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Utilidad de la determinación intraoperatoria de parathormona en el tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo primario por adenoma de paratiroides
ORIGINALES Utilidad de la determinación intraoperatoria de parathormona en el tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo primario por adenoma de paratiroides
86.676
Gabriel Obiolsa, Roberto Catalánb, Cristian Alasàc, Juan Antonio Baenac, José Manuel Fortc, Enrique Gémarc y Jordi Mesaa a
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. Servicio de Bioquímica. Laboratorio de Hormonas. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. Unidad de Cirugía Endocrina. Servicio de Cirugía General. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. España.
b c
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La exploración quirúrgica de las 4 paratiroides es un procedimiento demasiado agresivo para la mayoría de los casos de hiperparatiroidismo primario (HPTP) cuya causa es un adenoma preoperatoriamente localizado. Recientemente la determinación intraoperatoria de paratormona (PTH) ha demostrado ser una herramienta útil en el tratamiento de estos pacientes y permitiría el uso de técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas, con una menor morbilidad. El objetivo de nuestro trabajo es la valoración de la utilidad de la determinación intraoperatoria de la PTH en el abordaje quirúrgico del HPTP. PACIENTES Y MÉTODO: Se incluyó a 27 pacientes consecutivos, diagnosticados de HPTP causado por un adenoma de paratiroides. El estudio de localización constó de ecografía cervical y gammagrafía con Tc-MIBI. Durante la intervención, se determinó la PTH en el momento de la inducción anestésica y 5 y 10 min después de la exéresis del adenoma. Un descenso de la PTH mayor del 50% a los 10 min se consideró criterio de curación. La PTH se determinó por un método quimioluminimétrico (Advantage, Nichols). El tiempo necesario para la obtención del resultado fue de 20 min. RESULTADOS: En los 27 casos no existió hipercalcemia 24 h después de la intervención, por lo que se consideraron curados. La PTH disminuyó más de un 50% en todos ellos. En un caso, la PTH se mantuvo elevada después de extirpar una lesión que se había localizado preoperatoriamente. El dictamen patológico fue que se trataba de un tejido paratiroideo normal. La continuación de la exploración quirúrgica permitió encontrar un adenoma en el lado contralateral. La PTH posterior fue menor del 50%. Por tanto, de las 28 determinaciones, la PTH fue predictiva del resultado quirúrgico en la totalidad de los casos. CONCLUSIONES: La determinación intraoperatoria de PTH es útil en el abordaje quirúrgico del HPTP y permite el uso de técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas. Palabras clave: Hiperparatiroidismo primario. Paratormona intraoperatoria. Criterios de curación.
Usefullness of intraoperatory parathyroid hormone measurement in surgical management of primary hyperparathyroidism due to a parathyroid adenoma BACKGROUND AND OBJECTIVE: Surgical neck exploration of the 4 parathyroid glands is quite an aggresive procedure for most patients with primary hyperparathyroidism (PHPT) due to a parathyroid adenoma. Intraoperatory measurement of parathyroid hormone (PTH) seems to be a useful tool for the management of these cases, allowing the use of minimally invasive surgical techniques with a lower morbility. Our aims was to assess the usefulness of PTH intraoperatory measurement for the surgical mananagement of PHPT. PATIENTS AND METHOD: We studied 27 consecutive patients, diagnosed with PHPT secondary to parathyroid adenoma. Localization studies included neck ultrasonography and Tc-MIBI scintigraphy. PTH at the stage of anesthesia induction as well as 5 and 10 minutes after the removal of the adenoma was determined. A PTH decrement greater than 50% at 10 minutes was considered as curative. PTH was measured by an immunoluminometric method (Advantage, Nichols). RESULTS: In all cases, calcium levels were normal 24 hours after the operation, and therefore all them were considered as cured. PTH levels decreased more than 50% in all patients. In one case, PTH levels remained high after the exeresis of a preoperatorely localized lesion. The pathlogic study confirmed that it was a normal parathyroid gland. We then continued the surgical exploration which eventually allowed us to find a contralateral adenoma. A further PTH measurement showed an over 50% decrease. Therefore, PTH was predictive of surgical succes in all 28 measurements. CONCLUSIONS: Intraopertory determination of PTH is useful for the surgical management of PHPT and it could allow the use of minimally invasive surgical techniques. Key words: Primary hyperparathyroidism. Intraoperatory PTH. Remission criteria.
Este estudio ha sido financiado por el FIS del Instituto de Salud Carlos III, Red de Centros RCMN (CO3/08), Madrid. Correspondencia: Dr. G. Obiols Alfonso. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Vall d’Hebron. Passeig de la Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 31-1-2003; aceptado para su publicación el 22-4-2003. 19
La causa más frecuente de hiperparatiroidismo primario (HPTP) es el adenoma solitario de paratiroides, mientras que la hiperplasia difusa se da en el 12-15% de los casos. La existencia de adenomas múltiples puede observarse hasta en un 5% de los casos1. El diagnóstico se establece a partir de una hipercalcemia en conjunción con un valor de partormona elevado. A fin de conocer cuál es la glándula patológica responsable de la enfermedad, se han utilizado pruebas de localización, fundamentalmente la ecografía cervical y la gammagrafía de paratiroides con Tc-MIBI. Existen grandes controversias sobre la utilidad y la relación costebeneficio de estas pruebas de localización preoperatoria del HPTP, ya que un equipo quirúrgico experto puede localizar el 95% de las glándulas paratiroideas patológicas2-5. La existencia de las actuales técnicas no invasivas de localización ha hecho que éstas sean defendidas por distintos grupos quirúrgicos6-9, e incluso algunos de ellos, como Berná et al10, afirman que las pruebas preoperatorias constituyen la guía del procedimiento quirúrgico. Sin embargo, al igual que otros autores, afirman que los medios de localización preoperatoria pueden tener hasta un 10% de falsos positivos o negativos3,9-13. Todo ello ha convertido la exploración quirúrgica de las 4 glándulas en el procedimiento quirúrgico de referencia en el tratamiento del HPTP. Sin embargo, como en el 85% de los casos la causa es un adenoma solitario de paratiroides, la mayoría de los autores están de acuerdo en que la exploración quirúrgica de las 4 glándulas es un procedimiento más extenso de lo necesario para la mayoría de los pacientes y comporta un mayor tiempo de intervención8,14-16. Desde 1993 se dispone de la determinación rápida de parathormona17 y varios estudios han planteado que su determinación intraoperatoria podría ser útil para confirmar la exéresis de todo el tejido paratiroideo hiperfuncionante14,15. Con ello, se evitaría una extensión innecesaria del procedimiento quirúrgico y esta determinación permitiría, junto con las técnicas de localización, Med Clin (Barc) 2003;121(8):287-91
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que pudiera ofertarse una cirugía mínimamente invasiva para el tratamiento del HPTP. La prueba aprovecha la corta vida media de la parathormona, de 3 a 5 min, de forma que si se realiza una extracción de sangre a partir de 5 min después de extirpar el tejido paratiroideo hiperfuncionante, la concentración de parathormona deberá disminuir. Se ha comunicado que una disminución mayor del 50%, 5 o 10 min después de dicha exéresis, es un buen predictor de éxito quirúrgico1,8,14,15,17. Con el fin de valorar la utilidad de la determinación intraoperatoria de parathormona en el abordaje quirúrgico del HPTP, hemos intervenido a un grupo de 27 pacientes con HPTP localizado preoperatoriamente y estudiado las modificaciones intraoperatorias de la parathormona.
El tratamiento quirúrgico se indicó ante la existencia de síntomas o repercusiones clínicas en 22 casos, ante la indicación simultánea de tiroidectomía por bocio multinodular en dos casos y ante el deseo expreso del paciente en los tres restantes. Todos ellos firmaron el consentimiento informado para ser intervenidos, según el protocolo de nuestro hospital. En el caso de cirugía mínimamente invasiva, se les informó asimismo de que, si fuera necesario, el procedimiento quirúrgico podría verse extendido. Todos los pacientes fueron intervenidos con anestesia general, excepto en un caso, en que se administró anestesia local y sedación. Se realizó una incisión de 3 cm sobre el borde interno del músculo esternocleidomastoideo ipsolateral a la localización previa de la lesión. En los 10 casos con enfermedad tiroidea concomitante, se practicó una cervicotomía transversa de Kocher. A tres de ellos se les practicó una tiroidectomía total o casi total, y a otros dos, una hemitiroidectomía izquierda, siempre en el mismo acto quirúrgico. En el paciente número 20 debió ampliarse la incisión al no observar descenso de parathormona al extirpar la primera lesión. Tras la localización de la glándula paratiroidea patológica, se procedió a su extirpación y se esperó al resultado de la parathormona intraoperatoria.
Pacientes y métodos
Método
Pacientes Este estudio prospectivo incluyó 27 casos consecutivos de HPTP, definido por hipercalcemia, hipofosforemia y concentraciones plasmáticas elevadas de parathormona, intervenidos quirúrgicamente entre junio de 2001 y junio de 2002, todos ellos debidos a un adenoma de paratiroides. Se excluyó de esta serie los pacientes con antecedentes familiares de neoplasias endocrinas múltiples o hiperparatiroidismo familiar. El diagnóstico bioquímico preoperatorio se estableció con una calcemia superior a 10,5 mg/dl y concentración de parathormona superior a 65 pg/ml, con una creatinina inferior a 1,5 mg/dl. La edad media (DE) de los pacientes fue de 60 (14) años. Las calcemias fueron de 11 (0,68) mg/dl y los valores de paratormona, de 247 (251,69) pg/ml. En la tabla 1 se exponen las características clínicas y bioquímicas de la serie, así como el resultado de las pruebas de localización.
A todos los pacientes se les practicaron pruebas preoperatorias de localización, en concreto, una ecografía de paratiroides y una gammagrafía con 99mTcMIBI. En la tabla 1 se detallan las características de los casos. La ecografía se realizó con un transductor de alta frecuencia (de 7 a 10 MHz), el cual proporciona una buena definición y una escasa profundidad. Se aplicó la imagen Doppler-color para valorar vascularizaciones anómalas de los nódulos dominantes. A todos los pacientes se les efectuó una gammagrafía paratiroidea con 99mTc-MIBI (666 MBq), con adquisición de 10 min en matriz de 1282, realizando una imagen temprana a los 10 min y una imagen tardía a las 2 h. En los casos en que se consideró necesario, se realizó una nueva imagen gammagráfica (el mismo día) con la administración de 222 MBq de 99mTcpertecnetato para objetivar la estructura del tiroides. La valoración se realizó comparando las imágenes de MIBI temprana, MIBI tardía y pertecnetato, directa-
mente o con realización de sustracción de las imágenes en ordenador. Determinación de la parathormona intraoperatoria. Las muestras se obtuvieron en diferentes tiempos, a partir de la vena antecubital. La primera se consideró basal y se realizó después de inducir la anestesia, antes de iniciar la intervención, y las siguientes a los 5 y 10 min de la extirpación de la glándula anormal. La elección de estos tiempos para la obtención de las muestras durante la intervención está en concordancia con los trabajos de Irvin et al18. Estos autores establecieron como éxito quirúrgico el descenso de las concentraciones de parathormona intraoperatoria, a los 10 min de extirpada la glándula afectada, respecto a las de la parathormona basal superior al 50%19. Las muestras seriadas se obtuvieron en el quirófano en tubos vacutainer especiales que contenían EDTA tripotásico como anticoagulante y aprotinina como inhibidor de proteasas para conservar la estructura de la molécula de parathormona. Se remitieron al laboratorio inmediatamente después de la obtención de la última muestra para ser procesadas lo más rápidamente posible. Para reducir al máximo el tiempo de respuesta, las muestras se obtuvieron siempre en plasma y se centrifugaron durante 2 min en una microcentrífuga Microfuge 12 (Beckman) a 9.500 rpm. La cuantificación de las concentraciones de parathormona rápida intraoperatoria (ioPTH) se realizó mediante un autoanalizador de quimioluminiscencia Advantage (Nichols Institute, Menarini Diagnostic), que utiliza un inmunoanálisis no competitivo (IRMA). Uno de los anticuerpos está marcado con éster de acridinio y es específico frente a los 5 aminoácidos N-terminal, el otro anticuerpo reconoce la región 39-84, formándose un complejo sólo en presencia de la molécula intacta de parathormona (1-84), la cual se une a partículas magnéticas ligadas a estreptoavidina. Seguidamente se realizó un proceso de lavado y finalmente se cuantificó en el luminómetro. La calibración se realizó a dos puntos frente a una curva establecida. En nuestro laboratorio de hormonas se ha introducido una serie de cambios en el autoanalizador con el fin de disminuir drásticamente el tiempo de respuesta del resultado, estableciéndose como idóneo 15 min desde que llega la muestra al laboratorio. Para ello se han reducido los dos tiempos de incubación que utiliza el sistema de 21 min a 2,1 y de 10,5 a 2,1 min, respectivamente, siendo el tiempo final hasta la obtención de los resultados de 12 min. Los
TABLA 1 Características clínicas de los pacientes Edad (años)
V/M
Clínica
Ca (mg/dl)
PTH (pg/ml)
1 2 3 4 5 6 7
65 46 52 76 59 66 60
M M M M V V M
LR LR/AR AR AR/OST LR OST UP/OST
13,4 11,4 10,9 11,5 12,1 10,8 11,3
506 250 91 125 102 352 426
Inferior-derecha Superior-izquierda NT Inferior-derecha Inferior-izquierda Inferior-derecha Inferior-izquierda
Inferior-derecha Inferior-izquierda Inferior-izquierda/NT Inferior-derecha Inferior-izquierda Inferior-derecha NT/Inferior izquierda y mediastínica
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
70 79 81 31 56 60 38 50 34 73 77 56 48 61 71 49
M M M M M M M M M M V M M M M M
BMN/A A A AR UP A LR OST LR UP/LR AR AR UP / AR AR AR LR
11,3 12,6 11,4 12,7 14,1 10,9 11,2 11,9 11,4 11,4 11,8 11,7 10,7 11,1 11,4 11,2
124 299 245 675 433 262 117 202 87 146 286 476 126 107 197 251
NT Inferior-derecha Inferior-derecha Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-derecha Inferior-derecha Inferior-izquierda Izquierda Inferior-derecha Negativa Inferior-derecha Inferior-derecha e izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda
NT Inferior-derecha BMN Inferior-izquierda Inferior-izquierda/NT Inferior-derecha Inferior-derecha NT Inferior-izquierda Inferior-derecha Inferior-derecha Inferior-derecha NT Inferior-izquierda/BMN Negativa NT
24 25 26 27
65 59 54 86
M M M V
AR A OST OST/AR
11,0 11,3 11,8 11,7
120 148 171 369
Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda Superior-izquierda
Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda/BMN Superior e inferior-izquierda
Casos
Tc-MIBI
Ecografía
Cirugía
Superior-derecha Superior-izquierda Superior e inferior-izquierda Inferior-derecha Inferior-izquierda Inferior-derecha Doble adenoma paratiroides y CPT Inferior-izquierda y Tx total Inferior-derecha Inferior-derecha Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-derecha Inferior-derecha Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-derecha Inferior-derecha Inferior-derecha Inferior-izquierda/HTx izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda, intratiroidea/ HTx izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda/Tx total Inferior-izquierda
V: varón; M: mujer; LR: litiasis renal; AR: artralgias; OST: osteoporosis; A: asintomático; UP: úlcera péptica; BMN: bocio multinodular; Tc-MIBI: gammagrafía con tecnecio-mercapto-isonitril-butilisonitrilo; NT: nódulos tiroideos; CPT: carcinoma papilar de tiroides; Tx total: tiroidectomía total; HTx: hemitiroidectomía; PTH: parathormona.
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Análisis estadístico Se ha utilizado el programa estadístico MedCale para comparar el método habitual de determinación de la parathormona y el modificado rápido de la ioPTH. Hemos aplicado el análisis de regresión Passing Block obteniéndose una ecuación de regresión y = 1,423X + 9,4690 (intervalos de confianza del 95% para la intersección y la pendiente de 0,2336 a 16,0625 y de 1,0625 a 1,2430, respectivamente). En el análisis de regresión lineal hemos obtenido una r = 0,9926 con una ecuación y = 1,026X + 19,18.
Resultados Todos los casos fueron intervenidos sin complicaciones. Los hallazgos quirúrgicos coincidieron por lo menos con uno de los dos métodos de localización empleados. En dos casos que presentaban un nódulo tiroideo concomitante (pacientes 20 y 23) se practicaron sendas hemitiroidectomías. En dos casos con bocio multinodular (pacientes 8 y 26) se realizó tiroidectomía casi total. En el caso 7 se detectó un carcinoma papilar de tiroides en el estudio patológico perioperatorio de una adenopatía detectada durante la intervención, por lo que se practicó una tiroidectomía total (tabla 1). En la tabla 2 se especifican los valores de calcio y parathormona pre, intra y postoperatorios. Ningún paciente presentó hipercalcemia 24 h después de la intervención, siendo todas las calcemias normales excepto en un caso en el que se registró hipocalcemia. La concentración de parathormona 6 meses después de la intervención fue normal en todos los casos. Estos datos indican que la enfermedad se curó en todos los casos. No se registró ningún caso de hipoparatiroidismo postoperatorio. La disminución de la parathormona en más del 50% a los 10 min de la extirpación del adenoma respecto del valor basal resultó ser predictiva de curación (fig. 1), no así el valor a los 5 min, que se mantenía por encima del 50% en 8 de los 27 casos. Mención especial merecen los casos número 20 y 23. En el primero, la parathormona no disminuyó tras la exéresis de la lesión detectada mediante las pruebas de localización. La paciente había sido sometida a un método de cirugía mínimamente invasiva con anestesia local. Esto motivó la práctica de una exploración quirúrgica del cuello mediante anestesia 21
80 70 ioPTH (% basal)
resultados absolutos, así como el porcentaje de reducción a los 10 min respecto a la concentración de ioPTH basal, se facilitan al quirófano por vía telefónica. Al haber cambiado los tiempos de incubación en el autoanalizador para la cuantificación de la ioPTH respecto del método original, fue necesario validar técnicamente la metodología modificada, para lo cual se realizaron estudios de imprecisión intraanálisis con controles y mezcla de sueros obteniéndose unos coeficientes de variación del 5,7% (15,3 pg/ml), el 8,8% (376,07 pg/ml, el 8,35% (11,5 pg/ml) y el 7,24% (252 pg/ml), respectivamente. Para el estudio interanálisis, los resultados que se obtuvieron fueron del 14,4% (17,8 pg/ml) y el 7,11% (369,7 pg/ml) para los controles y del 15% (13,5 pg/ml) y el 9,9% (262 pg/ml) para la mezcla.
Fig. 1. Descenso de las concentraciones de parathormona intraoperatoria (ioPTH) a los 5 y 10 min de la exéresis del adenoma. Los valores se expresan como porcentaje respecto al valor de la ioPTH basal.
60 50 40 30 20 10 0 5
general, la cual dio lugar al hallazgo de un segundo adenoma en una paratiroides contralateral. La ioPTH se normalizó tras la extirpación de esta segunda lesión. Se trataba, por tanto, de un falso positivo de la ecografía y del Tc-MIBI. En el segundo caso, el equipo quirúrgico no detectó paratiroides alterada alguna y, como el TcMIBI detectaba una captación anómala en la glándula inferior izquierda y en la ecografía se observaba un nódulo tiroideo izquierdo, se procedió a realizar una hemitiroidectomía izquierda. Diez minutos después la ioPTH descendió más de un 50%. El dictamen patológico informó del hallazgo de una paratiroides intratiroidea que era la causa del HPTP. No se han detectado recidivas del HPTP en ninguno de los casos estudiados.
10
Minutos
Discusión El propósito de este trabajo fue evaluar la utilidad de la determinación intraoperatoria de parathormona. Nuestros resultados demuestran que la parathormona intraoperatoria es útil para el abordaje quirúrgico de los pacientes con HPTP por adenoma de paratiroides. La ioPTH disminuyó en más de un 50% de su valor basal en todos los casos y fue predictiva de curación de la enfermedad. Además, en uno de los casos permitió evitar un fracaso quirúrgico, que indefectiblemente habría ocurrido si sólo se hubieran tenido en cuenta las pruebas de localización preoperatoria. A fin de facilitar el tratamiento quirúrgico, diversos grupos defienden el uso de las
TABLA 2 Concentraciones de calcio sérico pre y postoperatorias y valores de parathormona Calcemia preoperatoria (mg/dl)
PTH preoperatoria (pg/ml)
ioPTH basal (pg/ml)
ioPTH 5 min (pg/ml)
ioPTH 10 min (pg/ml)
Calcemia postoperatoria (mg/dl)
PTH 6 meses pg/ml
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
13,4 11,4 11,9 11,5 12,1 10,8 11,3 11,3 12,6 11,4 12,7 14,1 11,9 11,2 11,9 11,4 11,4 11,8 11,7 11,7
506 250 91 125 102 352 426 124 299 245 675 433 262 117 202 87 146 286 476 126 107 197 251 120 148 171 369
238 (61) 29 (85) 48 (53) 26 (89) 6 (99) 44 (76) 34 (93) 33 (78) 33 (88) 38 (75) 175 (67) 79 (84) 23 (86) 25 (81) 52 (80) 14 (80) 51 (60) 65 (78) 117 (79) 80 (2) 23 (69) 17 (88) 43 (59) 39 (73) 27 (71) 48 (52) 45 (82) 63 (79)
61 54 65 62 54 58 41 52 31 36 65 54 20 37 56 24 63 55 26
11,1 11,4 11,2 11,0 11,3 11,8 11,7
349 (43) 34 (82) 74 (27) 42 (82) 14 (93) 87 (57) 46 (89) 52 (66) 51 (81) 46 (70) 387 (26) 116 (77) 27 (85) 42 (68) 90 (65) 20 (72) 80 (37) 122 (59) 190 (67) 87 (6) 42 (44) 23 (82) 76 (29) 55 (62) 51 (44) 57 (43) 91 (64) 71 (76)
8,4 8,0 9,2 9,0 8,0 8,7 6,9 8,5 8,4 8,9 8,4 9,3 8,3 8,0 8,9 8,5 8,8 9,5 9,5
21 22 23 24 25 26 27
610 187 101 227 482 184 404 151 265 151 517 493 164 129 254 69 127 293 578 82 74 126 107 143 92 100 257 294
8,1 9,1 8,8 9,2 8,7 9,0 9,4 9,8
31 41 43 35 31 49 54 48
Caso
En las columnas centrales se expresan las concentraciones de parathormona intraoperatoria (ioPTH) basales y a los 5 y 10 min postexéresis. Entre paréntesis se expresan los porcentajes de descenso de la PTH.
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pruebas de localización preoperatoria de la glándula responsable del HPTP6-9, si bien otros autores no han encontrado que dichas pruebas supongan una ventaja añadida a la exploración quirúrgica5. Las ventajas de esta metodología consisten en la confirmación de la presencia de una glándula anormal y su posible localización, que permitirá un procedimiento quirúrgico más directo con un menor tiempo operatorio y una reducción del número de complicaciones. El equipo medicoquirúrgico debe considerar la sensibilidad y la especificidad de cada método de localización aplicados a su propio centro. La ecografía de paratiroides es dependiente del operador y puede localizar hasta un 75% de las lesiones3,13,20. Las limitaciones que pueden impedir dicha localización son la coexistencia de enfermedad nodular tiroidea, que se da en hasta un 50% de los casos1, y las paratiroides muy profundas, retrotraqueales o mediastínicas. En nuestro estudio, 6 pacientes tenían un nódulo tiroideo solitario, dos un bocio multinodular y otro paciente tenía el carcinoma papilar de tiroides mencionado anteriormente. Aunque inicialmente se utilizó la gammagrafía de sustracción con talio-tecnecio21, la mayor resolución del 99mTc-sestamibi hace que actualmente sea la técnica radioisotópica de localización más empleada. Su sensibilidad y especificidad llegan al 91 y el 73%, respectivamente, y es la más útil para localizar glándulas ectópicas3,13,20. Asimismo, permite obtener imágenes planares y tridimensionales (SPECT). Hay falsos positivos debido a la coexistencia de nódulos tiroideos y adenopatías22, y falsos negativos con las glándulas hiperplásicas pequeñas y en la enfermedad multiglandular. Todo ello hace que la exploración quirúrgica del cuello en manos de un cirujano experto siga siendo el procedimiento de referencia para la localización de glándulas paratiroideas anormales, hasta el punto de ser el método de elección para algunos autores21. Sin embargo, la mayoría de ellos está de acuerdo en que la exploración quirúrgica del cuello será un método excesivamente agresivo para el manejo del HPTP de causa preoperatoriamente localizada. En la última década se ha propuesto el uso de la determinación intraoperatoria de parathormona como método para valorar la extirpación de la totalidad del tejido paratiroideo hiperfuncionante14-17. El método rápido de determinación de la parathormona es una modificación del método de quimioluminiscencia inmunorradiométrico estándar utilizado habitualmente en nuestro laboratorio, que proporciona resultados en unos 15 min. En un preciso estudio de Maier et al23, donde se estudió la cinética de eliminación de la parathormona en 12 casos de ade-
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noma paratiroideo hiperfuncionante, se observó que, a partir de 2,5 min después de la exéresis del adenoma, el descenso de la parathormona es significativo. De hecho, se ha visto que una disminución mayor del 50% es un buen predictor de éxito quirúrgico. Las ventajas potenciales de este método incluyen la posibilidad de no necesitar el dictamen patológico perioperatorio, la exploración unilateral del cuello y la disminución del tiempo quirúrgico; todo ello supone una mejora del coste-beneficio, tal como han descrito Fahy et al24. Hemos utilizado como valores de parathormona, al igual que Irvin et al17-19, el basal antes de la inducción anestésica y el de 10 min postexéresis; el primero porque, juntamente con estos autores, creemos que está sujeto a menos variación. De hecho, al utilizar el valor inmediato antes de la exéresis, podríamos sobrestimar la parathormona ya que la manipulación podría hacer que se produjera una liberación importante de parathormona. Pero también podría ocurrir lo contrario, ya que con la manipulación es frecuente provocar isquemia de las glándulas, con lo que la parathormona podría disminuir. La sensibilidad según las series es superior al 85%, con una especificidad que se acerca al 100%1,14-17,25-27 cuando la muestra se obtiene 10 min después de la extirpación. Los valores a los 5 min pueden no haberse reducido en un 50% y dar lugar a falsos negativos, como se ha descrito en varias series22,23,25-29. Nuestros resultados concuerdan con los de estos autores, ya que en 8 casos la reducción no alcanzó el 50% a los 5 min y sí a los 10 min. De hecho, las maniobras de exploración cervical previas a la extirpación del adenoma pueden incluso hacer que la parathormona ascienda durante los primeros 5 min7,30,31. Aunque nosotros no lo hemos observado, en algunos casos la eliminación de la parathormona puede ser más lenta y por este motivo la sensibilidad no alcanza el 100%. En la serie de Jaskowiak et al29, en 4 casos no se observó una disminución del 50% a los 10 min y en tres de ellos la parathormona aumentó. Sin embargo, en estos 4 casos la parathormona descendió con posterioridad. Así pues, los inconvenientes de esta técnica son los raros falsos negativos en los adenomas únicos en los que la parathormona puede tardar más de 10 min en descender y, más excepcionalmente, algunos dobles adenomas en los que pueda existir un falso positivo. En nuestro caso de doble adenoma no observamos falsas disminuciones de parathormona y la ioPTH fue decisiva en la curación del paciente. En España existe un estudio muy interesante de Rius et al32 realizado con una metodología similar a la nuestra. Nuestros resultados son parecidos a los suyos,
aunque ellos no obtienen falsos positivos en la extracción a los 5 min. Por el contrario, Martín et al33 sólo encuentran significación estadística a los 120 min de la exéresis, aunque en su serie hay casos de hiperparatiroidismo primario y secundario, y por tanto sus resultados son poco comparables con los nuestros. La exploración quirúrgica del cuello con la visualización de las 4 glándulas es demasiado agresiva para la mayoría de los casos de HPTP por adenoma de paratiroides y creemos conveniente ceder el paso a técnicas menos agresivas, como la exploración unilateral del cuello guiada por las pruebas de localización preoperatoria, principalmente la ecografía y la gammagrafía con Tc-MIBI. Las técnicas de cirugía mínimamente invasiva, incluso con anestesia local, precisan de un método que proporcione máxima seguridad para afirmar que se ha logrado la extirpación del adenoma. En conclusión, nuestros resultados confirman que la ioPTH es un método útil en el tratamiento del HPTP. Al igual que otros autores15,21,29-32,34-37, también hemos iniciado un programa de cirugía mínimamente invasiva para muchos de nuestros pacientes. Creemos, por tanto, que esta técnica debería incluirse en las guías de práctica clínica del tratamiento del HPTP. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Eigelberger MS, Clark OH. Surgical approaches to primary hyperparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am 2000;29:479-502. 2. Clark OH. Presidential address: «asymptomatic» primary hyperparathyroidism: is parathyroidectomy indicated? Surgery 1994;116:947-53. 3. Krubsack AJ, Wislon SD, Lawson TL, Kneeland JB, Thorsen MK, Collier BD, et al. Prospective comparison of radionuclide, computed tomographic, sonographic, and magnetic resonance localization of parathyroid tumors. Surgery 1989; 106:639-44. 4. Strewler GJ. Indications for surgery in patients with minimally symptomatic primary hyperparathyroidism. Surg Clin North Am 1995;75:439-47. 5. Villar G, Ugarte Abasolo E, Echevarría A, Vázquez JA. Utilidad de los estudios de localización preoperatorios en la intervención quirúrgica inicial del hiperparatiroidismo primario. Med Clin (Barc) 1998;110:285-9. 6. Borley NR, Collins REC, O’Doherty M, Coakley A. Technetium-99m sestamibi parathyroid localization is accurate enough for scan-directed unilateral neck exploration. Br J Surg 1996;83:989-91. 7. Irvin GL, Prudhomme DL, Deriso GT, Sfakianakis GN, Chandarlapaty SK. A new approach to parathyroidectomy. Ann Surg 1994;219:574-9. 8. Sfakianakis GN, Irvin GL, Foss J, Mallin W, Georgiou M, Deriso GT, et al. Efficient parathyroidectomy guided by SPECT-MIBI and hormonal measurements. J Nucl Med 1996;37:798-804. 9. Duh QY, Uden P, Clark OH. Unilateral neck exploration for primary hyperparathyroidism: analysis of a controversy using a mathematical model. World J Surg 1992;16:654-61. 10. Bernà L, Piera J, Rodríguez-Espinosa J, Caixàs A, Puig-Domingo M, Farrerons J, et al. Exploración isotópica con 99mTC–sestamibi en doble fase en la localización de lesiones de las glándulas paratiroides. Med Clin (Barc) 1999;112:201-5. 11. Moore FD, Mannting F, Tanasijevic M. Intrinsic limitations to unilateral parathyroid exploration. Ann Surg 1999;230:382-8. 22
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86.676
Gabriel Obiolsa, Roberto Catalánb, Cristian Alasàc, Juan Antonio Baenac, José Manuel Fortc, Enrique Gémarc y Jordi Mesaa a
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. Servicio de Bioquímica. Laboratorio de Hormonas. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. Unidad de Cirugía Endocrina. Servicio de Cirugía General. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. España.
b c
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La exploración quirúrgica de las 4 paratiroides es un procedimiento demasiado agresivo para la mayoría de los casos de hiperparatiroidismo primario (HPTP) cuya causa es un adenoma preoperatoriamente localizado. Recientemente la determinación intraoperatoria de paratormona (PTH) ha demostrado ser una herramienta útil en el tratamiento de estos pacientes y permitiría el uso de técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas, con una menor morbilidad. El objetivo de nuestro trabajo es la valoración de la utilidad de la determinación intraoperatoria de la PTH en el abordaje quirúrgico del HPTP. PACIENTES Y MÉTODO: Se incluyó a 27 pacientes consecutivos, diagnosticados de HPTP causado por un adenoma de paratiroides. El estudio de localización constó de ecografía cervical y gammagrafía con Tc-MIBI. Durante la intervención, se determinó la PTH en el momento de la inducción anestésica y 5 y 10 min después de la exéresis del adenoma. Un descenso de la PTH mayor del 50% a los 10 min se consideró criterio de curación. La PTH se determinó por un método quimioluminimétrico (Advantage, Nichols). El tiempo necesario para la obtención del resultado fue de 20 min. RESULTADOS: En los 27 casos no existió hipercalcemia 24 h después de la intervención, por lo que se consideraron curados. La PTH disminuyó más de un 50% en todos ellos. En un caso, la PTH se mantuvo elevada después de extirpar una lesión que se había localizado preoperatoriamente. El dictamen patológico fue que se trataba de un tejido paratiroideo normal. La continuación de la exploración quirúrgica permitió encontrar un adenoma en el lado contralateral. La PTH posterior fue menor del 50%. Por tanto, de las 28 determinaciones, la PTH fue predictiva del resultado quirúrgico en la totalidad de los casos. CONCLUSIONES: La determinación intraoperatoria de PTH es útil en el abordaje quirúrgico del HPTP y permite el uso de técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas. Palabras clave: Hiperparatiroidismo primario. Paratormona intraoperatoria. Criterios de curación.
Usefullness of intraoperatory parathyroid hormone measurement in surgical management of primary hyperparathyroidism due to a parathyroid adenoma BACKGROUND AND OBJECTIVE: Surgical neck exploration of the 4 parathyroid glands is quite an aggresive procedure for most patients with primary hyperparathyroidism (PHPT) due to a parathyroid adenoma. Intraoperatory measurement of parathyroid hormone (PTH) seems to be a useful tool for the management of these cases, allowing the use of minimally invasive surgical techniques with a lower morbility. Our aims was to assess the usefulness of PTH intraoperatory measurement for the surgical mananagement of PHPT. PATIENTS AND METHOD: We studied 27 consecutive patients, diagnosed with PHPT secondary to parathyroid adenoma. Localization studies included neck ultrasonography and Tc-MIBI scintigraphy. PTH at the stage of anesthesia induction as well as 5 and 10 minutes after the removal of the adenoma was determined. A PTH decrement greater than 50% at 10 minutes was considered as curative. PTH was measured by an immunoluminometric method (Advantage, Nichols). RESULTS: In all cases, calcium levels were normal 24 hours after the operation, and therefore all them were considered as cured. PTH levels decreased more than 50% in all patients. In one case, PTH levels remained high after the exeresis of a preoperatorely localized lesion. The pathlogic study confirmed that it was a normal parathyroid gland. We then continued the surgical exploration which eventually allowed us to find a contralateral adenoma. A further PTH measurement showed an over 50% decrease. Therefore, PTH was predictive of surgical succes in all 28 measurements. CONCLUSIONS: Intraopertory determination of PTH is useful for the surgical management of PHPT and it could allow the use of minimally invasive surgical techniques. Key words: Primary hyperparathyroidism. Intraoperatory PTH. Remission criteria.
Este estudio ha sido financiado por el FIS del Instituto de Salud Carlos III, Red de Centros RCMN (CO3/08), Madrid. Correspondencia: Dr. G. Obiols Alfonso. Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Vall d’Hebron. Passeig de la Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 31-1-2003; aceptado para su publicación el 22-4-2003. 19
La causa más frecuente de hiperparatiroidismo primario (HPTP) es el adenoma solitario de paratiroides, mientras que la hiperplasia difusa se da en el 12-15% de los casos. La existencia de adenomas múltiples puede observarse hasta en un 5% de los casos1. El diagnóstico se establece a partir de una hipercalcemia en conjunción con un valor de partormona elevado. A fin de conocer cuál es la glándula patológica responsable de la enfermedad, se han utilizado pruebas de localización, fundamentalmente la ecografía cervical y la gammagrafía de paratiroides con Tc-MIBI. Existen grandes controversias sobre la utilidad y la relación costebeneficio de estas pruebas de localización preoperatoria del HPTP, ya que un equipo quirúrgico experto puede localizar el 95% de las glándulas paratiroideas patológicas2-5. La existencia de las actuales técnicas no invasivas de localización ha hecho que éstas sean defendidas por distintos grupos quirúrgicos6-9, e incluso algunos de ellos, como Berná et al10, afirman que las pruebas preoperatorias constituyen la guía del procedimiento quirúrgico. Sin embargo, al igual que otros autores, afirman que los medios de localización preoperatoria pueden tener hasta un 10% de falsos positivos o negativos3,9-13. Todo ello ha convertido la exploración quirúrgica de las 4 glándulas en el procedimiento quirúrgico de referencia en el tratamiento del HPTP. Sin embargo, como en el 85% de los casos la causa es un adenoma solitario de paratiroides, la mayoría de los autores están de acuerdo en que la exploración quirúrgica de las 4 glándulas es un procedimiento más extenso de lo necesario para la mayoría de los pacientes y comporta un mayor tiempo de intervención8,14-16. Desde 1993 se dispone de la determinación rápida de parathormona17 y varios estudios han planteado que su determinación intraoperatoria podría ser útil para confirmar la exéresis de todo el tejido paratiroideo hiperfuncionante14,15. Con ello, se evitaría una extensión innecesaria del procedimiento quirúrgico y esta determinación permitiría, junto con las técnicas de localización, Med Clin (Barc) 2003;121(8):287-91
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que pudiera ofertarse una cirugía mínimamente invasiva para el tratamiento del HPTP. La prueba aprovecha la corta vida media de la parathormona, de 3 a 5 min, de forma que si se realiza una extracción de sangre a partir de 5 min después de extirpar el tejido paratiroideo hiperfuncionante, la concentración de parathormona deberá disminuir. Se ha comunicado que una disminución mayor del 50%, 5 o 10 min después de dicha exéresis, es un buen predictor de éxito quirúrgico1,8,14,15,17. Con el fin de valorar la utilidad de la determinación intraoperatoria de parathormona en el abordaje quirúrgico del HPTP, hemos intervenido a un grupo de 27 pacientes con HPTP localizado preoperatoriamente y estudiado las modificaciones intraoperatorias de la parathormona.
El tratamiento quirúrgico se indicó ante la existencia de síntomas o repercusiones clínicas en 22 casos, ante la indicación simultánea de tiroidectomía por bocio multinodular en dos casos y ante el deseo expreso del paciente en los tres restantes. Todos ellos firmaron el consentimiento informado para ser intervenidos, según el protocolo de nuestro hospital. En el caso de cirugía mínimamente invasiva, se les informó asimismo de que, si fuera necesario, el procedimiento quirúrgico podría verse extendido. Todos los pacientes fueron intervenidos con anestesia general, excepto en un caso, en que se administró anestesia local y sedación. Se realizó una incisión de 3 cm sobre el borde interno del músculo esternocleidomastoideo ipsolateral a la localización previa de la lesión. En los 10 casos con enfermedad tiroidea concomitante, se practicó una cervicotomía transversa de Kocher. A tres de ellos se les practicó una tiroidectomía total o casi total, y a otros dos, una hemitiroidectomía izquierda, siempre en el mismo acto quirúrgico. En el paciente número 20 debió ampliarse la incisión al no observar descenso de parathormona al extirpar la primera lesión. Tras la localización de la glándula paratiroidea patológica, se procedió a su extirpación y se esperó al resultado de la parathormona intraoperatoria.
Pacientes y métodos
Método
Pacientes Este estudio prospectivo incluyó 27 casos consecutivos de HPTP, definido por hipercalcemia, hipofosforemia y concentraciones plasmáticas elevadas de parathormona, intervenidos quirúrgicamente entre junio de 2001 y junio de 2002, todos ellos debidos a un adenoma de paratiroides. Se excluyó de esta serie los pacientes con antecedentes familiares de neoplasias endocrinas múltiples o hiperparatiroidismo familiar. El diagnóstico bioquímico preoperatorio se estableció con una calcemia superior a 10,5 mg/dl y concentración de parathormona superior a 65 pg/ml, con una creatinina inferior a 1,5 mg/dl. La edad media (DE) de los pacientes fue de 60 (14) años. Las calcemias fueron de 11 (0,68) mg/dl y los valores de paratormona, de 247 (251,69) pg/ml. En la tabla 1 se exponen las características clínicas y bioquímicas de la serie, así como el resultado de las pruebas de localización.
A todos los pacientes se les practicaron pruebas preoperatorias de localización, en concreto, una ecografía de paratiroides y una gammagrafía con 99mTcMIBI. En la tabla 1 se detallan las características de los casos. La ecografía se realizó con un transductor de alta frecuencia (de 7 a 10 MHz), el cual proporciona una buena definición y una escasa profundidad. Se aplicó la imagen Doppler-color para valorar vascularizaciones anómalas de los nódulos dominantes. A todos los pacientes se les efectuó una gammagrafía paratiroidea con 99mTc-MIBI (666 MBq), con adquisición de 10 min en matriz de 1282, realizando una imagen temprana a los 10 min y una imagen tardía a las 2 h. En los casos en que se consideró necesario, se realizó una nueva imagen gammagráfica (el mismo día) con la administración de 222 MBq de 99mTcpertecnetato para objetivar la estructura del tiroides. La valoración se realizó comparando las imágenes de MIBI temprana, MIBI tardía y pertecnetato, directa-
mente o con realización de sustracción de las imágenes en ordenador. Determinación de la parathormona intraoperatoria. Las muestras se obtuvieron en diferentes tiempos, a partir de la vena antecubital. La primera se consideró basal y se realizó después de inducir la anestesia, antes de iniciar la intervención, y las siguientes a los 5 y 10 min de la extirpación de la glándula anormal. La elección de estos tiempos para la obtención de las muestras durante la intervención está en concordancia con los trabajos de Irvin et al18. Estos autores establecieron como éxito quirúrgico el descenso de las concentraciones de parathormona intraoperatoria, a los 10 min de extirpada la glándula afectada, respecto a las de la parathormona basal superior al 50%19. Las muestras seriadas se obtuvieron en el quirófano en tubos vacutainer especiales que contenían EDTA tripotásico como anticoagulante y aprotinina como inhibidor de proteasas para conservar la estructura de la molécula de parathormona. Se remitieron al laboratorio inmediatamente después de la obtención de la última muestra para ser procesadas lo más rápidamente posible. Para reducir al máximo el tiempo de respuesta, las muestras se obtuvieron siempre en plasma y se centrifugaron durante 2 min en una microcentrífuga Microfuge 12 (Beckman) a 9.500 rpm. La cuantificación de las concentraciones de parathormona rápida intraoperatoria (ioPTH) se realizó mediante un autoanalizador de quimioluminiscencia Advantage (Nichols Institute, Menarini Diagnostic), que utiliza un inmunoanálisis no competitivo (IRMA). Uno de los anticuerpos está marcado con éster de acridinio y es específico frente a los 5 aminoácidos N-terminal, el otro anticuerpo reconoce la región 39-84, formándose un complejo sólo en presencia de la molécula intacta de parathormona (1-84), la cual se une a partículas magnéticas ligadas a estreptoavidina. Seguidamente se realizó un proceso de lavado y finalmente se cuantificó en el luminómetro. La calibración se realizó a dos puntos frente a una curva establecida. En nuestro laboratorio de hormonas se ha introducido una serie de cambios en el autoanalizador con el fin de disminuir drásticamente el tiempo de respuesta del resultado, estableciéndose como idóneo 15 min desde que llega la muestra al laboratorio. Para ello se han reducido los dos tiempos de incubación que utiliza el sistema de 21 min a 2,1 y de 10,5 a 2,1 min, respectivamente, siendo el tiempo final hasta la obtención de los resultados de 12 min. Los
TABLA 1 Características clínicas de los pacientes Edad (años)
V/M
Clínica
Ca (mg/dl)
PTH (pg/ml)
1 2 3 4 5 6 7
65 46 52 76 59 66 60
M M M M V V M
LR LR/AR AR AR/OST LR OST UP/OST
13,4 11,4 10,9 11,5 12,1 10,8 11,3
506 250 91 125 102 352 426
Inferior-derecha Superior-izquierda NT Inferior-derecha Inferior-izquierda Inferior-derecha Inferior-izquierda
Inferior-derecha Inferior-izquierda Inferior-izquierda/NT Inferior-derecha Inferior-izquierda Inferior-derecha NT/Inferior izquierda y mediastínica
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
70 79 81 31 56 60 38 50 34 73 77 56 48 61 71 49
M M M M M M M M M M V M M M M M
BMN/A A A AR UP A LR OST LR UP/LR AR AR UP / AR AR AR LR
11,3 12,6 11,4 12,7 14,1 10,9 11,2 11,9 11,4 11,4 11,8 11,7 10,7 11,1 11,4 11,2
124 299 245 675 433 262 117 202 87 146 286 476 126 107 197 251
NT Inferior-derecha Inferior-derecha Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-derecha Inferior-derecha Inferior-izquierda Izquierda Inferior-derecha Negativa Inferior-derecha Inferior-derecha e izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda
NT Inferior-derecha BMN Inferior-izquierda Inferior-izquierda/NT Inferior-derecha Inferior-derecha NT Inferior-izquierda Inferior-derecha Inferior-derecha Inferior-derecha NT Inferior-izquierda/BMN Negativa NT
24 25 26 27
65 59 54 86
M M M V
AR A OST OST/AR
11,0 11,3 11,8 11,7
120 148 171 369
Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda Superior-izquierda
Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda/BMN Superior e inferior-izquierda
Casos
Tc-MIBI
Ecografía
Cirugía
Superior-derecha Superior-izquierda Superior e inferior-izquierda Inferior-derecha Inferior-izquierda Inferior-derecha Doble adenoma paratiroides y CPT Inferior-izquierda y Tx total Inferior-derecha Inferior-derecha Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-derecha Inferior-derecha Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-derecha Inferior-derecha Inferior-derecha Inferior-izquierda/HTx izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda, intratiroidea/ HTx izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda Inferior-izquierda/Tx total Inferior-izquierda
V: varón; M: mujer; LR: litiasis renal; AR: artralgias; OST: osteoporosis; A: asintomático; UP: úlcera péptica; BMN: bocio multinodular; Tc-MIBI: gammagrafía con tecnecio-mercapto-isonitril-butilisonitrilo; NT: nódulos tiroideos; CPT: carcinoma papilar de tiroides; Tx total: tiroidectomía total; HTx: hemitiroidectomía; PTH: parathormona.
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OBIOLS G, ET AL. UTILIDAD DE LA DETERMINACIÓN INTRAOPERATORIA DE PARATHORMONA EN EL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO POR ADENOMA DE PARATIROIDES
Análisis estadístico Se ha utilizado el programa estadístico MedCale para comparar el método habitual de determinación de la parathormona y el modificado rápido de la ioPTH. Hemos aplicado el análisis de regresión Passing Block obteniéndose una ecuación de regresión y = 1,423X + 9,4690 (intervalos de confianza del 95% para la intersección y la pendiente de 0,2336 a 16,0625 y de 1,0625 a 1,2430, respectivamente). En el análisis de regresión lineal hemos obtenido una r = 0,9926 con una ecuación y = 1,026X + 19,18.
Resultados Todos los casos fueron intervenidos sin complicaciones. Los hallazgos quirúrgicos coincidieron por lo menos con uno de los dos métodos de localización empleados. En dos casos que presentaban un nódulo tiroideo concomitante (pacientes 20 y 23) se practicaron sendas hemitiroidectomías. En dos casos con bocio multinodular (pacientes 8 y 26) se realizó tiroidectomía casi total. En el caso 7 se detectó un carcinoma papilar de tiroides en el estudio patológico perioperatorio de una adenopatía detectada durante la intervención, por lo que se practicó una tiroidectomía total (tabla 1). En la tabla 2 se especifican los valores de calcio y parathormona pre, intra y postoperatorios. Ningún paciente presentó hipercalcemia 24 h después de la intervención, siendo todas las calcemias normales excepto en un caso en el que se registró hipocalcemia. La concentración de parathormona 6 meses después de la intervención fue normal en todos los casos. Estos datos indican que la enfermedad se curó en todos los casos. No se registró ningún caso de hipoparatiroidismo postoperatorio. La disminución de la parathormona en más del 50% a los 10 min de la extirpación del adenoma respecto del valor basal resultó ser predictiva de curación (fig. 1), no así el valor a los 5 min, que se mantenía por encima del 50% en 8 de los 27 casos. Mención especial merecen los casos número 20 y 23. En el primero, la parathormona no disminuyó tras la exéresis de la lesión detectada mediante las pruebas de localización. La paciente había sido sometida a un método de cirugía mínimamente invasiva con anestesia local. Esto motivó la práctica de una exploración quirúrgica del cuello mediante anestesia 21
80 70 ioPTH (% basal)
resultados absolutos, así como el porcentaje de reducción a los 10 min respecto a la concentración de ioPTH basal, se facilitan al quirófano por vía telefónica. Al haber cambiado los tiempos de incubación en el autoanalizador para la cuantificación de la ioPTH respecto del método original, fue necesario validar técnicamente la metodología modificada, para lo cual se realizaron estudios de imprecisión intraanálisis con controles y mezcla de sueros obteniéndose unos coeficientes de variación del 5,7% (15,3 pg/ml), el 8,8% (376,07 pg/ml, el 8,35% (11,5 pg/ml) y el 7,24% (252 pg/ml), respectivamente. Para el estudio interanálisis, los resultados que se obtuvieron fueron del 14,4% (17,8 pg/ml) y el 7,11% (369,7 pg/ml) para los controles y del 15% (13,5 pg/ml) y el 9,9% (262 pg/ml) para la mezcla.
Fig. 1. Descenso de las concentraciones de parathormona intraoperatoria (ioPTH) a los 5 y 10 min de la exéresis del adenoma. Los valores se expresan como porcentaje respecto al valor de la ioPTH basal.
60 50 40 30 20 10 0 5
general, la cual dio lugar al hallazgo de un segundo adenoma en una paratiroides contralateral. La ioPTH se normalizó tras la extirpación de esta segunda lesión. Se trataba, por tanto, de un falso positivo de la ecografía y del Tc-MIBI. En el segundo caso, el equipo quirúrgico no detectó paratiroides alterada alguna y, como el TcMIBI detectaba una captación anómala en la glándula inferior izquierda y en la ecografía se observaba un nódulo tiroideo izquierdo, se procedió a realizar una hemitiroidectomía izquierda. Diez minutos después la ioPTH descendió más de un 50%. El dictamen patológico informó del hallazgo de una paratiroides intratiroidea que era la causa del HPTP. No se han detectado recidivas del HPTP en ninguno de los casos estudiados.
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Discusión El propósito de este trabajo fue evaluar la utilidad de la determinación intraoperatoria de parathormona. Nuestros resultados demuestran que la parathormona intraoperatoria es útil para el abordaje quirúrgico de los pacientes con HPTP por adenoma de paratiroides. La ioPTH disminuyó en más de un 50% de su valor basal en todos los casos y fue predictiva de curación de la enfermedad. Además, en uno de los casos permitió evitar un fracaso quirúrgico, que indefectiblemente habría ocurrido si sólo se hubieran tenido en cuenta las pruebas de localización preoperatoria. A fin de facilitar el tratamiento quirúrgico, diversos grupos defienden el uso de las
TABLA 2 Concentraciones de calcio sérico pre y postoperatorias y valores de parathormona Calcemia preoperatoria (mg/dl)
PTH preoperatoria (pg/ml)
ioPTH basal (pg/ml)
ioPTH 5 min (pg/ml)
ioPTH 10 min (pg/ml)
Calcemia postoperatoria (mg/dl)
PTH 6 meses pg/ml
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
13,4 11,4 11,9 11,5 12,1 10,8 11,3 11,3 12,6 11,4 12,7 14,1 11,9 11,2 11,9 11,4 11,4 11,8 11,7 11,7
506 250 91 125 102 352 426 124 299 245 675 433 262 117 202 87 146 286 476 126 107 197 251 120 148 171 369
238 (61) 29 (85) 48 (53) 26 (89) 6 (99) 44 (76) 34 (93) 33 (78) 33 (88) 38 (75) 175 (67) 79 (84) 23 (86) 25 (81) 52 (80) 14 (80) 51 (60) 65 (78) 117 (79) 80 (2) 23 (69) 17 (88) 43 (59) 39 (73) 27 (71) 48 (52) 45 (82) 63 (79)
61 54 65 62 54 58 41 52 31 36 65 54 20 37 56 24 63 55 26
11,1 11,4 11,2 11,0 11,3 11,8 11,7
349 (43) 34 (82) 74 (27) 42 (82) 14 (93) 87 (57) 46 (89) 52 (66) 51 (81) 46 (70) 387 (26) 116 (77) 27 (85) 42 (68) 90 (65) 20 (72) 80 (37) 122 (59) 190 (67) 87 (6) 42 (44) 23 (82) 76 (29) 55 (62) 51 (44) 57 (43) 91 (64) 71 (76)
8,4 8,0 9,2 9,0 8,0 8,7 6,9 8,5 8,4 8,9 8,4 9,3 8,3 8,0 8,9 8,5 8,8 9,5 9,5
21 22 23 24 25 26 27
610 187 101 227 482 184 404 151 265 151 517 493 164 129 254 69 127 293 578 82 74 126 107 143 92 100 257 294
8,1 9,1 8,8 9,2 8,7 9,0 9,4 9,8
31 41 43 35 31 49 54 48
Caso
En las columnas centrales se expresan las concentraciones de parathormona intraoperatoria (ioPTH) basales y a los 5 y 10 min postexéresis. Entre paréntesis se expresan los porcentajes de descenso de la PTH.
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pruebas de localización preoperatoria de la glándula responsable del HPTP6-9, si bien otros autores no han encontrado que dichas pruebas supongan una ventaja añadida a la exploración quirúrgica5. Las ventajas de esta metodología consisten en la confirmación de la presencia de una glándula anormal y su posible localización, que permitirá un procedimiento quirúrgico más directo con un menor tiempo operatorio y una reducción del número de complicaciones. El equipo medicoquirúrgico debe considerar la sensibilidad y la especificidad de cada método de localización aplicados a su propio centro. La ecografía de paratiroides es dependiente del operador y puede localizar hasta un 75% de las lesiones3,13,20. Las limitaciones que pueden impedir dicha localización son la coexistencia de enfermedad nodular tiroidea, que se da en hasta un 50% de los casos1, y las paratiroides muy profundas, retrotraqueales o mediastínicas. En nuestro estudio, 6 pacientes tenían un nódulo tiroideo solitario, dos un bocio multinodular y otro paciente tenía el carcinoma papilar de tiroides mencionado anteriormente. Aunque inicialmente se utilizó la gammagrafía de sustracción con talio-tecnecio21, la mayor resolución del 99mTc-sestamibi hace que actualmente sea la técnica radioisotópica de localización más empleada. Su sensibilidad y especificidad llegan al 91 y el 73%, respectivamente, y es la más útil para localizar glándulas ectópicas3,13,20. Asimismo, permite obtener imágenes planares y tridimensionales (SPECT). Hay falsos positivos debido a la coexistencia de nódulos tiroideos y adenopatías22, y falsos negativos con las glándulas hiperplásicas pequeñas y en la enfermedad multiglandular. Todo ello hace que la exploración quirúrgica del cuello en manos de un cirujano experto siga siendo el procedimiento de referencia para la localización de glándulas paratiroideas anormales, hasta el punto de ser el método de elección para algunos autores21. Sin embargo, la mayoría de ellos está de acuerdo en que la exploración quirúrgica del cuello será un método excesivamente agresivo para el manejo del HPTP de causa preoperatoriamente localizada. En la última década se ha propuesto el uso de la determinación intraoperatoria de parathormona como método para valorar la extirpación de la totalidad del tejido paratiroideo hiperfuncionante14-17. El método rápido de determinación de la parathormona es una modificación del método de quimioluminiscencia inmunorradiométrico estándar utilizado habitualmente en nuestro laboratorio, que proporciona resultados en unos 15 min. En un preciso estudio de Maier et al23, donde se estudió la cinética de eliminación de la parathormona en 12 casos de ade-
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noma paratiroideo hiperfuncionante, se observó que, a partir de 2,5 min después de la exéresis del adenoma, el descenso de la parathormona es significativo. De hecho, se ha visto que una disminución mayor del 50% es un buen predictor de éxito quirúrgico. Las ventajas potenciales de este método incluyen la posibilidad de no necesitar el dictamen patológico perioperatorio, la exploración unilateral del cuello y la disminución del tiempo quirúrgico; todo ello supone una mejora del coste-beneficio, tal como han descrito Fahy et al24. Hemos utilizado como valores de parathormona, al igual que Irvin et al17-19, el basal antes de la inducción anestésica y el de 10 min postexéresis; el primero porque, juntamente con estos autores, creemos que está sujeto a menos variación. De hecho, al utilizar el valor inmediato antes de la exéresis, podríamos sobrestimar la parathormona ya que la manipulación podría hacer que se produjera una liberación importante de parathormona. Pero también podría ocurrir lo contrario, ya que con la manipulación es frecuente provocar isquemia de las glándulas, con lo que la parathormona podría disminuir. La sensibilidad según las series es superior al 85%, con una especificidad que se acerca al 100%1,14-17,25-27 cuando la muestra se obtiene 10 min después de la extirpación. Los valores a los 5 min pueden no haberse reducido en un 50% y dar lugar a falsos negativos, como se ha descrito en varias series22,23,25-29. Nuestros resultados concuerdan con los de estos autores, ya que en 8 casos la reducción no alcanzó el 50% a los 5 min y sí a los 10 min. De hecho, las maniobras de exploración cervical previas a la extirpación del adenoma pueden incluso hacer que la parathormona ascienda durante los primeros 5 min7,30,31. Aunque nosotros no lo hemos observado, en algunos casos la eliminación de la parathormona puede ser más lenta y por este motivo la sensibilidad no alcanza el 100%. En la serie de Jaskowiak et al29, en 4 casos no se observó una disminución del 50% a los 10 min y en tres de ellos la parathormona aumentó. Sin embargo, en estos 4 casos la parathormona descendió con posterioridad. Así pues, los inconvenientes de esta técnica son los raros falsos negativos en los adenomas únicos en los que la parathormona puede tardar más de 10 min en descender y, más excepcionalmente, algunos dobles adenomas en los que pueda existir un falso positivo. En nuestro caso de doble adenoma no observamos falsas disminuciones de parathormona y la ioPTH fue decisiva en la curación del paciente. En España existe un estudio muy interesante de Rius et al32 realizado con una metodología similar a la nuestra. Nuestros resultados son parecidos a los suyos,
aunque ellos no obtienen falsos positivos en la extracción a los 5 min. Por el contrario, Martín et al33 sólo encuentran significación estadística a los 120 min de la exéresis, aunque en su serie hay casos de hiperparatiroidismo primario y secundario, y por tanto sus resultados son poco comparables con los nuestros. La exploración quirúrgica del cuello con la visualización de las 4 glándulas es demasiado agresiva para la mayoría de los casos de HPTP por adenoma de paratiroides y creemos conveniente ceder el paso a técnicas menos agresivas, como la exploración unilateral del cuello guiada por las pruebas de localización preoperatoria, principalmente la ecografía y la gammagrafía con Tc-MIBI. Las técnicas de cirugía mínimamente invasiva, incluso con anestesia local, precisan de un método que proporcione máxima seguridad para afirmar que se ha logrado la extirpación del adenoma. En conclusión, nuestros resultados confirman que la ioPTH es un método útil en el tratamiento del HPTP. Al igual que otros autores15,21,29-32,34-37, también hemos iniciado un programa de cirugía mínimamente invasiva para muchos de nuestros pacientes. Creemos, por tanto, que esta técnica debería incluirse en las guías de práctica clínica del tratamiento del HPTP. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Eigelberger MS, Clark OH. Surgical approaches to primary hyperparathyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am 2000;29:479-502. 2. Clark OH. Presidential address: «asymptomatic» primary hyperparathyroidism: is parathyroidectomy indicated? Surgery 1994;116:947-53. 3. Krubsack AJ, Wislon SD, Lawson TL, Kneeland JB, Thorsen MK, Collier BD, et al. Prospective comparison of radionuclide, computed tomographic, sonographic, and magnetic resonance localization of parathyroid tumors. Surgery 1989; 106:639-44. 4. Strewler GJ. Indications for surgery in patients with minimally symptomatic primary hyperparathyroidism. Surg Clin North Am 1995;75:439-47. 5. Villar G, Ugarte Abasolo E, Echevarría A, Vázquez JA. Utilidad de los estudios de localización preoperatorios en la intervención quirúrgica inicial del hiperparatiroidismo primario. Med Clin (Barc) 1998;110:285-9. 6. Borley NR, Collins REC, O’Doherty M, Coakley A. Technetium-99m sestamibi parathyroid localization is accurate enough for scan-directed unilateral neck exploration. Br J Surg 1996;83:989-91. 7. Irvin GL, Prudhomme DL, Deriso GT, Sfakianakis GN, Chandarlapaty SK. A new approach to parathyroidectomy. Ann Surg 1994;219:574-9. 8. Sfakianakis GN, Irvin GL, Foss J, Mallin W, Georgiou M, Deriso GT, et al. Efficient parathyroidectomy guided by SPECT-MIBI and hormonal measurements. J Nucl Med 1996;37:798-804. 9. Duh QY, Uden P, Clark OH. Unilateral neck exploration for primary hyperparathyroidism: analysis of a controversy using a mathematical model. World J Surg 1992;16:654-61. 10. Bernà L, Piera J, Rodríguez-Espinosa J, Caixàs A, Puig-Domingo M, Farrerons J, et al. Exploración isotópica con 99mTC–sestamibi en doble fase en la localización de lesiones de las glándulas paratiroides. Med Clin (Barc) 1999;112:201-5. 11. Moore FD, Mannting F, Tanasijevic M. Intrinsic limitations to unilateral parathyroid exploration. Ann Surg 1999;230:382-8. 22
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