Un ver de laboratoire pour identifier de nouveaux antifongiques

Un ver de laboratoire pour identifier de nouveaux

antifongiques 'importance des refections fong#ques clans le domaine m~dical, et en particulier /eur part croissante clans lea infections nosocomiales, contraste fortement avec la pauvretd de/'arsenal thdrapeutique. Les Candida sont des champignons pathog~nes reconnus, et les cas de candidose diss~minee restent associ~s ~ une forte mortalit~ (environ 25 oh). II est par consequent urgent de developper de nouvelles molecules th~rapeutiques. L'une des approches couramment employ6e est le crib/age haut d~bit de moldcules d~j& connues pour leur activitd pharmacologique, Classiquement, le crib/age s'appuie sur la capacit# des molecules testdes ~ bloquer in vitro la croissance du champ#gnon ou d le tuer. Cette strategie montre cependant deux limites majeures. Tout d'abord, elle 6carte des mo/dcutes qui pourraient montrer une activit~ fongique chez /'homme en interf~rant avec le champlgnon /ors d'une phase essentielle de/'infection. Par ai/leurs, ce type de crib/age retient des molecules actives in vitro contre le champignon, mais doudes d'une toxicit# tel/e qu'elles sont souvent inuti/isab/es pour/'homme ou /'animal. L'id~al serait donc de pouvoir conjuguer /es avantages du crib/age haut d~bit et ceux d'un syst~me

tiss s a d i p e u x • Pres d'un tiers de la population mondiale serait victime d'une infection persistante silencieuse Mycobacterium tuberculosis. Cette infection latente, qui resulte d'un equilibre stable entre le baciUe et son h6te, peut gtre interrompue et donner des formes actives de la maladie. On parle alors de reactivation. Plusieurs etudes s'accordent & reconnattre que des centaines de millions de cas de reactivation pourraient survenir dans lea prochaines annees si les mesures de contrSle ne sont pas renforcees. La persistance de Mycobacterium tuberculosis dana I'organisme n'est pas une observation nouvelle en sol. Des foyers bacillaires ont ete detectes dens des tissus pulmo16

formes replicatives du bacille, comme I'isoniazide. En revanche, il reste sensible aux molecules qui sont actives contre lea formes dormantes du bacille, comme la pyrazinamide. Deux autres molecules largement utilisees, I'ethambutol et la rifampicine, sont egalement actives contre les formes latentes adipocytaires.

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Neyrolles O. et aL, Is adipose tissue a place for Mycobacterium tuberculosis persistence?, Plos. Pathogens 1(1) (2007) e43

La r sistance de la tuberculose s'etend en Afrique

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naires d'aspect sain des 192?. Par ailleurs, divers travaux sugg6rent qu'une infection latente peut aussi s'etablir dana des Iocalisations extra-pulmonaires ou extra-ganglionnaires vari6es. De fait, pres de 15 % des reactivations affectent le systeme nerveux central et les meninges, la peau, le tractus urogenital et d'autres organes encore... Plusieurs equipes fran?aises associees & des collaborateurs mexicains viennent de demontrer que le bacille tuberculeux peut egalement persister dens le tissu adipeux, un tissu qui represente 15 & 25 0/o de la masse corporelle de I'homme. Cette conclusion s'appule sur un faisceau d'observations convergentes. Les auteurs ont utilise notamment une technique de biologie moleculaire tres sensible, la PCR in situ, qui permet de detecter et de Iocaliser quelques bacilles seulement directement dens les tissus etudies. Cette approche montre une bonne correlation avec les resultats obtenus par PCR conventionnelle.

1'etude, menee chez 19 patients mexicains et 20 patients fran?ais dec~des d'une cause sans relation avec la tuberculose, rev61eque le bacille tuberculeux eat fr6quemment detectable dans le tissu adipeux qui entoure lea reins, I'estomac, lea ganglions lymphatiques, le coeur et la peau. Les auteurs ont utilise diverses lignees adipocytaires pour etudier lea modalites d'infection et de persistance du bacille dans le tissu adipeux. IIs demontrent que la bacterie se fixe sur les adipocytes gr&ce & des molecules membranaires connues sous le nom de recepteurs scavengers. Cette observation est assez coherente avec les donnees de la litterature puisque ces recepteurs sont 6galement exprimes sur les macrophages, qui constituent la premi6re cible du bacille Iors d'une infection pulmonaire. La persistance du bacille dens I'adipocyte se fait sans replication (alors qu'il se multiplie dans les pre-adipocytes), ce qui rend inop6rantes les molecules actives contre les

• La tuberculose eat la cause la plus frequente de morbi-mortalite chez les seropositifs pour le VIH-1 en Afrique sub-saharienne. I'infection & VIH augmente de maniere importante le risque de tuberculose active. On estime actuellement & 80 O/ola proportion de patients ayant une tuberculose active et co-infectes par le VIH dens la province de Kwazulu Natal en Afrique du Sud. Des taux de mortalite superieurs & 40 O/osont rapportes chez les patients coinfectes et traites uniquement pour la tuberculose. Bien que lea antiretrovirauxreduisent la morbi-mortalite du VIH, aucune reduction importante de I'incidence de la tuberculose n'est possible si I'on ne favorise pas mieux lea programmes de lutte contre la maladie. Son incidence a en effet considerablement augmente cette demiere decennie en Afrique, favorisee par I'extension du VIH, et sea traitements ne sont efficaces que dens 6? % des cas, un taux largement inferieur au standard de I'OMS (85 O/o). Ce faible taux de reponse au traitement expose les patients au risque de rechute et surtout de resistance aux antibiotiques. Le taux de tuberculoses multi-resistantes ('rMR) ne cesse d'augmenter : de 1,7 % entre 1999 et 2002 en Afrique du Sud & 9 % aujourd'hui. Une etude a fait le point sur les consequences de I'expansion des TMR en Afrique du Sud. La

Revue Fran?aise des Laboratoires, juin 2007, N= 393