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Validez diagnóstica del descenso intraoperatorio de paratirina en la predicción de hipocalcemia tras tiroidectomía total
ARTICLE IN PRESS Med Clin (Barc). 2009;132(4):136–139
www.elsevier.es/medicinaclinica
Original breve
Validez diagno´stica del descenso intraoperatorio de paratirina en la prediccio´n de hipocalcemia tras tiroidectomı´a total Benito Flores-Pastor a,, Joana Miquel-Perello´ a, Pablo Del Pozo a, Alfonso Pe´rez b, Vı´ctor Soria-Aledo a y Jose´ Luis Aguayo-Albasini a a b
˜a Unidad de Cirugı´a Endocrina, Servicio de Cirugı´a General, Hospital Universitario J.M. Morales Meseguer, Murcia, Espan ´lisis Clı´nicos, Hospital Universitario J.M. Morales Meseguer, Murcia, Espan ˜a Servicio de Ana
´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 18 de enero de 2008 Aceptado el 25 de marzo de 2008 On-line el 23 de enero de 2009
Fundamento y objetivo: la hipocalcemia, transitoria o permanente, es una de las principales complicaciones que pueden presentar los pacientes a quienes se realiza tiroidectomı´a total. Las determinaciones seriadas de calcio o el tratamiento sustitutivo de todos los pacientes son los me´todos ma´s utilizados en la prevencio´n de este cuadro. El objetivo de nuestro trabajo ha sido validar la te´cnica de determinacio´n de hormona paratirina (PTH) intacta como me´todo para predecir los casos de hipocalcemia. Pacientes y me´todo: se trata de un estudio prospectivo de 46 pacientes a quienes se practico´ tiroidectomı´a total. Se determino´ el valor se´rico de PTH en el momento de la induccio´n aneste´sica, ası´ como a los 10 min de la exe´resis del tiroides y a las 24 h. Igualmente se midio´ el calcio io´nico en sangre a las 24 y 48 h de la cirugı´a. Se determino´ el valor predictivo, tanto de los valores postoperatorios de PTH como de su gradiente de descenso respecto al valor preoperatorio, para la deteccio´n de hipocalcemia. Se considero´ hipocalcemia un valor se´rico de calcio io´nico inferior a 4 mg/dl (o1 mmol/l). Resultados: de los 46 pacientes, 13 (28,3%) presentaron hipocalcemia. No se observo´ relacio´n significativa entre los valores postoperatorios de PTH considerados de forma aislada y los casos de hipocalcemia. Sin embargo, cuando se considero´ el gradiente entre el valor preoperatorio de PTH y las determinaciones postoperatorias, se observo´ que el porcentaje de descenso de la PTH sı´ predecı´a la hipocalcemia. La exactitud global del test fue mayor cuando el punto de corte se fijo´ entre el 85 y el 90% de descenso respecto al valor preoperatorio. Conclusiones: el gradiente de descenso de PTH en el postoperatorio inmediato de pacientes a quienes se practica tiroidectomı´a total es un test va´lido para predecir los casos de hipocalcemia. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2008 Elsevier Espan
Palabras clave: Tiroidectomı´a PTH intraoperatoria Hipocalcemia
Diagnostic value of intraoperative parathyroid hormone decline in prediction of hypocalcemia after total thyroidectomy A B S T R A C T
Keywords: Thyroidectomy Intraoperative PTH Hypocalcemia
Background and objective: Transient or definitive hypocalcemia is one of the most important complications following total thyroidectomy. Monitoring of serum calcium levels or calcium replacement in all patients are methods commonly used to avoid this problem. Our objective was to validate the intraoperative parathormone assay (PTH) as a predictive tool in these situations. Patients and method: We conducted a prospective study of 46 patients undergoing total thyroidectomy. PTH levels were obtained during the anesthetic induction, 10 min after the procedure and 24 h after surgery. Calcium levels were obtained 24 and 48 h after surgery. The predictive value of postoperatory levels of PTH and its decline respect the preoperatory levels for prediction of hypocalcemia was measured. Hypocalcemia was defined as an ionized calciumo4 mg/dl (o1 mmol/l). Results: Of 46 patients, 13 (28.3%) developed hypocalcemia. Isolated postoperative PTH level was a poor predictor of hypocalcemia. Nevertheless, when the gradient between preoperative and postoperative levels of PTH was considered, the rate of the decline became a good predictor of hypocalcemia, with 85–90% being the most accurate cut-off point. Conclusions: The decline of PTH in the immediate postoperative period of patients undergoing total thyroidectomy is a reliable test for predicting hypocalcemia. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2008 Elsevier Espan
Ve´ase contenido relacionado en DOI: 10.1016/j.medcli.2008.05.003
Autor para correspondencia.
´nico: benitom.fl[email protected] (B. Flores-Pastor). Correo electro ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2008.03.002
ARTICLE IN PRESS B. Flores-Pastor et al / Med Clin (Barc). 2009;132(4):136–139
Una de las complicaciones ma´s frecuentes de la tiroidectomı´a total es, junto con el hematoma sofocante y la lesio´n del nervio ları´ngeo recurrente, el hipoparatiroidismo, manifestado por hipocalcemia bioquı´mica o clı´nica (tetania). La extirpacio´n inadvertida de las gla´ndulas paratiroides, su desvascularizacio´n o el )sı´ndrome de hambre o´sea* son las causas implicadas. A pesar de las recomendaciones que pueden recogerse de la literatura me´dica (conocimiento de la anatomı´a tı´pica y atı´pica de las gla´ndulas paratiroides, reconocimiento sistema´tico durante la cirugı´a, ligaduras vasculares pro´ximas a la ca´psula tiroidea), la incidencia de esta complicacio´n puede llegar a ma´s del 60%1. Con objeto de proporcionar a estos pacientes una asistencia segura y eficiente, se han desarrollado diversas pautas para la deteccio´n precoz y el tratamiento de la hipocalcemia postiroidectomı´a: determinaciones seriadas de calcio durante las primeras 24–48 h del postoperatorio2 o tratamiento sustitutivo sistema´tico de calcio con o sin vitamina D en el postoperatorio3. Nos hemos planteado validar en nuestro medio el test de paratirina (PTH) intraoperatoria como predictor de hipocalcemia tras tiroidectomı´a.
Pacientes y me´todo Se ha llevado a cabo un estudio prospectivo de 46 pacientes a quienes se realizo´ tiroidectomı´a total por bocio nodular, hipertiroidismo o ca´ncer diferenciado de tiroides entre enero y noviembre de 2007. Los criterios de exclusio´n fueron: hiperparatiroidismo asociado, insuficiencia renal, embarazo y tratamiento prolongado con calcio o fa´rmacos que pudieran alterar las cifras de calcio y/o PTH. Pacientes
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covalentemente a partı´culas paramagne´ticas de la´tex. En el ensayo hay una relacio´n directa entre la cantidad de PTH intacta de la muestra y la cantidad de unidades relativas de luz detectadas por el sistema. Este ensayo no presenta un efecto significativo en la medicio´n de PTH intacta en cuanto a la reactividad cruzada frente a compuestos y fragmentos de PTH. Los valores normales en nuestro laboratorio son 11–70 pg/ml. Se inicio´ tratamiento de reposicio´n con calcio oral en los casos de hipocalcemia, definida por cifras de calcio io´nico inferiores a 4 mg/dl (41 mmol/l). Con cifras de calcio menores de 3,7 mg/dl (40,93 mmol/l) o sı´ntomas, se indico´ tratamiento intravenoso con glucobionato ca´lcico, calcio oral y vitamina D. ´lisis estadı´stico Ana Para el procesamiento de las variables, las cuantitativas se expresaron como media (desviacio´n esta´ndar) y las cualitativas como nu´mero absoluto y porcentaje. La normalidad de las variables cuantitativas se evaluo´ con la prueba de KolmogorovSmirnov y la comparacio´n entre variables cuantitativas se realizo´ con la prueba de la t de Student o de Mann-Whitney segu´n cumplieran o no la normalidad. Las variables cuantitativas repetidas en el tiempo en un mismo paciente se compararon mediante la prueba de comparacio´n de medias de datos repetidos. Se construyeron curvas de eficacia diagno´stica para determinar el a´rea bajo la curva de la relacio´n entre los valores de PTH en los diferentes tiempos de extraccio´n y la presencia de hipocalcemia. Todos los contrastes se realizaron a 2 colas y se considero´ significativo un valor de p igual o inferior a 0,05. Se utilizo´ el programa SPSS versio´n 14.0.
Resultados
Se incluyo´ en el estudio a un total de 46 pacientes —8 varones ˜ os y 38 mujeres— con un intervalo de edad entre 31 y 80 an ˜ os). La distribucio´n por diagno´stico de enferme(media: 50,36 an dad fue: 29 pacientes con bocio multinodular (63%), 12 con hipertiroidismo por enfermedad de Graves (26%) y 5 casos de ca´ncer diferenciado de tiroides (11%). Fueron intervenidos bajo anestesia general por los cirujanos de la Unidad de Cirugı´a Endocrina del Servicio de Cirugı´a General. Se definio´ tiroidectomı´a total como la exe´resis completa de la gla´ndula tiroides con identificacio´n intraoperatoria de los nervios ları´ngeos inferiores y las gla´ndulas paratiroides. Cuando se produjo la exe´resis inadvertida de una paratiroides, e´sta se autotrasplanto´ en el mu´sculo esternocleidomastoideo. Las muestras sanguı´neas para la medicio´n de PTH se obtuvieron por puncio´n de una vena perife´rica, con extraccio´n de 5 ml de sangre, y se remitieron a laboratorio inmediatamente para su procesamiento. Se realizo´ una extraccio´n previa a la induccio´n aneste´sica, otra a los 10 min de finalizar la exe´resis glandular y una tercera a las 24 h de la intervencio´n. El resultado del test se obtiene en 15 min. Se obtuvieron muestras para determinacio´n de calcio io´nico a las 24 y 48 h de la cirugı´a.
Trece pacientes (28,3%) presentaron hipocalcemia en las primeras 24 h del postoperatorio (calcio io´nicoo4 mg/dl). En la Figura 1 se observa que no hubo diferencias significativas en el valor de PTH en la induccio´n aneste´sica entre los pacientes con y sin hipocalcemia. En cambio, el valor medio de PTH a los 10 min y a las 24 h de la cirugı´a sı´ presento´ diferencias entre los 2 grupos. Tal como puede observarse en las curvas de eficacia diagno´stica (fig. 2), no se encontro´ correlacio´n entre los valores de PTH tanto a los 10 min como a las 24 h y la aparicio´n de hipocalcemia. Sin embargo, cuando se considero´ el gradiente entre el valor preoperatorio y las determinaciones postoperatorias, se observo´ que el porcentaje de descenso de la PTH predecı´a la hipocalcemia de forma aceptable. La ma´xima sensibilidad (100%; intervalo de confianza [IC] del 95%, 100%–100%) se obtuvo con una caı´da a los 10 min del 80%. En cambio, al establecer el punto de corte en el 95% se obtuvo una especificidad del 100% (IC del 95%, 100%–100%) y una sensibilidad del 23,1% (IC del 95%, 0,2%–46%). Ası´ pues, segu´n nuestros resultados, un gradiente de PTH entre el 85 y el 90% es el que proporciona los mejores resultados globales.
´todo analı´tico Me
Discusio´n
En el estudio utilizamos el ensayo de PTH intacta de ADVIA Centaurs (Siemens Diagnostic Medical Solutions), un inmunoana´lisis tipo sa´ndwich de 2 puntos que utiliza energı´a quimioluminome´trica directa y que usa cantidades constantes de 2 anticuerpos anti-PTH humana en el reactivo lumı´nico: el primero es un anticuerpo policlonal de cabra anti-PTH humana (N-terminal 1–34) marcado con e´ster de acridinio; el segundo es un anticuerpo policlonal de cabra biotinilado anti-PTH humana (regio´n 39–84). La estreptavidina de la fase so´lida esta´ unida
Tomando como antecedente el descenso de los valores de PTH que se produce a los pocos minutos de la exe´resis de un adenoma paratiroideo4, algunos estudios recientes han validado el papel de la determinacio´n de los valores de dicha hormona en el postoperatorio de tiroidectomı´a total como predictor de hipocalcemia postoperatoria. De esta forma, algunos autores realizan una u´nica determinacio´n de PTH en el postoperatorio inmediato5; otros miden la PTH y el calcio se´rico6, y algunos estudios validan no so´lo una u´nica determinacio´n hormonal, sino la caı´da en
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B. Flores-Pastor et al / Med Clin (Barc). 2009;132(4):136–139
100
pg/ml
80
NS
60 40 p < 0,001
p < 0,001
20 0 Preoperatorio
10 minutos
24 h
Normocalcemia
62,84
32,1
36,47
Hipocalcemia
65,49
5,95
5,95
1
1
0,8
0,8 Sensibiliddad
Sensibiliddad
Figura 1. Cifras preoperatorias y postoperatorias de paratirina (PTH), y diferencias entre el grupo de pacientes con normocalcemia (n ¼ 33) y con hipocalcemia (n ¼ 13).
0,6 0,4
0,6 0,4 0,2
0,2
0,0
0,0 0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1-especificidad
1
1
0,8
0,8 Sensibiliddad
Sensibiliddad
1-especificidad
0,6 0,4 0,2
0,6 0,4 0,2
0,0
0,0 0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0,0
1-especificidad S
E
VPP
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1-especificidad VPN
Ex
CPP
CPN
80%
100% (100-100)
84,8% (72,6-97,1)
72,2% (51,5-92,9)
100% (100-100)
89,1% (80,1-98,1)
66 (2,94-14,8)
0
85%
92,3% (77,8-100)
87,9% (76,7-99)
75% (53,8-96,2)
96,7% (90,2-100)
89,1% (80,1-98,1)
76 (3-19-34)
0,09 (0,01-0,58)
90%
69,2% (44,1-94,3)
93,9% (85,8-100)
84,8% (59-100)
88,6% (78-99,1)
87% (77,2-96,7)
11,4 (2,84-45,9)
0,3 (0,14-0,75)
94%
30,8% (5,7-55,9)
97% (91,1-100)
80% (44,9-100)
78% (65,4-90,7)
102 0,7 78,3% (66,3-90,2) (1,25-82,53) (0,48-1,06)
95%
23,1% (0,2-46)
100% (100-100)
100% (100-100)
76,7% (64,1-89,4)
78,3% (66,3-90,2)
0
0,8 (0,57-1,04)
Figura 2. Izquierda: representacio´n de las curvas de eficacia diagno´stica, donde se observan, por un lado, la correlacio´n entre los valores absolutos de paratirina (PTH) a los 10 min y a las 24 h (a´reas bajo la curva: 0,08 y 0,04, respectivamente; A y B), y por otro, el gradiente pre-postoperatorio de PTH (C y D), con un a´rea bajo la curva mayor de 0,9 en ambos casos. Derecha: validez del test de PTH segu´n el punto de corte que se establezca en el porcentaje de descenso respecto al valor preoperatorio. La mayor exactitud global se obtiene al situar dicho punto de corte entre el 85 y el 90%. El valor predictivo positivo (VPP) del test aumenta conforme se eleva el punto de corte hasta el 95%, mientras que el valor predictivo negativo (VPN) aumenta en sentido contrario. Entre pare´ntesis se indican los intervalos de confianza del 95%. CPN: cociente de probabilidad negativo; CPP: cociente de probabilidad positivo; E: especificidad; Ex: exactitud; S: sensibilidad.
valores absolutos o porcentuales respecto a valores preoperatorios7,8. Cuando se efectu´a una u´nica determinacio´n postoperatoria de PTH, parece ser que el punto de corte establecido entre 10 y
12 pg/ml es el que ofrece mejores sensibilidad y especificidad5,9. La eleccio´n de este punto de corte determina la exactitud diagno´stica del test. Ası´, Sywak et al5 establecen 3 pg/ml como
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el valor que ofrece la ma´xima especificidad y 20 pg/ml si lo que se busca es una alta sensibilidad (posibilidad de alta precoz sin determinaciones adicionales de calcio). Estos valores, por otro lado, varı´an segu´n el momento del postoperatorio en que se hace la determinacio´n, de modo que la sensibilidad de la prueba mejora si la PTH se mide varias horas despue´s de la intervencio´n6. Tal como hemos comentado al presentar los resultados, nosotros no observamos diferencias entre la determinacio´n de PTH a los 10 min de la exe´resis glandular y a las 24 h. Sin embargo, no todos los autores esta´n de acuerdo en que una u´nica determinacio´n postoperatoria de PTH sea suficiente para predecir con exactitud la aparicio´n de hipocalcemia postiroidectomı´a. Ası´, Lombardi et al6, tomando como punto de corte 10 pg/ml, observan que la sensibilidad, especificidad y exactitud diagno´stica para la prediccio´n de hipocalcemia sintoma´tica es, respectivamente, del 84,9, el 77,6 y el 78,6%, datos que no justifican el uso sistema´tico de la prueba para descartar hipocalcemia. Incluso aumentando el valor de corte a 15 pg/ml, otros autores9 encuentran valores de sensibilidad y especificidad del 85 y el 80%, respectivamente, cifras que, segu´n los autores, no permiten descartar con seguridad una hipocalcemia sin realizar mediciones adicionales de calcio se´rico. De acuerdo con estos resultados, nosotros observamos que los valores de PTH, tanto a los 10 min como a las 24 h de la cirugı´a, tomados de forma aislada, no se correlacionan con las cifras de ˜ anormocalcemia o hipocalcemia y presentan una cifra no desden ble de falsos negativos. Por otro lado, cuando analizamos las curvas de eficacia diagno´stica para el descenso porcentual de PTH a los 10 min de la exe´resis glandular respecto al valor preoperatorio, al fijar el punto de corte en el 80% obtenemos una cifra de sensibilidad del 100%, que hace la prueba ido´nea para descartar hipocalcemias. Si lo que se pretende es mejorar la especificidad de la prueba, debera´ aumentarse el porcentaje de descenso de la PTH. Estos resultados concuerdan con los de otros autores que preconizan, no el valor absoluto de una determinacio´n postoperatoria de PTH, sino la caı´da respecto a valores preoperatorios. Moriyama et al8 comunican unos valores de exactitud diagno´stica del 93% para gradientes de PTH del 70%. A este respecto, el valor de corte de ma´xima sensibilidad y especificidad obtenido por Di Fabio et al7 es del 75,7% (muestra tomada a los 10 min de la exe´resis glandular y exactitud diagno´stica del 91,4%). Disminuciones porcentuales de PTH del 75% tienen una sensibilidad cercana al 100% para la mayorı´a de los autores7,8. Asociar este gradiente con una cifra baja de PTH postoperatoria aumenta la especificidad de la prueba, aunque a costa de disminuir la sensibilidad10.
139
Vemos pues que, dentro de una lı´nea de trabajo que preconiza el uso de la PTH intraoperatoria para predecir la aparicio´n de hipocalcemia tras tiroidectomı´a, hay opiniones dispares respecto al uso de valores absolutos postoperatorios de la hormona o bien de gradientes entre los valores pre y postoperatorios. Nosotros, sobre la base de los datos de nuestro estudio, creemos que es ma´s segura esta segunda opcio´n. Adema´s, al establecer el punto de corte entre el 80 y el 85% se obtiene la ma´xima exactitud diagno´stica. Cuanto ma´s nos acerquemos al 80%, con mayor seguridad podremos identificar al paciente normocalce´mico, al que, en ausencia de otras complicaciones, podra´ darse el alta de forma precoz sin asumir riesgos. Adema´s, la identificacio´n precoz de pacientes que pueden desarrollar hipocalcemia permite iniciar tratamiento sustitutivo temprano tras la cirugı´a. En definitiva, lo que da validez al test de PTH intraoperatoria como predictor de hipocalcemia postiroidectomı´a es el gradiente pre-postoperatorio, no el valor postoperatorio de esta hormona considerado de forma aislada.
Bibliografı´a 1. Pattou F, Combemale F, Fabre S, Carnaille B, Decoulx M, Wemeau JL, et al. Hypocalcemia following thyroid surgery: incidence and prediction of outcome. World J Surg. 1998;22:718–24. 2. Adams J, Andersen P, Everts E, Cohen J. Early postoperative calcium levels as predictors of hypocalcemia. Laryngoscope. 1998;108:1829–31. 3. Bellantone R, Lombardi CP, Raffaelli M, Boscherini M, Alesina PF, De Crea C, et al. Is routine supplementation therapy (calcium and vitamin D) useful after total thyroidectomy? Surgery. 2002;132:1109–13. 4. Inabnet III WB, Dakin GF, Haber RS, Rubino F, Diamond EJ, Gagner M. Targeted parathyroidectomy in the era of intraoperative parathormone monitoring. World J Surg. 2002;26:921–5. 5. Sywak M, Palazzo F, Yeh M, Wilkinson M, Snook K, Sidhu S, et al. Parathyroid hormone assay predicts hypocalcemia after total thyroidectomy. ANZ J Surg. 2007;77:667–70. 6. Lombardi CP, Raffaelli M, Princi P, Dobrinja C, Carrozza C, Di Stasio E, et al. Parathyroid hormone levels 4 hours after surgery do not accurately predict post-thyroidectomy hypocalcemia. Surgery. 2006;140:1016–25. 7. Di Fabio F, Casella C, Bugari G, Iacobello C, Salerni B. Identification of patients at low risk for thyroidectomy-related hypocalcemia by intraoperative quick PTH. World J Surg. 2006;30:1428–33. 8. Moriyama T, Yamashita H, Noguchi S, Takamatsu Y, Ogawa T, Watanabe S, et al. Intraoperative parathyroid hormone assay in patients with Graves’ disease for prediction of postoperative tetany. World J Surg. 2005;29: 1282–7. 9. Chindavijak S. Prediction of hypocalcemia in postoperative total thyroidectomy using single measurement of intraoperative parathyroid hormone level. J Med Assoc Thai. 2007;90:1167–70. 10. Alı´a P, Moreno P, Rigo R, Francos JM, Navarro MA. Postresection parathyroid hormona and parathyroid hormona decline accurately predict hypocalcemia alter thyroidectomy. Am J Clin Pathol. 2007;127:592–7.
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Validez diagno´stica del descenso intraoperatorio de paratirina en la prediccio´n de hipocalcemia tras tiroidectomı´a total Benito Flores-Pastor a,, Joana Miquel-Perello´ a, Pablo Del Pozo a, Alfonso Pe´rez b, Vı´ctor Soria-Aledo a y Jose´ Luis Aguayo-Albasini a a b
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Fundamento y objetivo: la hipocalcemia, transitoria o permanente, es una de las principales complicaciones que pueden presentar los pacientes a quienes se realiza tiroidectomı´a total. Las determinaciones seriadas de calcio o el tratamiento sustitutivo de todos los pacientes son los me´todos ma´s utilizados en la prevencio´n de este cuadro. El objetivo de nuestro trabajo ha sido validar la te´cnica de determinacio´n de hormona paratirina (PTH) intacta como me´todo para predecir los casos de hipocalcemia. Pacientes y me´todo: se trata de un estudio prospectivo de 46 pacientes a quienes se practico´ tiroidectomı´a total. Se determino´ el valor se´rico de PTH en el momento de la induccio´n aneste´sica, ası´ como a los 10 min de la exe´resis del tiroides y a las 24 h. Igualmente se midio´ el calcio io´nico en sangre a las 24 y 48 h de la cirugı´a. Se determino´ el valor predictivo, tanto de los valores postoperatorios de PTH como de su gradiente de descenso respecto al valor preoperatorio, para la deteccio´n de hipocalcemia. Se considero´ hipocalcemia un valor se´rico de calcio io´nico inferior a 4 mg/dl (o1 mmol/l). Resultados: de los 46 pacientes, 13 (28,3%) presentaron hipocalcemia. No se observo´ relacio´n significativa entre los valores postoperatorios de PTH considerados de forma aislada y los casos de hipocalcemia. Sin embargo, cuando se considero´ el gradiente entre el valor preoperatorio de PTH y las determinaciones postoperatorias, se observo´ que el porcentaje de descenso de la PTH sı´ predecı´a la hipocalcemia. La exactitud global del test fue mayor cuando el punto de corte se fijo´ entre el 85 y el 90% de descenso respecto al valor preoperatorio. Conclusiones: el gradiente de descenso de PTH en el postoperatorio inmediato de pacientes a quienes se practica tiroidectomı´a total es un test va´lido para predecir los casos de hipocalcemia. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2008 Elsevier Espan
Palabras clave: Tiroidectomı´a PTH intraoperatoria Hipocalcemia
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Keywords: Thyroidectomy Intraoperative PTH Hypocalcemia
Background and objective: Transient or definitive hypocalcemia is one of the most important complications following total thyroidectomy. Monitoring of serum calcium levels or calcium replacement in all patients are methods commonly used to avoid this problem. Our objective was to validate the intraoperative parathormone assay (PTH) as a predictive tool in these situations. Patients and method: We conducted a prospective study of 46 patients undergoing total thyroidectomy. PTH levels were obtained during the anesthetic induction, 10 min after the procedure and 24 h after surgery. Calcium levels were obtained 24 and 48 h after surgery. The predictive value of postoperatory levels of PTH and its decline respect the preoperatory levels for prediction of hypocalcemia was measured. Hypocalcemia was defined as an ionized calciumo4 mg/dl (o1 mmol/l). Results: Of 46 patients, 13 (28.3%) developed hypocalcemia. Isolated postoperative PTH level was a poor predictor of hypocalcemia. Nevertheless, when the gradient between preoperative and postoperative levels of PTH was considered, the rate of the decline became a good predictor of hypocalcemia, with 85–90% being the most accurate cut-off point. Conclusions: The decline of PTH in the immediate postoperative period of patients undergoing total thyroidectomy is a reliable test for predicting hypocalcemia. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2008 Elsevier Espan
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´nico: benitom.fl[email protected] (B. Flores-Pastor). Correo electro ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2008.03.002
ARTICLE IN PRESS B. Flores-Pastor et al / Med Clin (Barc). 2009;132(4):136–139
Una de las complicaciones ma´s frecuentes de la tiroidectomı´a total es, junto con el hematoma sofocante y la lesio´n del nervio ları´ngeo recurrente, el hipoparatiroidismo, manifestado por hipocalcemia bioquı´mica o clı´nica (tetania). La extirpacio´n inadvertida de las gla´ndulas paratiroides, su desvascularizacio´n o el )sı´ndrome de hambre o´sea* son las causas implicadas. A pesar de las recomendaciones que pueden recogerse de la literatura me´dica (conocimiento de la anatomı´a tı´pica y atı´pica de las gla´ndulas paratiroides, reconocimiento sistema´tico durante la cirugı´a, ligaduras vasculares pro´ximas a la ca´psula tiroidea), la incidencia de esta complicacio´n puede llegar a ma´s del 60%1. Con objeto de proporcionar a estos pacientes una asistencia segura y eficiente, se han desarrollado diversas pautas para la deteccio´n precoz y el tratamiento de la hipocalcemia postiroidectomı´a: determinaciones seriadas de calcio durante las primeras 24–48 h del postoperatorio2 o tratamiento sustitutivo sistema´tico de calcio con o sin vitamina D en el postoperatorio3. Nos hemos planteado validar en nuestro medio el test de paratirina (PTH) intraoperatoria como predictor de hipocalcemia tras tiroidectomı´a.
Pacientes y me´todo Se ha llevado a cabo un estudio prospectivo de 46 pacientes a quienes se realizo´ tiroidectomı´a total por bocio nodular, hipertiroidismo o ca´ncer diferenciado de tiroides entre enero y noviembre de 2007. Los criterios de exclusio´n fueron: hiperparatiroidismo asociado, insuficiencia renal, embarazo y tratamiento prolongado con calcio o fa´rmacos que pudieran alterar las cifras de calcio y/o PTH. Pacientes
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covalentemente a partı´culas paramagne´ticas de la´tex. En el ensayo hay una relacio´n directa entre la cantidad de PTH intacta de la muestra y la cantidad de unidades relativas de luz detectadas por el sistema. Este ensayo no presenta un efecto significativo en la medicio´n de PTH intacta en cuanto a la reactividad cruzada frente a compuestos y fragmentos de PTH. Los valores normales en nuestro laboratorio son 11–70 pg/ml. Se inicio´ tratamiento de reposicio´n con calcio oral en los casos de hipocalcemia, definida por cifras de calcio io´nico inferiores a 4 mg/dl (41 mmol/l). Con cifras de calcio menores de 3,7 mg/dl (40,93 mmol/l) o sı´ntomas, se indico´ tratamiento intravenoso con glucobionato ca´lcico, calcio oral y vitamina D. ´lisis estadı´stico Ana Para el procesamiento de las variables, las cuantitativas se expresaron como media (desviacio´n esta´ndar) y las cualitativas como nu´mero absoluto y porcentaje. La normalidad de las variables cuantitativas se evaluo´ con la prueba de KolmogorovSmirnov y la comparacio´n entre variables cuantitativas se realizo´ con la prueba de la t de Student o de Mann-Whitney segu´n cumplieran o no la normalidad. Las variables cuantitativas repetidas en el tiempo en un mismo paciente se compararon mediante la prueba de comparacio´n de medias de datos repetidos. Se construyeron curvas de eficacia diagno´stica para determinar el a´rea bajo la curva de la relacio´n entre los valores de PTH en los diferentes tiempos de extraccio´n y la presencia de hipocalcemia. Todos los contrastes se realizaron a 2 colas y se considero´ significativo un valor de p igual o inferior a 0,05. Se utilizo´ el programa SPSS versio´n 14.0.
Resultados
Se incluyo´ en el estudio a un total de 46 pacientes —8 varones ˜ os y 38 mujeres— con un intervalo de edad entre 31 y 80 an ˜ os). La distribucio´n por diagno´stico de enferme(media: 50,36 an dad fue: 29 pacientes con bocio multinodular (63%), 12 con hipertiroidismo por enfermedad de Graves (26%) y 5 casos de ca´ncer diferenciado de tiroides (11%). Fueron intervenidos bajo anestesia general por los cirujanos de la Unidad de Cirugı´a Endocrina del Servicio de Cirugı´a General. Se definio´ tiroidectomı´a total como la exe´resis completa de la gla´ndula tiroides con identificacio´n intraoperatoria de los nervios ları´ngeos inferiores y las gla´ndulas paratiroides. Cuando se produjo la exe´resis inadvertida de una paratiroides, e´sta se autotrasplanto´ en el mu´sculo esternocleidomastoideo. Las muestras sanguı´neas para la medicio´n de PTH se obtuvieron por puncio´n de una vena perife´rica, con extraccio´n de 5 ml de sangre, y se remitieron a laboratorio inmediatamente para su procesamiento. Se realizo´ una extraccio´n previa a la induccio´n aneste´sica, otra a los 10 min de finalizar la exe´resis glandular y una tercera a las 24 h de la intervencio´n. El resultado del test se obtiene en 15 min. Se obtuvieron muestras para determinacio´n de calcio io´nico a las 24 y 48 h de la cirugı´a.
Trece pacientes (28,3%) presentaron hipocalcemia en las primeras 24 h del postoperatorio (calcio io´nicoo4 mg/dl). En la Figura 1 se observa que no hubo diferencias significativas en el valor de PTH en la induccio´n aneste´sica entre los pacientes con y sin hipocalcemia. En cambio, el valor medio de PTH a los 10 min y a las 24 h de la cirugı´a sı´ presento´ diferencias entre los 2 grupos. Tal como puede observarse en las curvas de eficacia diagno´stica (fig. 2), no se encontro´ correlacio´n entre los valores de PTH tanto a los 10 min como a las 24 h y la aparicio´n de hipocalcemia. Sin embargo, cuando se considero´ el gradiente entre el valor preoperatorio y las determinaciones postoperatorias, se observo´ que el porcentaje de descenso de la PTH predecı´a la hipocalcemia de forma aceptable. La ma´xima sensibilidad (100%; intervalo de confianza [IC] del 95%, 100%–100%) se obtuvo con una caı´da a los 10 min del 80%. En cambio, al establecer el punto de corte en el 95% se obtuvo una especificidad del 100% (IC del 95%, 100%–100%) y una sensibilidad del 23,1% (IC del 95%, 0,2%–46%). Ası´ pues, segu´n nuestros resultados, un gradiente de PTH entre el 85 y el 90% es el que proporciona los mejores resultados globales.
´todo analı´tico Me
Discusio´n
En el estudio utilizamos el ensayo de PTH intacta de ADVIA Centaurs (Siemens Diagnostic Medical Solutions), un inmunoana´lisis tipo sa´ndwich de 2 puntos que utiliza energı´a quimioluminome´trica directa y que usa cantidades constantes de 2 anticuerpos anti-PTH humana en el reactivo lumı´nico: el primero es un anticuerpo policlonal de cabra anti-PTH humana (N-terminal 1–34) marcado con e´ster de acridinio; el segundo es un anticuerpo policlonal de cabra biotinilado anti-PTH humana (regio´n 39–84). La estreptavidina de la fase so´lida esta´ unida
Tomando como antecedente el descenso de los valores de PTH que se produce a los pocos minutos de la exe´resis de un adenoma paratiroideo4, algunos estudios recientes han validado el papel de la determinacio´n de los valores de dicha hormona en el postoperatorio de tiroidectomı´a total como predictor de hipocalcemia postoperatoria. De esta forma, algunos autores realizan una u´nica determinacio´n de PTH en el postoperatorio inmediato5; otros miden la PTH y el calcio se´rico6, y algunos estudios validan no so´lo una u´nica determinacio´n hormonal, sino la caı´da en
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100
pg/ml
80
NS
60 40 p < 0,001
p < 0,001
20 0 Preoperatorio
10 minutos
24 h
Normocalcemia
62,84
32,1
36,47
Hipocalcemia
65,49
5,95
5,95
1
1
0,8
0,8 Sensibiliddad
Sensibiliddad
Figura 1. Cifras preoperatorias y postoperatorias de paratirina (PTH), y diferencias entre el grupo de pacientes con normocalcemia (n ¼ 33) y con hipocalcemia (n ¼ 13).
0,6 0,4
0,6 0,4 0,2
0,2
0,0
0,0 0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1-especificidad
1
1
0,8
0,8 Sensibiliddad
Sensibiliddad
1-especificidad
0,6 0,4 0,2
0,6 0,4 0,2
0,0
0,0 0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0,0
1-especificidad S
E
VPP
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1-especificidad VPN
Ex
CPP
CPN
80%
100% (100-100)
84,8% (72,6-97,1)
72,2% (51,5-92,9)
100% (100-100)
89,1% (80,1-98,1)
66 (2,94-14,8)
0
85%
92,3% (77,8-100)
87,9% (76,7-99)
75% (53,8-96,2)
96,7% (90,2-100)
89,1% (80,1-98,1)
76 (3-19-34)
0,09 (0,01-0,58)
90%
69,2% (44,1-94,3)
93,9% (85,8-100)
84,8% (59-100)
88,6% (78-99,1)
87% (77,2-96,7)
11,4 (2,84-45,9)
0,3 (0,14-0,75)
94%
30,8% (5,7-55,9)
97% (91,1-100)
80% (44,9-100)
78% (65,4-90,7)
102 0,7 78,3% (66,3-90,2) (1,25-82,53) (0,48-1,06)
95%
23,1% (0,2-46)
100% (100-100)
100% (100-100)
76,7% (64,1-89,4)
78,3% (66,3-90,2)
0
0,8 (0,57-1,04)
Figura 2. Izquierda: representacio´n de las curvas de eficacia diagno´stica, donde se observan, por un lado, la correlacio´n entre los valores absolutos de paratirina (PTH) a los 10 min y a las 24 h (a´reas bajo la curva: 0,08 y 0,04, respectivamente; A y B), y por otro, el gradiente pre-postoperatorio de PTH (C y D), con un a´rea bajo la curva mayor de 0,9 en ambos casos. Derecha: validez del test de PTH segu´n el punto de corte que se establezca en el porcentaje de descenso respecto al valor preoperatorio. La mayor exactitud global se obtiene al situar dicho punto de corte entre el 85 y el 90%. El valor predictivo positivo (VPP) del test aumenta conforme se eleva el punto de corte hasta el 95%, mientras que el valor predictivo negativo (VPN) aumenta en sentido contrario. Entre pare´ntesis se indican los intervalos de confianza del 95%. CPN: cociente de probabilidad negativo; CPP: cociente de probabilidad positivo; E: especificidad; Ex: exactitud; S: sensibilidad.
valores absolutos o porcentuales respecto a valores preoperatorios7,8. Cuando se efectu´a una u´nica determinacio´n postoperatoria de PTH, parece ser que el punto de corte establecido entre 10 y
12 pg/ml es el que ofrece mejores sensibilidad y especificidad5,9. La eleccio´n de este punto de corte determina la exactitud diagno´stica del test. Ası´, Sywak et al5 establecen 3 pg/ml como
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el valor que ofrece la ma´xima especificidad y 20 pg/ml si lo que se busca es una alta sensibilidad (posibilidad de alta precoz sin determinaciones adicionales de calcio). Estos valores, por otro lado, varı´an segu´n el momento del postoperatorio en que se hace la determinacio´n, de modo que la sensibilidad de la prueba mejora si la PTH se mide varias horas despue´s de la intervencio´n6. Tal como hemos comentado al presentar los resultados, nosotros no observamos diferencias entre la determinacio´n de PTH a los 10 min de la exe´resis glandular y a las 24 h. Sin embargo, no todos los autores esta´n de acuerdo en que una u´nica determinacio´n postoperatoria de PTH sea suficiente para predecir con exactitud la aparicio´n de hipocalcemia postiroidectomı´a. Ası´, Lombardi et al6, tomando como punto de corte 10 pg/ml, observan que la sensibilidad, especificidad y exactitud diagno´stica para la prediccio´n de hipocalcemia sintoma´tica es, respectivamente, del 84,9, el 77,6 y el 78,6%, datos que no justifican el uso sistema´tico de la prueba para descartar hipocalcemia. Incluso aumentando el valor de corte a 15 pg/ml, otros autores9 encuentran valores de sensibilidad y especificidad del 85 y el 80%, respectivamente, cifras que, segu´n los autores, no permiten descartar con seguridad una hipocalcemia sin realizar mediciones adicionales de calcio se´rico. De acuerdo con estos resultados, nosotros observamos que los valores de PTH, tanto a los 10 min como a las 24 h de la cirugı´a, tomados de forma aislada, no se correlacionan con las cifras de ˜ anormocalcemia o hipocalcemia y presentan una cifra no desden ble de falsos negativos. Por otro lado, cuando analizamos las curvas de eficacia diagno´stica para el descenso porcentual de PTH a los 10 min de la exe´resis glandular respecto al valor preoperatorio, al fijar el punto de corte en el 80% obtenemos una cifra de sensibilidad del 100%, que hace la prueba ido´nea para descartar hipocalcemias. Si lo que se pretende es mejorar la especificidad de la prueba, debera´ aumentarse el porcentaje de descenso de la PTH. Estos resultados concuerdan con los de otros autores que preconizan, no el valor absoluto de una determinacio´n postoperatoria de PTH, sino la caı´da respecto a valores preoperatorios. Moriyama et al8 comunican unos valores de exactitud diagno´stica del 93% para gradientes de PTH del 70%. A este respecto, el valor de corte de ma´xima sensibilidad y especificidad obtenido por Di Fabio et al7 es del 75,7% (muestra tomada a los 10 min de la exe´resis glandular y exactitud diagno´stica del 91,4%). Disminuciones porcentuales de PTH del 75% tienen una sensibilidad cercana al 100% para la mayorı´a de los autores7,8. Asociar este gradiente con una cifra baja de PTH postoperatoria aumenta la especificidad de la prueba, aunque a costa de disminuir la sensibilidad10.
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Vemos pues que, dentro de una lı´nea de trabajo que preconiza el uso de la PTH intraoperatoria para predecir la aparicio´n de hipocalcemia tras tiroidectomı´a, hay opiniones dispares respecto al uso de valores absolutos postoperatorios de la hormona o bien de gradientes entre los valores pre y postoperatorios. Nosotros, sobre la base de los datos de nuestro estudio, creemos que es ma´s segura esta segunda opcio´n. Adema´s, al establecer el punto de corte entre el 80 y el 85% se obtiene la ma´xima exactitud diagno´stica. Cuanto ma´s nos acerquemos al 80%, con mayor seguridad podremos identificar al paciente normocalce´mico, al que, en ausencia de otras complicaciones, podra´ darse el alta de forma precoz sin asumir riesgos. Adema´s, la identificacio´n precoz de pacientes que pueden desarrollar hipocalcemia permite iniciar tratamiento sustitutivo temprano tras la cirugı´a. En definitiva, lo que da validez al test de PTH intraoperatoria como predictor de hipocalcemia postiroidectomı´a es el gradiente pre-postoperatorio, no el valor postoperatorio de esta hormona considerado de forma aislada.
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