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Uso de ansiolíticos e hipnóticos durante el embarazo y la lactancia
G Model PSIQ-232; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS Psiq Biol. 2017;xxx(xx):xxx–xxx
Psiquiatría Biológica
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
Revisión
Uso de ansiolíticos e hipnóticos durante el embarazo y la lactancia Maider Prieto a,b , Rodrigo Oraá b,c , M. José Zardoya d , José J. Uriarte b,e , Pablo Malo c , Juan Medrano b,f y Luis Pacheco b,c,∗ a
Hospital de Zamudio, Red de Salud Mental de Bizkaia, Zamudio, Espa˜ na BioCruces, Instituto de Investigación Sanitaria, Baracaldo, Espa˜ na Servicio de Psiquiatría, Comarca Bilbao, Red de Salud Mental de Bizkaia, Bilbao, Espa˜ na d Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital Universitario de Cruces-Barakaldo, Osi Ezkerraldea-Enkarterri-Cruces, Baracaldo, Espa˜ na e Unidad de Gestión Clínica, Red de Salud Mental de Bizkaia, Bilbao, Espa˜ na f Servicio de Psiquiatría, Comarca Ezkerraldea, Red de Salud Mental de Bizkaia, Bilbao, Espa˜ na b
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información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 24 de septiembre de 2017 Aceptado el 23 de enero de 2018 On-line el xxx
Se revisa el uso de ansiolíticos e hipnóticos durante el embarazo y la lactancia, analizando su efecto teratógenico, así como los síndromes perinatales descritos y los posibles efectos en el desarrollo del neonato, concluyéndose que la evidencia de los estudios es insuficiente para garantizar que no existirán problemas relevantes, pero estos parecen ser infrecuentes, en términos absolutos. En líneas generales, sería deseable evitar el uso de benzodiazepinas durante el primer trimestre, especialmente las semanas 3.a a 11.a , por el mayor riesgo de teratogenicidad, pero siempre que se disponga de otra opción alternativa que vaya a cumplirse y que la misma resulte eficaz. Sin embargo, pueden usarse si, estando indicadas, no existe la posibilidad de utilizar otras alternativas mejores, sean estas farmacológicas o no farmacológicas.
Palabras clave: Benzodiazepinas Hipnóticos Embarazo Lactancia
˜ S.L.U. y Sociedad Espanola ˜ ˜ de Psiquiatr´ıa y Sociedad Espanola de Psiquiatr´ıa © 2018 Elsevier Espana, ´ Biologica. Todos los derechos reservados.
Management of anxiolytics and hypnotics during pregnancy and breastfeeding a b s t r a c t Keywords: Benzodiazepines Hypnotics Pregnancy Breastfeeding
A review is presented on the use of anxiolytics and hypnotics during pregnancy and lactation. An analysis is made on their teratogenic effect, as well as the associated perinatal syndromes and the possible effects on the development of the newborn child. It is concluded that the evidence from the studies is insufficient to ensure that their use is safe, although it seems that there are few complications. In general, efforts should be made to avoid the use of benzodiazepines during the first trimester, especially in weeks 3 to 11, due to the increased risk of teratogenicity, and provided that another alternative is available and considered effective. They can be used if there is no feasible and better pharmacological or non-pharmacological alternative, and there is a clinical indication. ˜ S.L.U. and Sociedad Espanola ˜ ˜ de Psiquiatr´ıa y Sociedad Espanola de © 2018 Elsevier Espana, ´ Psiquiatr´ıa Biologica. All rights reserved.
Introducción
de angustia se cifra en el 2,5%, de los cuales la mitad es de nueva aparición1 . Sin embargo, suele recomendarse evitar los ansiolíticos e hipnóticos durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, por el potencial riesgo de malformaciones congénitas, aunque no se ha llegado aún a un consenso adecuado, existiendo –como en casi todo estudio sobre fármacos y embarazo– variables distorsionantes, como la heterogeneidad en la metodología y los datos disponibles y la dificultad ética de realizar estudios ˜ con disenos adecuados, farmacológicos y no farmacológicos, en
La prevalencia global de los trastornos de ansiedad perinatales se calcula en torno al 13-18%1,2 y, en concreto, la de los trastornos
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (L. Pacheco).
https://doi.org/10.1016/j.psiq.2018.01.004 ˜ S.L.U. y Sociedad Espanola ˜ ˜ ´ 1134-5934/© 2018 Elsevier Espana, de Psiquiatr´ıa y Sociedad Espanola de Psiquiatr´ıa Biologica. Todos los derechos reservados.
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embarazadas. Todo ello sin olvidar un importante artefacto, como es que, habitualmente, cuando la paciente conoce su embarazo han pasado varias semanas durante las cuales el feto ha podido estar expuesto a diversas sustancias potencialmente teratógenas. Por otro lado, las patologías ansiosas son habitualmente consideradas como «menores», aunque algunas de ellas, como la agorafobia con crisis de pánico severas, pueden provocar gran sufrimiento y una psicopatología comórbida (trastornos depresivos, insomnio, etc.), altamente incapacitante para la vida cotidiana, que muchas veces aconsejará el uso de medicación, además de ser, per se, un factor de riesgo independiente para desarrollar depresión posparto1 . En esta revisión pretendemos actualizar los conocimientos del uso de ansiolíticos e hipnóticos durante el embarazo a través de la revisión de la principal bibliografía publicada sobre el tema, tanto respecto a los aspectos teratogénicos como a los síndromes perinatales y las secuelas perinatales Asimismo, realizamos una exhaustiva revisión del conocimiento actual sobre el uso de estos fármacos en la lactancia.
Teratogenicidad El riesgo teratógeno de las benzodiazepinas (BZD) es menor de lo que se creía3–5 , como indican especialmente los metaanálisis del grupo de Altshuler6 , que revisó 14 trabajos específicos sobre embarazo y BZD, concluyendo que la exposición prenatal a BZD se ˜ de un cierto riesgo de hendidura palatina en el recién acompana nacido (RN). Sin embargo, el uso de alprazolam en el primer trimestre aumenta este riesgo hasta el 0,7% (7/1.000) en comparación con el 0,06% (6/10.000) si la madre no recibió BZD. Igualmente, una revisión de más de 1.300 embarazos tampoco encontró un aumento significativo de hendiduras orales, ni otras malformaciones neonatales7 tras la exposición a alprazolam durante el primer trimestre. Actualizaciones más recientes8 cifran la presencia de hendidura palatina en 1/1.000 fetos expuestos a BZD en el primer trimestre. Otro estudio de casos/controles9 , entre más de 38.000 lactantes con malformaciones congénitas y más de 23.000 controles sin ellas, no encuentra diferencias estadísticamente significativas en la tasa de exposición prenatal a diversas BZD. Asimismo, un amplio metaanálisis10 realizado en 2011 sobre la seguridad de las BZD en más de un millón de embarazos concluyó que, en general, no aumenta el riesgo fetal de malformaciones mayores, aunque los estudios caso/control sí muestran un incremento del riesgo de fisuras orales en el RN. Igual˜ mente, un metaanálisis sobre trabajos publicados durante 10 anos concluyó que la exposición a BZD durante el primer trimestre no incrementa el riesgo de malformaciones mayores11 . No obstante, Källen et al.12 recomiendan evitar el alprazolam ya que, analizando el registro médico sueco de nacimientos entre 1996 y 2011, encuentran que con su uso se duplica el riesgo de malformaciones, especialmente defectos septales cardiacos, en comparación con otras BZD. Sin embargo, el análisis de una base de datos del ˜ cuyas madres habían Reino Unido entre 1990 y 201013 , con ninos tomado diversas BZD (1.159, durante el primer trimestre), no apreció un incremento del riesgo de anomalías congénitas mayores, tras compararlos con madres afectas de ansiedad y/o depresión no medicadas en el primer trimestre, y con madres sin ninguna de estas patologías. Por otro lado, las BZD atraviesan la placenta y algunas de ellas pueden acumularse en el feto tras la administración prolongada a la madre, aunque existen diferencias al respecto7 . El cociente maternofetal de las concentraciones plasmáticas de diazepam en el momento del parto suele ser superior a 1, mientras que el del lorazepam es inferior a 1. También se sabe que la transferencia placentaria de lorazepam es menor a la del resto de las BZD. Todo ello,
unido a que el metabolismo del lorazepam apenas tiene paso hepático, refuerza a este fármaco como uno de los de primera elección en la gestación, durante la que se altera el metabolismo hepático. Sin embargo, la eliminación neonatal de lorazepam parece especialmente lenta, encontrándose concentraciones hasta varios días después del parto. Por este motivo quizás debería suspenderse el tratamiento continuado con lorazepam en los días previos al parto. Pero, en un estudio en 53 lactantes cuyas madres habían recibido lorazepam oral antes del parto, no se encontraron signos de malformaciones ni alteraciones perinatales, salvo un mínimo retraso en el inicio de la lactancia, aunque sí se apreciaron más problemas cuando las madres recibieron lorazepam intravenoso a dosis mayores14 , como se describirá posteriormente en los síndromes perinatales. No obstante, el uso de lorazepam se ha asociado a un mayor riesgo de atresia anal15 , que se multiplicaría por 6. Aunque parece que el riesgo absoluto se sitúa en el 0,2% de los RN expuestos11,16 , sería deseable realizar estudios más amplios y específicos al respecto. Otras referencias4,7,17 proponen al clonazepam como BZD de elección en la gestación, ya que su riesgo teratogénico parece ˜ mínimo. Incluso algunos autores18 senalan que no se detecta clonazepam en la sangre del cordón umbilical a dosis diarias entre 0,5-1 mg/día, y que no hay toxicidad neonatal a dosis de 0,53 mg/día (solo aparece a partir de 5 mg/día). Sin embargo, otros trabajos19 –aunque realizados en embarazadas epilépticas, lo que dificulta trasladar sus resultados a pacientes psiquiátricas– relacionan este producto con ciertas malformaciones fetales, como cardiopatías congénitas. En la mayor parte de los casos, el clonazepam se utilizó junto con otros antiepilépticos y además, sobre un total de más de 10.000 casos de malformaciones congénitas, su uso carecía de relevancia significativa. Asimismo, otro trabajo sobre exposición específica a clonazepam en 53 mujeres (43 de ellas en monoterapia, y de estas, en 33 tratadas durante el primer trimestre), no encuentra un incremento de malformaciones mayores20 . Sin embargo, debe recordarse que el uso psiquiátrico en ˜ de clonazepam, es «off-label», al no estar autorizado Espana –incomprensiblemente– para los síndromes ansiosos. Esto obligaría, en buena praxis, a seguir la normativa al respecto, como ya ˜ hemos senalado en otro contexto21 . ˜ Finalmente, debe senalarse que algunas BZD no serían aconsejables en la gestación, debido a que su uso supone riesgos que pueden superar claramente el beneficio, lo que motivó que recibieran la categoría «X» en la antigua clasificación de la FDA. Se trata del esta˜ zolam y el temazepam (no comercializados en Espana), junto al flurazepam, quazepam y triazolam, comercializados a día de hoy y autorizados como hipnóticos22 . Asimismo, tampoco parece seguro el nitrazepam11 , desaparecido de nuestro mercado. En todo caso, aunque el incremento de riesgo «relativo» de malformaciones puede resultar estadísticamente significativo, creemos que hay que priorizar el riesgo en términos «absolutos». Este riesgo no parece muy alto y en ocasiones podría ser asumible por la paciente, frente a los derivados de no tratar la enfermedad. De hecho, un estudio epidemiológico con unas 15.000 embarazadas de 22 países muestra que hasta el 3% de las mismas tenía prescrita una BZD16 . Respecto a ansiolíticos no benzodiazepínicos, resulta difícil extraer conclusiones en pacientes psiquiátricas para pregabalina, ya que la mayoría de las publicaciones sobre su uso en el embarazo se refieren a pacientes epilépticas o con dolor neuropático. Sin embargo, los estudios preclínicos en animales han demostrado diversas alteraciones23 , por lo que su uso parece desaconsejable, aun a falta de hallazgos similares en humanos. ˜ reciLa buspirona –ansiolítico no comercializado ya en Espana– bió la categoría «B» de la FDA y no se han descrito alteraciones
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fetales8 ; incluso su uso parece protector en estudios en animales en gestación24 . Respecto a la trazodona, la escasez de datos dificulta un consejo sobre su uso. El estudio más relevante, con 58 embarazadas25 , no encontró una mayor tasa de malformaciones respecto a la población general. Incluso, en un estudio aleatorizado frente a difenhidramina y placebo, el tratamiento del insomnio con trazodona durante el tercer trimestre pareció reducir la aparición de depresión posparto26 . En cuanto al zolpidem, parece aconsejable evitar su uso especialmente en el 2.o y 3.er trimestre, por mayor riesgo de secuelas perinatales, aunque no se ha de mostrado un incremento significativo de las malformaciones fetales durante el primer trimestre27–30 . En relación con otros hipnóticos no benzodiazepínicos, en las escasas poblaciones estudiadas con zopiclona no se ha apreciado teratogenicidad8,30,31 y el zaleplon y la eszopiclona no están dispo˜ nibles en Espana. No haremos mención a los antidepresivos autorizados en las patologías ansiosas, ya que serán objeto de otro trabajo en esta misma revista32 . En cuanto a otros fármacos autorizados en la ˜ cohortes con hidroxicina en las que no ansiedad, existen pequenas se aprecian problemas relevantes en el feto8 . No obstante, las restricciones establecidas por la AEMPS en 2015 respecto a los riesgos arritmogénicos de este fármaco, junto a la producción de somnolencia diurna y sus potenciales efectos adversos anticolinérgicos ˜ (sequedad de boca, estrenimiento, visión borrosa, etc.), y la escasa experiencia de uso en la actualidad, desaconsejan emplearlo en el embarazo. Finalmente, haremos una somera referencia al uso de «hierbas» con efectos medicinales, cuyo uso es relativamente habitual en muchos países, también durante la gestación, con cifras en torno al 40% en países con alto nivel sociocultural, como Noruega33 . Sin embargo, se desconoce la eficacia y seguridad de dichos productos en el embarazo, siendo común basar las recomendaciones de su uso en el empirismo clínico. Está extendida la creencia de que las plantas medicinales son más seguras que los fármacos tradicionales34 , pero también es cierto que existen muchos ejemplos de que lo «natural» no tiene que ser, siempre y necesariamente, sinónimo de «seguro». De hecho, se ha descrito teratogenia animal, por ejemplo, con valeriana, por lo que entendemos que el uso de estas hierbas debe reservarse solo para pacientes con síndromes ansiosos e/o insomnio que precisan paliación, pero que no desean psicofármacos y en las que la psicoterapia no es posible o ha sido ineficaz. Aunque sería deseable que ninguna embarazada usase estos productos sin supervisión médica –o al menos informase a sus médicos de que los toma–, tampoco estaría de más que los profesionales preguntásemos sistemáticamente por su uso, dados los índices de consumo encontrados.
Síndromes perinatales Sobre esta cuestión hay más trabajos acerca de la teratogenia relacionada con las BZD y, en general, las alteraciones encontradas son más numerosas. Aunque se desconoce su etiología íntima, no parecen existir dudas respecto a que guardan relación con el consumo de BZD antes del parto7,35,36 En su mayoría son síndromes de leve intensidad que aparecen en las primeras 48 h tras el parto, aunque alguno de ellos puede cursar con severos síntomas y presentarse –excepcionalmente– días después. Por ello, aunque la toxicidad de algunas BZD puede persistir varias semanas en el RN36 , suele ser suficiente un periodo de observación de 72 h para detectarlos, y lo habitual es que se resuelvan en las siguientes 2 semanas16 . Los 2 más relevantes son el «síndrome del lactante hipotónico» –con hipotermia, sopor, respiración apneica, succión débil, baja puntuación en el Apgar y dificultades para la alimentación– y
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el «síndrome de abstinencia neonatal», que cursa habitualmente con hipertonía, hiperreflexia, inquietud, irritabilidad, convulsiones, insomnio, temblor, llanto incontrolable, bradicardia, distensión ˜ en ocasiones, los abdominal y cianosis36,37 . Como se ha senalado, síntomas del «síndrome de abstinencia» pueden persistir hasta varias semanas después del parto, según el grado de consumo de la madre y las características de la BZD empleada36 . A este respecto, el diazepam y sus metabolitos tienen una vida media de eliminación en adultos de 73 (30-100) h y el clonazepam de 23 (18-50) h35 . El lorazepam, por su parte, tiene una eliminación neonatal más lenta y se pueden observar concentraciones plasmáticas en el lactante hasta incluso 8 días después del parto7 . Ya se ˜ ha comentado un estudio en 53 ninos, cuyas madres habían recibido lorazepam antes del parto14 y que mostró que con tratamiento ˜ no presentaoral y a dosis de hasta 2,5 mg 3 veces al día, los ninos ban prácticamente evidencias de toxicidad pero, si la madre había ˜ recibido lorazepam intravenoso (no comercializado en Espana), y a dosis mayores, se observaron síntomas compatibles con el sín˜ que el drome del lactante hipotónico. Finalmente, cabe senalar Comité de Drogas de la American Academy of Pediatrics consideró que el lorazepam y el alprazolam eran preferibles al diazepam y al clonazepam, en tratamientos «agudos» para el pánico en el embarazo, mientras que el lorazepam sería preferible al alprazolam para tratamientos «preventivos» del mismo trastorno, entre otros motivos porque con su uso no se han apreciado síndromes de abstinencia neonatales severos, conocidos con el alprazolam35 . En todo caso, el uso de dosis altas (estimadas en más de 30 mg/día de diazepam o equivalente)16,36 de cualquier BZD en los días previos al parto, especialmente con productos de vida media larga, parece ser un factor de riesgo para que el RN desarrolle estos síndromes36 . Entre los hipnóticos no benzodiazepínicos, la zopiclona no parece provocar anomalías relevantes, aunque las reducidas muestras estudiadas no permiten conclusiones relevantes8 . Por otro ˜ lado, y como también hemos senalado, los datos recientes desaconsejan usar zolpidem durante los 2 últimos trimestres del embarazo, por asociarse a un peor pronóstico neonatal con incremento de los partos pretérmino, más frecuencia de bajo peso al nacer y menor edad gestacional, entre otras anomalías, especialmente si la embarazada ha tomado el fármaco durante más de 90 días27 . Algún servicio de teratología aconseja incluso monitorizar al feto si la exposición a zolpidem ha sido prolongada38 .
Secuelas posnatales en el desarrollo Apenas existen estudios de las posibles secuelas en el desarro˜ cuyas madres han tomado BZD durante el embarazo llo de ninos y, cuando los hay, no hay un adecuado control de muchos factores intervinientes, por lo que para poder extraer conclusiones válidas resultarían necesarios estudios con periodos de mayor seguimiento longitudinal, con poblaciones mucho más amplias y, sobre todo, con un exhaustivo control de numerosas variables. Por ejemplo y entre otros muchos, sería imprescindible controlar si la madre tiene enfermedad mental tras el parto, la gravedad de la misma, su evolución, favorable o desfavorable, la influencia paterna (enfermos vs. no enfermos) en los hijos, etc. Son cuestiones evidentemente difíciles de objetivar, como refleja una reciente y amplísima revisión sobre la influencia de la enfermedad mental de las madres en sus hijos39 . Por ello, en este apartado las conclusiones vuelven a ser ambivalentes y no tan claras como en el anterior. ˜ No obstante, el seguimiento de 17 ninos cuyas madres habían tomado BZD, frente a 29 controles cuyas madres no las habían consumido, apreció alteraciones de los patrones del movimiento y en el tono muscular a los 18 meses de edad40 , así como retraso en el desarrollo psicomotor, especialmente en la audición y el lenguaje41 . Pero, por otro lado, otros autores niegan estas secuelas, alegando
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que no se han encontrado alteraciones comportamentales relevan˜ ˜ tes a los 4 anos de edad, en ninos expuestos al clordiazepóxido en vida intrauterina7 . Estudios más recientes, como los derivados del análisis del «Norwegian Mother and Child Cohort Study»42 –que estudian a 45.266 madres incluidas en el grupo entre 1999 y 2008, con un total de 51.748 embarazos y comparan los hijos de las madres que recibieron ansiolíticos e hipnóticos durante la gestación (395 embarazos) con los de las que no los tomaron–, analizan la ˜ de 3 anos ˜ de edad y no observan competencia del lenguaje en ninos asociaciones significativas entre el uso de estos fármacos durante largos periodos y una menor competencia en el uso del lenguaje, ˜ expuestos en vida intrauterina se a pesar de que el grupo de ninos diferenciaba del control en características socioeconómicas, pre˜ y uso de otros sencia de ansiedad, depresión, trastornos del sueno fármacos durante la gestación. Uso en la lactancia Aunque hay pocos estudios sobre el uso de BZD en la lactancia, parece que su cociente leche/plasma es menor que el de otros psicotropos. Además, aunque todas ellas se excretan en la leche materna, y siempre debe vigilarse el potencial riesgo de sedación en el lactante, la administración de alguna BZD en dosis bajas no representa una contraindicación absoluta para la lactancia materna (LM), especialmente a partir de los 2 meses de edad, cuando el RN adquiere mayor capacidad de metabolización. Un estudio prospectivo en 124 lactantes43 encontró efectos adversos (sedación) en solo el 1,6% de los RN (2 casos), que no se relacionaron ni con la dosis de BZD, ni con el número de horas de lactancia, por lo que los autores consideran que estos productos no están contraindicados en la LM. El lorazepam es una BZD de elección en la LM44 , no habiéndose comunicado reacciones adversas relevantes, quizás porque no tiene metabolismo hepático en el lactante. En cambio, no se aconsejan el diazepam y el clonazepam, porque su larga vida media aumentaría el riesgo de acumulación en el RN, en el que se han descrito alteraciones, especialmente letargia y sedación45,46 . Tampoco sería aconsejable el alprazolam, por riesgo de síndrome de abstinencia en el lactante, a causa de su corta vida media47 . Los escasos datos publicados sobre el lormetazepam indican que alcanza niveles plasmáticos mínimos sin efectos adversos48,49 . La American Academy of Pediatrics incluye al zolpidem entre los fármacos considerados habitualmente compatibles con la LM50 y se han descrito niveles plasmáticos prácticamente indetectables en el caso del zaleplon51 ˜ (no comercializado ya en Espana). Una dosis única de BZD, en forma puntual y a dosis bajas, no supone un riesgo relevante y no requiere precauciones especiales en la LM. El tratamiento continuo con BZD durante la LM debería ser en monoterapia, con dosis bajas y durante el menor tiempo posible44 . No obstante, debe interrumpirse la LM si el RN presenta sedación u otro signo de toxicidad independientemente de la dosis materna7 . Hasta el momento, no hay estudios relevantes sobre posibles alteraciones del desarrollo psicomotor a largo plazo en lactantes expuestos a BZD. El lector interesado puede consultar la excelente página del servicio de Pediatría del hospital Marina Alta de Denia, sobre el uso de todo tipo de fármacos en la LM, en la siguiente dirección: http://www.e-lactancia.org Conclusiones Las conclusiones se sintetizan en la tabla 1. En general, es recomendable evitar las BZD durante el primer trimestre, especialmente en las semanas 3.a a 11.a , por el mayor riesgo de teratogenicidad52 , aunque la posibilidad de efectos adversos persiste a lo largo de toda la gestación. Evidentemente, y al igual que otros fármacos, no
Tabla 1 Uso idóneo de benzodiazepinas en el embarazo y la lactancia Común a los 3 trimestres -Si la paciente ya las está tomando y se decide suspenderlas, hacerlo de manera paulatina -Evitar siempre flurazepam, quazepam y triazolam -Evitar dosis altas (más de 30 mg/día de diazepam o equivalentes) -Buscar siempre la mínima dosis eficaz y repartir las tomas, para minimizar el impacto sobre el feto ˜ -Valorar que la ficha técnica del clonazepam no autoriza su uso en Espana para los trastornos de ansiedad, por lo que, en caso de usarse este fármaco, debe seguirse la normativa de uso no autorizado 1.er trimestre -No usarlas si es posible, se tiene otra opción eficaz disponible que vaya a cumplirse, reevaluando continuamente el cumplimiento -Plantear su uso si falla la alternativa anterior y no hay otra opción farmacológica mejor -La mayor parte de los datos actuales se decantarían preferentemente por lorazepam o clonazepam, antes que otras 2.o trimestre -Pueden usarse si son necesarias -La mayor parte de los datos actuales se decantarían preferentemente por lorazepam o clonazepam, antes que otras 3.o trimestre -Pueden usarse si son necesarias, procurando retirarlas 2 semanas antes de la fecha prevista de parto, con objeto de disminuir el riesgo de síndrome de abstinencia neonatal -Los datos actuales se decantarían preferentemente por lorazepam, especialmente si se continúan administrando benzodiazepinas hasta el parto Lactancia -No parece haber una contraindicación absoluta con ciertas benzodiazepinas -Usar siempre monoterapia, dosis bajas y el menor tiempo posible -Interrumpir la lactancia si el recién nacido presenta sedación u otro signo de toxicidad, independientemente de la dosis materna -Menores riesgos a partir de los 2 meses de edad del lactante -Lorazepam y lormetazepam serían las más recomendables Fuente: modificada y ampliada de Raphael et al.53 .
deberían usarse si se dispone de otra opción no farmacológica eficaz que vaya a cumplirse, si bien esto debe reevaluarse continuamente a lo largo de todo el embarazo de la paciente. En este sentido, la evidencia actual respecto a la eficacia de las psicoterapias en los trastornos de ansiedad durante el embarazo es prácticamente inexistente54 , centrándose los resultados más satisfactorios de las mismas en la depresión posparto. Por tanto, creemos que las BZD deben usarse si, estando indicadas, no existe la posibilidad de usar una psicoterapia que resulte eficaz y no haya otra opción mejor, la cual también tendrá ventajas e inconvenientes, riesgos y beneficios (por ejemplo, el uso de ciertos antidepresivos autorizados en los trastornos de ansiedad). De usarse alguna BZD, el lorazepam o el clonezapam, serían los fármacos de elección, aunque el uso de este último supone un «uso fuera ˜ Debe buscarse siempre la de ficha técnica» (off-label) en Espana. mínima dosis eficaz, procurando repartir las tomas, para minimizar el impacto sobre el feto e intentando no usar dosis altas (más de 30 mg/día de diazepam o equivalentes). Asimismo, es aconsejable evitar en lo posible el uso de flurazepam, quazepam y triazolam, que estaban incluidas dentro de la categoría «X» en la antigua clasificación de la FDA, lo que implica que su uso supone riesgos que pueden superar claramente el beneficio. En cuanto a la lactancia natural, si la madre decide optar por esta opción mientras recibe BZD, lorazepam y lormetazepam serían las más recomendables, siendo menores los riesgos cuando el lactante tiene más 2 meses de edad. Debe intentarse siempre la monoterapia, las dosis bajas y el menor tiempo posible de uso, y la lactancia debería interrumpirse si el RN presenta sedación u otro signo de toxicidad, independientemente de la dosis del fármaco que esté recibiendo la madre.
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Los lectores interesados pueden ampliar la información de este artículo en una monografía de nuestro grupo de trabajo55 . Conflicto de intereses Los autores declaran que no presentan conflicto de intereses, en relación con el presente artículo. Bibliografía 1. Navarro P, Torres A, Subirá S, García-Esteve LL. Epidemiología de los trastornos mentales perinatales. En: García-Esteve LL, Valdés M, editores. Manual de Psiquiatría perinatal. Madrid: Médica Panamericana; 2017. p. 3–42. 2. Dennis C-L, Falah-Hassani K, Shiri R. Prevalence of antenatal and postnatal anxiety: Systematic review and meta-analysis. B J Psych. 2017;210:315–23, http://dx.doi.org/10.1192/bjp.bp.116.187179 3. Benabarré A, Bernardo M, Arrufat F, Salva F. El manejo y el tratamiento de los trastornos mentales graves en la embarazada. Actas Luso-Esp Neurol Psiquiatr. 1998;26:187–200. 4. Amor A, Vallejo J. Psicofármacos y embarazo. Psiq Biol. 2000;7:70–5. 5. González M, Mínguez L, González E. 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Cómo citar este artículo: Prieto M, et al. Uso de ansiolíticos e hipnóticos durante el embarazo y la lactancia. Psiq Biol. 2017. https://doi.org/10.1016/j.psiq.2018.01.004
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Psiquiatría Biológica
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Revisión
Uso de ansiolíticos e hipnóticos durante el embarazo y la lactancia Maider Prieto a,b , Rodrigo Oraá b,c , M. José Zardoya d , José J. Uriarte b,e , Pablo Malo c , Juan Medrano b,f y Luis Pacheco b,c,∗ a
Hospital de Zamudio, Red de Salud Mental de Bizkaia, Zamudio, Espa˜ na BioCruces, Instituto de Investigación Sanitaria, Baracaldo, Espa˜ na Servicio de Psiquiatría, Comarca Bilbao, Red de Salud Mental de Bizkaia, Bilbao, Espa˜ na d Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital Universitario de Cruces-Barakaldo, Osi Ezkerraldea-Enkarterri-Cruces, Baracaldo, Espa˜ na e Unidad de Gestión Clínica, Red de Salud Mental de Bizkaia, Bilbao, Espa˜ na f Servicio de Psiquiatría, Comarca Ezkerraldea, Red de Salud Mental de Bizkaia, Bilbao, Espa˜ na b
c
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo: Recibido el 24 de septiembre de 2017 Aceptado el 23 de enero de 2018 On-line el xxx
Se revisa el uso de ansiolíticos e hipnóticos durante el embarazo y la lactancia, analizando su efecto teratógenico, así como los síndromes perinatales descritos y los posibles efectos en el desarrollo del neonato, concluyéndose que la evidencia de los estudios es insuficiente para garantizar que no existirán problemas relevantes, pero estos parecen ser infrecuentes, en términos absolutos. En líneas generales, sería deseable evitar el uso de benzodiazepinas durante el primer trimestre, especialmente las semanas 3.a a 11.a , por el mayor riesgo de teratogenicidad, pero siempre que se disponga de otra opción alternativa que vaya a cumplirse y que la misma resulte eficaz. Sin embargo, pueden usarse si, estando indicadas, no existe la posibilidad de utilizar otras alternativas mejores, sean estas farmacológicas o no farmacológicas.
Palabras clave: Benzodiazepinas Hipnóticos Embarazo Lactancia
˜ S.L.U. y Sociedad Espanola ˜ ˜ de Psiquiatr´ıa y Sociedad Espanola de Psiquiatr´ıa © 2018 Elsevier Espana, ´ Biologica. Todos los derechos reservados.
Management of anxiolytics and hypnotics during pregnancy and breastfeeding a b s t r a c t Keywords: Benzodiazepines Hypnotics Pregnancy Breastfeeding
A review is presented on the use of anxiolytics and hypnotics during pregnancy and lactation. An analysis is made on their teratogenic effect, as well as the associated perinatal syndromes and the possible effects on the development of the newborn child. It is concluded that the evidence from the studies is insufficient to ensure that their use is safe, although it seems that there are few complications. In general, efforts should be made to avoid the use of benzodiazepines during the first trimester, especially in weeks 3 to 11, due to the increased risk of teratogenicity, and provided that another alternative is available and considered effective. They can be used if there is no feasible and better pharmacological or non-pharmacological alternative, and there is a clinical indication. ˜ S.L.U. and Sociedad Espanola ˜ ˜ de Psiquiatr´ıa y Sociedad Espanola de © 2018 Elsevier Espana, ´ Psiquiatr´ıa Biologica. All rights reserved.
Introducción
de angustia se cifra en el 2,5%, de los cuales la mitad es de nueva aparición1 . Sin embargo, suele recomendarse evitar los ansiolíticos e hipnóticos durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, por el potencial riesgo de malformaciones congénitas, aunque no se ha llegado aún a un consenso adecuado, existiendo –como en casi todo estudio sobre fármacos y embarazo– variables distorsionantes, como la heterogeneidad en la metodología y los datos disponibles y la dificultad ética de realizar estudios ˜ con disenos adecuados, farmacológicos y no farmacológicos, en
La prevalencia global de los trastornos de ansiedad perinatales se calcula en torno al 13-18%1,2 y, en concreto, la de los trastornos
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (L. Pacheco).
https://doi.org/10.1016/j.psiq.2018.01.004 ˜ S.L.U. y Sociedad Espanola ˜ ˜ ´ 1134-5934/© 2018 Elsevier Espana, de Psiquiatr´ıa y Sociedad Espanola de Psiquiatr´ıa Biologica. Todos los derechos reservados.
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embarazadas. Todo ello sin olvidar un importante artefacto, como es que, habitualmente, cuando la paciente conoce su embarazo han pasado varias semanas durante las cuales el feto ha podido estar expuesto a diversas sustancias potencialmente teratógenas. Por otro lado, las patologías ansiosas son habitualmente consideradas como «menores», aunque algunas de ellas, como la agorafobia con crisis de pánico severas, pueden provocar gran sufrimiento y una psicopatología comórbida (trastornos depresivos, insomnio, etc.), altamente incapacitante para la vida cotidiana, que muchas veces aconsejará el uso de medicación, además de ser, per se, un factor de riesgo independiente para desarrollar depresión posparto1 . En esta revisión pretendemos actualizar los conocimientos del uso de ansiolíticos e hipnóticos durante el embarazo a través de la revisión de la principal bibliografía publicada sobre el tema, tanto respecto a los aspectos teratogénicos como a los síndromes perinatales y las secuelas perinatales Asimismo, realizamos una exhaustiva revisión del conocimiento actual sobre el uso de estos fármacos en la lactancia.
Teratogenicidad El riesgo teratógeno de las benzodiazepinas (BZD) es menor de lo que se creía3–5 , como indican especialmente los metaanálisis del grupo de Altshuler6 , que revisó 14 trabajos específicos sobre embarazo y BZD, concluyendo que la exposición prenatal a BZD se ˜ de un cierto riesgo de hendidura palatina en el recién acompana nacido (RN). Sin embargo, el uso de alprazolam en el primer trimestre aumenta este riesgo hasta el 0,7% (7/1.000) en comparación con el 0,06% (6/10.000) si la madre no recibió BZD. Igualmente, una revisión de más de 1.300 embarazos tampoco encontró un aumento significativo de hendiduras orales, ni otras malformaciones neonatales7 tras la exposición a alprazolam durante el primer trimestre. Actualizaciones más recientes8 cifran la presencia de hendidura palatina en 1/1.000 fetos expuestos a BZD en el primer trimestre. Otro estudio de casos/controles9 , entre más de 38.000 lactantes con malformaciones congénitas y más de 23.000 controles sin ellas, no encuentra diferencias estadísticamente significativas en la tasa de exposición prenatal a diversas BZD. Asimismo, un amplio metaanálisis10 realizado en 2011 sobre la seguridad de las BZD en más de un millón de embarazos concluyó que, en general, no aumenta el riesgo fetal de malformaciones mayores, aunque los estudios caso/control sí muestran un incremento del riesgo de fisuras orales en el RN. Igual˜ mente, un metaanálisis sobre trabajos publicados durante 10 anos concluyó que la exposición a BZD durante el primer trimestre no incrementa el riesgo de malformaciones mayores11 . No obstante, Källen et al.12 recomiendan evitar el alprazolam ya que, analizando el registro médico sueco de nacimientos entre 1996 y 2011, encuentran que con su uso se duplica el riesgo de malformaciones, especialmente defectos septales cardiacos, en comparación con otras BZD. Sin embargo, el análisis de una base de datos del ˜ cuyas madres habían Reino Unido entre 1990 y 201013 , con ninos tomado diversas BZD (1.159, durante el primer trimestre), no apreció un incremento del riesgo de anomalías congénitas mayores, tras compararlos con madres afectas de ansiedad y/o depresión no medicadas en el primer trimestre, y con madres sin ninguna de estas patologías. Por otro lado, las BZD atraviesan la placenta y algunas de ellas pueden acumularse en el feto tras la administración prolongada a la madre, aunque existen diferencias al respecto7 . El cociente maternofetal de las concentraciones plasmáticas de diazepam en el momento del parto suele ser superior a 1, mientras que el del lorazepam es inferior a 1. También se sabe que la transferencia placentaria de lorazepam es menor a la del resto de las BZD. Todo ello,
unido a que el metabolismo del lorazepam apenas tiene paso hepático, refuerza a este fármaco como uno de los de primera elección en la gestación, durante la que se altera el metabolismo hepático. Sin embargo, la eliminación neonatal de lorazepam parece especialmente lenta, encontrándose concentraciones hasta varios días después del parto. Por este motivo quizás debería suspenderse el tratamiento continuado con lorazepam en los días previos al parto. Pero, en un estudio en 53 lactantes cuyas madres habían recibido lorazepam oral antes del parto, no se encontraron signos de malformaciones ni alteraciones perinatales, salvo un mínimo retraso en el inicio de la lactancia, aunque sí se apreciaron más problemas cuando las madres recibieron lorazepam intravenoso a dosis mayores14 , como se describirá posteriormente en los síndromes perinatales. No obstante, el uso de lorazepam se ha asociado a un mayor riesgo de atresia anal15 , que se multiplicaría por 6. Aunque parece que el riesgo absoluto se sitúa en el 0,2% de los RN expuestos11,16 , sería deseable realizar estudios más amplios y específicos al respecto. Otras referencias4,7,17 proponen al clonazepam como BZD de elección en la gestación, ya que su riesgo teratogénico parece ˜ mínimo. Incluso algunos autores18 senalan que no se detecta clonazepam en la sangre del cordón umbilical a dosis diarias entre 0,5-1 mg/día, y que no hay toxicidad neonatal a dosis de 0,53 mg/día (solo aparece a partir de 5 mg/día). Sin embargo, otros trabajos19 –aunque realizados en embarazadas epilépticas, lo que dificulta trasladar sus resultados a pacientes psiquiátricas– relacionan este producto con ciertas malformaciones fetales, como cardiopatías congénitas. En la mayor parte de los casos, el clonazepam se utilizó junto con otros antiepilépticos y además, sobre un total de más de 10.000 casos de malformaciones congénitas, su uso carecía de relevancia significativa. Asimismo, otro trabajo sobre exposición específica a clonazepam en 53 mujeres (43 de ellas en monoterapia, y de estas, en 33 tratadas durante el primer trimestre), no encuentra un incremento de malformaciones mayores20 . Sin embargo, debe recordarse que el uso psiquiátrico en ˜ de clonazepam, es «off-label», al no estar autorizado Espana –incomprensiblemente– para los síndromes ansiosos. Esto obligaría, en buena praxis, a seguir la normativa al respecto, como ya ˜ hemos senalado en otro contexto21 . ˜ Finalmente, debe senalarse que algunas BZD no serían aconsejables en la gestación, debido a que su uso supone riesgos que pueden superar claramente el beneficio, lo que motivó que recibieran la categoría «X» en la antigua clasificación de la FDA. Se trata del esta˜ zolam y el temazepam (no comercializados en Espana), junto al flurazepam, quazepam y triazolam, comercializados a día de hoy y autorizados como hipnóticos22 . Asimismo, tampoco parece seguro el nitrazepam11 , desaparecido de nuestro mercado. En todo caso, aunque el incremento de riesgo «relativo» de malformaciones puede resultar estadísticamente significativo, creemos que hay que priorizar el riesgo en términos «absolutos». Este riesgo no parece muy alto y en ocasiones podría ser asumible por la paciente, frente a los derivados de no tratar la enfermedad. De hecho, un estudio epidemiológico con unas 15.000 embarazadas de 22 países muestra que hasta el 3% de las mismas tenía prescrita una BZD16 . Respecto a ansiolíticos no benzodiazepínicos, resulta difícil extraer conclusiones en pacientes psiquiátricas para pregabalina, ya que la mayoría de las publicaciones sobre su uso en el embarazo se refieren a pacientes epilépticas o con dolor neuropático. Sin embargo, los estudios preclínicos en animales han demostrado diversas alteraciones23 , por lo que su uso parece desaconsejable, aun a falta de hallazgos similares en humanos. ˜ reciLa buspirona –ansiolítico no comercializado ya en Espana– bió la categoría «B» de la FDA y no se han descrito alteraciones
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fetales8 ; incluso su uso parece protector en estudios en animales en gestación24 . Respecto a la trazodona, la escasez de datos dificulta un consejo sobre su uso. El estudio más relevante, con 58 embarazadas25 , no encontró una mayor tasa de malformaciones respecto a la población general. Incluso, en un estudio aleatorizado frente a difenhidramina y placebo, el tratamiento del insomnio con trazodona durante el tercer trimestre pareció reducir la aparición de depresión posparto26 . En cuanto al zolpidem, parece aconsejable evitar su uso especialmente en el 2.o y 3.er trimestre, por mayor riesgo de secuelas perinatales, aunque no se ha de mostrado un incremento significativo de las malformaciones fetales durante el primer trimestre27–30 . En relación con otros hipnóticos no benzodiazepínicos, en las escasas poblaciones estudiadas con zopiclona no se ha apreciado teratogenicidad8,30,31 y el zaleplon y la eszopiclona no están dispo˜ nibles en Espana. No haremos mención a los antidepresivos autorizados en las patologías ansiosas, ya que serán objeto de otro trabajo en esta misma revista32 . En cuanto a otros fármacos autorizados en la ˜ cohortes con hidroxicina en las que no ansiedad, existen pequenas se aprecian problemas relevantes en el feto8 . No obstante, las restricciones establecidas por la AEMPS en 2015 respecto a los riesgos arritmogénicos de este fármaco, junto a la producción de somnolencia diurna y sus potenciales efectos adversos anticolinérgicos ˜ (sequedad de boca, estrenimiento, visión borrosa, etc.), y la escasa experiencia de uso en la actualidad, desaconsejan emplearlo en el embarazo. Finalmente, haremos una somera referencia al uso de «hierbas» con efectos medicinales, cuyo uso es relativamente habitual en muchos países, también durante la gestación, con cifras en torno al 40% en países con alto nivel sociocultural, como Noruega33 . Sin embargo, se desconoce la eficacia y seguridad de dichos productos en el embarazo, siendo común basar las recomendaciones de su uso en el empirismo clínico. Está extendida la creencia de que las plantas medicinales son más seguras que los fármacos tradicionales34 , pero también es cierto que existen muchos ejemplos de que lo «natural» no tiene que ser, siempre y necesariamente, sinónimo de «seguro». De hecho, se ha descrito teratogenia animal, por ejemplo, con valeriana, por lo que entendemos que el uso de estas hierbas debe reservarse solo para pacientes con síndromes ansiosos e/o insomnio que precisan paliación, pero que no desean psicofármacos y en las que la psicoterapia no es posible o ha sido ineficaz. Aunque sería deseable que ninguna embarazada usase estos productos sin supervisión médica –o al menos informase a sus médicos de que los toma–, tampoco estaría de más que los profesionales preguntásemos sistemáticamente por su uso, dados los índices de consumo encontrados.
Síndromes perinatales Sobre esta cuestión hay más trabajos acerca de la teratogenia relacionada con las BZD y, en general, las alteraciones encontradas son más numerosas. Aunque se desconoce su etiología íntima, no parecen existir dudas respecto a que guardan relación con el consumo de BZD antes del parto7,35,36 En su mayoría son síndromes de leve intensidad que aparecen en las primeras 48 h tras el parto, aunque alguno de ellos puede cursar con severos síntomas y presentarse –excepcionalmente– días después. Por ello, aunque la toxicidad de algunas BZD puede persistir varias semanas en el RN36 , suele ser suficiente un periodo de observación de 72 h para detectarlos, y lo habitual es que se resuelvan en las siguientes 2 semanas16 . Los 2 más relevantes son el «síndrome del lactante hipotónico» –con hipotermia, sopor, respiración apneica, succión débil, baja puntuación en el Apgar y dificultades para la alimentación– y
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el «síndrome de abstinencia neonatal», que cursa habitualmente con hipertonía, hiperreflexia, inquietud, irritabilidad, convulsiones, insomnio, temblor, llanto incontrolable, bradicardia, distensión ˜ en ocasiones, los abdominal y cianosis36,37 . Como se ha senalado, síntomas del «síndrome de abstinencia» pueden persistir hasta varias semanas después del parto, según el grado de consumo de la madre y las características de la BZD empleada36 . A este respecto, el diazepam y sus metabolitos tienen una vida media de eliminación en adultos de 73 (30-100) h y el clonazepam de 23 (18-50) h35 . El lorazepam, por su parte, tiene una eliminación neonatal más lenta y se pueden observar concentraciones plasmáticas en el lactante hasta incluso 8 días después del parto7 . Ya se ˜ ha comentado un estudio en 53 ninos, cuyas madres habían recibido lorazepam antes del parto14 y que mostró que con tratamiento ˜ no presentaoral y a dosis de hasta 2,5 mg 3 veces al día, los ninos ban prácticamente evidencias de toxicidad pero, si la madre había ˜ recibido lorazepam intravenoso (no comercializado en Espana), y a dosis mayores, se observaron síntomas compatibles con el sín˜ que el drome del lactante hipotónico. Finalmente, cabe senalar Comité de Drogas de la American Academy of Pediatrics consideró que el lorazepam y el alprazolam eran preferibles al diazepam y al clonazepam, en tratamientos «agudos» para el pánico en el embarazo, mientras que el lorazepam sería preferible al alprazolam para tratamientos «preventivos» del mismo trastorno, entre otros motivos porque con su uso no se han apreciado síndromes de abstinencia neonatales severos, conocidos con el alprazolam35 . En todo caso, el uso de dosis altas (estimadas en más de 30 mg/día de diazepam o equivalente)16,36 de cualquier BZD en los días previos al parto, especialmente con productos de vida media larga, parece ser un factor de riesgo para que el RN desarrolle estos síndromes36 . Entre los hipnóticos no benzodiazepínicos, la zopiclona no parece provocar anomalías relevantes, aunque las reducidas muestras estudiadas no permiten conclusiones relevantes8 . Por otro ˜ lado, y como también hemos senalado, los datos recientes desaconsejan usar zolpidem durante los 2 últimos trimestres del embarazo, por asociarse a un peor pronóstico neonatal con incremento de los partos pretérmino, más frecuencia de bajo peso al nacer y menor edad gestacional, entre otras anomalías, especialmente si la embarazada ha tomado el fármaco durante más de 90 días27 . Algún servicio de teratología aconseja incluso monitorizar al feto si la exposición a zolpidem ha sido prolongada38 .
Secuelas posnatales en el desarrollo Apenas existen estudios de las posibles secuelas en el desarro˜ cuyas madres han tomado BZD durante el embarazo llo de ninos y, cuando los hay, no hay un adecuado control de muchos factores intervinientes, por lo que para poder extraer conclusiones válidas resultarían necesarios estudios con periodos de mayor seguimiento longitudinal, con poblaciones mucho más amplias y, sobre todo, con un exhaustivo control de numerosas variables. Por ejemplo y entre otros muchos, sería imprescindible controlar si la madre tiene enfermedad mental tras el parto, la gravedad de la misma, su evolución, favorable o desfavorable, la influencia paterna (enfermos vs. no enfermos) en los hijos, etc. Son cuestiones evidentemente difíciles de objetivar, como refleja una reciente y amplísima revisión sobre la influencia de la enfermedad mental de las madres en sus hijos39 . Por ello, en este apartado las conclusiones vuelven a ser ambivalentes y no tan claras como en el anterior. ˜ No obstante, el seguimiento de 17 ninos cuyas madres habían tomado BZD, frente a 29 controles cuyas madres no las habían consumido, apreció alteraciones de los patrones del movimiento y en el tono muscular a los 18 meses de edad40 , así como retraso en el desarrollo psicomotor, especialmente en la audición y el lenguaje41 . Pero, por otro lado, otros autores niegan estas secuelas, alegando
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que no se han encontrado alteraciones comportamentales relevan˜ ˜ tes a los 4 anos de edad, en ninos expuestos al clordiazepóxido en vida intrauterina7 . Estudios más recientes, como los derivados del análisis del «Norwegian Mother and Child Cohort Study»42 –que estudian a 45.266 madres incluidas en el grupo entre 1999 y 2008, con un total de 51.748 embarazos y comparan los hijos de las madres que recibieron ansiolíticos e hipnóticos durante la gestación (395 embarazos) con los de las que no los tomaron–, analizan la ˜ de 3 anos ˜ de edad y no observan competencia del lenguaje en ninos asociaciones significativas entre el uso de estos fármacos durante largos periodos y una menor competencia en el uso del lenguaje, ˜ expuestos en vida intrauterina se a pesar de que el grupo de ninos diferenciaba del control en características socioeconómicas, pre˜ y uso de otros sencia de ansiedad, depresión, trastornos del sueno fármacos durante la gestación. Uso en la lactancia Aunque hay pocos estudios sobre el uso de BZD en la lactancia, parece que su cociente leche/plasma es menor que el de otros psicotropos. Además, aunque todas ellas se excretan en la leche materna, y siempre debe vigilarse el potencial riesgo de sedación en el lactante, la administración de alguna BZD en dosis bajas no representa una contraindicación absoluta para la lactancia materna (LM), especialmente a partir de los 2 meses de edad, cuando el RN adquiere mayor capacidad de metabolización. Un estudio prospectivo en 124 lactantes43 encontró efectos adversos (sedación) en solo el 1,6% de los RN (2 casos), que no se relacionaron ni con la dosis de BZD, ni con el número de horas de lactancia, por lo que los autores consideran que estos productos no están contraindicados en la LM. El lorazepam es una BZD de elección en la LM44 , no habiéndose comunicado reacciones adversas relevantes, quizás porque no tiene metabolismo hepático en el lactante. En cambio, no se aconsejan el diazepam y el clonazepam, porque su larga vida media aumentaría el riesgo de acumulación en el RN, en el que se han descrito alteraciones, especialmente letargia y sedación45,46 . Tampoco sería aconsejable el alprazolam, por riesgo de síndrome de abstinencia en el lactante, a causa de su corta vida media47 . Los escasos datos publicados sobre el lormetazepam indican que alcanza niveles plasmáticos mínimos sin efectos adversos48,49 . La American Academy of Pediatrics incluye al zolpidem entre los fármacos considerados habitualmente compatibles con la LM50 y se han descrito niveles plasmáticos prácticamente indetectables en el caso del zaleplon51 ˜ (no comercializado ya en Espana). Una dosis única de BZD, en forma puntual y a dosis bajas, no supone un riesgo relevante y no requiere precauciones especiales en la LM. El tratamiento continuo con BZD durante la LM debería ser en monoterapia, con dosis bajas y durante el menor tiempo posible44 . No obstante, debe interrumpirse la LM si el RN presenta sedación u otro signo de toxicidad independientemente de la dosis materna7 . Hasta el momento, no hay estudios relevantes sobre posibles alteraciones del desarrollo psicomotor a largo plazo en lactantes expuestos a BZD. El lector interesado puede consultar la excelente página del servicio de Pediatría del hospital Marina Alta de Denia, sobre el uso de todo tipo de fármacos en la LM, en la siguiente dirección: http://www.e-lactancia.org Conclusiones Las conclusiones se sintetizan en la tabla 1. En general, es recomendable evitar las BZD durante el primer trimestre, especialmente en las semanas 3.a a 11.a , por el mayor riesgo de teratogenicidad52 , aunque la posibilidad de efectos adversos persiste a lo largo de toda la gestación. Evidentemente, y al igual que otros fármacos, no
Tabla 1 Uso idóneo de benzodiazepinas en el embarazo y la lactancia Común a los 3 trimestres -Si la paciente ya las está tomando y se decide suspenderlas, hacerlo de manera paulatina -Evitar siempre flurazepam, quazepam y triazolam -Evitar dosis altas (más de 30 mg/día de diazepam o equivalentes) -Buscar siempre la mínima dosis eficaz y repartir las tomas, para minimizar el impacto sobre el feto ˜ -Valorar que la ficha técnica del clonazepam no autoriza su uso en Espana para los trastornos de ansiedad, por lo que, en caso de usarse este fármaco, debe seguirse la normativa de uso no autorizado 1.er trimestre -No usarlas si es posible, se tiene otra opción eficaz disponible que vaya a cumplirse, reevaluando continuamente el cumplimiento -Plantear su uso si falla la alternativa anterior y no hay otra opción farmacológica mejor -La mayor parte de los datos actuales se decantarían preferentemente por lorazepam o clonazepam, antes que otras 2.o trimestre -Pueden usarse si son necesarias -La mayor parte de los datos actuales se decantarían preferentemente por lorazepam o clonazepam, antes que otras 3.o trimestre -Pueden usarse si son necesarias, procurando retirarlas 2 semanas antes de la fecha prevista de parto, con objeto de disminuir el riesgo de síndrome de abstinencia neonatal -Los datos actuales se decantarían preferentemente por lorazepam, especialmente si se continúan administrando benzodiazepinas hasta el parto Lactancia -No parece haber una contraindicación absoluta con ciertas benzodiazepinas -Usar siempre monoterapia, dosis bajas y el menor tiempo posible -Interrumpir la lactancia si el recién nacido presenta sedación u otro signo de toxicidad, independientemente de la dosis materna -Menores riesgos a partir de los 2 meses de edad del lactante -Lorazepam y lormetazepam serían las más recomendables Fuente: modificada y ampliada de Raphael et al.53 .
deberían usarse si se dispone de otra opción no farmacológica eficaz que vaya a cumplirse, si bien esto debe reevaluarse continuamente a lo largo de todo el embarazo de la paciente. En este sentido, la evidencia actual respecto a la eficacia de las psicoterapias en los trastornos de ansiedad durante el embarazo es prácticamente inexistente54 , centrándose los resultados más satisfactorios de las mismas en la depresión posparto. Por tanto, creemos que las BZD deben usarse si, estando indicadas, no existe la posibilidad de usar una psicoterapia que resulte eficaz y no haya otra opción mejor, la cual también tendrá ventajas e inconvenientes, riesgos y beneficios (por ejemplo, el uso de ciertos antidepresivos autorizados en los trastornos de ansiedad). De usarse alguna BZD, el lorazepam o el clonezapam, serían los fármacos de elección, aunque el uso de este último supone un «uso fuera ˜ Debe buscarse siempre la de ficha técnica» (off-label) en Espana. mínima dosis eficaz, procurando repartir las tomas, para minimizar el impacto sobre el feto e intentando no usar dosis altas (más de 30 mg/día de diazepam o equivalentes). Asimismo, es aconsejable evitar en lo posible el uso de flurazepam, quazepam y triazolam, que estaban incluidas dentro de la categoría «X» en la antigua clasificación de la FDA, lo que implica que su uso supone riesgos que pueden superar claramente el beneficio. En cuanto a la lactancia natural, si la madre decide optar por esta opción mientras recibe BZD, lorazepam y lormetazepam serían las más recomendables, siendo menores los riesgos cuando el lactante tiene más 2 meses de edad. Debe intentarse siempre la monoterapia, las dosis bajas y el menor tiempo posible de uso, y la lactancia debería interrumpirse si el RN presenta sedación u otro signo de toxicidad, independientemente de la dosis del fármaco que esté recibiendo la madre.
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