- Email: [email protected]
Trudności diagnostyczne w wykrywaniu raka wątrobowokomórkowego
Dostępne online www.sciencedirect.com
Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 24–29 www.elsevier.com/locate/onko
Praca poglądowa/Review
Trudności diagnostyczne w wykrywaniu raka wątrobowokomórkowego Diagnostic difficulties in the detection of hepatocellular carcinoma Daria Świniuch * Oddział Chemioterapii, Wielkopolskie Centrum Onkologii, Poznań, Polska Otrzymano: 22.01.2013; Zaakceptowano: 20.03.2013
Abstract Primary liver cancer (hepatocellular carcinoma) is the most commonly diagnosed cancer in the world. There is an increase in cases and deaths due to HCC. Aim of this study is to highlight the need for diagnosis of hepatocellular carcinoma and screening tests for people from high risk groups and the difficulties associated with the diagnosis of cancer. HCC is developing mostly in patients with cirrhosis, regardless its etiology. Patients with risk factors for developing primary liver cancer should have screening tests based on ultrasound performed every 6 months. The diagnosis of HCC uses ultrasound, CT and MRI and histopathological examination, to which the material is obtained by biopsy or is postoperative. There are difficulties in diagnosing hepatocellular carcinoma because of no clear differentiation characteristics with cirrhotic changes in the liver, especially in the early stages of cancer. The basic methods in the detection of HCC are computer tomography imaging in the arterial phase, portal and balance venous, magnetic resonance imaging. Barcelona Clinic Liver Cancer Group guidelines allow the diagnosis of HCC in patients with liver cirrhosis only on the basis of the results from dynamic CT or MR, without performing a biopsy. There are several staging systems of HCC, which are used to determine prognosis and appropriate therapy qualification. The most practical is the Barcelona Clinic Liver classification Cancer (BCLC). Early detection of primary liver cancer makes the treatment effective. © 2013 Wielkopolskie Centrum Onkologii. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. Słowa kluczowe: rak wątrobowokomórkowy; badania przesiewowe; diagnostyka histologiczna i obrazowa; biopsja; klasyfikacja BCLC Keywords: Hepatocellular carcinoma; Screening tests; Diagnosis and histological imaging; biopsy; BCLC classification
1. Wstęp Rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma; HCC) należy obecnie do najczęściej rozpoznawanych nowotworów. Szacuje się, że jest on trzecią przyczyną zgonów na świecie i siódmą w Europie. Co więcej, na świecie obserwuje się wzrost zachorowań i zgonów z powodu HCC [1,2]. Rak wątrobowokomórkowy w 90% rozwija się w marskiej wątrobie. U podłoża marskości wątroby upatruje się czynniki infekcyjne, tj. przewlekłe zapalenie wątroby typu B i C, koinfekcję z zakażeniem HIV, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), czynniki związane z otyłością i insulinoopornością, alkoholową chorobę wątroby, narażenie na aflatoksynę B, hemochromatozę, hormony i szereg innych czynników, których powiązanie z rozwojem HCC należy jednak ostatecznie potwierdzić. Rokowanie chorych na raka wątrobowokomórkowego jest złe. Ma to niewątpliwie związek z późnym rozpoznaniem choroby, ale także z istniejącą marskością wątroby, prowadzącą do jej poważnej dysfunkcji. Leczenie HCC wymaga podejścia interdyscyplinarnego i dużej wiedzy klinicznej na temat powikłań leczenia i skutków niewydolności wątroby. W zależności od stopnia zaawansowania, w HCC wykorzystuje się leczenie chirurgiczne, miejscowe oraz systemowe.
* Adres do korespondencji: Wielkopolskie Centrum Onkologii, Oddział Chemioterapii, ul Garbary 15, 61-866 Poznań. Tel.: +48501322140. Adres email: [email protected] 1734-0489/$ © 2013 Wielkopolskie Centrum Onkologii. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.onko.2013.03.003
D. Świniuch / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 24–29
25
2. Epidemiologia i czynniki ryzyka Rak wątroby jest szóstym pod względem częstości nowotworem i stanowi 7% wszystkich nowotworów. Ponad 90% przypadków pierwotnego raka wątroby stanowi HCC. Pierwotny rak wątrobowokomórkowy należy do najczęstszych nowotworów na świecie. Rozpoznaje się go coraz częściej na całym świecie, a częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem [1]. Ogólne wskaźniki zapadalności i umieralności w 2008 r. wynosiły w Europie odpowiednio 60 000 i 65 240 przypadków [3]. HCC częściej obserwowany jest u mężczyzn, a stosunek zachorowań mężczyzn do kobiet szacuje się na 2:4 [3]. Szczyt zachorowań przypada na 6.–7. dekady życia. Zapadalność na HCC ma wyraźny związek z rozkładem geograficznym. Najwięcej przypadków, bo aż 85%, odnotowuje się w Arabii Subsaharyjskiej, Azji Wschodniej i Malezji [3,4]. Należy zwrócić uwagę na fakt, że wzrost zachorowań na ten nowotwór rośnie w krajach o wysokim statusie socjoekonomicznym [4,5]. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych wskaźnik zgonów związanych z HCC wzrósł do 40%, a w takich krajach, jak np. Dania, Austria, Niemcy, Grecja, Irlandia, w ostatniej dekadzie wzrosła śmiertelność wśród mężczyzn [2,6,7]. W związku z rozpoznawaniem raka w późnym stadium odsetek 5-letnich przeżyć nie przekracza w Europie 9% [8]. W Polsce zapadalność wynosi 5,7:100 000 i 2,7:100 000 odpowiednio wśród mężczyzn i kobiet, a liczba zgonów w naszym kraju przewyższa liczbę zachorowań [9]. Zapalenie wątroby typu B i C, alkohol i aflatoksyny, należą do grupy najczęstszych czynników ryzyka HCC. W krajach rozwiniętych najczęstszą przyczyną raka jest HCV, podczas gdy w Azji Wschodniej jako czynnik ryzyka dominuje przewlekłe zapalenie wątroby typu B [4]. Oprócz zakażenia HCV lub HBV bardzo istotne znaczenie mają koinfekcje HIV oraz wirusami hepatotropowymi D, które znacząco zwiększają ryzyko rozwoju HCC [9]. Bardzo istotnym czynnikiem rozwoju HCC jest marskość wątroby, do rozwoju której, oprócz przewlekłego zapalenia wirusowego wątroby, przyczyniają się: spożywanie alkoholu i związany z tym rozwój alkoholowego stłuszczenia wątroby, NASH, metaboliczne choroby wątroby: hemochromatoza, niedobór a1-antytrypsyny, porfiria skórna późna, glikogenozy, choroba metaboliczna, cukrzyca oraz leki, takie jak estrogeny, doustne środki antykoncepcyjne [9]. Należy podkreślić fakt, że pierwotny rak wątrobowokomórkowy rozwija się u ok. 1/3 pacjentów z marskością wątroby [10]. 3. Profilaktyka HCC W zapobieganiu rozwojowi HCC istotne znaczenie ma pierwotna profilaktyka zakażeń poprzez stosowanie szczepień przeciwko HBV. Zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia, zaleca się szczepienia u wszystkich noworodków i w grupach o podwyższonym ryzyku zachorowania, m.in. pracowników służby zdrowia, osób podróżujących do regionów, gdzie notuje się zwiększoną zachorowalność na wirusowe zapalenie wątroby typu B [11]. Bardzo ważna jest również świadomość możliwości zakażenia np. HCV, HBV czy HIV. W tym miejscu należy podkreślić dużą rolę edukacji społeczeństwa. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i C powinni otrzymać leczenie przeciwwirusowe zgodnie z aktualnymi wytycznymi EASL (European Association for the Study of the Liver). W leczeniu HBV wykorzystuje się m.in. interferon, lamiwudynę, telbiwudynę, tenofowir [2]. Nie należy również zapominać, jak ważną rolę w zapobieganiu rozwojowi marskości wątroby, a tym samym HCC, odgrywa poprawa nawyków żywieniowych, ograniczenia spożywania alkoholu i palenia papierosów. Niestety na wiele czynników, które przyczyniają się do rozwoju tego nowotworu, nie mamy wpływu. 4. Badania przesiewowe Aby skutecznie leczyć pierwotnego raka wątrobowokomórkowego, należy dążyć do jak najwcześniejszego jego wykrycia. Na uwagę zasługują badania przesiewowe, które z powodzeniem można stosować w grupie pacjentów o podwyższonym ryzyku zachorowania na HCC. Badania te obejmują testy serologiczne i badanie obrazowe, którym jest USG. Badanie to jest powszechnie akceptowalne, nieinwazyjne i wykazuje się odpowiednią dokładnością diagnostyczną. Czułość badania wynosi 58–89%, a swoistość powyżej 90% [12]. Zaawansowany HCC objawia się m.in. powiększeniem wątroby, żółtaczką, wodobrzuszem, nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych. Badaniem USG natomiast można wykryć zmianę jeszcze przed pojawieniem się objawów klinicznych, co dowiedziono w przeprowadzonej metaanalizie 19 badań [13]. Nie należy również zapominać o trudnościach, które wiążą się z wykrywaniem zmiany w badaniu USG. W marskiej wątrobie, co dotyczy większości chorych, brak jest jednoznacznych cech różnicujących. Wątroba jest niejednorodna, z licznymi guzkami regeneracyjnymi, co dodatkowo utrudnia rozpoznanie [14]. Stąd osoba przeprowadzająca takie badanie powinna wykazywać się dużym doświadczeniem w tej dziedzinie. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami EASL [2]: - badania przesiewowe powinny być wykonywane we wszystkich populacjach podwyższonego ryzyka z zastosowaniem badania USG jamy brzusznej co 6 miesięcy, - gdy wykryto guzek mniejszy niż 1 cm, badanie należy przeprowadzać co 4 miesiące, - u pacjentów po resekcji lub leczeniu lokoregionalnym badanie należy przeprowadzać co 3–4 miesięcy,
26
D. Świniuch / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 24–29
- badanie przesiewowe USG w kierunku HCC należy również przeprowadzać u pacjentów oczekujących na transplantację wątroby. Badania laboratoryjne najczęściej ujawniają nieprawidłowości charakterystyczne dla marskiej wątroby. Jednak najbardziej swoistym i najszerzej ocenianym markerem w kontekście HCC jest poziom AFP. Stężenie AFP do 20 ng/ml uznaje się z prawidłowe. Stale podwyższone stężenie tego markera wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju HCC. Należy jednak pamiętać, że wahania poziomu a-fetoproteiny często występują u pacjentów w przebiegu zaostrzenia choroby podstawowej lub zaostrzenia samego zakażenia HBV i HCV. Podwyższony poziom AFP występuje w marginalnym odsetku wczesnego HCC [15,16]. Wczesna wartość diagnostyczna oceniana jest na 9–32%, w związku z powyższym ocena stężenia AFP jako testu serologicznego w badaniach przesiewowych jest suboptymalna i nie zaleca się równoległego oznaczania jego poziomu wraz z badaniem USG [2,17]. 5. Diagnostyka HCC i trudności z nią związane W diagnostyce pierwotnego raka wątrobowokomórkowego wykorzystuje się dwie podstawowe metody: nieinwazyjną, do której można zaliczyć USG, TK i NMR, oraz badanie histopatologiczne na podstawie biopsji lub materiału pooperacyjnego [18]. Pomimo że najnowsze wytyczne dopuszczają wykorzystanie tylko jednej z metod do postawienia rozpoznania, to jednak częste trudności diagnostyczne wymagają zastosowania obu metod. Badania cytologiczne lub histopatologiczne są metodami standardowymi w rozpoznaniu każdego typu nowotworu. Jednak w przypadku HCC, w 2000 roku, panel ekspertów EASL opracował kryteria diagnostyczne tego nowotworu, w których dopuszczono możliwość rozpoznania pierwotnego raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z marskością wątroby na podstawie charakterystycznych cech radiologicznych w dwóch badaniach lub jednym badaniu, pod warunkiem podwyższonego stężenia AFP (tzw. kryteria barcelońskie) [19]. Kolejne lata przyniosły uaktualnienie powyższych wytycznych, gdzie obecnie u pacjentów z marskością wątroby, z guzkami > 2 cm można rozpoznać HCC na podstawie typowych cech radiologicznych w jednym badaniu obrazowym. W guzkach wielkości 1–2 cm zaleca się stosowanie dwóch technik obrazowania, tj. 4-fazowej wielorzędowej TK lub dynamicznego MR z kontrastem. W przypadku wątpliwości lub przy nietypowych cechach w badaniu nieinwazyjnym zaleca się wykonanie biopsji. Badanie USG nie jest rekomendowane jako metoda diagnostyczna [20]. 5.1. USG Czułość badania ultrasonograficznego u pacjentów z marskością wątroby wynosi ok. 75–90% [14,21]. Jak wspomniano wcześniej, jest ono wykorzystywane do badań przesiewowych, a jego celem jest wykrycie możliwie jak najmniejszej zmiany. Trzy postacie morfologiczne, które można wykryć tym badaniem, to: pojedynczy guz, postać wieloogniskowa i postać naciekająca [9]. Zmiany ogniskowe wykrywane w USG mogą objawiać się jako guzki hipo-, hiper- i izoechogeniczne o zmienionej architektonice [14]. Należy pamiętać, że HCC jest guzem o bogatym unaczynieniu, a jego obraz radiologiczny oparty jest na dynamice tego unaczynienia. Do oceny i obserwowania jego zmian w czasie rzeczywistym wykorzystuje się technikę USG z kontrastem. Badaniem tym można wykryć zmiany wielkości 1–2 cm [9]. Jednak ma ono swoje ograniczenia. Jak pokazało badanie, które ukazało się w czasopiśmie Hepatology w 2009 r., podobny schemat unaczynienia guza w USG z kontrastem miały dwa nowotwory: HCC i rak dróg żółciowych [14,22]. Jak już wspomniano, uaktualnione w 2010 roku kryteria barcelońskie wykluczają z diagnostyki USG, ze względu na zbyt duży odsetek wyników fałszywie dodatnich w rozpoznawaniu raka dróg żółciowych [14,20]. 5.2. Tomografia komputerowa Wielofazowa spiralna tomografia komputerowa jest podstawową metodą wykrywania pierwotnego raka wątrobowokomórkowego [23,24]. Obraz HCC uzyskuje się w fazie tętniczej, żylnej wrotnej i równowagi. Ze względu na bogate unaczynienie większość guzów jest widoczna w fazie tętniczej. Wg kryteriów barcelońskich, HCC u chorego z marskością wątroby można rozpoznać, gdy: - ognisko ulega silnemu wzmocnieniu w fazie tętniczej, - w fazie żylnej lub równowagi następuje wypłukanie środka kontrastowego. Przeważającą ilość HCC można wykryć w fazie tętniczej i żylnej. Faza opóźniona (równowagi) służy m.in. do uwidocznienia torebki rzekomej, która jest dodatkowym czynnikiem prognostycznym [14,24]. 5.3. Tomografia rezonansu magnetycznego Drugim podstawowym badaniem nieinwazyjnym w diagnostyce HCC jest rezonans magnetyczny. Guzki w obrazach T1-zależnych uwidaczniają się jako zmiany hipointensywne, a w obrazach T2-zależnych – hiperintensywne [14]. Badanie dynamiczne po podaniu środka kontrastującego przeprowadza się w analogiczny sposób jak badanie tomografii komputerowej. W fazie
D. Świniuch / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 24–29
27
tętniczej widoczne są zmiany dobrze unaczynione, natomiast guzki o miernym unaczynieniu widoczne są w fazie żylnej wrotnej. W różnicowaniu guzków złośliwych od regeneracyjnych występujących w marskiej wątrobie pomaga fakt, że zmiany łagodne ulegają wzmocnieniu w fazie żylnej, a wzmocnienie to utrzymuje się do fazy równowagi [14]. Intensywność w obrazach T2-zależnych wzrasta wraz ze stopniem złośliwości zmiany [25]. HCC w większości rozwija się w marskiej wątrobie i niekiedy guzy te są ubogo unaczynione. Może to prowadzić do pewnych trudności diagnostycznych w odróżnieniu zmian łagodnych od złośliwych, bowiem duże guzki regeneracyjne lub dysplastyczne mogą wzmacniać się w fazie tętniczej, natomiast zmiany nowotworowe pierwotne o słabym unaczynieniu mogą wykazywać niską intensywność sygnału w obrazie T2-zależnym [14,23]. Do wykrywania małych ognisk nowotworu w wątrobie służy faza tętnicza, gdyż zmiany te wielokrotnie nie są widoczne w obrazach T1- i T2-zależnych. Wg Burrela i wsp., tylko połowa zmian o śr. mniejszej niż 2 cm, a wzmacniająca się w fazie tętniczej, może być zmianą odpowiadającą HCC [26]. Dlatego w różnicowaniu wczesnych postaci HCC o wielkości mniejszej niż 2 cm z guzkami regeneracyjnymi należy brać pod uwagę wypłukiwanie środka kontrastowego w fazie żylnej lub równowagi wrotnej [14]. Odmianą pierwotnego raka wątrobowokomórkowego, która również może stwarzać pewne trudności w różnicowaniu z ogniskowym rozrostem guzkowym ( focal nodular hyperplasia; FNH), jest rak włóknisto-blaszkowy. W badaniach obrazowych przedstawia się jako rozległa centralna blizna ze zwapnieniami. Postać ta w KT występuje jako zmiana hipodensyjna, dobrze odgraniczona i bogato unaczyniona, ulegająca wzmocnieniu w fazie tętniczej i żylnej wtórnej. W USG natomiast jest to rozległa zmiana, wewnątrz której widoczna jest blizna hyperechogenna [9,14]. Pierwotny rak wątrobowokomórkowy daje również przerzuty odległe m.in. do płuc, kości, nadnerczy, mózgu, w diagnostyce których niezbędne są wyżej opisane badania obrazowe. 5.4. Patomorfologia W obrazie makroskopowym raka wątrobowokomórkowego wyróżniamy trzy postacie: pojedynczy guz o średnicy powyżej 2 cm, postać wieloogniskową i postać rozlaną. Pojedynczy guz stwierdzamy u ok. połowy chorych, może on mieć tzw. torebkę rzekomą, która wiąże się z lepszym rokowaniem. W małych ogniskach HCC bardzo często obserwuje się obszary martwicy, stłuszczenia oraz krwawienia. W postaci rozlanej widoczne są nieregularne, rozległe, źle odgraniczone nacieki, z widocznymi wokół guzkami satelitarnymi. Postać rozsiana natomiast, to mnogie guzki w całej wątrobie, które makroskopowo bardzo trudno jest odróżnić od guzków regeneracyjnych w marskiej wątrobie. Charakterystyczną cechą raka wątrobowokomórkowego w obrazie histopatologicznym jest jego bogate unaczynienie [9]. Bardzo często obserwuje się nacieki naczyń, tj. gałęzi żyły wrotnej, żył wątrobowych, ale także dróg żółciowych, jak również pojawianie się zatorów nowotworowych w świetle naczyń, co jest główną przyczyną tworzenia przerzutów [14,27]. Odmianą histopatologiczną HCC jest rak włóknisto-blaszkowy. Jest to postać dość rzadka, niezwiązana etiologicznie z marskością wątroby. Występuje częściej u osób młodych i w rejonie Europy Zachodniej. Guz ten rośnie rozprężająco, ale ma łagodniejszy przebieg. Obserwuje się wysoki poziom AFP w tkance wątrobowej i surowicy [9]. Patologiczne rozpoznanie HCC zostało oparte na definicji Międzynarodowej Grupy Konsensusu ds. Raka Wątrobowokomórkowego [2]. Zalecane jest ono w przypadku wszystkich guzów wątroby bez marskości oraz w przypadku zmian wątpliwych w marskiej wątrobie, które nie dają charakterystycznego obrazu w badaniach nieinwazyjnych. Materiał do oceny patologicznej można uzyskać poprzez biopsję cienkoigową, gruboigłową oraz badając usuniętą zmianę z wątroby. Czułość biopsji wątroby jest uzależniona od lokalizacji zmiany, doświadczenia patologa oraz od wielkości badanego guza [2]. Rozpoznanie histopatologiczne sprawia trudności przy zmianach 1–2 cm. Dopiero w guzkach dwucentymetrowych czułość badania sięga 95% przy biopsji gruboigłowej. Znacznie trudniej uzyskać wiarygodne potwierdzenie HCC w biopsji cienkoigłowej [9]. Ze względu na to, że cechą histopatologiczną HCC jest naciekanie podścieliska, które może nie być widoczne w bioptacie, różnicowanie zmian dysplastycznych i wczesnego HCC nadal stwarza wiele trudności. Przeprowadzono szereg badań, w których oceniono prospektywnie metodami immunohistochemicznymi wiarygodność niektórych markerów wczesnego HCC. Markerem, którego czułość wynosi 68–72%, a swoistość przekracza 92%, jest GPC3, podobnie jak kombinacje innych markerów białkowych, takich jak HSP70, GPC3 i syntetazy glutaminowej. Czułość ich sięgała 72%, a swoistość 100% [2]. Międzynarodowa Grupa Konsensusu ds. Raka Wątrobowokomórkowego zaleca rozpoznanie HCC przy dodatnim wyniku co najmniej dwóch ww. markerów [28]. Należy zaznaczyć, że w przypadku braku diagnozy po wykonaniu biopsji wątroby badanie powinno się powtórzyć po 2–4 tygodni, celem ponownego ustalenia rozpoznania. Niejednokrotnie problemem są trudności w pobraniu materiału, jak i przeciwwskazania do wykonania biopsji. Warto zaznaczyć, że nakłucie zmiany wiąże się z powikłaniami w postaci krwawienia (szczególnie w przypadku biopsji gruboigłowej), a także niewielkim ryzykiem rozsiewu choroby [29]. 5.5. Objawy kliniczne i badania laboratoryjne W rozpoznaniu HCC u pacjentów potencjalnie zagrożonych tym nowotworem, oprócz badań histologicznych i obrazowych, bardzo istotna jest sama symptomatologia choroby. Pierwotny rak wątroby, zwłaszcza u pacjentów bez
D. Świniuch / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 24–29
28
marskości, może przebiegać w początkowym okresie bezobjawowo. Niestety znaczny odsetek chorych trafia do lekarza z objawami dekompensacji wątroby w postaci wodobrzusza, krwawienia z żylaków przełyku, masywnych obrzęków na kończynach dolnych, a nawet z objawami encefalopatii wątrobowej. Badając pacjenta, należy zwrócić uwagę na inne charakterystyczne zmiany w przebiegu samej marskości wątroby, tj. pajączki skórne, rumień dłoniowy, wytworzone krążenie oboczne w przebiegu nadciśnienia wrotnego, co wielokrotnie pomoże zakwalifikować chorego do grupy podwyższonego ryzyka rozwoju HCC. Również w badaniach laboratoryjnych u pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby obserwuje się liczne nieprawidłowości: małopłytkowość, która czasem przechodzi w nadpłytkowość, zaburzenia układu krzepnięcia, hipoalbuminemię, obniżone stężenia białka całkowitego, wzrost transaminaz (często przewaga AST nad ALT), hiperbilirubinemię, znacznie podwyższone stężenie AFP [9]. 6. Podsumowanie Pierwotny rak wątrobowokomórkowy jest nowotworem, którego rokowanie zależy m. in od stanu sprawności pacjenta i funkcji wątroby. Wczesna diagnostyka, która sprawia wiele trudności, jest bardzo ważną, integralna częścią opieki nad pacjentami z HCC. W aktualnych wytycznych EASL-EORTC zaleca się rozpoznanie HCC oparte na kryteriach nieinwazyjnych lub wynikach badania histopatologicznego. Zaleca się wykonanie barwienia immunologicznego w kierunku GPC3, HSP70 i syntetazy glutaminowej. Kryteria nieinwazyjne można stosować tylko u pacjentów z marskością wątroby przy użyciu 4-rzędowej TK lub dynamicznego MR z kontrastem. Jeśli wynik badania jest niejednoznaczny, należy wykonać biopsję zmiany [2]. Określenie stopnia rozległości zmian oraz wydolności wątroby, w celu prawidłowego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego, możliwe jest dzięki zastosowaniu kilku klasyfikacji oceny zaawansowania i rokowania nowotworu. Do tego celu stosuje się m.in. zmodyfikowaną skalę TNM, skalę Okudy, Child-Pugh, klasyfikację mediolańską oraz najbardziej praktyczną klasyfikacje Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), w której zawarte dane kliniczne dostarczają informacji na temat rokowania i przydziału do najbardziej odpowiedniego leczenia. Analizując powyższą skalę, widzimy, jak ważne jest wczesne rozpoznanie nowotworu i niedopuszczenie do ciężkiej niewydolności wątroby. Tylko chorzy we wczesnym stadium zaawansowania choroby i w dobrym stanie sprawności (0 i A wg BCLC) ze zmianami pojedynczymi lub 3 guzkami < 3 cm, są kandydatami do leczenia chirurgicznego (resekcja, transplantacja wątroby), mogącego prowadzić do wyleczenia. Dla pacjentów w pośrednim stadium zaawansowania (B wg BCLC), gdzie występują zmiany wieloguzkowe, oraz w stadium zaawansowanym z przerzutami odległymi i guzami objawowymi (C wg BCLC) prawidłowym postępowaniem jest zastosowanie odpowiednio chemoembolizacji przeztętniczej (TACE) i terapii sorafenibem – inhibitorem wielu kinaz tyrozynowych [2]. Ważnym elementem terapii pacjentów z HCC i infekcją HCV lub HBV jest leczenie przeciwwirusowe [29]. Pierwotny rak wątrobowokomórkowy jest więc nowotworem wymagającym interdyscyplinarnego podejścia klinicznego, a losy chorego i powodzenie jakiejkolwiek terapii zależą przede wszystkim od wczesnego, prawidłowego wykrycia choroby, w czym obecne możliwości diagnozowania, jak i doświadczenie personelu, są niezwykle pomocne. Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje. Finansowanie/Financial support Nie występuje. Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. Piśmiennictwo/References [1] [2] [3] [4] [5]
H.B. El Serag, A.C. Mason, Rising, incidence of hepatocellular carcinomain the United States, N Engl J Med 340 (1999) 745–750. EASL-EORTC, Clinical Practice Guidelines, Management of hepatocellular carcinoma, J Hepatol 56 (2012) 908–943. IARC.
D. Świniuch / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 24–29
29
[8] M. Sant, C. Allemani, M. Santaquilani, et al., EUROCARE-4. Survival of cancer patients diagnosed In 1995-1999. Results and commentary, Eur J Cancer 45 (2009) 931–991. [9] Simon K, Krzemieniecki K. Kompendium postępowania w nowotworach wątroby. Termedia, Poznań 2012. [10] A. Sangiovanni, G.M. Prati, P. Fasani, G. Ronchi, R. Romeo, M. Mannini, et al., The natural history of compansed cirrhosis due to hepatitis C virus: a 17-year cohort study of 214 patients, Hematology 43 (2006) 1303–1310. [11] World Health Organization, Hepatitis B vaccines, Weekly epidemiological record of the World Health Organization 84 (2009) 405–420. [12] L. Bolondi, Screening for hepatocellular carcinoma in cirrhosis, J Hepatol 39 (2003) 1076–1084. [13] A. Singal, M.L. Volk, A. Waljee, R. Salgia, P. Higgins, M.A. Rogers, Metaanalysis: surveillance with ultrasound for early -stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis, Aliment Pharmacol Ther 30 (2009) 37–47. [14] E. Szurowska, T. Nowicki, T. Studniarek, Diagnostyka obrazowa raka pierwotnego wątroby, Onkol Prak Klin 7 (2011) 73–83. [15] A.M. Di Bisceglie, R.K. Sterling, R.T. Chung, J.E. Everhart, J.L. Dienstag, H.L. Bonkowsky, HALT-C Group, Serum alpha-fetoprotein levels in patient with advanced hepatitis C: result from the HALT-C Trial, J Hepatol 43 (2005) 434–441. [16] T. Yamashita, M. Forgues, W. Wang, J.W. Kim, Q. Ye, H. Jia, et al., EpCAM and alpha-fetoprotein expression defines novel prognostic subtypes of hepatocellular carcinoma, Cancer Res 68 (2008) 1451–1461. [17] M. Sherman, Alphafetoprotein: an obituary, J Hepatol 34 (2001) 603–605. [18] K. Połom, D. Murawa, P. Murawa, Flat epithelial atypia diagnosed on core needle biosy – clinical challenge, Rep Pract Oncol Radiother 17 (2012) 93–96. [19] J. Bruix, M. Sherman, J.M. Llovet, et al., EASL Panel of Expert of HCC. Conclusion of Barcelona 2000 EASL, J. Hepatol 35 (2001) 421–430. [20] J. Bruix, M. Sherman, Management of hepatocellular carcinoma: un update, Hepatology 53 (2011) 1020–1022. [21] J.C. Trinchet, M.H. Aurousseau, F. Mal, C. Meicler, et al., Prospective study of screening for hepatocellular carcinoma in Caucasian patients with cirrhosis, J Hepatol 20 (1994) 65–80. [22] J. Rimola, A. Forner, M. Reig, R. Vilana, C.R. de Lope, C. Ayuso, et al., Cholangiocarcinoma in cirrhosis: absence of contrast washout in deleyed phases by magnetic resonance imaging avoids misdiagnosis of hepatocellular carcinoma, Hepatology 50 (2009) 791–798. [23] J. Ward, P.J. Robinson, How to detect hepatocellular carcinoma in cirrhosis, Eur Radiol 12 (2002) 2258–2272. [24] J. Bruix, M. Sherman, Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases, Hepatology 42 (2005) 1209–1236. [25] M. Ebara, H. Fukuda, Y. Kojima, N. Morimoto, M. Yoshikawa, N. Sugiura, et al., Small hepatocellular carcinoma, Radiology 210 (1999) 81–88. [26] M. Burrel, J.M. Llovet, C. Ayuso, C. Iglesias, M. Sala, R. Miquel, et al., MRI angiography is superior to helical CT for detection of HCC prior to liver transplantation an explant correlation, Hepatology 38 (2003) 1034–1042. [27] A. Spychała, D. Murawa, K. Korski, The clinical importance of micrometastases within the lymphatic system in patients after total gastrectomy, Rep Pract Oncol Radiother 16 (6) (2011) 232–236. [28] International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia, Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a raport of the international consensus group for hepatocellular neoplasia, Hepatology 49 (2009) 658–664. [29] M. Pazgan-Simon, K. Simon, Problemy diagnostyczne w rozpoznawaniu raka pierwotnego wątroby, Hepatologia 11 (2011) 71–74.
Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 24–29 www.elsevier.com/locate/onko
Praca poglądowa/Review
Trudności diagnostyczne w wykrywaniu raka wątrobowokomórkowego Diagnostic difficulties in the detection of hepatocellular carcinoma Daria Świniuch * Oddział Chemioterapii, Wielkopolskie Centrum Onkologii, Poznań, Polska Otrzymano: 22.01.2013; Zaakceptowano: 20.03.2013
Abstract Primary liver cancer (hepatocellular carcinoma) is the most commonly diagnosed cancer in the world. There is an increase in cases and deaths due to HCC. Aim of this study is to highlight the need for diagnosis of hepatocellular carcinoma and screening tests for people from high risk groups and the difficulties associated with the diagnosis of cancer. HCC is developing mostly in patients with cirrhosis, regardless its etiology. Patients with risk factors for developing primary liver cancer should have screening tests based on ultrasound performed every 6 months. The diagnosis of HCC uses ultrasound, CT and MRI and histopathological examination, to which the material is obtained by biopsy or is postoperative. There are difficulties in diagnosing hepatocellular carcinoma because of no clear differentiation characteristics with cirrhotic changes in the liver, especially in the early stages of cancer. The basic methods in the detection of HCC are computer tomography imaging in the arterial phase, portal and balance venous, magnetic resonance imaging. Barcelona Clinic Liver Cancer Group guidelines allow the diagnosis of HCC in patients with liver cirrhosis only on the basis of the results from dynamic CT or MR, without performing a biopsy. There are several staging systems of HCC, which are used to determine prognosis and appropriate therapy qualification. The most practical is the Barcelona Clinic Liver classification Cancer (BCLC). Early detection of primary liver cancer makes the treatment effective. © 2013 Wielkopolskie Centrum Onkologii. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. Słowa kluczowe: rak wątrobowokomórkowy; badania przesiewowe; diagnostyka histologiczna i obrazowa; biopsja; klasyfikacja BCLC Keywords: Hepatocellular carcinoma; Screening tests; Diagnosis and histological imaging; biopsy; BCLC classification
1. Wstęp Rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma; HCC) należy obecnie do najczęściej rozpoznawanych nowotworów. Szacuje się, że jest on trzecią przyczyną zgonów na świecie i siódmą w Europie. Co więcej, na świecie obserwuje się wzrost zachorowań i zgonów z powodu HCC [1,2]. Rak wątrobowokomórkowy w 90% rozwija się w marskiej wątrobie. U podłoża marskości wątroby upatruje się czynniki infekcyjne, tj. przewlekłe zapalenie wątroby typu B i C, koinfekcję z zakażeniem HIV, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), czynniki związane z otyłością i insulinoopornością, alkoholową chorobę wątroby, narażenie na aflatoksynę B, hemochromatozę, hormony i szereg innych czynników, których powiązanie z rozwojem HCC należy jednak ostatecznie potwierdzić. Rokowanie chorych na raka wątrobowokomórkowego jest złe. Ma to niewątpliwie związek z późnym rozpoznaniem choroby, ale także z istniejącą marskością wątroby, prowadzącą do jej poważnej dysfunkcji. Leczenie HCC wymaga podejścia interdyscyplinarnego i dużej wiedzy klinicznej na temat powikłań leczenia i skutków niewydolności wątroby. W zależności od stopnia zaawansowania, w HCC wykorzystuje się leczenie chirurgiczne, miejscowe oraz systemowe.
* Adres do korespondencji: Wielkopolskie Centrum Onkologii, Oddział Chemioterapii, ul Garbary 15, 61-866 Poznań. Tel.: +48501322140. Adres email: [email protected] 1734-0489/$ © 2013 Wielkopolskie Centrum Onkologii. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. All rights reserved. http://dx.doi.org/10.1016/j.onko.2013.03.003
D. Świniuch / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 24–29
25
2. Epidemiologia i czynniki ryzyka Rak wątroby jest szóstym pod względem częstości nowotworem i stanowi 7% wszystkich nowotworów. Ponad 90% przypadków pierwotnego raka wątroby stanowi HCC. Pierwotny rak wątrobowokomórkowy należy do najczęstszych nowotworów na świecie. Rozpoznaje się go coraz częściej na całym świecie, a częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem [1]. Ogólne wskaźniki zapadalności i umieralności w 2008 r. wynosiły w Europie odpowiednio 60 000 i 65 240 przypadków [3]. HCC częściej obserwowany jest u mężczyzn, a stosunek zachorowań mężczyzn do kobiet szacuje się na 2:4 [3]. Szczyt zachorowań przypada na 6.–7. dekady życia. Zapadalność na HCC ma wyraźny związek z rozkładem geograficznym. Najwięcej przypadków, bo aż 85%, odnotowuje się w Arabii Subsaharyjskiej, Azji Wschodniej i Malezji [3,4]. Należy zwrócić uwagę na fakt, że wzrost zachorowań na ten nowotwór rośnie w krajach o wysokim statusie socjoekonomicznym [4,5]. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych wskaźnik zgonów związanych z HCC wzrósł do 40%, a w takich krajach, jak np. Dania, Austria, Niemcy, Grecja, Irlandia, w ostatniej dekadzie wzrosła śmiertelność wśród mężczyzn [2,6,7]. W związku z rozpoznawaniem raka w późnym stadium odsetek 5-letnich przeżyć nie przekracza w Europie 9% [8]. W Polsce zapadalność wynosi 5,7:100 000 i 2,7:100 000 odpowiednio wśród mężczyzn i kobiet, a liczba zgonów w naszym kraju przewyższa liczbę zachorowań [9]. Zapalenie wątroby typu B i C, alkohol i aflatoksyny, należą do grupy najczęstszych czynników ryzyka HCC. W krajach rozwiniętych najczęstszą przyczyną raka jest HCV, podczas gdy w Azji Wschodniej jako czynnik ryzyka dominuje przewlekłe zapalenie wątroby typu B [4]. Oprócz zakażenia HCV lub HBV bardzo istotne znaczenie mają koinfekcje HIV oraz wirusami hepatotropowymi D, które znacząco zwiększają ryzyko rozwoju HCC [9]. Bardzo istotnym czynnikiem rozwoju HCC jest marskość wątroby, do rozwoju której, oprócz przewlekłego zapalenia wirusowego wątroby, przyczyniają się: spożywanie alkoholu i związany z tym rozwój alkoholowego stłuszczenia wątroby, NASH, metaboliczne choroby wątroby: hemochromatoza, niedobór a1-antytrypsyny, porfiria skórna późna, glikogenozy, choroba metaboliczna, cukrzyca oraz leki, takie jak estrogeny, doustne środki antykoncepcyjne [9]. Należy podkreślić fakt, że pierwotny rak wątrobowokomórkowy rozwija się u ok. 1/3 pacjentów z marskością wątroby [10]. 3. Profilaktyka HCC W zapobieganiu rozwojowi HCC istotne znaczenie ma pierwotna profilaktyka zakażeń poprzez stosowanie szczepień przeciwko HBV. Zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia, zaleca się szczepienia u wszystkich noworodków i w grupach o podwyższonym ryzyku zachorowania, m.in. pracowników służby zdrowia, osób podróżujących do regionów, gdzie notuje się zwiększoną zachorowalność na wirusowe zapalenie wątroby typu B [11]. Bardzo ważna jest również świadomość możliwości zakażenia np. HCV, HBV czy HIV. W tym miejscu należy podkreślić dużą rolę edukacji społeczeństwa. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i C powinni otrzymać leczenie przeciwwirusowe zgodnie z aktualnymi wytycznymi EASL (European Association for the Study of the Liver). W leczeniu HBV wykorzystuje się m.in. interferon, lamiwudynę, telbiwudynę, tenofowir [2]. Nie należy również zapominać, jak ważną rolę w zapobieganiu rozwojowi marskości wątroby, a tym samym HCC, odgrywa poprawa nawyków żywieniowych, ograniczenia spożywania alkoholu i palenia papierosów. Niestety na wiele czynników, które przyczyniają się do rozwoju tego nowotworu, nie mamy wpływu. 4. Badania przesiewowe Aby skutecznie leczyć pierwotnego raka wątrobowokomórkowego, należy dążyć do jak najwcześniejszego jego wykrycia. Na uwagę zasługują badania przesiewowe, które z powodzeniem można stosować w grupie pacjentów o podwyższonym ryzyku zachorowania na HCC. Badania te obejmują testy serologiczne i badanie obrazowe, którym jest USG. Badanie to jest powszechnie akceptowalne, nieinwazyjne i wykazuje się odpowiednią dokładnością diagnostyczną. Czułość badania wynosi 58–89%, a swoistość powyżej 90% [12]. Zaawansowany HCC objawia się m.in. powiększeniem wątroby, żółtaczką, wodobrzuszem, nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych. Badaniem USG natomiast można wykryć zmianę jeszcze przed pojawieniem się objawów klinicznych, co dowiedziono w przeprowadzonej metaanalizie 19 badań [13]. Nie należy również zapominać o trudnościach, które wiążą się z wykrywaniem zmiany w badaniu USG. W marskiej wątrobie, co dotyczy większości chorych, brak jest jednoznacznych cech różnicujących. Wątroba jest niejednorodna, z licznymi guzkami regeneracyjnymi, co dodatkowo utrudnia rozpoznanie [14]. Stąd osoba przeprowadzająca takie badanie powinna wykazywać się dużym doświadczeniem w tej dziedzinie. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami EASL [2]: - badania przesiewowe powinny być wykonywane we wszystkich populacjach podwyższonego ryzyka z zastosowaniem badania USG jamy brzusznej co 6 miesięcy, - gdy wykryto guzek mniejszy niż 1 cm, badanie należy przeprowadzać co 4 miesiące, - u pacjentów po resekcji lub leczeniu lokoregionalnym badanie należy przeprowadzać co 3–4 miesięcy,
26
D. Świniuch / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 24–29
- badanie przesiewowe USG w kierunku HCC należy również przeprowadzać u pacjentów oczekujących na transplantację wątroby. Badania laboratoryjne najczęściej ujawniają nieprawidłowości charakterystyczne dla marskiej wątroby. Jednak najbardziej swoistym i najszerzej ocenianym markerem w kontekście HCC jest poziom AFP. Stężenie AFP do 20 ng/ml uznaje się z prawidłowe. Stale podwyższone stężenie tego markera wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju HCC. Należy jednak pamiętać, że wahania poziomu a-fetoproteiny często występują u pacjentów w przebiegu zaostrzenia choroby podstawowej lub zaostrzenia samego zakażenia HBV i HCV. Podwyższony poziom AFP występuje w marginalnym odsetku wczesnego HCC [15,16]. Wczesna wartość diagnostyczna oceniana jest na 9–32%, w związku z powyższym ocena stężenia AFP jako testu serologicznego w badaniach przesiewowych jest suboptymalna i nie zaleca się równoległego oznaczania jego poziomu wraz z badaniem USG [2,17]. 5. Diagnostyka HCC i trudności z nią związane W diagnostyce pierwotnego raka wątrobowokomórkowego wykorzystuje się dwie podstawowe metody: nieinwazyjną, do której można zaliczyć USG, TK i NMR, oraz badanie histopatologiczne na podstawie biopsji lub materiału pooperacyjnego [18]. Pomimo że najnowsze wytyczne dopuszczają wykorzystanie tylko jednej z metod do postawienia rozpoznania, to jednak częste trudności diagnostyczne wymagają zastosowania obu metod. Badania cytologiczne lub histopatologiczne są metodami standardowymi w rozpoznaniu każdego typu nowotworu. Jednak w przypadku HCC, w 2000 roku, panel ekspertów EASL opracował kryteria diagnostyczne tego nowotworu, w których dopuszczono możliwość rozpoznania pierwotnego raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z marskością wątroby na podstawie charakterystycznych cech radiologicznych w dwóch badaniach lub jednym badaniu, pod warunkiem podwyższonego stężenia AFP (tzw. kryteria barcelońskie) [19]. Kolejne lata przyniosły uaktualnienie powyższych wytycznych, gdzie obecnie u pacjentów z marskością wątroby, z guzkami > 2 cm można rozpoznać HCC na podstawie typowych cech radiologicznych w jednym badaniu obrazowym. W guzkach wielkości 1–2 cm zaleca się stosowanie dwóch technik obrazowania, tj. 4-fazowej wielorzędowej TK lub dynamicznego MR z kontrastem. W przypadku wątpliwości lub przy nietypowych cechach w badaniu nieinwazyjnym zaleca się wykonanie biopsji. Badanie USG nie jest rekomendowane jako metoda diagnostyczna [20]. 5.1. USG Czułość badania ultrasonograficznego u pacjentów z marskością wątroby wynosi ok. 75–90% [14,21]. Jak wspomniano wcześniej, jest ono wykorzystywane do badań przesiewowych, a jego celem jest wykrycie możliwie jak najmniejszej zmiany. Trzy postacie morfologiczne, które można wykryć tym badaniem, to: pojedynczy guz, postać wieloogniskowa i postać naciekająca [9]. Zmiany ogniskowe wykrywane w USG mogą objawiać się jako guzki hipo-, hiper- i izoechogeniczne o zmienionej architektonice [14]. Należy pamiętać, że HCC jest guzem o bogatym unaczynieniu, a jego obraz radiologiczny oparty jest na dynamice tego unaczynienia. Do oceny i obserwowania jego zmian w czasie rzeczywistym wykorzystuje się technikę USG z kontrastem. Badaniem tym można wykryć zmiany wielkości 1–2 cm [9]. Jednak ma ono swoje ograniczenia. Jak pokazało badanie, które ukazało się w czasopiśmie Hepatology w 2009 r., podobny schemat unaczynienia guza w USG z kontrastem miały dwa nowotwory: HCC i rak dróg żółciowych [14,22]. Jak już wspomniano, uaktualnione w 2010 roku kryteria barcelońskie wykluczają z diagnostyki USG, ze względu na zbyt duży odsetek wyników fałszywie dodatnich w rozpoznawaniu raka dróg żółciowych [14,20]. 5.2. Tomografia komputerowa Wielofazowa spiralna tomografia komputerowa jest podstawową metodą wykrywania pierwotnego raka wątrobowokomórkowego [23,24]. Obraz HCC uzyskuje się w fazie tętniczej, żylnej wrotnej i równowagi. Ze względu na bogate unaczynienie większość guzów jest widoczna w fazie tętniczej. Wg kryteriów barcelońskich, HCC u chorego z marskością wątroby można rozpoznać, gdy: - ognisko ulega silnemu wzmocnieniu w fazie tętniczej, - w fazie żylnej lub równowagi następuje wypłukanie środka kontrastowego. Przeważającą ilość HCC można wykryć w fazie tętniczej i żylnej. Faza opóźniona (równowagi) służy m.in. do uwidocznienia torebki rzekomej, która jest dodatkowym czynnikiem prognostycznym [14,24]. 5.3. Tomografia rezonansu magnetycznego Drugim podstawowym badaniem nieinwazyjnym w diagnostyce HCC jest rezonans magnetyczny. Guzki w obrazach T1-zależnych uwidaczniają się jako zmiany hipointensywne, a w obrazach T2-zależnych – hiperintensywne [14]. Badanie dynamiczne po podaniu środka kontrastującego przeprowadza się w analogiczny sposób jak badanie tomografii komputerowej. W fazie
D. Świniuch / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 24–29
27
tętniczej widoczne są zmiany dobrze unaczynione, natomiast guzki o miernym unaczynieniu widoczne są w fazie żylnej wrotnej. W różnicowaniu guzków złośliwych od regeneracyjnych występujących w marskiej wątrobie pomaga fakt, że zmiany łagodne ulegają wzmocnieniu w fazie żylnej, a wzmocnienie to utrzymuje się do fazy równowagi [14]. Intensywność w obrazach T2-zależnych wzrasta wraz ze stopniem złośliwości zmiany [25]. HCC w większości rozwija się w marskiej wątrobie i niekiedy guzy te są ubogo unaczynione. Może to prowadzić do pewnych trudności diagnostycznych w odróżnieniu zmian łagodnych od złośliwych, bowiem duże guzki regeneracyjne lub dysplastyczne mogą wzmacniać się w fazie tętniczej, natomiast zmiany nowotworowe pierwotne o słabym unaczynieniu mogą wykazywać niską intensywność sygnału w obrazie T2-zależnym [14,23]. Do wykrywania małych ognisk nowotworu w wątrobie służy faza tętnicza, gdyż zmiany te wielokrotnie nie są widoczne w obrazach T1- i T2-zależnych. Wg Burrela i wsp., tylko połowa zmian o śr. mniejszej niż 2 cm, a wzmacniająca się w fazie tętniczej, może być zmianą odpowiadającą HCC [26]. Dlatego w różnicowaniu wczesnych postaci HCC o wielkości mniejszej niż 2 cm z guzkami regeneracyjnymi należy brać pod uwagę wypłukiwanie środka kontrastowego w fazie żylnej lub równowagi wrotnej [14]. Odmianą pierwotnego raka wątrobowokomórkowego, która również może stwarzać pewne trudności w różnicowaniu z ogniskowym rozrostem guzkowym ( focal nodular hyperplasia; FNH), jest rak włóknisto-blaszkowy. W badaniach obrazowych przedstawia się jako rozległa centralna blizna ze zwapnieniami. Postać ta w KT występuje jako zmiana hipodensyjna, dobrze odgraniczona i bogato unaczyniona, ulegająca wzmocnieniu w fazie tętniczej i żylnej wtórnej. W USG natomiast jest to rozległa zmiana, wewnątrz której widoczna jest blizna hyperechogenna [9,14]. Pierwotny rak wątrobowokomórkowy daje również przerzuty odległe m.in. do płuc, kości, nadnerczy, mózgu, w diagnostyce których niezbędne są wyżej opisane badania obrazowe. 5.4. Patomorfologia W obrazie makroskopowym raka wątrobowokomórkowego wyróżniamy trzy postacie: pojedynczy guz o średnicy powyżej 2 cm, postać wieloogniskową i postać rozlaną. Pojedynczy guz stwierdzamy u ok. połowy chorych, może on mieć tzw. torebkę rzekomą, która wiąże się z lepszym rokowaniem. W małych ogniskach HCC bardzo często obserwuje się obszary martwicy, stłuszczenia oraz krwawienia. W postaci rozlanej widoczne są nieregularne, rozległe, źle odgraniczone nacieki, z widocznymi wokół guzkami satelitarnymi. Postać rozsiana natomiast, to mnogie guzki w całej wątrobie, które makroskopowo bardzo trudno jest odróżnić od guzków regeneracyjnych w marskiej wątrobie. Charakterystyczną cechą raka wątrobowokomórkowego w obrazie histopatologicznym jest jego bogate unaczynienie [9]. Bardzo często obserwuje się nacieki naczyń, tj. gałęzi żyły wrotnej, żył wątrobowych, ale także dróg żółciowych, jak również pojawianie się zatorów nowotworowych w świetle naczyń, co jest główną przyczyną tworzenia przerzutów [14,27]. Odmianą histopatologiczną HCC jest rak włóknisto-blaszkowy. Jest to postać dość rzadka, niezwiązana etiologicznie z marskością wątroby. Występuje częściej u osób młodych i w rejonie Europy Zachodniej. Guz ten rośnie rozprężająco, ale ma łagodniejszy przebieg. Obserwuje się wysoki poziom AFP w tkance wątrobowej i surowicy [9]. Patologiczne rozpoznanie HCC zostało oparte na definicji Międzynarodowej Grupy Konsensusu ds. Raka Wątrobowokomórkowego [2]. Zalecane jest ono w przypadku wszystkich guzów wątroby bez marskości oraz w przypadku zmian wątpliwych w marskiej wątrobie, które nie dają charakterystycznego obrazu w badaniach nieinwazyjnych. Materiał do oceny patologicznej można uzyskać poprzez biopsję cienkoigową, gruboigłową oraz badając usuniętą zmianę z wątroby. Czułość biopsji wątroby jest uzależniona od lokalizacji zmiany, doświadczenia patologa oraz od wielkości badanego guza [2]. Rozpoznanie histopatologiczne sprawia trudności przy zmianach 1–2 cm. Dopiero w guzkach dwucentymetrowych czułość badania sięga 95% przy biopsji gruboigłowej. Znacznie trudniej uzyskać wiarygodne potwierdzenie HCC w biopsji cienkoigłowej [9]. Ze względu na to, że cechą histopatologiczną HCC jest naciekanie podścieliska, które może nie być widoczne w bioptacie, różnicowanie zmian dysplastycznych i wczesnego HCC nadal stwarza wiele trudności. Przeprowadzono szereg badań, w których oceniono prospektywnie metodami immunohistochemicznymi wiarygodność niektórych markerów wczesnego HCC. Markerem, którego czułość wynosi 68–72%, a swoistość przekracza 92%, jest GPC3, podobnie jak kombinacje innych markerów białkowych, takich jak HSP70, GPC3 i syntetazy glutaminowej. Czułość ich sięgała 72%, a swoistość 100% [2]. Międzynarodowa Grupa Konsensusu ds. Raka Wątrobowokomórkowego zaleca rozpoznanie HCC przy dodatnim wyniku co najmniej dwóch ww. markerów [28]. Należy zaznaczyć, że w przypadku braku diagnozy po wykonaniu biopsji wątroby badanie powinno się powtórzyć po 2–4 tygodni, celem ponownego ustalenia rozpoznania. Niejednokrotnie problemem są trudności w pobraniu materiału, jak i przeciwwskazania do wykonania biopsji. Warto zaznaczyć, że nakłucie zmiany wiąże się z powikłaniami w postaci krwawienia (szczególnie w przypadku biopsji gruboigłowej), a także niewielkim ryzykiem rozsiewu choroby [29]. 5.5. Objawy kliniczne i badania laboratoryjne W rozpoznaniu HCC u pacjentów potencjalnie zagrożonych tym nowotworem, oprócz badań histologicznych i obrazowych, bardzo istotna jest sama symptomatologia choroby. Pierwotny rak wątroby, zwłaszcza u pacjentów bez
D. Świniuch / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 24–29
28
marskości, może przebiegać w początkowym okresie bezobjawowo. Niestety znaczny odsetek chorych trafia do lekarza z objawami dekompensacji wątroby w postaci wodobrzusza, krwawienia z żylaków przełyku, masywnych obrzęków na kończynach dolnych, a nawet z objawami encefalopatii wątrobowej. Badając pacjenta, należy zwrócić uwagę na inne charakterystyczne zmiany w przebiegu samej marskości wątroby, tj. pajączki skórne, rumień dłoniowy, wytworzone krążenie oboczne w przebiegu nadciśnienia wrotnego, co wielokrotnie pomoże zakwalifikować chorego do grupy podwyższonego ryzyka rozwoju HCC. Również w badaniach laboratoryjnych u pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby obserwuje się liczne nieprawidłowości: małopłytkowość, która czasem przechodzi w nadpłytkowość, zaburzenia układu krzepnięcia, hipoalbuminemię, obniżone stężenia białka całkowitego, wzrost transaminaz (często przewaga AST nad ALT), hiperbilirubinemię, znacznie podwyższone stężenie AFP [9]. 6. Podsumowanie Pierwotny rak wątrobowokomórkowy jest nowotworem, którego rokowanie zależy m. in od stanu sprawności pacjenta i funkcji wątroby. Wczesna diagnostyka, która sprawia wiele trudności, jest bardzo ważną, integralna częścią opieki nad pacjentami z HCC. W aktualnych wytycznych EASL-EORTC zaleca się rozpoznanie HCC oparte na kryteriach nieinwazyjnych lub wynikach badania histopatologicznego. Zaleca się wykonanie barwienia immunologicznego w kierunku GPC3, HSP70 i syntetazy glutaminowej. Kryteria nieinwazyjne można stosować tylko u pacjentów z marskością wątroby przy użyciu 4-rzędowej TK lub dynamicznego MR z kontrastem. Jeśli wynik badania jest niejednoznaczny, należy wykonać biopsję zmiany [2]. Określenie stopnia rozległości zmian oraz wydolności wątroby, w celu prawidłowego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego, możliwe jest dzięki zastosowaniu kilku klasyfikacji oceny zaawansowania i rokowania nowotworu. Do tego celu stosuje się m.in. zmodyfikowaną skalę TNM, skalę Okudy, Child-Pugh, klasyfikację mediolańską oraz najbardziej praktyczną klasyfikacje Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), w której zawarte dane kliniczne dostarczają informacji na temat rokowania i przydziału do najbardziej odpowiedniego leczenia. Analizując powyższą skalę, widzimy, jak ważne jest wczesne rozpoznanie nowotworu i niedopuszczenie do ciężkiej niewydolności wątroby. Tylko chorzy we wczesnym stadium zaawansowania choroby i w dobrym stanie sprawności (0 i A wg BCLC) ze zmianami pojedynczymi lub 3 guzkami < 3 cm, są kandydatami do leczenia chirurgicznego (resekcja, transplantacja wątroby), mogącego prowadzić do wyleczenia. Dla pacjentów w pośrednim stadium zaawansowania (B wg BCLC), gdzie występują zmiany wieloguzkowe, oraz w stadium zaawansowanym z przerzutami odległymi i guzami objawowymi (C wg BCLC) prawidłowym postępowaniem jest zastosowanie odpowiednio chemoembolizacji przeztętniczej (TACE) i terapii sorafenibem – inhibitorem wielu kinaz tyrozynowych [2]. Ważnym elementem terapii pacjentów z HCC i infekcją HCV lub HBV jest leczenie przeciwwirusowe [29]. Pierwotny rak wątrobowokomórkowy jest więc nowotworem wymagającym interdyscyplinarnego podejścia klinicznego, a losy chorego i powodzenie jakiejkolwiek terapii zależą przede wszystkim od wczesnego, prawidłowego wykrycia choroby, w czym obecne możliwości diagnozowania, jak i doświadczenie personelu, są niezwykle pomocne. Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje. Finansowanie/Financial support Nie występuje. Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. Piśmiennictwo/References [1] [2] [3] [4] [5]
H.B. El Serag, A.C. Mason, Rising, incidence of hepatocellular carcinomain the United States, N Engl J Med 340 (1999) 745–750. EASL-EORTC, Clinical Practice Guidelines, Management of hepatocellular carcinoma, J Hepatol 56 (2012) 908–943. IARC.
D. Świniuch / Zeszyty Naukowe WCO, Letters in Oncology Science 10 (2013) 24–29
29
[8] M. Sant, C. Allemani, M. Santaquilani, et al., EUROCARE-4. Survival of cancer patients diagnosed In 1995-1999. Results and commentary, Eur J Cancer 45 (2009) 931–991. [9] Simon K, Krzemieniecki K. Kompendium postępowania w nowotworach wątroby. Termedia, Poznań 2012. [10] A. Sangiovanni, G.M. Prati, P. Fasani, G. Ronchi, R. Romeo, M. Mannini, et al., The natural history of compansed cirrhosis due to hepatitis C virus: a 17-year cohort study of 214 patients, Hematology 43 (2006) 1303–1310. [11] World Health Organization, Hepatitis B vaccines, Weekly epidemiological record of the World Health Organization 84 (2009) 405–420. [12] L. Bolondi, Screening for hepatocellular carcinoma in cirrhosis, J Hepatol 39 (2003) 1076–1084. [13] A. Singal, M.L. Volk, A. Waljee, R. Salgia, P. Higgins, M.A. Rogers, Metaanalysis: surveillance with ultrasound for early -stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis, Aliment Pharmacol Ther 30 (2009) 37–47. [14] E. Szurowska, T. Nowicki, T. Studniarek, Diagnostyka obrazowa raka pierwotnego wątroby, Onkol Prak Klin 7 (2011) 73–83. [15] A.M. Di Bisceglie, R.K. Sterling, R.T. Chung, J.E. Everhart, J.L. Dienstag, H.L. Bonkowsky, HALT-C Group, Serum alpha-fetoprotein levels in patient with advanced hepatitis C: result from the HALT-C Trial, J Hepatol 43 (2005) 434–441. [16] T. Yamashita, M. Forgues, W. Wang, J.W. Kim, Q. Ye, H. Jia, et al., EpCAM and alpha-fetoprotein expression defines novel prognostic subtypes of hepatocellular carcinoma, Cancer Res 68 (2008) 1451–1461. [17] M. Sherman, Alphafetoprotein: an obituary, J Hepatol 34 (2001) 603–605. [18] K. Połom, D. Murawa, P. Murawa, Flat epithelial atypia diagnosed on core needle biosy – clinical challenge, Rep Pract Oncol Radiother 17 (2012) 93–96. [19] J. Bruix, M. Sherman, J.M. Llovet, et al., EASL Panel of Expert of HCC. Conclusion of Barcelona 2000 EASL, J. Hepatol 35 (2001) 421–430. [20] J. Bruix, M. Sherman, Management of hepatocellular carcinoma: un update, Hepatology 53 (2011) 1020–1022. [21] J.C. Trinchet, M.H. Aurousseau, F. Mal, C. Meicler, et al., Prospective study of screening for hepatocellular carcinoma in Caucasian patients with cirrhosis, J Hepatol 20 (1994) 65–80. [22] J. Rimola, A. Forner, M. Reig, R. Vilana, C.R. de Lope, C. Ayuso, et al., Cholangiocarcinoma in cirrhosis: absence of contrast washout in deleyed phases by magnetic resonance imaging avoids misdiagnosis of hepatocellular carcinoma, Hepatology 50 (2009) 791–798. [23] J. Ward, P.J. Robinson, How to detect hepatocellular carcinoma in cirrhosis, Eur Radiol 12 (2002) 2258–2272. [24] J. Bruix, M. Sherman, Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases, Hepatology 42 (2005) 1209–1236. [25] M. Ebara, H. Fukuda, Y. Kojima, N. Morimoto, M. Yoshikawa, N. Sugiura, et al., Small hepatocellular carcinoma, Radiology 210 (1999) 81–88. [26] M. Burrel, J.M. Llovet, C. Ayuso, C. Iglesias, M. Sala, R. Miquel, et al., MRI angiography is superior to helical CT for detection of HCC prior to liver transplantation an explant correlation, Hepatology 38 (2003) 1034–1042. [27] A. Spychała, D. Murawa, K. Korski, The clinical importance of micrometastases within the lymphatic system in patients after total gastrectomy, Rep Pract Oncol Radiother 16 (6) (2011) 232–236. [28] International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia, Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a raport of the international consensus group for hepatocellular neoplasia, Hepatology 49 (2009) 658–664. [29] M. Pazgan-Simon, K. Simon, Problemy diagnostyczne w rozpoznawaniu raka pierwotnego wątroby, Hepatologia 11 (2011) 71–74.