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Une piste pour expliquer les effets secondaires des opiacés
Une piste pour expliquer les effets secondaires des opiacés Les analgésiques opiacés, telle la morphine ou la codéine, sont très largement utilisés pour soulager les douleurs sévères. Leur utilisation est toutefois limitée par certains effets secondaires (sédation, dépression respiratoire, troubles digestifs) et surtout par des phénomènes de dépendance et de tolérance. Ces phénomènes sont très gênants car ils exposent à un risque d’addiction et obligent à augmenter progressivement les doses pour maintenir les mêmes effets thérapeutiques. En se fixant sur les récepteurs opioïdes (μ-OR) exprimés à la surface des cellules nerveuses, les molécules de morphine reproduisent pourtant l’action d’endorphines naturellement synthétisées par le cerveau, qui, elles, ne présentent pas ces inconvénients. En décryptant structurellement les interactions entre le récepteur opioïde et ces molécules, des chercheurs
en génomique fonctionnelle fournissent un début d’explication à ces différences majeures entre molécules chimiques et molécules naturelles.
L’analyse cristallographique des récepteurs opioïdes montre la nécessité d’analgésiques dépourvus d’effets secondaires et de risque d’accoutumance.
ligands. Comparée à la conformation classique du récepteur après interaction avec les ligands naturels, la conformation tridimensionnelle observée après liaison avec un dérivé morphinique apparaît bien différente. En un mot, morphine et endorphines stabiliseraient le récepteur dans des conformations distinctes, ce qui pourrait expliquer leurs différentes propriétés et effets secondaires. Ces hypothèses structurales doivent maintenant être validées dans des modèles expérimentaux, l’enjeu étant évidemment de concevoir à moyen terme de nouveaux analgésiques, aussi puissants que la morphine mais dépourvus d’effets secondaires et/ou de risque d’accoutumance.
Leurs résultats reposent sur l’analyse cristallographique fine (résolution : 2,8 A°) Manglik A, Kruse AC, Kobilka TS, et al. Nature du récepteur, après fixation de différents 2012;Ma 21 doi: 10.1038/nature10954.
Embolie pulmonaire : le rivaroxaban fait mieux que le traitement standard Le rivaroxaban est un nouvel inhibiteur direct et spécifique du facteur Xa de la coagulation. Contrairement aux différentes héparines utilisées dans le traitement curatif des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, cette molécule présente l’avantage d’une administration orale, qui ne nécessite par ailleurs aucune surveillance biologique de la coagulation. Ce traitement a déjà démontré son intérêt dans la prise en charge préventive et curative des thromboses veineuses profondes. Le vaste essai multicentrique randomisé EPSTEIN PE, récemment publié dans The New England Journal of Medicine, a évalué son efficacité dans le traitement des embolies pulmonaires. Cet essai de non infériorité a inclus dans 263 hôpitaux de 38 pays près de 5 000 sujets présentant une embolie pulmonaire symptomatique avec ou sans thrombose veineuse. Les patients ont été randomisés
en deux groupes. Le groupe rivaroxaban (n = 2 419) recevait 15 mg deux fois par jour de la molécule pendant trois semaines, suivis par 20 mg une fois par jour en traitement d’entretien, tandis que le groupe thérapie standard (n = 2 414) recevait une héparine de bas poids moléculaire (HBPM), l’énoxaparine, injectée à raison de 1 mg/kg deux fois par jour, secondairement relayée par un antagoniste de la vitamine K, à des doses ajustées selon l’INR, pendant 3, 6 ou 12 mois selon les cas. Les deux critères majeurs de jugement étaient l’efficacité, évaluée par le pourcentage de récidive thrombo-embolique, et l’innocuité, évaluée par la survenue de saignements importants. En termes d’efficacité, le taux de récidive thrombo-embolique n’était pas différent pour le groupe rivaroxaban (50 événements, soit 2,1 %), comparé au traitement standard (44 événements,
soit 1,8 %), avec une non infériorité démontrée par un risque relatif non significatif à 1,12 (IC 95 % : 0,75-1,68). En revanche, la tolérance apparaît meilleure pour le rivaroxaban, avec un nombre de saignements majeurs plus faible dans ce groupe : 1,1 % comparé aux 2,2 % de saignements observés dans le groupe standard (RR = 0,49, IC 95 % : 0,31-0,79). Il n’y avait aucune différence significative pour les autres effets secondaires recherchés. Les auteurs concluent donc que cette molécule représente une excellente alternative au traitement classique de l’embolie pulmonaire, puisque aussi efficace, plus simple d’utilisation (prise orale, et absence de contrôle biologique) et surtout dotée d’un meilleur bénéfice/risque, en raison de la moindre fréquence de complications hémorragiques.
EINSTEIN. N Engl J Med 2012;Epub 2012
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2012 - N° 444 //
25
en génomique fonctionnelle fournissent un début d’explication à ces différences majeures entre molécules chimiques et molécules naturelles.
L’analyse cristallographique des récepteurs opioïdes montre la nécessité d’analgésiques dépourvus d’effets secondaires et de risque d’accoutumance.
ligands. Comparée à la conformation classique du récepteur après interaction avec les ligands naturels, la conformation tridimensionnelle observée après liaison avec un dérivé morphinique apparaît bien différente. En un mot, morphine et endorphines stabiliseraient le récepteur dans des conformations distinctes, ce qui pourrait expliquer leurs différentes propriétés et effets secondaires. Ces hypothèses structurales doivent maintenant être validées dans des modèles expérimentaux, l’enjeu étant évidemment de concevoir à moyen terme de nouveaux analgésiques, aussi puissants que la morphine mais dépourvus d’effets secondaires et/ou de risque d’accoutumance.
Leurs résultats reposent sur l’analyse cristallographique fine (résolution : 2,8 A°) Manglik A, Kruse AC, Kobilka TS, et al. Nature du récepteur, après fixation de différents 2012;Ma 21 doi: 10.1038/nature10954.
Embolie pulmonaire : le rivaroxaban fait mieux que le traitement standard Le rivaroxaban est un nouvel inhibiteur direct et spécifique du facteur Xa de la coagulation. Contrairement aux différentes héparines utilisées dans le traitement curatif des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, cette molécule présente l’avantage d’une administration orale, qui ne nécessite par ailleurs aucune surveillance biologique de la coagulation. Ce traitement a déjà démontré son intérêt dans la prise en charge préventive et curative des thromboses veineuses profondes. Le vaste essai multicentrique randomisé EPSTEIN PE, récemment publié dans The New England Journal of Medicine, a évalué son efficacité dans le traitement des embolies pulmonaires. Cet essai de non infériorité a inclus dans 263 hôpitaux de 38 pays près de 5 000 sujets présentant une embolie pulmonaire symptomatique avec ou sans thrombose veineuse. Les patients ont été randomisés
en deux groupes. Le groupe rivaroxaban (n = 2 419) recevait 15 mg deux fois par jour de la molécule pendant trois semaines, suivis par 20 mg une fois par jour en traitement d’entretien, tandis que le groupe thérapie standard (n = 2 414) recevait une héparine de bas poids moléculaire (HBPM), l’énoxaparine, injectée à raison de 1 mg/kg deux fois par jour, secondairement relayée par un antagoniste de la vitamine K, à des doses ajustées selon l’INR, pendant 3, 6 ou 12 mois selon les cas. Les deux critères majeurs de jugement étaient l’efficacité, évaluée par le pourcentage de récidive thrombo-embolique, et l’innocuité, évaluée par la survenue de saignements importants. En termes d’efficacité, le taux de récidive thrombo-embolique n’était pas différent pour le groupe rivaroxaban (50 événements, soit 2,1 %), comparé au traitement standard (44 événements,
soit 1,8 %), avec une non infériorité démontrée par un risque relatif non significatif à 1,12 (IC 95 % : 0,75-1,68). En revanche, la tolérance apparaît meilleure pour le rivaroxaban, avec un nombre de saignements majeurs plus faible dans ce groupe : 1,1 % comparé aux 2,2 % de saignements observés dans le groupe standard (RR = 0,49, IC 95 % : 0,31-0,79). Il n’y avait aucune différence significative pour les autres effets secondaires recherchés. Les auteurs concluent donc que cette molécule représente une excellente alternative au traitement classique de l’embolie pulmonaire, puisque aussi efficace, plus simple d’utilisation (prise orale, et absence de contrôle biologique) et surtout dotée d’un meilleur bénéfice/risque, en raison de la moindre fréquence de complications hémorragiques.
EINSTEIN. N Engl J Med 2012;Epub 2012
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2012 - N° 444 //
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