4):55-63. 38. Monrad ES, Baim DS, Smith HS, Lanouer A, Brauwald E, Grossman W. Effects of milrinone on coronary hemodinamics and myocardial energetics in patients with congestive heart failure. Circulation 1985;41:972-80. 39. Wu CC, Chen WJ, Cheng JJ, Hsieh YY, Lien WP. Local dermal hypersensitivity from dobutamine hydrochloride (Dobutrex solution) injection. Chest 1991;99:1547-8. 40. Mehra MR, Ventura HO, Kapoor C, Stapleton DD, Zimmerman D, Smart FW. Safety and clinical utility of long-term intravenous milrinone in advanced heart failure. Am J Cardiol 1997;80:61-4. 41. Higginbotham MB, Russell SD, Mehra MR, Ventura HO. Bridging patients to cardiac transplantation. Congest Heart Fail 2000;6:238-42. 42. Galluci M, Christen A, Blanco GA. Asistencia circulatoria mecánica. En: Mautner B, editor. Cardiología basada en la evidencia y la experiencia de la Fundación Favaloro. Buenos Aires: Grupo Guía, 2003; p. 276-81. 43. Dies F, Krell MJ, Whitlow P, Liang CS, Goldenberg I, Applefeld MM, et al. Intermittent dobutamine in ambulatory outpatients with chronic cardiac failure [resumen]. Circulation 1986;74(Suppl 2):38. 44. Elis A, Bental T, Kimchi O, Ravid M, Lishner M. Intermittent dobutamine treatment in patients with chronic refractory congestive heart failure: a randomised double blind placebo-controlled study. Clin Pharmacol Ther 1998;63:682-5. 45. O’Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF, Adams KF Jr, McNulty SE, Grossman SH, et al. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International Randomised Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1999;138:78-86. 46. Capomolla S, Febo O, Opasich C, Guazzotti G, Caporotondi A, La Rovere MT, et al. Chronic infusion of dobutamine and nitroprusside in patients with end-stage heart failure awaiting heart transplantation: safety and clinical outcome. Eur J Heart Fail 2001;3:601-10. 47. Oliva F, Latini R, Politi A, Staszewsky L, Maggioni AP, Nicolis E, et al. Intermittent 6-month low-dose dobutamine infusion in severe heart failure: DICE multi-center trial. Am Heart J 1999;138:247-53. 48. Cuffe MS, Califf RM, Adams KF Jr, Benza R, Bourge R, Colucci WS, et al. Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure. JAMA 2002;287:1541-7. 49. Yusuf S, Teo KK. Inotropic agents increase mortality in patients with congestive heart failure [resumen]. Circulation 1990;82(Suppl 3):673. 50. Bristow MR, Shakar SF, Linseman JV, Lowes BD, Inotropes and betablockers: is there a need for new guidelines? J Card Fail 2001;7(Suppl 1):8-12. 51. Lowes BD, Tsvetkova T, Eichhorn EJ, Gilbert EM, Bristow MR. Milrinone versus dobutamine in heart failure subjects treated chronically with carvedilol. Int J Cardiol 2001;81:141-9. 52. Haikala H, Linden IB. Mechanisms of action of calcium-sensitizing drugs. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26(Suppl 1):10-9. 53. Holubarsch C. New inotropic concepts: rationale for and differences between calcium sensitizers and phosphodiesterase inhibitors. Cardiology 1997;88(Suppl 2):12-20. 54. Haikala H, Nissinen E, Etemadzadeh E, Levijoki J, Linden IB. Troponin C-mediated calcium sensitization induced by levosimendan does not impair relaxataion. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25:794-801. 55. Pataricza J, Hohn J, Petri A, Balogh A, Papp JG. Comparison of the vasorelaxing effect of cromakalim and the new inodilator, levosimendan, in human isolated portal vein. J Pharm Pharmacol 2000;52:213-7. 56. Yokoshiki H, Katsube Y, Sunagawa M, Sperelakis N. Levosimendan, a novel Ca2+ sensitizer, activates the glibenclamide-sensitive K+ channel in rat arterial myocytes. Eur J Pharmacol 1997;333:249-59. 57. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, Ruda MY, Golikov AP, Lazebnik LB, et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardual infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J 2002;23:1422-32. 58. Follath F, Cleland JG, Just H, Papp JG, Scholz H, Peuhkurinen K, et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendán compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 2002;360:196-202. 59. Anguita Sánchez M. Nuevos fármacos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Med Clin (Barc) 2002;119:732-3.

48