Versuche zur entdeckung neuer fungistatika—IV

Biochemical

Pharmacology,

1962, Vol. 11, pp. 271-297. Pergamon Press Ltd., Printed in Great Britain.

VERSUCHE

ZUR ENTDECKUNG FUNGISTATIKA-IV

ORGANISCHE

NEUER

SCHWEFEL-VERBINDUNGEN TIBOR ZSOLNAI

Hygienisches Institut* der Medizinischen

Universitiit, Debrecen, Hungary

(Received 14 October 1961; accepted 23 October 1961)

Abstract-The fungistatic effect of 450 organic sulphur compounds has been tested against 10 organisms both on liquid media containing 10 per cent serum content and on serum-free, solid agar medium. The activity of some of the agents was reduced if sulphydrye compounds w&e added to the solid medium. This seems to indicate that poisoning of SH groups may contribute to their fungicidal action. DER Schwefel und einige von dessen anorganischen Verbindungen haben in dem Schutz der Pflanzen gegen Pilzkrankheiten und such in der Therapie der menschlichen Dermatomykosen schon seit langer Zeit eine praktische Bedeutung. Aber such die verschiedenen organischen Verbindungen des Schwefels haben in den letzten drei Jahrzehnten eine immer griissere Rolle bekommen sowohl in der Prophylaxie der Pflanzenmykosen, als such in der Therapie der humanen Dermatomykosen. Von den durch verschiedene Forscher und Forschergruppen auf die fungistatische Wirkung bisher untersuchten organischen Schwefel- und Selen-Verbindungen haben sich auf die verschiedenen pflanzenpathogenen und menschenpathogenen Pilzenstgmme die folgenden als fungistatisch besonders wirksam erwiesen: (1) Xanthogenate, ls 4 Dithiocarbamate 2-4p% 43p44 sowie deren SchwermetallSalze,4g 8-14S-Alkyl-ester, 4*15,44145S-Alkyl’oxy-carbonyl und S-Acyl-Derivate,4* 5 und die S-Alkyl-ester der Aryl-monothiocarbamins5uren.41 161l7 (2) Thiuram-mono- und disulfide, 4, 6, 7 Xanthogen-mono-und disulfide.4 (3) Dithiocarbons5uren.30s 31 (4) Verschiedene heterozyklische Schwefelverbindungen.41 18--2’J (5) Thiophenole38-40 und ihre S-Acyl-Derivate.41v 42 (6) Thiopyridone und deren Derivate.37* 46q47 (7) Alkyl- und Aryl-sulfide.32-37 (8) Alkyl- und Aryl-thiocyanate, 4l 53*54,56 Alkyl- und Aryl-isothiocyanate.4> I7954, 55, 57

(9) Thiocarbamid-, Thiosemicarbazid- und Selenosemicarbazid-Derivate.23’ Jol 50,51 (10) Einige Sulfonamide.23 Von den Angaben der Fachliteratur ausgehend haben wir die fungistatische Wirksamkeit einer verhsltnismgssig grossen Anzahl von organischen SchwefelVerbindungen mit verschiedener Struktur mittels einer einheitlicher Methode unter* Vorstand: UniversiCitsprofessor

Dr. Med. Endre Jeney. 271

sucht, damit wir die erhaltenen Ergebnisse jc nach der Griissenordnung miteinander in Vergleich stellen k8nnen. Wlr versuchten die bestehenden Zusammenhsnge zwischen dem chemischen Aufbau und der fungistatischen Wirkung dcr Verbindungcn dieser Gruppen zu erforschen, um durch deren Erkenntnis fiir unsere weiteren Arbeiten zur Darstellung neuerer Schwefel-Verbindungen mit fungistatischer Wirkung Sttitzpunkte zu gewinnen. Wir haben such den biochemischen Wirkungsmechanismus der am wirksamsten gefundenen unter densclben studiert. Wir wollen dabei bemerkcn, dass wir mit dieser Gruppe der Verbindungen zusammen such die fungistatischc Wirkung ciniger. mit den Schwefel-Verbindungen verwandten Selen-Verbindungen untersuchten: dicse sollen such in dieser Mitteilung Behandelt werden. Die Mehrheit der untersuchten Verbindungen haben wir mittels der in der chemischen Fachliteratur bekannten Methoden oder deren Anwendung auf Analoga selbst synthetisiert; die Minderheit stand uns in der Form von Handelsprodukten in “pro analysi” Qualitst zur Verfiigung. Die im Laufe der Untersuchung der fungistatischen Wirkung dieser Verbindungen verfolgten Methoden waren mit denen, die in dem Teil 1. unserer Mitteilungsserie bereits beschrieben wurdenj* ganz iibereinstimmend. deshalb wollen wir hier darauf nicht mehr ausfiihrlich eingehen. Es sol1 diesmal nur erwghnt werden. dass wir such zu diesen Untersuchungen-wie such fiir unsere friiheren Forschungen beziigtich der fungistatischen Wirkung der Phenol-Derivate,5R Nitro-Verbindungen,5” S-Hydroxy-chinolineGO-fliissige MaischeNahrboden mit 10 ‘I(, Rinderserum-Gehalt, sowie serumfreien festen Maische-AgarNghrboden verwendet haben. Das pH der Kulturmedien betrug 6, O-6. 2. ERGEBNISSE

Die bei der Untersuchung der fungistatischen Wirkung der organischen SchwefelVerbindungen (und einigen Selenocyanaten) erhaltenen Resultate fassten wir in den Tabellen 1, 2 und 3 zusammen. UNTERSUCHUNGEN

iiBER

DEN

WIRKUNGSMECHANISMUS

In der chemischen Fachliteratur ist es seit lange her bekannt, dass einzelne organische Schwefel-Verbindungen mit verschiedenen. Sulfhydryl-Radikal enthaltenden Stoffen, reagieren kiinnen. So bilden z.B. das Aethyl- und das i-Propyl-thiocyanat mit Schwefel62 (A): die Alkyl-thiocyanate mit wasserstoff Aethyl-bzw. i-Propyl-dithiourethan’jlq ThiocarbonGuren ergeben im allgemeinen N-Acyl-thiocarbamins5ure-ester6s, (i4(B). die Aryl-thiocyanate aber Carbons5ure-thioester65(C). Das Phenyl-isothiocyanat bildet N-phenylmit Mercaptanen Dithio-carbanilsSure-este?. Ii7 (D), mit ThioglycolGure rhodaninGX (E), mit Thiobenzoes5ure N-phenyl-benzamid”’ (F). Die Isothiocyanate treten such mit zahlreichen Amino-Radikal enthaltenden Verbindungen in Reaktion: im Laufe dieser Reaktionen entstehen ThiocarbamidDerivate”“p75 (G). S R-S-CN

1~.H,S

. R---S-C-NH,

(A)

F/596 F/597

F/569 F/577 F/578 F/579 F/580 F/581 F/582 F/583 F/584 F/585 F/586 F/587 F/588 F/589 F/590 F/591 F/592 F/593 F/595

F/565 F/566 F/568

F/563

F/559 F/560 F/561 F/562

Nr.

und Hydrosulfide

Analoga

Phenyl-isocyanat I-Naphtyl-isocyanat

Schwefellose

II. Alkyl-, Aralkyl- und Arvf-fhiocyanafe Allyl-thiocyanat 3enzyLthiocyanat 2-Nitro-benzyl-thiocyanat Benzyl-isothiocyanat Phenyl-isothiocyanat 3-Tolyl-thiocyanat 4-Aethoxy-phenyl-thiocyanat 4-Chlor-phenyl-thiocyanat 3-Nitro-phenyl-thiocyanat 4-Nitro-phenyl-thiocyanat 2-Nitro-4-aethoxy-phenyl-thiocyanat 2,4-Dinitro-phenyl-thiocyanat 4-Amino-phenyl-thiocyanat 2-Methyl-4-amino-phenyl-thiocyanat 4-Dimethylamino-phenyl-thiocyanat 2-Methyl-5-i-propyl-Chydroxy-phenyl-thiocyanat 4-Thiocyano-diphenylamin I-Naphtyl-thiocyanat I-Hydroxy-2-naphtyl-thiocyanat

Thio-diglycolstiure-di-(n-butyl-ester) Dithio-diglycols$ure-di-(n-butyl-ester) Perchlor-methylmercaptan S-(Trichlormethyl-mercapto)-thio-glycolskren-propyl-ester S-(Trichlormethyl-mercapto)-thio-glycolsBuren-butyl-ester Thioglycolskre-n-propyl-ester Thioglycols%ure-n-butyl-ester 2,3-Dimercapto-propanol-( 1) (= BAL)

I. Sulfide, Disul’de

Verbindungen

VON ORGANISCHEN

ooo 000 000 000 000

ooo

000 000 000 000 000

(5000)

10 000 10 000

25 000 25 000

10000

25 000

100000 10 000 10 000 10 000

25 Ooo 100000 25 000 50 000 2.5 000

10 000

25 25 50 50 25

10000 10 000 10000 -

10

25-&O

Trichofheciunr roseum

10 000

10000 -

505E 10000 10000 5000 50000 -

50 25 10 10

10 000

10

-

Aspergillus niger

loo00

loo00

GOO)

505E

5cfE 25 000 25 000

10000 10000 50 OQO 25 000 10000 10000

-

-

-

-

Penicillium simplicissimum

-

%

5000 10 000

50 000 50 000 25 000 250 000 10 000 10 000 100 000 50 000 100000 10 000 50 000

10000 100 000

10 000 25 000 25 000 25 000 5000 50000 (5000) 5000 10000 10000 10000

50 25 50 50 25 25

10000 10 000 25 000 50000 10000 5000

000 000 000 000 000 000

10000 10 ooo 10 000 10 000

10 000

5000 10000 25 000

Achorion quinckeanuni

AUF

10 000

10 000 10 000

50 000 100 000 25 000 50 000

50 000 100 000 10000 50 000 10 000

10 000 100 000

50 000 25 000 100000 50 000 25 000 25 000 25 000 250 000 50 000 50 000 25 000 250 000 10000

25 000 10000 10 000 10 000

25 000

lo%z 25 000

wofff

Epidermophyfon Kaufman-

10 000 10 000 100 000

50 000 25 000 100000 50 000 25 000 25 000 25 000 100 000 50 000 50 000 25 000 250 000

10000 10000 10 000

25 000

25 000

105Z 25 000

-

Trichophyfon gypseum

&LEN-VERBINDUNGEN

Candida albicans

SCHWEFEL- UND

FL~~SSIGEMSERUM-MAISCHE NAHRBODEN

TABELLE 1. DIE FUNGISTATISCHE WIRKUNG

F/628 F/629

F/627

F/615 F/616 F/617 F/618 F/619 F/620 F/621 F/622 F/623 F/624

F/613 F/614

:i:; Fj601 F/602 F/603 F/604 F/605 Fj606 F/607 F/608 F/609 F/610 F/61 1 F/612

F/598

Nl-.

Verbindungen

der Selenocyano-essigsiiure

V. Dithiocarbarnate rrnd Xanthogenate Na-Methyl-dithiocarbamat Zn-Methyl-dithiocarbamat Co II-Methyl-dithiocarbamat

Benzyl-selenocyanat 2-Nitro-benzyl-selenocyanat 4-Chlor-phenyl-selenocyanat 4-Nitro-phenyl-selenocyanat 2,4-Dinitro-phenyl-selenocyanat Selenocyano-essigskre-n-propyl-ester Selenocyano-essigslure-n-butyl-ester Selenocyano-essigstiure-n-hexyl-ester Selenocyano-essigstiure-n-dodecyl-ester Butylen-1,4-glycol-bis-(selenocyano-acetat)

Thiocyano-essigsaure-n-propyl-ester Isothiocyano-essigdure-n-propyl-ester Thiocyano-essigdure-n-butyl-ester lsothiocyano-essigsgure-n-butyl-ester Thiocyano-essigsPure-i-amyl-ester Isothiocyano-essigssure-i-amyl-ester Thiocyano-essigskre-n-hexyl-ester Thiocyano-essigsHure-n-octyl-ester Thiocyano-essigdure-n-decyl-ester Thiocyano-essigstiure-n-dodecyl-ester Thiocyano-essigs$ure+thiocyano-aethyl-ester Aethylen-glycol-bis-(thiocyano-acetat) Butylen-1,4-glycol-bis-(thiocyano-acetat) Thiocyano-malonstiure-diaethyl-ester 1,2-Di-(thiocyano)-bernsteinskre-di(n-propyl-ester) a, /3-Di-(thiocyano)-propionsHure-aethyl-ester a, p-Di-(thiocyano)-n-butterdure-n-propyl-ester 1V. Aralkyl-, Aryl-selenocyanate und AIk_~+ester

III. Alkyl-ester von Thiocyano- und IsothiocJworarbonsiiuren

TABELLE I-fortges.

5000 25 000 75 000

10000 50 000 25 000 10000

5000

10 000

50 000

10 000

10000

10000

2.5 000

50 000

10000

(5000) 50 000 10000 5000

10 000

25 000 1OooO 35 000 25 000

100000 10000

50 000

50 000

100000

50 000

10

E

:E

10000 10000 10000

50 ooo 25 000 25 000 25 000 25 000

Trichotheciurn roseum

(5000)

IO-GO (5000)

5000

loo00 10000 5000

25 000 10000

10000 10 000

25 000 100000

10 000

5GlO -

:E -

10000 10000 10000

25 ooo 10000 10000

Aspergilhts niger

;zz -

5000

10 000 10000

25 000 10000 25 000 10000 25 000 1OOCQ

simplicis sirwm

Penicillium

50 000 10000 5000

10000

5000 50 000 10000 loo00

1o-000

50 000 100 000

‘5 000 2.5 000 10 000

10000

-

-

5000 5000

10 000 10000 10000 10 000

5000

10 000

Candidu albicans

000 000 030 000

50 000 25 000 10000

25 000 10000 50 000 25 000 10 000 5000 25 000

100 000 100000 10 000

50 000 100 000 50 000

10 000

zz 5000 (5ooo) (5000)

50 50 25 25

100 000 100 000 50 000

100000 000 000 000 000 000

10 000

50 090 25 000

25 000 10000 50 000 25 000 10 000 5000 25 000

100 000 100 000 10 000

50 000

100 000

50 000

loo00

5000 5000 5000 5000

10000

50 50 50 25 25

100 000 100 000 100 000

Achorion Trichophyton qrtinckeanrrrrr gypserurr

10 000

100 000 25 000

100000 250 000 10000 25 000 25 000 100 000 25 000 10 000 5000 25 000

50 003

50 000 100000

10000 loo00

50 000 50 000 25 000 50 000 10 000 5000 5000 IO 000

100 000 100000 100 000 50 000

Epidermophyton KaufrnanWo,ff

2 N 5 2 -

2

2

NT.

Cu ~-Metby~d~thi~rbamat Na-Dimethyld~thi~arb~at Zn-Dimethyl-dithiocarbamat Na-Aethyldithiobamat Na-Diaethyi-dithiocarbamat Zn-Diaethyl-dith~~carbamat DiaethyXammonium-diaethyl-dithiocarbamat Na-Tetramethylen-dithiocarbamat Na-Pentamethylen-dithiocarbamat Zn-Pentamethylen-dithiocarbamat Na-Mcqholino-dithiocarbamat Na-Cyk~oh~y~d~thi~rba~t ~-Annoy-hexyl-dithi~rbamat Na-Aethvlen-bis-dithiocarbamat Zn-Aeth$en-his-dithiocarbamat Na-Butylen-1,4-his-dithixarbamat Zn-Butylen- 1~~bis~~th~~b~at Na-Hexylen- I ,6_bisdithiocarbamat Zn-Hexylen- 1,6-bis-dithiocarbamat Na-Diaethylen-bis-dithiocarbamat Zn-Diaethylen-bis-dithiacarbamat (N-Aethyl-piperidinium)-phenyl-dithiocarbamat IN-Aethyl-~i~ridinium)~h~~r-phenyl~d~thi~~bamat IN-Aethyl-piper~dinium)-~aethoxy-pheny~dithiocarbamat (N-Aethyl-piperidinium)-Z-pyridyIdithiocarbamat Na-Methyl-xanth~genat Zn-Methyl-xanthagenat Na-Aethyl-xanthogenat Zn-Aethyl-xanthogenat CaJ-Aethyl-xanthogenat Na-n-Propyl-xanthagenat Zn-~-~~pyl-x~th~g~nat Na-~-Buty~-x~thogenat Zn-n-Butyl-xanthogenat

Verbindungen

25-GO 100000 -

25-GO lOGO -

SO-G-IO 50000

25GO 10000 -

Aspergillus nigcr

2% 25 000

10000 -

ziiio

Penicillium simplicissimum

;Ez trOO@

ItEE

w@O) 1OOOO 10 000 10000 10 000

-

-

lOO-G@ -

25jE

~~~

GO

lOGO -

25000 (5Ow 25 000

-

-

-

50&O -

25-&O

25 000 50 000

Gio)

loo00 -

Candida aibicans

50000 5ooor,

Trichothecium ruseurn

~

los% SOQO

~~~ 10 000 10000 10 000

5000

5000

5000

lOO& 10000 5000

5OooD 250 OQO 10000 25000

C$E) 0%)

10-&O loo00

ro”E

MXXV 5oooo 25QOO

Achorion quinckeunum

Trichophyron gypseum

Epidermophyton KaufmanWi?ifl

F/697 F/698 F/699 F/700

F/694 F/695 F/696

F/693

F/677 F/678 F/679 F/680 F/681 F/682 F/683 F/684 F/685 F/686 F/687 F/689 F/691 F/692

F/674 F/675 F/676

F/67 I F/672 F/673

Nr.

Ac~,l-dirlriocarbarllate

rrnd dimlfide,

N,N’-Dimethyl-thiuram-disulfid Tetramethyl-thiuram-monosulfid Tetramethyl-thiuram-disulfid Tetra-aethyl-thiuram-monosulfid

dimlfide

WT. ThiuranlmonoXanthogen-

S-Aethyl-(dimethyl-dithiocarbamat) S-Benzyl-(dimethyl-dithiocarbamat) S-(DimethyI-thiocarbamoyl)-thioglycoIs&rren-propyi-ester S-Aethyl-(diaethyl-dithiocarbamat) S-Benzyl-(diaethyl-dithiocarbamat) S-(Diaethyl-thiocarbamoyl)-thioglycols%uren-propyl-ester S-Aethyl-(pentamethylen-dithiocarbamat) S-Methyl-(phenyl-dithiocarbamat) S-Aethyl-(phenyl-dithiocarbamat) S-Benzyl-tphenyl-dithiocarbamat) S-Methyl-(Cchlor-phenyl-dithiocarbamat) S-Aethyl-(4-chlor-phenyl-dithiocarbamat) S-Methyl-(4-aethoxy-phenyl-dithiocarbamat) S-Aethyl-(Caethoxy-phenyI-dithiocarbamat) S-Aethyl-(2-pyridyl-dithiocarbamat) S-Aethyl-(2-thiazolyl-dithiocarbamat) S-Aethyi-(4-methyl-2-thiazolyl-dithiocarbamat) S-Benzyl-(methyl-xanthogenat) S-Benzyl-(aethyl-xanthogenat) S-( MethyI-xanthogen)-thioglycolsauren-propyl-ester S-(Aethyl-xanthogen)-thioglycolsauren-propyi-ester S-Benzoyl-(diaethyl-dithiocarbamat) S-Benzoyl-(pentamethylen-dithiocarbamat) S-Benzoyl-(morpholino-dithiocarbamat)

Aralk_vl-, rind-xanrhogenate

VI. S-Alkyl-,

Verbindungen

CSOOO) 5000

10 000

-

5ooo so00 5000 -

(.;;J

10000

-

-

-

-

z%

:Ez 10000

:E

-

-

-

ZE (5000)

-

-

-

Aspergilhrs niger

-

-

-

Penicillirm simplicissimirrn

50 000 25 000 50000 10000

5004l

10000 10000 10000 10000 10 000 10000 10000 10000 10000 5000

10000

5000

5000 5000 -

5000 5000

Trichothecium roseum

10000 5000 25 000 10 000

-

-

-

(5000)

10000 10000 10 000 10000

lOGO

10-i& 10 ooo

-

100 000 100 000 100 000 50 000

50 000

255E 25 000 5000

5000

10000 10000 10000 10000 10000 10000 10000 10 000 JO000 10000 10000 10 000 10000 10000

10000 IO000 10 000

10 000 10 000

100000 100000

100000

(5000) 25 000 25 000 5000

(5000)

10 000 10000 10000 10000 10 000 10 000 10 000 10000 10000 10 000 10000

5000 10 000 10000

5000 10000 10000

10 000

10000

50 000

100 000 100 000

100000

5000 25 000 25 000 5000

5000

25 000

10 000 10000 10 000 10 000 10000 l0000 l0000 10000 10 000 10000 10000 10 000 10 000

10 000 IO 000 10 003

10 000

10 000

Epiderruophytorr Kau$nanWolfJ

5 P -

2 B gN

n

F/742 F/743 F/744 F/746

F/738

F/737

F/736

F/732 F/733 F/734 F/735

F/718 F/719 F/720 F/729 F/730 F/731

F/703 F/704 F/705 F/706 Fi707 F/708 F/709 F/710 F/711 F/712 F/713

Fj702

F/701

Nr.

Verbindungen

VIII. Thiocarbamid-Derivare N-(4-Chlor-phenyl)-thiocarbamid N-(4-Brom-phenyl)-thiocarbamid N-(3-MethyH-brom-phenyl)-thiocarbamid N-(4-Chlor-phenyl)-N’-benzyl-thiocarbamid N-Phenyl-N’-(4-methyl-2-thiazolyl)-thiocarbamid N-(4-Aethoxy-phenyl)-N’-(2’-pyridyl)thiocarbamid N-Benzyl-N’-(2-pyridyl)-thiocarbamid N-(4-Aethoxy-phenyl)-N’-n-butyl-thiocarbamid N-(4-Aethoxy-phenyl)-N’-n-octyl-thiocarbamid N-(4-Aethoxy-phenyl)-N’-n-dodecylthiocarbamid N-(4-Aethoxy-phenyl)-N’-cyklohexylthiocarbamid N-(4-Aethoxy-phenyl)-N’,N’-diaethylthiocarbamid N-(4-Aethoxy-phenyl)-N’,N’-dibutylthiocarbamid 1,6-Di-(4’-chlor-phenyl-thiocarbamido)-hexan I$-Di-(4’-aethoxy-phenyl-thiocarbamido)-hexan 2,6-Di-(4’-aethoxy-phenyl-thiocarbamido)pyridin N,N’-Diallyl-thiocarbamid

Tetra-aethyl-thiuram-disulfid Di-(tetramethylen)-thiuram-monosulfid Di-(tetramethylen)-thiuram-disulfid Di-(pentamethylen)-thiuram-monosulfid Di-(pentamethylen)-thiuram-disulfid Di-(morpholino)-thiurm-monosulfid Di-(morpholino)-thiuram-disulfid Tetra-(n-butyl)-thiuram-disulfid Poly-(aethylen-thiuram-disulfid) Poly-(diaethylen-thiuram-disulfid) Methyl-xanthogen-disulfid Aethyl-xanthogen-disulfid n-Propyl-xanthogen-disulfid

TABELLE l-fwrges..

5ooo

Gil0 -

(5Goo) q -

-

-

-

-

Aspergilhrs niger

Penicillium simplicissimum

1o’E

5000 -

-

-

-

-

-

-

-

-

-

5000 -

10000

5000

10000 10 000 10 000 -

Candida albicons

(:&

-

G&3

5000 -

10000

25 000 10000 25 000 25 000

:E)

ZE

10000 10000 10000 10000

Trichothecium roseum

1o’E

ZE

10000

(5ooo)

(5000)

5000

10000 10000

z!z

5000

GO0

10000 5000

10000

5c%z 10 000 50 000 50 000

50 000 50 000 50 000 50 000 50000 25 000 10000

Achoriort qltinckeanrtm

000 000 000 000 000 000

10000

(Zsz)

:zz

(5000)

-

5000

10000

lo’~

5000

zz

(zz)

10000

lo5E

:zE

10000

t5OOw

5ooo

10000

10 000

105E

5000

55E

(E)

10000

10000

25 003 50 003 50 000

IO 000

1CUfE

030 000 000 000 000 000 000

25 000 50 000 50 000

50 50 50 50 50 50 25

Epidermophyfon KaufmanWoljj-

100’~

10003

50 50 50 50 50 25

Trichophyton gypseum

F/795 F/796 F/797

F/792 F/793

F/791

F/789 F/790

F/788

F/787

F/786

F/747 F/748 F/750 F/751 F/752 F/753 F/754 F/755 F/756 F/757 F/758 F/759 F/761 F/762 F/785

Nr.

Verbindungen

S-n-Octyl-isothiuronium-jodid S-n-Decyl-isothiuronium-jodid S-n-Dodecyl-isothiuronium-jodid

isothio.sea~icarbazidiurlwatze

X. S-Alh-~I-isothiuronilnn-sal,-e

und

S-AIkyI-

l-Phenyl-4-(4’-chlor-phenyt)-thiosemicarbazid l-Phenyl-4-benzyl-thiosemicarbazid l-(4’-Nitro-phenyl)-4-benzyl-thiosemicarbazid Diphenyl-thiocarbazon (= Dithizon) Cyklopentanon-thiosemicarbazon Cyklohexanon-thiosemicarbazon I-Salicylal-4-(4’-aethoxy-phenyl)thiosemicarbazid l-(p-Oxy-benzal)-4-(4’-aethoxy-phenyl)thiosemicarbazid l-(p-Dimethylamino-benzal)-4-(4’-aethoxyphenyl)-thiosemicarbazid I-Furfural-4-(4’-aethoxy-phenylthiosemicarbazid 1-lsonikotinoyl-4-phenyl-thiosemicarbazid l-Isonikotinoyl-4-(4’-chlor-phenyl)-thiosemicarbazid 1,4-Benzochinon-l-aminoguanidon-4thiosemicarbazon Hydrazo-dithiocarbonamid N,N’-Diallyl-hydrazodithiocarbonamid

1,4-Di-(4’-aethoxy-phenyl)-thiosemicarbazid

Thiosemicarbazid 1-Phenyl-thiosemicarbazid 4-Phenyl-thiosemicarbazid 4-(4’-Aethoxy-phenyl)-thiosemicarbazid 4-(4’-Chlor-phenyl)-thiosemicarbazid 1,4-Diphenyl-thiosemicarbazid I-Phenyl-4-(4’-aethoxy-phenyl)-thiosemicarbazid

IX. Thiosemicarbazid-Derivate

TABELLE I-fbrrges.

loo00

10 000

5000 5000

5000 -

-

10 ooo -

-

-

-

-

-

5ooo -

Aspergillus niger

-

-

-

-

(5000) -

-

-

10 000

Penicilliutt t siwplicis

10000 10000

(5000) (5000)

10000

-

-

Go0

G&Q

10 000

%s’

%Z 5000

(5000)

10000

Trichothecium resewn

10000

IOOOO

(5ooo) -

5000

5000 35 000 25 000

loo00 (;g)

(5000)

5000

(5000) -

5000

5000

5000 5000 5000

%?I

1050Z 10 000

ZZ IO 000 10 000

10 000

5000

Achorion quinckeanunt

-

5ooo -

Go0

10000 -

Candida albicans

5000 25 000 25 000

(5000) 5000

10000

5000

5000 5000

(5000)

5000

5000

ZZZ

5000 5000 10000

‘5 000 75 000

5000

ZE

10 000

10 000

10 000 IO 000

5000

5000

IO 000

5000 5000

10000 10000 10 000 10 000 10000 10 000 10000 10000 10 000 10 000 5000 10 000 10 000

:ZFZ

5000 25 000 5000 10 000

Epiderrnophyton Kaufmanwofy

5000 25 000

Trichophyton

2

F 2

N

2

2

h, 2

S-n-Cktyl-N-(4-chlor-phenyl)-isothiuronium-jodid S-n-Decyl-N-(4&&wphenyl)-isothiuronium-jodid S-n-Dodecyl-N-(4-chlor-phenyl)-isothiuroniumjodid S,S’-Propyfen-f,3-di-@W’-chlor-phenylisothiuronium-bromid) S,S’-Butylen-1,4-di-(N-4”-chlor-phenylisothiuronium-bromid) S,S’-Pentylen-1,4-di-(N-4”-chloc-phenylisothi~onium-bond} S-Benzyl-N-t4-aethoxy-pheny~~isothiuronium-chlorid S-n-Cktyl-N-(Q-aethoxy-phenyl)isothiuronium-jodid S-n-Decyl-N-(4aethoxy-phenyl}isothi~ron~um-j~id S-cl-Dodecyl-N-(4-aethoxy-pheny& isothiuronium-jodid S,S’-Propylen-l,3-di-(N-4”-aethoxy-phenylisothiuronium-bromid) S,S’-Butyten-I$-&-(N-4”-aethoxy-phenyIi~thiuronium-bromide S,S’-Pentylen-1,5-di-(?+W”-aethoxy-phenylisothiuronium-bromid) S-Benzyl-N-n-octyl-NY-(4”-chlor-phenyl)isothiuronium-chlorid S-~-~ctyl-N-n-~tyl-N’-(~‘-chlor-phenyl~isot hiuronium-jodid S-Benzyl-N,N’-di-(4”-chlor-phenyl)isothiuronium-chlorid S-n-Octyl-N,N’-di-(4”-chlor-phenyl)isothiuronium-jodid S-~-Decyl-N,N’-di-(~~-chlor-phe~yl~isothiuronium-jodid

F/803

F/826

F/825

F/824

F/817

F/816

E/815

F/814

F/813

F/812

F/81 I

F/810

F/809

F/808

F/807

F/806

Efrr!!

S-n-Hexadecyl-isothiuronktm~bromid S-~~~~~-(~hlor-phenylf-lsothluronium-

Verbindungen

F/798 F/802

Nr.

TAEELLE l+wiges.

-

-

-

-

-

-

-

-

-

5ooo

5ooo

-

-

-

-

WJW -

Go0

-

SiiFlUYll

PeniciHium simplicis-

10000

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

5ooo

10000

5ooD

5000

5ooo

(SQW

(5oW

so00

5ooo

moo

10 al0

5ooo

10000

(!Ow

5000 5ooo

roseuin

Trichothecium

Aspergillus niger

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

Candida aibicans

10000

25 000

25 000

5OOD

30 000

25 000

25000

25000

2s 000

10000

25 000

25 000

25 000

10000

25 000

25 UOO

25 OOO 10000 25 000

5ooo

Achorion quinckeanum

25 000

25 000

25 000

5000

10 000

25 000

25 000

25 000

25 000

X0000

25 000

2.5 ooo

25 000

10 000

25 000

25 000

25 000

25 ODD

25 003

5000

10 000

25 000

25 000

25 000

25 000

25 000

25 ooo

25 000

25 000

10 000

25 000

25 000

25 000

10 000

25 000

25 000

10000

5ooo

Epiderntophyton KaufmanWolf

25 000

5000

Trichophyton gypseum

F/S68 F/874 F/S81 F/882

F/867

F/866

F/846

F/845

F/844

F/838

F/832

F/831

Fj83t3

F/829

F/828

F(827

Nr.

Verbindungen

XT. Heterozyklische &hwej& Verbindungen 2-Amino-5-(4’-chlor-phenyl-azo)-thiazol 2-Ami~o~-methyl-5-~hen~l-azo-thi~ol 2-Amino+methyl-5-(4’-tolyl-azo)-thiazol 2-Amino-4-methyl-5-(4’-chlor-pbenyl-azo)thiazol 2-(4’-Chlor-phenyl-amino)-6methyl-Z+ acetyloxy-aethyf-thiazol 2-(4i-Aethox~-phe~yl-amino)-4-methyl-5-~acetyloxy-aethyl-thiazol 2-(4’“Chlor-phenyl-amino)-Cphenyl-thiazol 2-(4’~Chlor-phenyl-amino)-thiazolinon-(4) 2-Mercapto-4-phcnyl-thiazol ~-~h~~y~-~methyl-thi~olin-(Z,3~-thion-(2)

S-Benzyl-4-(4’-chlotphenyl)-isothiosemicarbazidium-chlorid S-n-Cktyl-1-(4’-acetylamino-benzal)-isothiosemicarbazidium-jodid S-n-Decyl-l-(4’-acetylamino-benzal)-isothio~mic~bazidium-jod~d S-n-Dodecyl-l-(4’-acetylamino-benzal)isothiosemicarbazidium-jodid

S-~-Dodecyl-N,N’-di-(~‘~hlor-phenyl)isothiuronium-jodid S-Benzyl-N,N’-di(4”-aethoxy-phenyl)isothiuronium-chlorid S-n-Octyl-N,N’-di-(4”-aethoxy-phenyl)isothiuronium-jodid S-~-De~yl-N,~‘-do-(~‘-aethoxy-pheny~)isothiuronium-jodid S-n-Dodecyl-N,N’-di-(4”-aethoxy-phenyl)isothiuronium-jodid S-Benzyl-4-phenyl-isothiosemicarbazidium-

chlorid

TABELLE I-jbrfges.

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

---

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-_

-

-

-

-

Aspergijius niger

5ooo

ZE 10000 10000

5ooo

5ooo

Gb

moo

sooo

10000

WW

WOOL

moo

5ooo

10000

5ooo

5ooo

Trichotharium roseum

--

Candido albicans

10 000

10 ooo

10 10000 10 000

10000

10 000

10

ooo

10 ooo

ooo

zii IO

2.5 ooo

25 000

5000

5Ot30

25 000

25 000

25 Ooo

25 000

25 000

_Ehidermophyton KaufmanWOIJ-

10000 10 ooo

105E lo”E lo’% ooo 10 ooo 10000

10000

10 000

5000

;E

25 000

25 000

25 000

5000

5ooo

25 Ooo

25 000

25 000

25 000

25 000

Trichophyton gypseum

%z (xw-v

25 000

25 000

25 000

5000

5000

25 CQO

25 QOO

25 ooo

25 000

25 ooo

Achorion quinckeanum

3-(4’-Chlor-phenyl)-4-methyl-thiazolin(2,3)-thion-(2) 3-@I’-Aethoxv-nhenvl)-4-methyl-thiazolin‘(2,3)-thion-(i) -. 3-(4’-Chlor-phenyl)-4-phenyl-thiazolin-(2,3)thion-(2) 3-(4’“Aethoxy-phenyl)-4-phenyl-thiazolin-(2,3)thion-(2) 3-(2’-Methyl-4’-amino-5’-pyrimidyl-methyl)~rnet~yl~~-~-acetyloxy-aethyl-th~azo~in(2,3)+thion-(2) 3-n-Butyl-rhodanin 3-n-Octyl-rhodanin 3CyklohexyLrhodanin 3,3’-(Aethylen-1”,2”)-his-rhodan~n 3,3’-(Hexylen-1”,6”)-bis-rhodanin 3-Phenyl-rhodanin 3-(4’~Chlor-phenyl)-rhodanin 3-(4’-Aethoxy-phenyl)-rhodanin 2-Amino-S-(4’~acetyiamino-phenyl)-1,3,4thiadiazol 2-Amino-henzthiazol 2-Amino-6-chlor-benzthiazol 2-Amino&aethoxy-benzthiazol 2-(4’-Aethoxy-phenyl-amino)-6-aethoxybenzthiazol 2-Methyl rn~r~pt~~~~h~azol l-Methyl-4,6-diphenyl-1,3-thiazin-thion(2)

Verbindungen

5000

5&o

Go 5ooo

-

Aspergillus niger

-

Penicillium simplicissimum t-O%?‘Ufll

Trichothecium

Gbo

-

-

-

-

-

-

-

Candida albicans

5000 10000 10000

5000 5000 10000 10 000

YE? 5000 5000

10 000 10 000 1OOQO (5OBO)

10000

5000

5000

10 000

10 000

5000 10000 1oQOo

5000 5ooo 10 000 loot30

Y%? 5000 5000 5000

10000 10000 10000 25 000

5000

5000

10 000

10 000

Achorion Trichophyton quinckeanum gypseum

5000 10 000 10 000

5000 5000 10 000 10 000

10 000 10 000 5000

10000 10 000 10000 25 a00 W&l

5000

5000

10000

10 000

WO&$

Epidermophyton Kaufman-

Die in der Tab& stehenden Ziffem bezeichnen die Reziprokwerte jener Verdtimrung der einzetnen Verbindungen, w&he zur vollkommenen Entwick~ungshemmungfiihren. -= Die untersuchte Verbindung iibt such in der angewandten niedrigsten Verdi&mung-in 1:5OQO-keine fung~statiscbe Wirkung aus. (5ooO) = Die untersuchte Verbindung kann such in der angewandten niedrigsten Verdtinnuag- in 1:5000-nur eine teiIweise Entwicklungshemmung des Pilzstammes herbeiftihren.

;i:;: F/905

F/888 F/889 F/890 F/891 F/892 F/893

FJ887

F/886

F/885

F/884

F/883

Nr.

TABELLE? l--fortges.

TIBOR %OLNAl

282

TABELLE 2. ORGANISCHE SCHWEFEL-VERBINIYJNCEN, WELCHE IN PLOSSIGEM SERUM-MAISCHE NAHRBODEN AUF JEDE UNTERSUCHTE PILZ-STAMME VOLLSTANDIG UNWIRKSAM SIND 1

F/549 F/550 F/551 FJS52 F/553 F/554 FJ555 F/556 F/557 F/558 F/564 F/567

Diaethvl-sultid Di-(n-propyl)-sulfd Diallyl-sultid Di-(~-butyl)-sulfid Di-(n-amyl)-sulfid Di-(i-amyI)-sulfid Di-(n-hexyl)-sulfid Di-(n-octyl)-sulfid Di-(~-decyl)-sulfid Di-(~-dodecyl)-sul~d ‘Ihioglycolsaure 1,2-Dimercapto-aethan

F/570 F/571 F/572 F/573 F/574 F/575 F/576 F/594

n-Butyl-thiocyanat i-Amyl-thiocyanat n-Amyl-thiocyanat n-Octyl-thiocyanat n-Decyl-thiocyanat ~-Dodecyl-thiocyanat n-Octadecyl-thiocyanat 2-Hydroxy-1-naphtyl-thiocyanat

II

F/625 F/626 F/637 F/638 F/639 F/640 FJ641 F/642 F/643

Ammonium-dithio~rbam~~t Hidrazinium-hydrazodithiocarbamat Na-n-Butyl-dithiocarbamat Na-Di-(n-butyl)-dithiocarbamat Zn-Di-(~-butyl)-dithiocarbamat Na-~-Heptyl-dithiocarbamat Na-n-Octyl-dithiocarbamat Na-n-Decyl-dithiocarbamat Na-n-Dodecyl-dithiocarbamat

Fj740 F/741 F/745

IX

F/749 F/760 F/763 F/764 F/76.5 FJ766 F/767 F/768

F/772 FJ773 F/774 F/775 F/776 PI777 Fj778 FJ779 F/780 F/781

F/688 F/690

F/714 F/715 FJ716 F/717 F/72 1 Fj722 F/723 F/724 F/725 FJ726 F/727 F/728 F/739

VI S-Aethyl-(methyl-xanthogenat) S-Aethyl-(aethyl-xanthogenat) VII1 Thiocarbamid N-Phenyl-thiocarbamid N-(4-Aethoxy-phenyl)-thiocarbamid ~-(4(Methyl-phenyl)-thiocarbamid N,N’-DiphenyI-thi~arbamid N,N’-Di-(3-toIyl)-thiocarbamid N,N’-Di-(4:aethoxy-phenyl)-thiocarbamm N,N:-Di-(&diaethylamino-phenyl)thtocarbamtd N,N~-Di-(4-chlor-phenyl)-th~ocarbamid N,N’-Di-(4-brom-phenyl)-thiocarbamid N,N’-Di-(3-Methyl-4-brom-phenyl)thiocarbamid N-Phenyl-N’-benzyl-thiocarbamid N-(4-Aethoxy-phenvl-thiocarbamovI~- _ , piperidin _ _

N-(4-Aethoxy-phenyl-thiocarbamoyl)morpholin N.N’-Di-(4-aethoxy-phenyl-thiocarbamoyl)-piperazin 4,~-Di-(4”-acthoxy-phenyl-thiocarbamido)-diphenyl

F/782 F/783 F/784

I-(~-Aethoxy-phenyl)-thio~micarb~id Methyl-n-amyl-keton-thiosemicarbazon Benzaldehyd-thiosemicarbazon 4-Acetylamino-benzaldehyd-thiosemicarbazon 4-Dimethylamino-benzaIdehydthiosemicarbazon 2-Hydtoxy-benzaldehyd-thiosemicarbazon 4-Hydroxy-benzaldehyd-thiosemicarbazon 3-Methoxy-4-hydroxy-be~ldehydthiosemicarbazon Zimmtaldehyd-thiosemicarbazon Hydrastal-thiosemicatbazon Dihydrohydrastal-thiosemicarbazon Kotarnon-thiosemicarbazon Dihydrokotarnon-thiosemicarbazon 2-Hydroxy-l-naphtaldehydthiosemicarbazon Furfurol-thiosemicarbazon Hydrastinin-thiosemicarbazon Kotarnin-thio~micarba~n Acetophenon-thiosemicarbazon Propiophenon-thiosemicarbazon 4-Hydroxy-acetophenon-thiosemicarbazon 4-Hydroxy-propiophenonthiosemicarbazon lsatin-3-thiosemicarbazon I-Benzal-4-phenyl-thiosemicarbazid I-Furfural-4-phenyl-thiosemicarbazid.

X

PI794 F/799 FJ800 FJ801 F/818 F/819 F/820 F/321

S-Bcnzyl-isothiuronium-chlorid S,S’-Propylen-1,3-di-(isothiuroniumbromid) S,S-Butylen-I,4-di-(isothiuronium” bromid) S,S’-Pentylen-1,5-di-(isothiuroniumbromid) S-n-Decyl-N-n-octyl-N’-(4”-chlorphenyl)-isothiuronium-jodid S-~-Dod~yl-N-~-octyl-N’-(4“-chlor” phenyl)-isoth~uronium-jodid S,S’-Dibenzyl-I ,6-di-(4”-chlor-phenyl)isothiocarbamido)-hexan dihydrochlorid S,S’-Di-(n-octyI)-1,6-di-(4“-chlorohenvl-isothiocarbamido)-hexan

Versuche zur Entdeckung neuer Fungistatika-IV

283

TABELLE 2-fortges.

F/822 F/823 F/833 F/834 F/835 F/836 F/837 F/839 F/840 F/841 F/842 F/843

F/847 F/848 F/849 F/850 F/851 F/852 F/854 F/858 F/859 F/860 F/861 F/862

S,S’-Di-(n-decyl)-1,6-di-(4”-chlorphenyl-isothiocarbamido)-hexan dihydrojodid S,S’-Di-(n-dodecyl)-1,6-di-(4”-chlorphenyl-isothiocarbamido)-hexan dihydrojodid S-n-Octyl-Cphenyl-isothiosemicarbazidium-jodid S-n-Decyl-4-phenyl-isothiosemicarbazidium-jodid S-n-Dodecyl-4-phenyl-isothiosemicarbazidium-jodid S,S’-Propylen-1,3-di-(4”-phenylisothiosemicarbazidium-bromid) S,S’-Butylen-1,4-di-(4”-phenylisothiosemicarbazidium-bromid) S-n-Octyl-4-@I’-chlor-phenyl)isothiosemicarbazidium-jodid S-n-Decyl-4-(4’-chlor-phenyl)isothiosemicarbazidium-jodid S-n-Dodecyl-4-(4’-chlor-phenyl)isothiosemicarbazidium-jodid S-Benzyl-1-phenyl-4-(4’-chlorphenyl)isothiosemicarbazidium-chlorid S-Benzyl-1-phenyl-4-(4’-aethoxyphenyl)-isothiosemicarbazidiumchlorid Xl 2-Amino-thiazol 2-Amino-4-methyl-thiazol 2-Amino-4-phenyl-thiazol 2-Amino-4-methyl-5-brom-thiazol hydrobromid 2-Amino-5-phenyl-azo-thiazol 2-Amino-5-(4’-tolyl-azo)-thiazol 2-Amino-5-(4’-aethoxy-phenylazo)-thiazol 2-Amino-4-methyl-5-(4’-aethoxyphenyl-azo)-thiazol 2-Amino-4-methyl-5-(azobenzol4’-azo)-thiazol 2-Amino-4-methyl-5-(4’-chlorazobenzol-4”-azo)-thiazol 2-Amino-4-phenyl-5-phenyl-azothiazol 2-.AhT;mi4-phenyl-5-(4’-tolylazo)-

F/873 F/875 F/876 F/877 F/878 F/879 F/880 F/896 F/897 F/898 F/899 F/900 F/901 F/902 F/903 F/904 F/912

F/913 F/914 F/915 F/916 :\;t; F/919 F/920 F/921 F/922 F/923 F/924 F/925 F/926

F/863 F/864 F/865 F/869 F/870 F/871 F/872

2-Amino-4-phenyl-5-(4’-chlorphenylazo)-thiazol 2-Amino-4-phenyl-5-(4’-aethoxyphenyl-azo)-thiazol 2-Amino-4-methyl-5-(4’-methyl5’-/I-hydroxy-aethyW’-thiazolylazo)-thiazol 2-(4’-Aethoxy-phenyl-amino)4-phenyl-thiazol 3-(4’-Chlor-phenyl)-4-phenylthiazolin-(2,3)-2-(4’-chloranil) 3-(4’-Aethoxy-phenyl)-4-phenylthiazolin-(2,3)-2-(4’-aethoxy-anil) 2-(4’-Acetylamino-benzalhydrazino)4-methyl-5+acetyloxy-aethylthiazol

F/927 F/928 F/929 F/930 F/931

2-(4’-Acetylamino-benzalhydrazino)4-phenyl-thiazol 2-(4’-Acetylamino-benzalhydrazino)thiazolinon-(4) 2-(4’-Acetylamino-benzalhydrazino)5-benzal-thiazolinon(4) 2-(4’-Acetylamino-benzalhydrazino)5-(4”-dimethylamino-benzal)thiazolinon-(4) 2-(4’-Acetylamino-benzalhydrazino)5-furfural-thiazolinon-(4) 2-(4’-Acetylamino-benzalhydrazino)5-(4’-chlor-phenylazo)-thiazolinon-(4) 2-(4’-Acetylamino-benzalhydrazino)5-(4”-aethoxy-phenylazo)thiazolinon-(4) 3-(4’-Chlor-phenyl)-5-benzal-hodanin 2-Thio-5-n-heptyl-hydantoin 2-Thio-5-benzal-hydantoin 2-Thio-5-(4’-dimethylaminobenzal)hydantoin 2-Thio-5-phenaethyliden-hydantoin 2-Thio-5-furfural-hydantoin 2-Thio-5-cyklohexyliden-hydantoin 2-Thio-5-heptyliden-(2’)-hydantoin Dithiourazol 2-Mercapto-4-methyl-6-hydroxypyrimidin XII. Sulfonamide und Stlfbnsiiuren Benzolsulfamid p-Toluol-sulfamid 4-Amino-benzolsulfamid (= Deseptyl) 4-Acetylamino-benzolsulfamid N-(4-Aethoxy-phenyl)-p-toluolsulfamid N-(1-Naphtyl)-p-toluolsulfamid N-(2-Thiazolyl)-p-toluolsulfamid N-(2-Pyridyl)-p-toluolsulfamid Ni-(n-Butyl)-4-amino-benzolsulfamid N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-guanidin N-(4-Acetylamino-benzolsulfonyl)guanidin N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N’n-butyl-guanidin N-(4-Amino-benzolsulfonyl)thiocarbamid 2-(4’-Amino-benzolsulfamido)-pyridin (= Sulfapyridin) 2-(4’-Amino-benzolsulfamido)3,6-dimethyl-pyrimidin (= Sulfadimethyl-pyrimidin, Superseptyl) 3-(4’-Amino-benzolsulfamido)-6methoxy-pyridazin (= Quinex, Quinoseptyl) 2-(4’-Amino-benzolsulfamido)-thiazol (= Sulfathiazol, Cibazol) 2-(4’-Amino-benzolsulfamido)-4methyl-thiazol (= Sulfamethylthiazol, Ultraseptyl) 2-(4’-Acetylamino-benzolsulfamidoj4-methyl-thiazol (= N4-Acetylsulfamethyl-thiazol, N’-Acetylultraseptyl)

284 TABELLE 2-fortges,

F]932

q% F/948 F/949 F/950 F/95 1 F/952 F/953 F/954 F/955 F/956 F/951 F/958 F/959 F/960 F/961 F/962 F/963 F/964 F/965 F/966 F/967 F/968 F/969 F/970 F/97i F/972

2-(4’-Amino-benzolsuffamido)-4phenyf-thiazof (= Sulfaphenylihiaz& 5-Brom-suifathiazof S-Jo-s~fathiazol 5-Nitro-suifathiazol 5-Nitroso-4-methyl-suifathiazof 5-Nitro-4-methyl-sulfathiazol 5-Amino-4-methyl-suffathiazof 5-Brom-4-ethyl-suffathiazol 5-Jod-4-methyl-sulfathiazol 5-Brom-N4-a~tyl-4-methyl-sulfathia~ol 5-Jod-N4-acetyl-4-methyl-suffathiazof 5-Nitro-N*-acetyl-4-methyl-sulfathiazof 5-Brom-4-phenyl-suffathiazol 5-Jam-phenyl-sulfathiazol 5-Nitro-4-phenyf-sulfathiazof 5-Phenyl-azo-sulfathiazol 5-(4’-Tolyf-azo)-suffathiazol 5-(4’~Chlor-phenyl-azo)-suffathiazof 5-(4’-Aethoxy-phenyf-azo)-suffathiazol 5-Phenyf-azo-4-methyl-sulfath~azoi 5-(~-Tolyf-azo)-4-methyl-sulfathiazol 5-f3’-Tolyl-azo)-4.methyl-suifathiazol 5-(4’-Tolyl-azo)-4-methyl-suffathiazof S-(~-Chfor-phenyI-azo)-4-methyisuifath~azol 5-(~-Aethoxy-phenyl”azo)-4-nlethyfsuifathiazoi 5-(4’-Brom-phenyl-azol-4-methyfsuffathiazof _ 5-(2’-Nitro-phenyl-azo)-4-methyisuffathiazol 5-(3’-Nitro-phenyl”azo)-4-methyl” sulfathiazol 5-(4’-Nitro-phenyf-azo)-4-methyfsulfathiazof 5-(~-Brom~-tolyl-azo)~-methyfsulfathi~of 5-(4’-Brom-2’-tofyl-azo)-4-methyfsulfathiazof 5-(2,5-Dichfor-phenyI-azo)4-methyl-sulfathiazof 5-(2,6-Dibrom-4.chfor-phenyi-azo)4-methyl-suffathia~of 5-(~-Nitro-~-tofyl-ago)-~methyisuffathiazoi 5-(4’-Nitro-2’-tofyf-azo)-CmethyIsuffathia~l _ _ 5-(~-Nitro-~-chfor-phenyf-azo)~methyl-suffathiazof 5-(2’-Nitro-4’-aethoxy-phenyf-azo)4-methyl-suffathiazol 5-(4’-Dimethylamino-phenyi-azo)4-methyl-suffathiazol 5-Phenyl-azo-4-methyl-suffat~~iazof4’-sulfonslure S-Phenyl-azo-4_methyLsulfathiazolz‘-carbonsPure 5-Phenyl-azo~-meth~I-sulfathi~ol4’-carbonsaiure

F/Y73 F/974

F/975 F/976 F/917 F/978 F/979 F/980 F/981 F/982 F/983 F/984 F/985 F/986 F/987 F/988 F/989 F/990 F/99 I

F/Y92 Fj993 F/994 F/995 F/996 F/997 F/998 F/999 F/f000 F/f001 F/1002 FjlOO3 F/1004 F/i005 Fit@6 F/1007 F/IO08

5-Phenyi-azo-tmethyl-suffathia~of4’-carbons&ne-aethyf-ester 5-(3’-Hydroxy-phenol-azo)-4-methyfsu~ath~azof-~~arbons~ure 5-Al’-Naphtyl-azo)~-methyfsuifathiazoi 5-(Azobenzol-4’-nzo)-4methylsuffathiazol 5-(4’-Chlor-azobenzof-4”-azo)4-methyl-suffathiazof 5-(De~ptyf-azo)-4-methyi-s~~f~thiazol 5-~Suffapyridin-azo)-4-methyfsulfathiazol 5-(Superseptyf-a.zo)-4-mcthylsutfathiazoi 5-(Quinoseptyl-‘~o)-4-n~ethyisuffathiazol 5-Phenyf-azo-N”-acetyl-4-mcthyfsuffathiazof 5-(4’-Tofyf-azo)-N1-acetyf-4-methyfsulfathiazof 5-(~-Chlor-phenyf-azo)-N*-a~etyf4-methyl-sul~athi~of 5-(4’-Aethoxy-phenyi-azo)-N”-acetyf4-methyl-sulfathiazoi 5-Phenyi-azo-4-phenyf-suffathiazof S-(~-Tofyf-azo)-4-pflenyf-suffathi~ol 5-(~-Chlor-phenyl-~~zo)-4-ph~nylsulfathiazoi 5-(4’-Aethoxy-phenyl-azo)-4-phenyfsulfathiazof 2-o-Tofuolsuffamido-5-phenyf-azo‘thiazof 2-~-Toluofsuffamido-S-(~-~hforphenyl-azo)-thiazoi 2-Amino-4-methyl-%(suifapyridin-azo)thiazol 2-Amino-4-methyl-5-(supersepfyf-a~o}thiazof 2-Amino-4methyl-5-(quinoseptyl-azo)thiazoi 3-(Suffapyridin-azo)-2,6-diaminopyridin 3-(Superseptyl-azo)-Z,G-diaminopyridin 3-(Quinoseptyf-a~o)-2,6-di~~minopyridin I-Phenyi-3-methyl-4-&~fifapyridin-azo)pyrazolon-(5) f-Pi~enyi-3-n~ethyf-4-(sup~r~eptyf-~~zo~pyrazoion(5) I-Phenyi-3-methyl-4-(quinoscptyi-azo)pyrazolon(5) Methansulfonsaure Aethansuffonslure B~~ofsuifons~ure ~-Tofuofsulfons~ure Suffanylslure Naphtafin-I-sulfons&ure Naphtalin-2-suffon~ure Ch~nofin-~-suffon~ure

Versuche zur Entdeckung

neuer Fungistatika-IV

285

;\z:: F/684 F/685 F/697 F/698 F/699

q::;

Fzz! F/678

E\%

;::z;: F/636 F/644 F/645 F/649 F/650 F/65 t F/652 F/654 F/661

F/620 F/621 F/622 F/623 E/624 F/627 F/628 F/631 F/632

Nr.

TABELLE

Verbindungen

Na-Hexylen-i,6-bis-dithiocarbamat (N-Aethyl-piperidinium)-2-pyridyl-dithio-carbamat Na-Methyl-xanthogenat Zn-Methyl-xanthogenat Na-Aethyl-xanthogenat Zn-A~thyI-xauthogenat S-Methyl-~phe~y~-d~th~ocarbamat) S-Aethyl-(phenyl-dithiocarbamat) S-Methyl-~4~hIor-phenyl-dithiocarbamat~ S-Aethyl-(~chlor-phenyi-dithiocarbamat) S-Meth~l-~4aethoxy-~henyl-d~th~ocarban~at) S-Aethyi-(4-aethoxy-phenyl-dithiocarbamat) S-Aethyl-(2-pyridyl-dithiocarbamat) N,N’-Dimethyl-thiuram-disulfid Tetramethyl-thiuram-monosultid Tetramethyl-thiuram-disulfid

Selenocyano-essi~ure-~-propy~-ester Selenocyano-essigsaure-n-butyl-ester Seknocyano-essigstiure-n-hexyl-ester Setnocyano-essigsaure-n-dodecyl-ester ~utylen-l,4-g~yco~-bi~-~~elen~yano-acetat) Na-Methyl-dith~~arbamat Zn-Methyl-dithiocarbamat Na-Dimethyl-dithiocarbamat Zn-Dimethyl-dithiocarbamat Na-Diaethyl-dithiocarbamat Zn-Diaethyl-dithiocarbamat ~~aethy~a~oni~m-diaet~yi-dith~ocarbamat Na-T~tramethyl~~-d~th~ocarbamat Na-Pentamethvlen-dithiocarbamat

3--0rtge.s.

Penicilliunt sintplicissimmt

45 24 20 -

z

15

Aspergillus niger

:87 12

:: 28 28

32

45

Trichorheciunt roseunt -

Candida albicatts

Saccharomyres cerevisiae

2-Methylmercapto-benzthiazol S-n-Dodecyl-isothiuronium-jodid

N-(4-Aethoxy-phenyl)-N’-n-butyl-thiocarbamid N,N’-Diallyi-thiocarbamld N-(4-Aethoxy-phenyl)-N:,N’-dibutyl-thiocarbamid 1,4-Benzochinon-l-aminoguanidon-4-thiosemicarbazon S-n-Decyl-isothiuronium-jodid

Foly-{diaethylen-thiuram-disulfd) Foly-(aethylen-thiuram-disuffid) Methyl-xanthogen-disulfid Aethyl-xanthogen-disulfid N-(4-Chlor-phenyl)-thiocarbamid N-(4-Brom-phenyl)-thiocarbamid

Tetra-aethyl-thiuram-monosulfid Tetra-aethyl-thiuram-disulfid Di-(tetramethylen)-thiuram-monosulfid Di-(tetramethylen)-thiuram-disulfid Di-(pentamethylen)-thiuram-monosulfid Di-(pentamethylen)-thiuram-disullid

Verbindungen

Penicilliutn sifflplicissimum Aspergillus niger

Trichothecium roseum

Candida albicans

NPhrboden

Gebiete in

Saccharomyces cerevisiae

Die in der Tabelle stehenden Ziffern bezeichnen die Durchmesser der durch die einzelnen Verbindungen herbeifiihrten wachstumsgehemmten mm ausgedtiickt. - = Die Verbindung iibt auf den angewandte Pilzstamm keine fungistatische Wirkung aus. Jene von den untersuchten Verbindungen der Tabelle 1 und 2, welche in der Tabelle 3 nicht aufgefiihrt sind, iibten auf festem Maische-Agar keine fungistatische Wirkung auf die zu den Versuchen verwendeten ftinf Pilzstgmme aus.

F/700 F/701 F/702 F/703 F/704 F/705 F/709 F/710 F/711 F/712 F/718 F/719 F/733 F/738 F/746 F/791 F/796 F/797 F/910

Nr.

TABELLE 3-fortges.

<

4

288

*~lIWR ZSOLNAI

S

R-S-CN

+ HS-CO-R’

AryI-S-CN

C,H ,-N

+ HS-CO-R

-=C -S

--+ H S-R

-:+ R-S-C-NH-CO-R

(B,

--f Aryl-S-CO-R

f

S II --i C,H ,-NH-C-S-R C,H 5-N--

=S + HS-CH*-COOH

C,HS-N=C=S

+ HS-CO-C,H,

R-N==C=S

+ NH,R’

-+ S/\

(D) I ,/’ S

-+ C,H,-NH-CO--C&&

-+ R-NH-CS-NH-R

(CJ

=0 I

C,H ,--N=-C

HSCN

+ H,O

@I + CS,

(F) (G)

Wir haben angenommen, dass aus den von uns untersuchten organischen Schwefelund Selen-Verbindungen diejenigen, deren fungistatische Wirkung im Laufe unserer Untersuchungen sich besonders betrachtlich erwies, diese fungistatische Wirkung vielleicht durch Hemmung der Funktionsfahigkeit einzelner lebenswichtiger SulfhydrylEnzyme der Pilzzellen entfalten. Diese unsere Annahme haben wir darauf begr~ndet, dass die organischen Thiocyanate und Isothiocyanate-gem&s der Fachliteratur”1-6B -mit Sulfhydryl-Radikal enthaltenden Verbingungen zu reagieren vermogen; ferner noch darauf, dass wir such Schwefeiverbindungen anderer Art fur eine gleichartige Reaktion geeignet voraussetzten (z.B. die Thiuram-mono-und disulfide, Xanthogendisulfide), so ausserhalb der vorigen such die von uns untersuchten organischen Selenocyanate. Zur Best~tigung unserer Annahme haben wir die im Laufe unserer auf festem Nahrboden ausgef~ll~en Untersuchungen bedeutend wirksam erwiesenen organischen Schwefel-und Selen-Verbindungen in bezug auf die fungistatische Wirkung, die sie auf das Penicillium simplicissimvm und Saccharomyces cetwisiae ausgeiibt haben, such auf einem 0.3 7~ Cystein-hydr~hiorid sowie 0,3 yih Na-Thioglycolat enthaltenden festen Maische-Agar-N~hrboden (bei pH = 62) untersucht. Die Methoden, die bei unseren Versuchen auf festen Nahrbiiden mit Cystein-hydrochlorid oder NaThioglycolat-Gehalt angewandt wurde. war ganz gleich mit derjenigen. die wir sonst bei unseren Untersuchungen auf einfachem Maische-Agar-N~hrboden-jedoch ohne diese Zugaben-verfolgten. Tndem die fungistatische Wirkung der untersuchten Schwefel- oder SeIen-Verbindungen, die auf einem festen Nahrboden mit Cystein-hydrochlorid, oder NaThiog~ycolat-Gehalt ausgeiibt wird, ~7ese~t~~e~ niedriger sein sollte, als ihre auf normalem Maische-Agar verursachte Wirkung. in dem Falle kann es fur bestgtigt gelten, dass sie mit den Sulfhydryl-Gruppe enthaltenden Verbindungen auf irgendeine Weise reagieren kiinnen. Dadurch wird unsere Vorausetzung bedeutend unterstiktwenn such nicht zweifellos bestatigt-dass die betre~ende Verbindung mit einzelnen, zur Vermehrung der Pilzzellen unerlasslich notwendigen Sulfhydryl-Enzymen such sie jene inaktiviert ;-durch die auf Bhnliche Weise reagieren kann, wodurch Inaktivierung wird sodann die Fungistase notwendigerweise herbeigefiihrt. Die Ergebnisse der Wirkungsmechanismus-Untersuchungen haben wir in Tabelle 4 zusammengefasst.

--

E\E F/602 F/603 F/604 F/608 F/610 F/612

:;:z F/599

F/578 F/583 F/584 F/585 F/587 Fj595 F/596

Nr.

2-Nitro-benzyl-thiocyanat 4-Chlor-phenyl-thiocyanat 3-Nitro-phenyl-thiocyanat 4-Nitro-phenyl-thiocyanat 2,4-Dinitro-phenyl-thiocyanat 1-Hydroxy-2-naphtyi-thiocyanat Phenyl-isocyanat 1-Naphtyl-isocyanat Thiocyano-essigsaure-n-propyl-ester Isothiocyano-essigsaure-n-propyl-ester Thiocyano-essigslure-n-butyl-ester Isothiocyano-essigsaure-n-butyl-ester Thiocyano-essigsaure-i-amyl-ester Isothiocyano-essigslure-i-amyl-ester Thiocyano-essigsaure-n-hexyl-ester Thiocyano-essigsaure-p-thiocyano-aethyl-ester Butylen-1,4-glycol-bis-(thiocyano-acetat) CI.~-Di-(thiocyano)-bernsteinslure-di-(n-propyl)-ester

Verbindungen

-

12

-

26

;;

-

38

-

:;

--

-

::

:: 25

:z

30

13

13 -

:o” -

lo

10

::

093 % Na-Thioglycolat

simplicissimum

023 % Cystemhydrochlorid

Penicillium

(ohne Zugaben)

-

FESTEM MAISCHE-AGAR N~~HRBODEN AUSGE~~BTENFUNGISTATISCHENWIRKUNG SCHWEFEL- UND SELEN-VERBINDUNGEN

;:

53 25

s: 25

:!:

18 35

25

(ohne Zugaben)

-

-

-

-

10

15

15

15 -

:;

lo

13 12

15

093 % Na-Thioglycolat

cerevisiae

093 % Cysteinhydrochlorid

Saccharomyces

VON ORGANISCHEN

TABELLE 4. DIE DURCH CYSTEIN-HYDROCHLORID UND Na-THIOGLYCOLAT VERURSACHTE BEEINFLUSSUNG DER AUF

2

‘1, r: G. z Ek D

&

2 m S

s cp _.

2 E

F/613 F/614 F/615 F/616 F/618 F/620 F/621 F/622 F/628 F/632 F/650 F/652 F/654 F/699 F/709 F/71 1 F/796 F/797

Nr.

Verbindungen

a$ -Di-(thiocyano)-propions.&tre-aethyl-ester a$ -Di-(thiocyano)-n-buttersaure-n-propyl-ester Benzyl-selenocyanat 2-Nitro-benzyl-selenocyanat 4-Nitro-phenyl-selenocyanat Selenocyano-essigsaure-n-propyl-ester Selenocyano-essigsaure-n-butyl-ester Selenocyano-essigsaure-n-hexyl-ester Zn-Methyl-dithiocarbamat Zn-Dimethyl-dithiocarbamat Na-Aethylen-bis-dithiocarbamat Na-Butylen-1,4-bis-dithiocarbamat Na-Hexylen-I .6-bis-dithiocarbamat Tetramethyl-thiuram-disulfid Poly-(aethylen-thiuram-disuhid) Methyl-xanthogen-disulfid S-n-Decyl-isothiuronium-jodid S-n-Dodecyl-isothiuronium-jodid

TABELLE 4-firtges.

Siehe Zeichenerklarung

18

;;

:57 20

1: 20 30 15

17 18

18 18 der Tabelle 3.

-

-

:: 20 15 12 12 15 12 10 10 -

20

14

033 % Na-Thloglycolat

20 20 18

19

:: 30

-

::

093 % Cysteinhydrochlorid

26 30

(ohne Zugaben)

Penicilliuni simplicissimum

Zugaben)

(oh&

18 17

18 17

lo -

:: 12

14

-

f; 18 15

12 18 ;:

:;

-Is

073 % Na-Thioglycolat

cerevisiae

093 % Cysteinhydrochlorid

Saccharomyces

Versuche

zur Entdeckungneuer Fungistatika-IV

BESPRECHUNG

291

DER ERGEBNISSE

Beim Durchschauen der Ergebnisse, die wir an Hand der Untersuchung der auf fliissigem Nghrboden ausgeiibten fungistatischen Wirkung der organischen SchwefelVerbindungen erhalten haben, fsllt uns gleich ins Auge, dass unter diesen die fungistatische Wirkung derjenigen am bedeutendsten ist, welche in ihren Molekiilen Atomgruppen mit grosser ReaktivitBt enthalten, bzw. deren such sonst rektionsftihige Atomgruppen, unter der Wirkung der in ihren Molekiilen anwesenden anderen strukturellen Elemente (z.B. ungeslttigte Bindung, elektrophyle Substituenten, aromatische Ringe u.s.w.) noch reaktionsfghiger, in gesteigertem Masse reaktiv werden. So besitzt z.B. das ungesgttigte Bindung enthaltende Allyl-thiocyanat (F/569) eine betrschtliche fungistatische Wirkung; demgegeniiber bleiben die Alkyl-thiocyanate, welche keine ungesgttigte Bindung enthalten (F/570-576), ohne jede Wirkung. Das einen aromatischen Ring enthaltende Benzyl-thiocyanat (F/577), Benzylisothiocyanat (F/579), Phenyl-isothiocyanat (F/580) und die im aromatischen Ring substituierten verschiedenen Derivate des Phenyl-thiocyanats (F/58 l-593) sind in fungistatischer Hinsicht meist bedeutend wirksam. Die fungistatische Wirkung der letzteren ist umso hochgradiger, je ausgedriickter ihre Substituenten eine elektrophyle Eigenschaft besitzen. Das 2-Nitro-benzyl-thiocyanat (F/578) ist wirksamer, als das unsubstituierte Benzyl-thiocyanat (F/577); das 4-Chlor-, 3- und 4-Nitro-phenylthiocyanat (F/583, 584, 585) sind fungistatisch wirksamer, als das 3-Tolyl-thiocyanat (F/581) ohne elektrophylen Substituenten. Noch wirksamer ist das zwei NitroGruppen enthaltende 2,4-Dinitro-phenyl-thiocyanat (F/587). Die fungistatische Wirkung des 2-Nitro-4-aethoxy-phenyl-thiocyanats (F/586) ist wahrscheinlich deshalb niedriger, als diejenige des 3- und 4-Nitro-phenyl-thiocyanats, weil der Einfluss seines elektrophylen Nitro-substituenten durch seine AethoxyGruppe mit nucleophyler Eigenschaft vermutlich kompensiert wird. Den verh~ltnism%.sig niedrigen Grad der fungistatischen Wirkung des 4-Aminophenyl-thiocyanats und dessen 2-Methyl-Derivats (F/588, 589) kijnnen wir dem in ihren Molekiilen anwesenden nucleophylen Amino-Radikal zuschreiben, das die Reaktivitgt dessen-SCN Gruppe vermindert. Wir wissen aber dabei nicht, aus welchem Grund die fungistatische Wirksamkeit der ebenfalls nucleophyle Substituenten enthaltenden Verbindungen (F/590, 591, 592) den vorigen bedeutend iiberlegender ist und such das nicht, warum das nucleophyle Hydroxy-Radikal enthaltende 1-Hydroxy-2-naphtyl-thiocyanat (F/595) wirksamer ist, als das 1-Naphtylthiocyanat (F/593), und warum das Isomer des vorigen, d.h. das 2-Hydroxy-lnaphtyl-thiocyanat (F/594) vollkommen wirkungslos bleibt. Die schwefelfreie Isocyan-Gruppe in dem Phenyl-isocyanat und 1-Naphtyl-isocyanat (F/596, 597) ist gleichfalls reaktionsfghig; diese Verbindungen wirken auf die fgdigen Dermatophyten fungistatisch. Die Alkyl-Ester mit niedriger Kohlenstoffatom-Kette der Thiocyano- und Isothiocyano-essigsgure (F/598-603) haben eine starke fungistatische Wirksamkeit. Die n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyl- und n-Dodecyl-thiocyanoacetate (F/604-607) haben einen niedrigeren Wirkungsgrad als die vorigen; vermutlich deshalb, weil sie infolge ihres verh%ltnismBssig hohen Verteilungsquotienten zwischen Lipoid/Wasser nur in beschrgnktem Masse in die Pilzzellen diffundieren kiinnen.

TIBOR

292

ZSOLNAI

Das bis-Thiocyano-acetat des Aethylen-glycols und des Butylen- I ,4-glycols (F/609, 610) besitzt nur einen recht niedrigen Wirkungsgrad; fiir dessen Ursache wissen wir jedoch keine Erkl&ung. Die fungistatische Wirkung des Thio~yano-malons~ure-diaethyl-esters (F/6 11) kommt derjenigen des Thiocyano-essigshure-n-propyl-esters (F/598) bei weitem nicht in die Nghe. Dagegen besitzen die Di-thiocyano-Derivate der Ester der Bernsteins%ure, der Propionsdure und der n-Buttersgure, wo die zwei Thiocyano-Gruppen auf zwei beieinander stehenden, aber verschiedenen Kohlenstoffatomen Platz nehmen, eine betrgchtliche fungistatische Wirksamkeit (F/6 12, 6 13, 6 14). Die Mehrheit der von uns untersuchten organischen Selenocyanate (F/615-624)gleich wie ihre Schwefel-Analoga-haben sich fir bedeutend fungistatisch erwiesen. Die Reaktionsfghigkeit der Thiocyano-, Isothiocyanound Selencyano-Gruppe (oder Gruppen) enthaltenden Verbindungen kiinnen wir mit den folgenden Formeln veranschaulichen :

‘A0 (R=Cl-

,NOp)

(X=S, Se1

Diese Formeln zeigen uns, dass infolge der Elektron-Donor-Eigenschaft des in den Thiocyanaten und Selenocyanaten anwesenden Schwefel,-bzw. Selen-Atoms, sowie des-CN-Gruppe, an der S-CN, bzw. der Se-CN-Bindung entlang eine erhiihte Elektronen-Dichte auftritt. welche noch durch die Eigenschaft des an das Schwefel-, bzw. Selen-Atom kniipfenden organischen Radikals in Jr oder -- Richtung noch wesentlich beeinflusst wird. Demzufolge verwandelt sich die Thiocyano-und SelenocyanoGruppe an der S-CN bzw. der Se-CN Bindung entlang hochgradig reaktiv, wodurch sie mit zahlreichen Verbindungen (so such mit verschiedenen Zellbestandtleilen) zu reagieren vermag. Urn das Kohlenstoffatom der Isocyanate und Tsothiocyanate bildet sich eine verh~tnism~ssig grosse Elektronendi~llte heraus, infolgedessen diese mit HSund NH,Radikale enthaltenden Verbindungen reagieren kiinnen. Die Resultate unserer Wirkungsmechanismus-Untersuchungen beweisen, dass die fungistatische Wirksamkeit der von uns untersuchten organischen Thiocyanate, ~sothio~yanate und Selen~yanate sowohl durch das Cytein-hydro~hlorid, als au& durch das Na-Thioglycolat bedeutend vermindert wird (sie wird sogar bei einigen unter diesen vollstgndig aufgehoben). Daraus k8nnen wir mittelbar darauf schliessen, dass der Mechanismus der fungistatischen Wirkung dieser Verbindungen auf der Hemmung der Funktion einzelner Sulfhydryl-Enzyme beruht, die in dem intermedi~ren Stoffwechsel der Pilzzellen eine wichtige Rolle spielen.

Versuche zur Entdeckung neuer Fungistatika-IV

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Von den untersuchten Ditbio~arbamaten erwiesen sich nur das Na-Methyl-, Dimethyl- und Diathyl-dithiocarbamat, sowie deren gewisse Schwermetallsalze, ferner das #-Annoy-hexyl-d~thio~arbamat, und das Na,-Ae~ylen-Eutylen-1,4-, Hexylen-~,6-his-dithiocarbamat als fungistat~s~h ~tr~chtlich wirksam; die Na- und Zn-Salze der Xanthogenate, das aus Pyrrolidin gewonnene Na-Tetramethylendithiocarbamat (F/644), das aus Piperidin gewonnene Na-Pentamethylen-dithiocarbamat (F/645) und die untersuchten Aryl-dithiocarbamate (F/658-661) wirkten nur auf die ~digen Dermatophyten fungistatis~h. Die Mehrheit der aus Dithiocarbamaten stammenden Thiuram-mono- und -disulfide und der aus Xanthogenaten stammenden Xanthogen-disulfide haben wir fungistatisch betr~~htlich wirksam gefunden. Die S-Alkyl- und Aralkyl-ester der Dithiocarbamin&uren und Xanthogensauren (F/671-693), sowie die S-Benzoyl-dithiocarbamate (F/694, 695, 696) haben sich im Laufe unserer Untersuchungen fungistatisch mehr oder weniger wirksam erwiesen. In der Reihe unserer Wirkungsmechanismus-Untersuchungen haben wir erfahren, dass die fungistatische Wirkung des Zn-Methyl- und Dimethyl-dithiocarbamats (F/628 und 632), des Na-Aethylen-, Butylen-1,4- und Hexylen -1,6-bisdithiocarbamats (F/650, 652, 654), sowie des Tetramethyl”thiuramdis~fids (F/699), Poly-(ae~ylenthiuram-disu~ds) (F/709) und des Methyl-xanthogen- disulfids (F/71 1) durch das Cystein-hydrochlorid ggnzlich, durch das Na-Thioglycolat aber beinahe glnzlich verhindert wird. Daraus lasst sich der Schluss ziehen, dass such diese Verbindungenlihnhch den aktiven Thiocyanaten und Selenocyanaten-ihre fungistatische Wirkung auf dem Wege irgendeiner intracellularen Reaktion mit gewissen Su~hydryl-Enzymen der Pilzzellen ausiiben. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen zeigen, dass in der Gruppe der Dithiocarbamaten, Xanthogenaten, T~uram-mono- und disulfiden, sowie der Xanthogendisulfiden die Anwesenheit der reagabilen Radikale : S

II ;,>N-C-S-p

S

ii R-G-C-S-,

s

s

II

II

-C-S-C-,

s

S

I!

II

-C-S-S---C-

in irgertdeirtem be~jebige~ ~~lek~~ dazu nicht ausreichen, dass die Verb&dung zugleich fungistatisch wirksam sein soil. Die fungistatische Wirksamkeit dieser Verbindungsgruppe wird ausser der Anwesenheit der eigentlichen reaktiven Radikale im Molektil such durch andere Faktoren entscheidend beeintlusst ; wie z.B. durch die Grbsse des ganzen Molek~ls, durch dessen Ra~ausf~~ung und sterischen Aufbau, durch die gleichzeitige Gegenwart anderer Radikale und Atomgruppen, die physikalischchemischen Eigenschaften der Verbindung, durch die Verhgltnisse ihrer Losbarkeit u.a.m. (Vgl. die gerin~gige Wirksamkeit der Verbindungen Nr. F/625, 626, 630, 633, 635,637-643,646,647,653,656,657,669,670,692,693, bzw. den gtinzlichen Mange1 an Wirksamkeit bei einigen). Wir haben die Alkyl-sulfide (F/549-558) ohne Wirkung gefunden. Auch die T~ogly~ols~ure (F/559) war wirkungslos; aber deren n-Propyl- und n-But&ester (F/565 und 566), sowie deren S-(Trichlormethyl-mercapto~ -Derivate (F/562 und 563)

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TIROR ZSOLNAI

verfiigen fiber eine betr%chtliche fungistatische Wirkung. Auch zwei andere Thioglycolsgure-ester Derivate (F/559 und 560) sowie das sehr reaktionsfshige Perchlormethyl-mercaptan (F/561) haben wir fungistatisch wirksam gefunden. Das 2,3-Dimercapto-propanol-( l)/(F/568) bestgtigte sich gegeniiber den fgdigen Dermatophyten als fungistatisch wirkend, in Gegensatz zu dem I ,2-Dimercaptoaethan (F/567), welches ggnzlich wirkungslos blieb. Die Mehrheit der untersuchten Thiocarbamid-Derivate haben wir nur fir m&sig wirksam, oder aber ganz wirkungslos gefunden. Unter diesen waren bloss die Verbindungen von Nr. F/718, 733, 734, 738 und 746 fungistatisch in bedeutenderem Masse wirksam: aber such sie wirkten nur auf die ftidigen Dermatophytone und das Trichothecium roseum; sie blieben jedoch auf das Candida alhicans, Penicillium simplicissimum und Aspergillus niger ohne irgendeine Wirkung. Von den Thiosemicarbazid-Derivaten erwiesen sich nur einige Mono- und DiarylDerivate desThiosemicarbazids(F/748,752,753,755,756), sowie das 1,4-Benzochinon1-aminoguanidon-4-thiosemicarbazon (F/791) und das Diphenyl-thiocarbazon (= Dithizon) (F/759) fungistatisch beachtlich wirksam. Die von uns untersuchten anderen ThiosemicarbazidDerivate (miteinbegriffen such die Thiosemicarbazone) waren nur von geringen Wirkung oder ggnzlich wirkungslos. Die Thiosemicarbazide und Thiosemicarbazone bilden mit den Schwermetall-Tonen Chelate-Komplexe. Obwohl die Intensitgt ihrer Chelate-Komplex-bildenden Eigenschaft denen der &Hydroxy-chinolin-Derivate nahekommt, erweisen sich von ihnen nur einige als fungistatisch wirksam, die Mehrheit bleibt dagegen ggnzlich oder beinahe ggnzlich wirkungslos. Auch diese Erfahrung beweist, dass die Chelate-Komplex-bildende Fghigkeit irgendeiner Verbindung an sich nicht ausreicht, urn diese zugleich such fungistatisch wirksam zu machen. Der Mechanismus der fungistatischen Wirkung des Perchlor-methyl-mercaptans (F/561)-mit Riicksicht darauf, dass es gegeniiber den Sulfhydryl-Radikalen eine hochgradige Reaktionsbereitschaft zeigt-beruht vermutlich auf “SulfhydrylInhibition”. Wir haben zur Erforschung des Wirkungsmechanismus der organischen Sulfide, Disulfide und Hydrosulfide, sowie derjenigen Derivate des Thiosemicarbazids, die sich fungistatisch erwiesen haben, bisher noch keine Versuche angestellt. Beim Vergleich der Ergebnisse unserer Tabellen 1 und 3 fgllt uns in die Augen, dass vielmal eine bedeutende Differenz besteht in der lntensitgt der fungistatischen Wirkung irgendeiner Verbindungen davon abhgngig, ob sie auf fliissigem oder auf festem Nghrboden untersucht wird. Die Ursache dieser Differenz kbnnen wir in den zwischen der physikalischchemischen Struktur der zwei Nshrboden-Arten bestehenden Abweichungen, sowie in dem verschiedenen Verhgltnis der untersuchten Verbindungen zu den voneinander abweichenden physikalisch-chemischen Eigenschaften dieser zwei Nzhrboden-Arten suchen. Von den untersuchten S-Alkyl-isothiuroniumund Isothiosemicarbazidium-Salzen iibten nur das S-n-Decyl und das S-n-Dodecyl-isothiuronium-jodid (F/796 und 797) auf alle zu unseren Untersuchungen gebrauchten Pilzstgmme gleicherweise eine beachtungswerte fungistatische Wirkung aus. Demgegeniiber zeigten sich verhgltnismgssig viele von ihnen betrgchtlich aktiv auf die fddigen Dermatophyten und auf das Trichothecium roseum.

Versuche zur Entdeckung neuer Fungistatika-IV

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In diesen Verbindungen hat das Schwefel-Atom keine funktionelle Bedeutung. Sie sind vielmehr als oberfl&hen-aktive organische Basen zu betrachten. Wir nehmen an, dass sie ihre fungistatische Wirkung auf Grund eines ghnlichen Mechanismus ausiiben, wie zahlreiche Kation-aktive Detergenten. (Wir wollen auf die Behandlung der fungistatischer Wirkung turd des Wirkung mechanismus dieser letzteren im Teil VI aunserer Mitteilungsserie eingehen). Unter den S-Alkyl- isothiuroniumSalzen haben sich das S-n-Decyl-und das S-n-Dodecyl-isothiuronium-jodid (F/796 und 797) such auf festem Nahrboden fungistatisch wirksam erwiesen. Ihre Wirksamkeit wird weder durch das Cystein-hydrochlorid, noch das Na-Thioglycolat beeinflusst. Auch diese Tatsache scheint zu beweisen, dass das in ihren Molekiilen anwesende Schwefel-Atom keine funktionelle Bedeutung hat, und dass ihr Wirkungsmechanismus-in Gegensatz zu demjenigen zahlreicher anderer organischer Schwefelverbindungen-nicht auf “Sulfhydryl-Inhibition” beruht. In die Gruppe der heterozyklischen Schwefel-Verbindungen haben wir je nach ihrer chemischer Struktur ziemlich heterogene Verbindungen eingereiht. Sie haben bloss das gemeinsame Characteristikum, dass das Grundgertist ihrer Molekiil ein Schwefel-Atom enthaltender heterozyklischer Ring ist, oder aber, dass sie an ihr heterozyklisches Grundgertist gekntipft eine S-oder HS-Gruppe enthalten. Im vorigen Falle hat das Schwefel-Atom im Molekiil keine funktionelle Bedeutung, d.h. es bildet keine Voraussetzung fur die fungistatische Wirkung; es erftillt also nicht die Rolle der reagierenden Gruppe in der Reaktion der Verbindung mit den Zellbestandteilen. Im letzten Falle gewinnt es dagegen eine funktionelle Bedeutung, d.h. es spielt in der Herbeiftihrung der fungistatischen Wirkung unmittelbar, als eine mit einzelnen lebenswichtigen Zellbestandteilen reagierende Gruppe mit. Zu dem ersten Typus gehiiren die Verbindungen Nr. F/847-880 und F/905-910, welche-mit Ausnahme der Nr. F/874-880-als heterozyklische organische Basen zubetrachten sind. Mit der fungistatischen Wirkung der mehr oder weniger ahnlich aufgebauten, aber in ihrem heterozyklischen Geriist kein Kohlenstoffatom enthaltenden organischen Basen, sowie mit dem Wirkungsmechanismus der unter diesen sich als aktiv erwiesenen wollen wir uns im Teil VII unserer Mitteilungsserie beschgftigen. Was wir iiber den vorausgesetzen Wirkungsmechanismus der heterozyklischen organischen Basen dort darzulegen haben, gelten such zugleich fur den Wirkungsmechanismus derjenigen unter den Verbindungen von Nr. F/847-873 und F/905-910, die fungistatisch fur wirksam gefunden wurden. Zum zweiten Typus gehijren die Verbindungen Nr. F/881-904 und F/911, 912. Diejenigen unter ihnen, welche in ihren Molektilen das Struktur-Element Thiazolinthion (2) enthalten (mit Ausnahme des F/896) sind mehr oder weniger-wenn such nicht in bedeutendem Masse-fungistatisch wirksam gegeniiber den fadigen Dermatophyten, einige unter ihnen sogar such auf das Trichothecium roseum: sie bleiben aber ganz wirkungslos auf das Candida albicans, Penicillium simplicissimum und Aspergillus niger.

Die 2-Thio-hydantoin-Derivate (F/897-903), das Dithiourazol (F/904) und ein 2-Mercapto-pyrimidin-Derivat (F/912) erwiesen sich als ganzlich wirkungslos; das 1-Methyl-4,6-diphenyl-1,3-thiazin-thion-(2) (F/91 1) wurde fungistatischmittelm&sigen Grades gefunden. Mit Rticksicht darauf, dass keine von den Verbindungen Nr. F/881-885 auf festem Nahrboden fungistatisch wirksam ist, konnten wir nicht untersuchen, insofern

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sie in dieser Wirkung durch Cystein-hydrochlorid bzw. durch Na-Thioglycolat beeinflusst werden. Keine von den untersuchten Sulfonamiden (F/913-1000) und Sulfonsauren (F/1001-1008) haben wir auf die als Test-Organismen angewandten Pilzstamme als fungistatisch wirksam gefunden. ZUSAMMENFASSUNG

Verfasser hat die fungistatische Wirkung von 450 organischen Schwefel-Verbindungen und lo Selenocyanaten untersucht, welche Wirkung sowohl auf 10 :!O Rinderserum enthaltendem fliissigem Maische-Nahrboden, als such auf mit 3 94 Agar erstarrtem serumfreiem, festem Maische-Agar Nahrboden ausgeiibt wurde. Er hat Versuche in bezug darauf angestellt, inwieweit die auf festem Nahrboden bewirkte fungistatische Wirkung der aktiven Verbindungen durch Cystein-hydrochlorid und Na-Thioglycolat beeinflusst wird. Aus den erhaltenen Resultaten versuchte er einerseits iiber die Zusammenhange der chemischen Struktur und fungistatischer Wirksamkeit dieser Verbindungen, andererseits aber iiber den Mechanismus ihrer fungistatischer Wirkung Schliisse zu ziehen. LITERATUR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32.

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