Vieillissement rénal : facteurs de risque et néphroprotection

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Ne´ phrologie

Mise au point

Presse Med. 2009; 38: 1667–1679 ß 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Vieillissement rénal : facteurs de risque et néphroprotection Maïté Daroux1,2, Cédric Gaxatte1,3, François Puisieux1,3, Bruno Corman1,4, Éric Boulanger1,3

1. Biologie du vieillissement vasculaire, EA2693, Faculté de médecine, Lille 2, F-59045 Lille Cedex, France 2. Pôle de néphrologie, Hôpital Albert Calmette, F-59037 Lille Cedex, France 3. Pôle de gérontologie, Hôpital Les Bateliers, CHRU Lille, Lille 2, F-59045 Lille Cedex, France 4. Successful aging database, F-92100 Boulogne-Billancourt, France

Correspondance : Éric Boulanger, Biologie du vieillissement vasculaire, Faculté de médecine, Pôle recherche, 1 place de Verdun, F-59045 Lille Cedex, France. [email protected]

Key points Renal Aging: risk factors and nephroprotection Renal failure in the elderly is currently underestimated and presents a real challenge for the public health system. Kidney function must be routinely assessed by creatinine clearance, estimated with either the Cockcroft and Gault formula or the simplified MDRD formula, which appears especially appropriate for the elderly. Normal kidney aging is related to tissue and functional changes that make older patients very vulnerable to environmental modifications. Numerous factors can accelerate the impairment of rental function during aging. Some of them cannot be modified: sex, genome, and initial kidney disease. Most of them can be managed or treated: hypertension, diabetes mellitus, obesity, smoking, dyslipidemia, proteinuria, and the presence of oxidation and glycation products. Chronic renal failure in the elderly must be managed early with strict treatment targets to avoid the development of end-stage renal disease. Inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system play an essential role in optimizing nephroprotection: control of

tome 38 > n811 > novembre 2009 doi: 10.1016/j.lpm.2008.12.027

Points essentiels L’insuffisance rénale chronique chez le sujet âgé représente un véritable défi pour les années à venir et un enjeu majeur de Santé publique. La fonction rénale doit être évaluée régulièrement par la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Cockcroft et Gault ou selon la formule simplifiée du modification of the diet in renal disease (MDRD) qui parait la plus adaptée chez le sujet âgé. Le vieillissement rénal normal s’accompagne de modifications rendant le sujet âgé fragile et sensible à la moindre modification environnementale. De nombreux facteurs accélèrent la dégradation de la fonction rénale au cours du vieillissement. Certains ne sont pas modifiables (sexe, génétique, maladie rénale initiale). Un grand nombre d’entre eux sont accessibles à la prévention ou à un traitement : hypertension, diabète, obésité, tabac, dyslipidémie, protéinurie, oxydation, glycation... La prise en charge de l’insuffisance rénale chronique doit être précoce avec des objectifs thérapeutiques stricts même chez le sujet âgé afin d’éviter l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale. Les bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone ont une place centrale dans l’attitude de néphroprotection : contrôle

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Disponible sur internet le : 20 mars 2009

M Daroux, C Gaxatte, F Puisieux, B Corman, É Boulanger

hypertension, diabetes complications, and proteinuria. They should be prescribed very carefully in older patients. Age is not a prerequisite for consultations with nephrologists, which should take place early so that nephroprotection can still be useful.

de l’hypertension, des complications du diabète et de la protéinurie. Ils sont à manipuler avec une attention toute particulière chez le sujet âgé. Le recours au néphrologue, ne doit pas être limité par l’âge du patient et doit se faire lorsque l’attitude néphroprotectrice a encore toute sa place.

L’

relatives aux patients et aux pratiques médicales en néphrologie afin d’évaluer et d’améliorer la prise en charge des patients souffrant de maladies rénales. Au 31 décembre 2007, 31 056 patients avaient recours à l’épuration extrarénale dans les 20 régions étudiées. Les plus de 75 ans représentaient 35,5 % des patients dialysés en France et l’âge médian des nouveaux patients pris en charge en dialyse était de 70,4 [2]. Ces constatations, sans remettre en question la prise en charge en dialyse des patients âgés, incitent à faire prendre conscience à l’ensemble des praticiens de la prévalence élevée de l’insuffisance rénale chronique (IRC) (260/millions d’habitants) quel que soit son stade (tableau I) et la nécessité de prévenir l’évolution de celle-ci vers le stade terminal. Une meilleure connaissance du vieillissement physiologique rénal et des facteurs individuels, environnementaux, et iatrogènes potentiellement néphrotoxiques est nécessaire afin d’améliorer la prise en charge des patients néphrologiques.

espérance de vie croît depuis 50 ans et atteint en 2008 en France (à la naissance) 77,5 ans pour les hommes et 84,3 ans pour les femmes. Les personnes de plus de 65 ans représentent 16,2 % des Français et les plus de 75 ans 8,3 % [1]. L’allongement de la durée de la vie s’accompagne d’un risque accru de maladies, lié à la fois à une perte fonctionnelle de l’organe en rapport avec le processus de vieillissement physiologique et à l’augmentation de l’incidence des maladies d’organe. L’atteinte rénale en est une illustration. L’incidence de l’insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) ne cesse d’augmenter chez la personne âgée alors qu’elle est stable dans les autres tranches d’âges. Le registre réseau épidémiologie information néphrologie « REIN » collecte les données

Glossaire hormone antidiurétique advanced glycation end-products anti-inflammatoires non stéroïdiens antagonistes des récepteurs AT1 à l’angiotensine II CML carboxyméthyllysine DFG débit de filtration glomérulaire HDL high density lipoprotein HTA hypertension artérielle IEC inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I IR insuffisance rénale IRA insuffisance rénale aiguë IRC insuffisance rénale chronique IRF insuffisance rénale fonctionnelle IRCT insuffisance rénale chronique terminale LDL low density lipoprotein MAP mitogen activated protein MDRD modification of the diet in renal disease MEC matrice extracellulaire NO oxyde nitrique NTA nécrose tubulaire aiguë RAGE récepteur aux advanced glycation endproducts ROS reactive oxygen species SMAD small mothers against decapentaplegic SMP smaller monomeric protein SRAA système-rénine-angiotensine-aldostérone TGF b-1 transforming growth factor b-1 VLDL very low density lipoprotein

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ADH AGE AINS ARA II

Rein normal Chaque individu est doté de 2 reins d’environ 400 grammes chacun, soit un nombre total approximatif de 2 millions de néphrons. Les rôles physiologiques des reins sont nombreux et variés.

Tableau I Classification des stades de la maladie rénale chronique et de la sévérité de l’insuffisance rénale selon l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES) Stade

Débit de filtration glomérulaire (mL/min/1,73 m2)

Signification

1

> 60

Maladie rénale* sans IRC

2

59 à 30

IRC modérée

3

29 à 15

IRC severe

4

< 15

IRCT

*

Maladie rénale signifie la mise en évidence de : Protéinurie : > 300 mg/24 h ou rapport protéinurie/créatininurie > 200 mg/g. Micro-albuminurie : 30 à 300 mg/24 h ou rapport albuminurie/créatininurie > 2 mg/ mmol. Hématurie : > 10 hématies/mm3 ou 10 000/mL. Leucocyturie : > 10 hématies/mm3 ou 10 000/mL. Anomalie morphologique/histologique persistant plus de 3 ans telle qu’une asymétrie de taille des reins, des petits reins, des gros reins polykystiques, une hydronéphrose,une lithiase ou une néphrocalcinose. (IRC : insuffisance rénale chronique ; IRCT : insuffisance rénale chronique terminale).

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Filtration glomérulaire, sécrétion et réabsorption tubulaire La fonction rénale la plus connue est l’épuration sélective de l’organisme, notamment des déchets azotés endogènes (urée) éliminés dans l’urine. Certaines substances telles le glucose ou l’albumine sont physiologiquement absentes de ces urines. Cette épuration est assurée par la filtration glomérulaire individuelle. La filtration totale dépend donc du nombre de néphrons et du débit de filtration glomérulaire (DFG) évalué à 120 mL/min/1,73 m2 chez un adulte jeune sain. La composition de l’urine est également la résultante de phénomènes de sécrétion et réabsorption d’ions et molécules au niveau tubulaire (figure 1).

Homéostasie du milieu intérieur Le second rôle des reins est d’assurer l’homéostasie hydroélectrolytique et acido-basique de l’organisme. Les reins sont impliqués dans le métabolisme de l’eau, du sodium, du potassium, du calcium et du phosphore. Quotidiennement, le rein filtre 180 litres d’eau dont 99 % sont réabsorbés et seulement 1 % éliminé, ce qui se traduit par une émission d’urines d’1 à 2 litres par jour. À l’état d’équilibre, le rein élimine l’équivalent des apports journaliers en sel, soit pour une alimentation standard, 100 à 200 mmol/24 h de Na (4 à 10 grammes), les pertes cutanées étant négligeables dans les conditions standards. Le rein est le

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Figure 1 Schématisation du néphron

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La filtration glomérulaire produit 180 litres d’urine primitive par jour. Durant son trajet tubulaire, la composition de l’urine primitive est modifiée et le volume final excrété est de 1 à 2 litres par jour. Plusieurs pompes et canaux sont impliqués, dont la Na/K ATPase régulée par l’aldostérone et les aquaporines régulées par l’hormone antidiurétique (ADH).

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seul organe à assurer la régulation de la kaliémie tenant compte à la fois des apports alimentaires en potassium et des pertes digestives qui sont extrêmement variables et non régulées. L’homéostasie phosphocalcique est assurée par 3 acteurs que sont le tissu digestif, le tissu osseux et les reins, sous la dépendance de plusieurs hormones (la parathormone, la 1,25 dihydrooxyvitamine D et la calcitonine). Dans ce système d’équilibre, le rein constitue l’unique moyen d’élimination de l’organisme du calcium, cette élimination étant régulée par la calcémie ionisée. Dans l’équilibre acide-base de l’organisme, le rein représente la 3e ligne de défense après les systèmes tampons et l’appareil respiratoire. Son rôle est double, régulant la réabsorption ou l’élimination tubulaire des bicarbonates en fonction de la bicarbonatémie (taux sanguin maximal fixé à 28 mEq/L) et régulant également l’élimination de la charge acide sous forme d’ions ammonium.

Rôle endocrinien Trois hormones sont principalement produites par le rein traduisant sa fonction endocrine. Les cellules de l’appareil juxtaglomérulaire produisent la rénine, hormone intervenant dans la régulation de la pression artérielle et dans le métabolisme du sodium et du potassium par l’intermédiaire du système-rénineangiotensine-aldostérone (SRAA). Les cellules peritubulaires sécrètent l’érythropoïétine sous l’effet de l’hypoxie. Les cellules

tubulaires proximales assurent l’hydroxylation de la vitamine D inactive (25 OH Vitamine D) en 1-25 OH vitamine D grâce à la 1-alpha hydroxylase, la vitamine D pouvant alors jouer son rôle dans le métabolisme phosphocalcique et osseux (figure 2).

Régulation de la pression artérielle Le rein assure la régulation de la pression artérielle notamment par le SRAA. La volémie est régulée par l’excrétion urinaire du sodium, elle-même sous dépendance hormonale. Le rein contrôle les résistances vasculaires périphériques via la cascade du SRAA conduisant à une importante vasoconstriction en réponse à l’angiotensine II. La réponse du SRAA est contrôlée par les données hémodynamiques et subit également l’influence du système sympathique et de différents autres facteurs humoraux (figure 3).

Vieillissement physiologique L’étude du vieillissement rénal est délicate et les facteurs confondants multiples.

Modifications structurales Les modifications structurales observées avec l’âge font le substratum des modifications fonctionnelles. On observe entre l’âge de 50 et 80 ans une diminution de la taille des reins et une diminution de la masse rénale d’environ 10 % chez la femme et 20 % chez l’homme. Cette diminution pondérale intéresse surtout le cortex rénal. Elle se traduit par une réduction néphronique,

Figure 2 Fonction endocrinienne du rein

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Le rein synthétise 3 hormones : - La vitamine D3 active par laquelle le rein intervient dans le métabolisme phosphocalcique ; - L’érythropoïétine, hormone augmentant la synthèse des globules rouges en cas d’hypoxie ; - La rénine, hormone clé du système rénine-angiotensine-aldostérone régulant la volémie et la tension artérielle.

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Figure 3 Rôle du système rénine-angiotensine-aldostérone Effet de l’angiotensine II : - Vasoconstriction ; - Réabsorption du sodium ; - Sécrétion de l’aldostérone ; - Sécrétion de l’adrénaline et de la noradrénaline. (ADH : hormone antidiurétique ; ECA : enzyme de conversion de l’angiotensine).

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pour la première fois la théorie d’hyperfiltration [6]. Il démontre ainsi qu’en cas de réduction néphronique sévère les néphrons restants subissent une adaptation considérée initialement comme bénéfique car permettant de maintenir la filtration glomérulaire globale. Cette adaptation passe par des modifications hémodynamiques avec une vasodilatation de l’artère afférente et une augmentation des pressions hydrostatiques maintenant la fraction filtrée. De plus, elle s’accompagne d’une hypertrophie structurale. Cependant, cette compensation devient à long terme délétère car les pressions exercées dans les glomérules restants sont excessives et à

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c’est-à-dire la perte des glomérules fonctionnels. Celle-ci peut atteindre 40 % de glomérules. L’amincissement cortical apparaît plus marqué lorsqu’il existe une atteinte vasculaire laissant supposer le rôle prépondérant de l’occlusion capillaire dans la raréfaction glomérulaire corticale, plus que l’avancée en âge. Ceci est conforté par l’observation faite chez des rats sains très âgés, qui en présence d’une alimentation et d’un environnement contrôlés, n’ont pas d’occlusion des capillaires glomérulaires ni de perte néphronique [3–5]. Cette réduction néphronique et ses conséquences ont été décrites et étudiées dès 1974 par B. Brenner qui évoque alors

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l’origine d’une sclérose impliquant la survenue de la protéinurie. Il se met alors en place un véritable cercle vicieux puisque la protéinurie engendre elle-même une fibrose tubulo-interstitielle. Enfin, on peut noter deux particularités du rein âgé : l’observation de cicatrices sur les pièces d’autopsies ainsi que la présence fréquente et sans conséquence de kystes simples [3].

Modifications fonctionnelles

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La réduction néphronique au cours du vieillissement s’accompagne d’une diminution du DFG de 0,5 à 1 mL/min/1,73 m2 en moyenne par an à partir de 50 ans avec une hétérogénéité dans la pente de déclin de la clairance de la créatinine par rapport au temps [7]. Le flux sanguin rénal diminue progressivement de 10 % par décade à partir de 40 ans. Les modifications artérielles et artériolaires intrarénales observées avec l’âge sont similaires à celles observées au niveau des vaisseaux systémiques : artériolosclérose et augmentation d’épaisseur de l’intima et de la média [8]. L’ensemble de ces modifications est aggravé par l’hypertension artérielle (HTA) et le diabète. Une augmentation d’1 mm de l’épaisseur artérielle s’accompagne d’une augmentation moyenne de 1,6 mmHg de la pression artérielle. Les modifications tubulaires entraînent des changements dans le contrôle du métabolisme du sel et de l’eau. Si les taux plasmatiques des différents ions Na+, K+, Cl-, Ca2+ ,PO43- ne sont pas modifiés chez les patients âgés à l’état basal, il existe une altération des mécanismes d’adaptation avec l’âge. Le sujet âgé présente un retard d’adaptation en cas de perte ou de surcharge sodée. Non seulement, à l’état basal les taux de rénine et d’aldostérone ainsi que l’activité rénine plasmatique sont diminués mais la réponse du SRAA à la déplétion sodée rapide ou prolongée est limitée chez le sujet âgé [9]. Lors d’une restriction sodée sévère, le rein répond en « verrouillant » la natriurèse en moyenne en 17 heures chez les sujets jeunes contre 31 heures chez les sujets âgés. Notons qu’il n’y a pas que les situations de restriction sodée abusive qui prédisposent le sujet âgé à la déshydratation extracellulaire mais aussi toutes les périodes fréquentes d’anorexie en réponse à des situations de stress physique voire psychologique. En situation inverse, en cas d’apport sodé brutal, il existe un retard à l’élévation de la natriurèse chez les patients âgés [10]. Ces modifications n’ont aucune conséquence chez un individu âgé en bonne santé, mais on comprend la vulnérabilité particulière du patient âgé insuffisant cardiaque ne respectant pas un régime hyposodé ou interrompant son traitement diurétique, ainsi que le risque accru de déshydratation extracellulaire dans certaines situations. Les mécanismes physiologiques à l’origine de ces changements sont multiples et parfois mal élucidés. Ils font intervenir des modifications hémodynamiques avec réduction de la filtration glomérulaire, perte de sensibilité des barorécepteurs, réduction de la stimulation du SRAA à la déplétion sodée et possiblement implication du facteur natriurétique.

La capacité des reins à concentrer ou à diluer les urines diminue au cours du vieillissement [11]. Une limitation de l’accès à l’eau rend le patient âgé particulièrement à risque de déshydratation intracellulaire (hypernatrémie). À l’inverse, les hyponatrémies surviennent préférentiellement chez les sujets âgés notamment en situation de stress favorisant la sécrétion d’hormone antidiurétique (ADH) ou en cas de prise de diurétiques thiazidiques. Chez le rat âgé, une diminution du DFG ou le blocage du SRAA réduisent la capacité d’excrétion du potassium. Le risque d’hyperkaliémie est mal évalué chez le sujet âgé. La diminution du DFG et la diminution des taux circulants de rénine et d’aldostérone décrivent l’hypo-aldostéronisme relatif du sujet âgé et le rend particulièrement sensible à l’hyperkaliémie en cas de défaillance des systèmes de régulation, notamment en cas d’utilisation de médications inhibant le SRAA telles que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I (IEC) ou les antagonistes des récepteurs AT1 à l’angiotensine II (ARA II) ou interférant avec l’excrétion tubulaire distale du potassium (diurétiques épargneurs de potassium).

Quelle formule pour déterminer la fonction rénale du sujet âgé ? (tableau II) La créatininémie, communément utilisée pour apprécier la fonction rénale dans la population générale, n’est pas un marqueur fiable chez le sujet âgé. Sa concentration est dépendante de nombreux facteurs variant avec l’âge, le sexe, la masse musculaire et l’état nutritionnel. Le calcul de la clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft et Gault permet une appréciation de la fonction rénale à l’exclusion des enfants, des femmes enceintes, des patients obèses [12]. Très largement utilisée et servant de gold standard dans la littérature, son utilisation chez le sujet âgé est discutée car sous-estimant le DFG. Cette sous-estimation qui majore faussement le degré de réduction néphronique peut entraîner une réelle perte de chance en limitant l’accès à certaines thérapeutiques notamment dans le domaine de l’oncogériatrie. La formule modification of the diet in renal disease (MDRD) permet une estimation plus appropriée de la fonction rénale chez le sujet âgé [13–15]. Sa formule simplifiée (simplified MDRD) offre moins de biais et devrait à l’avenir avoir la faveur des gériatres et des néphrologues [16]. La meilleure approche du DFG reste la mesure par traceur exogène (inuline, CR 51EDTA) mais celle-ci n’est pas réalisable en pratique quotidienne. En dépit de leurs limites, il nous apparaît indispensable de connaître et d’utiliser ces formules permettant d’estimer la fonction rénale d’un individu, particulièrement d’un sujet âgé, à la fois dans un souci de dépistage de l’IRC et dans le suivi évolutif d’une pathologie rénale ; dans cette dernière situation, nous recommandons l’utilisation du même outil pour le suivi d’un individu donné. tome 38 > n811 > novembre 2009

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Tableau II Formule de calcul de la clairance de la créatinine Formules

Caractéristiques

½ð140  ^ ageÞ  poidsðkgÞ  K atinine mie ðmmol=LÞ Cre

Cockcroft and Gault [11]

Fonction de la créatinine, de l’âge, du sexe et du poids.

(K = 1,04 chez la femme ; 1,23 chez l’homme)

 Simple

MDRD complète [12]

[170  (créatinine)  0,999  (âge)  0,176  (urée)  0,070  (albumine sérique) 0,318]  0,762 chez la femme, créatininémie en mmol/L, urée en mmol/L, albumine en g/L

Fonction de la créatinine, de l’âge, du sexe, de l’urée et l’albumine.  Complexe

MDRD simplifiée [13]

[186  créatininémie  1,154  âge  0,203]  0,742 chez la femme, créatininemie en mmol/L, urée en mmol/L, albumine en g/L

Fonction de la créatinine, de l’âge, du sexe, et de l’ethnie.  Simple

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(MDRD : modification of the diet in renal disease).

Vieillissement rénal accéléré Le vieillissement rénal physiologique normal, c’est-à-dire en l’absence de toute « agression » extérieure, ne concerne finalement que très peu de personnes et renvoie plutôt aux modèles animaux. Chez l’homme il faudrait en fait parler de vieillissement « commun » susceptible de varier d’une génération à une autre, d’une population à une autre. . ., expliquant ainsi des biais possibles dans les études de cohorte. Il nous semble plus approprié de considérer le vieillissement rénal comme un processus physiologique sous l’influence de multiples facteurs, environnementaux, génétiques, métaboliques, nutritionnels et iatrogènes (encadré 1).

Mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le vieillissement rénal Plusieurs mécanismes sont impliqués dans les lésions cellulaires au cours du vieillissement rénal pathologique [3]. Stress oxydant et oxyde nitrique (NO) Avec l’âge le nombre et la structure des mitochondries se modifient ayant pour conséquence une augmentation de la production de dérivés actifs de l’oxygène reactive oxygen tome 38 > n811 > novembre 2009

species (ROS). Ce stress oxydant est responsable de lésions moléculaires et protéiques conduisant à des modifications phénotypiques des cellules tubulaires et mésangiales (hypertrophie, apoptose. . .). Transforming growth factor-b1 Le transforming growth factor (TGF)-b1 est impliqué dans l’apparition des modifications de la matrice extracellulaire (MEC) au cours de l’IRC. Son action passe par un récepteur membranaire de type serine-thréonine kinase et plusieurs voies de signalisation dont celle des small mothers against decapentaplegic (SMAD) et des mitogen activated protein (MAP) kinases. Ses effets sont multiples : diminution de la prolifération cellulaire épithéliale et mésangiale, accumulation de collagène dans la MEC par l’augmentation de l’expression des gènes de synthèse du collagène et inhibition des protéases. On sait également que le TGF b1 sert d’intermédiaire à de nombreux stimuli tels que l’angiotensine II, les ROS et les advanced glycation end-products (AGE) délétères pour le rein. Dépôts d’advanced glycation end-products (AGE) ou produits de glycation avancée Les dépôts d’advanced glycation end-products (AGE) ou produits de glycation avancée, augmentent dans de nombreux tissus et organes au cours du vieillissement physiologique ou accéléré. Ce sont de véritables toxines du vieillissement [17]. Les AGE sont impliqués dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie d’Alzheimer. Ils participent à la survenue de la dysfonction endothéliale et aux altérations des fonctions cellulaires et tissulaires notamment vasculaires et rénales au cours du diabète (glycotoxines) et de l’insuffisance rénale (IR) (toxines urémiques). La fixation d’AGE à leurs récepteurs RAGE (récepteur aux AGE) provoque une réponse cellulaire pro-inflammatoire, procoagulante et profibrosante néfaste au maintien des fonctions cellulaires [18]. Enfin, les AGE participent au

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Si certains patients âgés conservent le même DFG sur plus de 20 ans, nombre d’études s’intéressant au vieillissement rénal se heurtent aux facteurs environnementaux et/ou individuels – facteurs de risque vasculaire, en particulier – connus pour leur rôle dans la détérioration de la fonction rénale. L’âge en luimême semble avoir des effets limités sur la fonction rénale, mais le rein âgé peut être considéré comme plus vulnérable face à toute « agression » extérieure. Il est indispensable de rappeler que la quasi-totalité des études pharmacologiques et des essais et recommandations thérapeutiques ont été établis à partir de la formule de Cockcroft et Gault qui reste la référence notamment sur le plan médicolégal.

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Encadre´ 1 Principaux facteurs implique´s dans le vieillissement re´nal acce´le´re´

Alte´rations cellulaires

Hypertension artérielle



Hypertension artérielle



Diabète

L’HTA concerne en France plus de 14 millions de personnes. Sa prévalence augmente avec l’âge. Elle est particulièrement impliquée dans les phénomènes de néphroangiosclérose. Les lésions vasculaires initiales sont un épaississement intimal, une diminution des fibres musculaires de la média au profit de cellules fibroblastiques amenant à une réduction du calibre des vaisseaux. La conséquence au niveau rénal est une ischémie glomérulaire et une hyalinose segmentaire et focale qui laisse place progressivement à une sclérose glomérulaire.



Obésité

Diabète



Dyslipidémie



Tabac

Le diabète est à la fois un facteur causal – la néphropathie diabétique – et un facteur aggravant des pathologies rénales. La néphropathie diabétique apparaît comme la conséquence des lésions vasculaires et rénales de l’hyperglycémie. L’hyperglycémie s’accompagne d’une libération accrue de ROS. Le stress oxydatif a pour conséquence d’activer différents mécanismes participant à l’installation des lésions tissulaires. L’hyperglycémie stimule ainsi indirectement la synthèse de l’angiotensine II qui exerce des effets vasoconstricteurs puissants, mais aussi trophiques, inflammatoires et profibrogéniques sur les cellules rénales. Elle augmente la production d’AGE. Au cours de la néphropathie diabétique et bien avant le stade de la réduction néphronique, l’accumulation des AGE est observée au niveau des différentes structures rénales [19]. La présence des AGE a pu être mise en évidence tant sur les lésions diffuses que sur les nodules de la glomérulosclérose diabétique. La carboxyméthyllysine (CML), ligand de haute affinité pour RAGE, est présente au niveau du mésangium (96 %), des membranes basales glomérulaires (42 %) et tubulaire (58 %), et des capillaires (96 %). L’accumulation de collagène glyqué au niveau des matrices extracellulaires des glomérules pourrait avoir pour conséquence l’occlusion des capillaires. L’interaction des cellules épithéliales glomérulaires humaines avec une MEC glyquée est perturbée induisant des anomalies de la transduction du signal et de la réponse cellulaire. L’injection d’AGE pendant 5 mois à des rats normaux permet de reproduire des lésions identiques à celle de la néphropathie diabétique ; la protéinurie apparaît parallèlement aux lésions histologiques et la co-injection d’AGE et d’aminoguanidine (inhibiteur de la glycation) permet de prévenir la survenue de la néphropathie diabétique [20]. Que l’IR soit d’origine diabétique ou non, il existe une augmentation des taux sériques et des dépôts tissulaires d’AGE dès le stade d’IR légère, en rapport avec une diminution de leur clairance. Les conséquences délétères de l’accumulation de ces produits glyqués font considérer les AGE comme de véritables « toxines urémiques » [19].



Génétique



Stress oxydant



Transforming growth factor b-1 (TGF b1)



Advanced glycation end-products (AGE)

Facteurs de risque cardiovasculaire

Ge´ne´tique 

Sexe masculin



Ethnie



Klotho/SMP30 ?

Maladie re´nale 

Degré de la protéinurie

Me´dicaments 

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (hémodynamique/ immuno-allergique)



IEC/ARA II (hémodynamique)



Aminosides/Vancomycine (nécrose tubulaire aiguë)



Diurétiques (hémodynamique)



Iode (nécrose tubulaire aiguë)

(ARA II : antagoniste du récepteur de l’angiotensine II ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; SMP : smaller monomeric protein).

vieillissement rénal accéléré au cours du diabète comme nous le verrons ultérieurement.

Facteurs de risque vasculaire Les 2 principales causes ayant amené les patients en IRC à débuter la dialyse en 2006 en France sont la néphropathie diabétique (22,4 %) et la néphropathie vasculaire (22,6 %) [2]. En 2005, dans la population dialysée, on observait 77 % d’hypertendus, 31 % de fumeurs (ancien ou actif), 20 % d’obèses. Il existe chez ces patients une localisation athéromateuse connue chez plus d’un tiers des patients, à savoir une cardiopathie ischémique chez 26 % d’entre eux, une artériopathie oblitérante des membres inférieurs chez 22 % et 9,7 % ont déjà eu un accident vasculaire cérébral. La prévalence de

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l’association de plusieurs de ces facteurs de risque vasculaire ainsi que la prévalence de la maladie athéromateuse augmentent avec l’âge.

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Vieillissement rénal : facteurs de risque et néphroprotection

La fréquence de l’obésité a augmenté en France de 10 % sur 15 ans. L’hyperinsulinisme observé en cas d’obésité entraîne une rétention sodée, responsable d’une hypervolémie (et souvent d’une HTA), qui à son tour, génère l’accroissement du flux plasmatique rénal et une hyperfiltration glomérulaire à l’origine des lésions rénales comparable à une hyalinose segmentaire et focale des glomérules, avec initialement une protéinurie (parfois de volume néphrotique) et une hématurie microscopique puis une réduction néphronique. L’obésité constitue un facteur de risque indépendant de maladie rénale chronique et lorsqu’elle est installée, la néphropathie liée à l’obésité observe une cinétique d’aggravation particulièrement rapide, avec 50 % de ces patients atteignant le stade terminal en seulement 6 ans [21]. Anomalies lipidiques Les anomalies lipidiques accompagnent fréquemment l’IR : augmentation des triglycérides, augmentation des LDL (low density lipoprotein), VLDL (very low density lipoprotein), de la lipoprotein Lp(a) et une diminution des HDL (high density lipoprotein) liées à la maladie rénale initiale (syndrome néphrotique. . .) où à la présence d’une pathologie intercurrente. Il a été démontré que chacune de ces anomalies lipidiques était un facteur de risque indépendant de diminution du DFG. Samuelsson O et al. ont mis en évidence une corrélation entre un taux élevé de cholestérol total, de LDL-cholesterol et d’apolipoprotéine B et une dégradation accélérée de la fonction rénale ainsi qu’une augmentation de la protéinurie [22]. Leur rôle dans l’athérosclérose n’est plus à démontrer et explique en partie cet effet « néphrotoxique ». Mais les dyslipidémies sont aussi impliquées plus directement dans le développement de la glomérulosclérose et les modifications tubulo-interstitielles présentes au cours de l’IR. En effet, les LDL circulantes peuvent fixer les glycosamioglycanes et ainsi altérer la perméabilité de la membrane glomérulaire et s’accumuler au sein du mésangium. Ces LDL vont entraîner la prolifération des cellules mésangiales et la synthèse de matériel extracellulaire favorisant la sclérose. Tabac Le tabac a un rôle direct (corrélation entre la consommation tabagique et la progression de l’IRC) et indirect (athérome, HTA rénovasculaire) dans l’atteinte rénale [23]. Il existe en France près de 15 millions de fumeurs. On sait qu’en cas de tabagisme actif, il existe une activation du système sympathique entraînant une augmentation de la pression artérielle (+2,1 mmHg sur la PAS (pression artérielle systolique)) sans conséquence chez le sujet sain. En cas de néphropathie avérée, l’activation du système sympathique par le tabac vient entraver l’adaptation rénale normale à l’augmentation tensionnelle, avec rapidement un retentissement glomérulaire. Enfin, le tome 38 > n811 > novembre 2009

tabac peut agir directement sur les cellules mésangiales et tubulaires en activant les voies du stress oxydant. Insuffisance rénale L’IR elle-même est reconnue comme un facteur de risque vasculaire à part entière. En dessous de 60 mL/min/1,73 m2 de clairance de la créatinine, le risque d’événements cardiovasculaires augmente de façon exponentielle avec un risque relatif pouvant être multiplié par 3. Le sujet âgé cumule bien souvent plusieurs de ces facteurs de risque vasculaire et les conséquences rénales de chacun se multiplient, plus qu’elles ne s’additionnent. Chez les obèses, il existe un rapport direct entre le nombre de facteurs du syndrome métabolique et la progression d’une maladie rénale et chez les diabétiques, la présence d’un tabagisme accélère l’apparition de la protéinurie et la vitesse de progression de la néphropathie diabétique [24,25].

Vieillissement rénal et influence génétique Le genre est un des déterminants de la progression du déclin rénal au cours du vieillissement, aussi bien chez l’homme que chez l’animal. Les lésions rénales semblent favorisées par la production d’androgènes, la castration ayant à l’opposé un effet protecteur [26]. Comme cela a été montré dans d’autres domaines – neurologique notamment – il existe aussi des facteurs génétiques de protection et/ou de susceptibilité pour des pathologies particulières. Les Afro-américains ont une susceptibilité pour la néphrosclérose hypertensive. Expérimentalement en 1997, Kuro-o M et al., découvrent au cours d’une mutagenèse dirigée que la mutation du gène Klotho, fortement exprimé dans le rein, est associée à un phénotype de vieillissement sévère proche de la progeria humaine [27]. Il s’agit du premier cas décrit de processus de vieillissement généralisé généré par une seule mutation génique. Depuis, d’autres auteurs ont également obtenu un phénotype comparable à partir de modèles de souris dont le gène codant pour la protéine SMP30 (smaller monomeric protein) a été invalidé (SMP30/) [28]. Cette protéine est exprimée par les cellules tubulaires proximales et diminue progressivement au cours de l’âge. Les souris SMP30 / développent une sénescence précoce faisant évoquer un possible rôle protecteur de ce gène. Leur rôle précis dans les lésions rénales au cours du vieillissement physiologique n’est pas encore bien établi mais en cas d’IR l’expression de Klotho est fortement réduite et cela peut entraîner des lésions rénales mimant un « vieillissement accéléré ». La diminution de l’expression de Klotho semble liée à la stimulation de certains facteurs par l’angiotensine II. Maladie rénale Toutes les néphropathies avec protéinurie accélèrent le vieillissement rénal. Cela regroupe essentiellement les atteintes glomérulaires. La toxicité des protéines touche les cellules

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Obésité

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Ne´ phrologie

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tubulaires en activant la voie de signalisation du NFkappa B et des MAP kinases via les ROS [29].

avec un risque d’accumulation, potentiellement toxique et pourvoyeuse d’effets secondaires.

Médicaments

Règles de néphroprotection

La iatrogénie médicamenteuse représente l’une des premières causes d’hospitalisation du sujet âgé et les modifications structurales et fonctionnelles du rein âgé font de cet organe une cible particulièrement sensible. Certains médicaments nécessitent des précautions d’emploi chez le sujet âgé insuffisant rénal – le plus souvent une adaptation posologique ou un espacement des prises – d’autres sont déconseillés ou contreindiqués. Les patients âgés, souvent polypathologiques, sont exclus des principaux essais thérapeutiques ne permettant pas d’établir des profils d’efficacité et de tolérance dans cette population bien particulière. Parmi les médicaments dont le praticien doit se méfier, on peut citer : Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont connus depuis longtemps pour leur toxicité rénale. Ils modifient la vascularisation glomérulaire en inhibant la synthèse des prostaglandines au niveau de l’artère afférente entraînant une vasoconstriction et une diminution du flux sanguin glomérulaire à l’origine d’une IR fonctionnelle (IRF) allant parfois jusqu’à la nécrose tubulaire. Ils peuvent également générer des néphropathies interstitielles immuno-allergiques. - Les IEC et les ARA II n’ont pas de toxicite´ re´nale directe mais peuvent en cas d’he´modynamique alte´re´e et/ou de pathologie re´novasculaire eˆtre responsables d’une IRF. - En-dessous de 30 mL/min/1,73 m2, les diure´tiques thiazidiques perdent leur efficacite´ et seuls les diure´tiques de l’anse sont indique´s. En raison d’une dysre´gulation de l’home´ostasie de l’eau et du sel, le risque de de´shydratation augmente chez la personne aˆge´e sous diure´tiques. Certaines situations, vomissements, diarrhe´es, hyperthermie, canicule. . . ne´cessitent d’adapter leur posologie voire de les interrompre transitoirement. - Les aminosides et les produits de contrastes iode´s sont a` manier avec prudence. Les aminosides s’accumulent dans les cellules tubulaires proximales avec formation de nombreux lysosomes bloquant le me´tabolisme cellulaire et entraıˆnant une ne´crose tubulaire d’autant plus qu’il existe une de´shydratation ou une association a` d’autres me´dicaments ne´phrotoxiques. La toxicite´ re´nale des produits de contraste iode´s est lie´e a` leur structure chimique leur confe´rant des proprie´te´s hyperosmolaires. Elimine´s par filtration glome´rulaire uniquement, ils peuvent eˆtre responsables d’IR aigue¨ (IRA) par toxicite´ directe ou en modifiant l’he´modynamique intrare´nale. D’une manière plus générale, le vieillissement s’accompagne de modifications des organes impliqués dans le métabolisme et dans l’élimination des médicaments. La conséquence en est le plus souvent une augmentation de la demi-vie d’un produit

Ce terme assez récent prend toute sa valeur chez le sujet âgé atteint d’une pathologie rénale. La néphroprotection a pour objectif de mettre tous les moyens en oeuvre afin de stabiliser l’IR (figure 4).

Suppression des facteurs de risque vasculaire La suppression des facteurs de risque vasculaire constitue le principal moyen de prévenir les maladies rénales et de réduire au maximum leur progression. Les objectifs tensionnels proposés chez l’insuffisant rénal chronique par l’European society of hypertension (ESH) correspondent à une PAS < 120 mmHg et à une PAD (pression artérielle diastolique) < 80 mmHg y compris chez le sujet âgé sous réserve d’une tolérance satisfaisante. La démarche thérapeutique dans l’hypertension du sujet âgé débute par une monothérapie (ARA II/IEC, diurétiques, bêta-bloquants, calcium-bloqueurs) dont il convient d’augmenter la posologie plus graduellement que pour un patient jeune. Les IEC et ARA II ont montré une supériorité dans la néphroprotection dès le stade d’IR légère. Ils nécessitent une surveillance du ionogramme et de la créatininémie. Les associations médicamenteuses sont souvent nécessaires, impliquant la prudence, avec une restriction d’utilisation des diurétiques thiazidiques pour les patients avec une clairance de la créatinine >30 mL/min/ 1,73 m2. Concernant les dyslipidémies, une méta-analyse portant sur 384 patients, diabétiques ou non, démontre que la mise en place d’un traitement par statine permet de gagner 0,3 mL/ min/1,73 m2 et jusqu’à parfois 3,4 mL/min/1,73 m2 sur la courbe de décroissance du DFG et tend à réduire la protéinurie. Un des objectifs retenu chez l’insuffisant rénal chronique est de diminuer le LDL-cholesterol à moins d’1 g/L [30]. Il n’existe pas de données spécifiques aux sujets âgés. Enfin, l’arrêt du tabac reste essentiel, en raison de son rôle aggravant dans la progression des lésions d’athérosclérose, et en raison de sa toxicité rénale directe.

Thérapeutique : la prudence s’impose Comme nous l’avons vu dans le paragraphe « Médicaments », il est primordial de reconnaître les patients à risques tels que : les insuffisants rénaux, mais également les diabétiques, les patients déshydratés ou hypovolémiques, et ceux porteurs d’une gammapathie monoclonale avec protéinurie. Les AINS sont encore pourvoyeurs d’IRA. Il est important de signaler que même en application locale les AINS représentent un danger d’autant plus qu’ils sont administrés en application large et prolongée. Les AINS ont également une action sur la vascularisation de la médullaire rénale expliquant leur toxicité tome 38 > n811 > novembre 2009

Vieillissement rénal : facteurs de risque et néphroprotection

Mise au point

Ne´ phrologie

Figure 4 Principes de néphroprotection (AGE : advanced glycation end-products ; ARA II : antagoniste du récepteur de l’angiotensine II. HTA : hypertension artérielle ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; LDL : low density lipoprotein ; PAS : pression artérielle systolique ; ROS : reactive oxygen species ; SRAA : système rénine angiotensine aldostérone).

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Dualité des IEC et ARA II chez le sujet âgé Chez le sujet âgé, ces 2 classes médicamenteuses sont largement prescrites en indication d’HTA et/ou insuffisance cardiaque et/ou accident vasculaire cérébral. Elles ont également démontré leur intérêt dans la réduction de la protéinurie et de la progression de l’IR. Bloquer le SRAA diminue la sécrétion d’angiotensine II et permet de diminuer la pression artérielle systémique, la pression glomérulaire et la protéinurie indirectement. Le blocage du SRAA permet également de réduire les effets délétères cellulaires liés à l’activation de certaines voies de signalisation telles que celle du TGF-b1. Cependant les bloqueurs du SRAA peuvent être à l’origine de complications chez le sujet âgé. En effet, la perfusion rénale sous IEC/ARA II peut rapidement s’altérer dans toutes les situations mettant en jeu l’état d’hydratation du patient (diarrhée, vomissement, fièvre, association à un traitement diurétique) car ces 2 classes médicamenteuses inhibent les processus physiologiques d’adaptation déjà altérés chez la personne âgée. Il convient donc d’évaluer le rapport bénéfice/risque de la prescription d’un IEC/ARA II – exceptionnellement de l’association des deux – chez le sujet âgé.

Médecin traitant, gériatre et néphrologue L’un des facteurs protecteurs les plus importants après la prévention cardiovasculaire correspond au suivi néphrologique

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accrue chez les patients ayant une néphropathie interstitielle chronique ou prenant de l’aspirine au long cours. La prescription des aminosides et de la vancomycine doit être de courte durée avec surveillance optimale des taux résiduels et des pics. L’IR peut n’apparaître que tardivement voire après l’arrêt du traitement. Les produits de contraste iodés ne doivent être administrés qu’en cas de stricte nécessité chez un patient préparé, hydraté de manière optimale. Il est recommandé de suspendre, 48 heures avant l’injection, les IEC/ARAII/diurétiques. Cela doit être réalisé sous surveillance médicale et en ne réintroduisant les thérapeutiques que le lendemain de l’injection et après vérification d’absence d’altération de la fonction rénale. Il est important de travailler de concert avec le radiologue qui réduit au maximum la dose d’iode injectée et ne renouvelle pas d’injection précocement. Des cas de fibrose néphrogénique systémique viennent d’être décrits chez les patients insuffisants rénaux ayant bénéficié d’un examen d’imagerie par résonance magnétique avec injection de gadolinium. La fibrose néphrogénique systémique induite par le gadolinium provoque une fibrose de certains tissus comme la peau, les muscles striés, la plèvre, le péricarde et le myocarde. L’IR est pour certain considérée comme une contreindication à l’injection de gadolinium notamment après 60 ans (sauf bénéfice particulier attendu d’un tel examen et l’absence d’imagerie alternative) [31].

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précoce. Cinquante pour cent des patients débutent un suivi néphrologique en « référence tardive » au stade 3 de l’IRC (Cl < 30 mL/min/1,73 m2). Il existe une relation claire entre la prise en charge néphrologique tardive et la surmorbimortalité des patients. Cette surmortalité est expliquée en partie par l’impact de l’IRC sur le système cardiovasculaire. Bien que l’atteinte rénale soit le reflet de l’état général du système cardiovasculaire, l’IRC est aussi un facteur de risque cardiovasculaire à part entière et indépendant et ce proportionnellement au stade d’insuffisance rénale [32]. L’IRC a un rôle aussi important que le diabète ou l’atteinte coronaire [33]. Ces données soulèvent la question : « À quels patients gériatriques et à quel moment proposer un suivi néphrologique? ». La réponse sous-entend une surveillance biologique régulière (2 x/an) chez tout patient présentant une IRC, avec une fréquence plus élevée chez les patients fragiles ainsi qu’en cas de pathologie intercurrente. Cette surveillance doit comprendre une créatinine sanguine, à réaliser dans le même laboratoire, avec évaluation de la clairance par la formule du MDRD simplifiée, ainsi qu’une étude du sédiment urinaire (bandelette urinaire), que l’on complètera par une protéinurie de 24 h en cas d’anomalie et un examen cytobactériologique des urines. Il n’existe pas de seuil précis pour orienter un patient âgé vers le néphrologue, mais le risque est grand de mésestimer la sévérité d’une IR chez un patient âgé. Dans l’absolu, et même si cela semble difficilement réalisable, il nous semble souhaitable que tout patient âgé bénéficie d’au moins un avis néphrologique en dessous d’une valeur de 60 mL/min/1,73 m2 de clairance de la créatinine (confirmée par 2 évaluations du DFG). Une consultation, outre l’évaluation diagnostique et thérapeutique, permet de sensibiliser directement le patient et les médecins correspondants à une attitude néphroprotectrice optimale même si la mise en place des mesures de néphroprotection n’a pas été validée chez les patients de plus de 75 ans. Ce suivi est par ailleurs particulièrement justifié chez les patients pour lesquels la prise en charge en épuration extrarénale (EER) pourrait être ultérieurement envisagée. Les problèmes ne se posent pas de la même manière à 60 ans, 75 ans ou 90 ans.

Place de l’épuration extrarénale Étant donné le vieillissement de la population et en dépit du respect des règles de prévention et d’un suivi médical optimal,

il est à craindre que de plus en plus de personnes âgées parviendront au stade de l’IRCT. Retenir ou non l’indication de débuter une dialyse chez un patient âgé pourrait faire l’objet d’une vaste discussion. Gardons simplement à l’esprit notre objectif de rendre service au patient. La polypathologie, les troubles cognitifs, la dénutrition, la perte d’autonomie, l’isolement social, le souhait du patient. . . sont autant de facteurs qui interviendront dans la décision de débuter ou non une épuration extrarénale. D’où l’intérêt, chez le patient âgé fragile ou dépendant, de disposer d’une évaluation gériatrique multidimensionnelle et d’une concertation entre le médecin traitant, le néphrologue et le gériatre. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale peuvent être proposées à nos patients âgés. Cette dernière permet une épuration continue plus douce que l’hémodialyse et elle permet de maintenir un patient dans son environnement. Un autre problème délicat à soulever chez ses patients concerne l’arrêt de la dialyse qui nécessite une décision collégiale à laquelle le patient doit participer. Loin de l’âge réel, c’est l’âge physiologique qui intervient dans les indications de transplantation rénale chez le sujet.

Conclusion La prise en charge de l’IRC dans notre population vieillissante représente un véritable enjeu pour les années à venir que ce soit sur le plan médical ou socio-économique. La prévention constitue probablement la meilleure réponse à apporter face au vieillissement physiologique rénal et aux différents facteurs susceptibles de l’accélérer. Le dépistage de l’IR est un élément essentiel de cette prévention, particulièrement chez les patients âgés. Le clinicien ne doit plus se satisfaire des mesures de l’urée et la créatinine pour l’évaluation de la fonction rénale, mais utiliser les outils – même s’ils restent imparfaits – désormais à sa disposition comme la formule du MDRD qui ont la préférence de nombre de gériatres et néphrologues chez les patients âgés. La lutte contre l’ensemble des facteurs aggravant l’IR est aussi une priorité pour limiter le nombre de patients arrivant en IRCT. L’étroite collaboration entre médecins traitants, gériatres et néphrologues devrait permettre un suivi optimal des patients âgés insuffisants rénaux. Conflits d’intérêts : aucun

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