- Email: [email protected]
Wareniklina – częściowy agonista receptorów nikotynowych w terapii zespołu uzależnienia od alkoholu
Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101 HOSTED BY
Doste˛pne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/alkona
Artykuł przeglądowy/Review article
Wareniklina – częściowy agonista receptorów nikotynowych w terapii zespołu uzależnienia od alkoholu Varenicline – a nicotinic receptor partial agonist for treatment of alcohol dependence Natalia Obsada, Jadwiga Zalewska-Kaszubska * Zakład Farmakodynamiki, Uniwersytet Medyczny, Łódź, Polska
INFORMACJE O ARTYKULE
ABSTRACT
Historia artykułu: Otrzymano: 29.03.2016 Zaakceptowano: 13.05.2016 Dostępne online: 11.06.2016
The pharmacotherapy currently used for alcohol dependence may reduce alcohol consumption and extend abstinence periods. However, it is effective in only about 30% of addicted subjects. Alcohol dependence is often accompanied by tobacco addiction, which can be caused by the fact that both alcohol and nicotine interact with neuronal nicotinic receptors. Experimental studies have been shown that varenicline, a nicotinic a4b2 partial agonist considered to be the most effective drug for smoking cessation, reduces voluntary ethanol intake and alcohol-seeking behaviour in experimental animals. In addition, varenicline reduces alcohol consumption and attenuates alcohol craving among heavily drinking smokers. These effects are probably the result of specific alcohol–medication interactions. Varenicline seems to be a promising therapeutic agent for the treatment of alcohol dependence, especially for subjects addicted to both alcohol and tobacco. © 2016 Institute of Psychiatry and Neurology. Production and hosting by Elsevier Sp. z o.o. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Keywords: Varenicline Alcohol dependence Tobacco dependence
STRESZCZENIE
Słowa kluczowe: wareniklina uzależnienie od alkoholu uzależnienie od tytoniu
Stosowana obecnie farmakoterapia zespołu uzależnienia od alkoholu pomimo zmniejszania spożycia alkoholu i wydłużania okresu abstynencji jest skuteczna zaledwie u około 30% osób uzależnionych. Uzależnieniu od alkoholu często towarzyszy uzależnienie od tytoniu, co może wynikać z faktu, że zarówno etanol,
* Adres do korespondencji: Zakład Farmakodynamiki, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Muszyńskiego 1, 90-152 Łódź, Polska. Tel.: +48 42 677 9179. Adres email: [email protected] (J. Zalewska-Kaszubska). Peer review under responsibility of Institute of Psychiatry and Neurology. http://dx.doi.org/10.1016/j.alkona.2016.05.001 0867-4361/© 2016 Institute of Psychiatry and Neurology. Production and hosting by Elsevier Sp. z o.o. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
94
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101
jak i nikotyna wpływają na neuronalne receptory nikotynowe. Wareniklina, częściowy agonista receptorów nikotynowych a4b2, uznawana za najskuteczniejszy lek w terapii uzależnienia od tytoniu zmniejsza u zwierząt doświadczalnych dobrowolne spożycie alkoholu oraz motywację do jego poszukiwania. Zmniejsza również konsumpcję etanolu oraz łagodzi objawy głodu alkoholowego u palaczy nadużywających alkoholu. Działanie to może wynikać ze specyficznego oddziaływania leku z etanolem. Wydaje się, że wareniklina jest obiecującym lekiem w terapii uzależnienia od alkoholu, szczególnie u pacjentów jednocześnie palących papierosy. © 2016 Institute of Psychiatry and Neurology. Production and hosting by Elsevier Sp. z o.o. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Wstęp Uzależnienie od alkoholu oraz jego nadużywanie stanowią poważny problem zarówno społeczny, jak i zdrowotny. Alkohol sprzyja rozwojowi wielu chorób, przyczynia się do wypadków drogowych oraz konfliktów z prawem, a negatywne skutki jego nadużywania są odczuwane przez całe społeczeństwo [1]. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), średnie spożycie alkoholu w Polsce w latach 2008– 2010, w przeliczeniu na jednego mieszkańca w wieku 15 lat i powyżej, wynosiło 12,5 l czystego alkoholu rocznie, co niemal dwukrotnie przekraczało średnią ogólnoświatową [2]. Pomimo ogromu szkód, jakie niesie za sobą uzależnienie od alkoholu, wciąż brakuje skutecznych form jego leczenia. Lekami obecnie zalecanymi przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (Food and Drug Administration; FDA) oraz Europejską Agencję Leków (European Medicines Agency; EMA) w terapii uzależnienia od alkoholu są naltrekson i akamprozat, ale cechuje je jedynie umiarkowana skuteczność. Odstępuje się również od stosowania disulfiramu ze względu na jego wątpliwą efektywność [3, 4]. Istnieje więc potrzeba poszukiwania nowych, skuteczniejszych leków jako uzupełnienia psychoterapii, która nadal pozostaje podstawową formą leczenia uzależnienia od alkoholu. Punktem uchwytu działania nowych leków zmniejszających spożycie alkoholu mogą okazać się neuronalne receptory nikotynowe [5–7]. Badania epidemiologiczne dowodzą, że uzależnienie od alkoholu i nikotyny często współwystępuje u tej samej osoby [8], a kojarzenie spożywania etanolu z paleniem tytoniu nie jest przypadkowe [9]. Wynika to prawdopodobnie z ich wspólnego miejsca oddziaływania na neuronalne receptory nikotynowe [9, 10]. Wydaje się, że wpływając na aktywność receptorów nikotynowych,
można nie tylko leczyć uzależnienie od tytoniu, ale również kontrolować spożycie alkoholu [5, 6]. Wśród wielu substancji mających wpływ na receptory nikotynowe na szczególną uwagę zasługuje wareniklina, która w 2006 roku została zatwierdzona przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) oraz Europejską Agencję Leków (EMA) w terapii uzależnienia od tytoniu. Wareniklina, częściowy agonista receptorów nikotynowych a4b2, charakteryzuje się dużym powinowactwem do tych receptorów. Dzięki temu zmniejsza głód nikotynowy, łagodzi objawy abstynencyjne i zmniejsza przyjemność z palenia. Wareniklina jest obecnie uważana za jeden z najskuteczniejszych leków w terapii uzależnienia od tytoniu [11–14]. Zaobserwowano, że zmniejsza również spożycie alkoholu zarówno u zwierząt doświadczalnych [15], jak i u ludzi [16], a tym samym daje nadzieję na skuteczną terapię uzależnienia od alkoholu, szczególnie towarzyszącego uzależnieniu od tytoniu. Interakcje etanolu z neuronalnymi receptorami nikotynowymi Receptory nikotynowe występują w wielu strukturach mózgu, m.in. w mezolimbicznym układzie dopaminergicznym, korze przedczołowej, hipokampie oraz ciele migdałowatym, i pełnią ważną rolę w rozwoju uzależnień [7, 17]. Są białkami błonowymi należącymi do rodziny kanałów jonowych bramkowanych ligandami. Na skutek pobudzenia przez endogenną acetylocholinę, uwalnianą z zakończeń neuronów cholinergicznych, lub przez nikotynę dochodzi do zmian konformacyjnych receptora, napływu jonów sodowych i wapniowych do wnętrza neuronu oraz depolaryzacji błony komórkowej. Receptory nikotynowe składają się z kombinacji
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101
pięciu odmiennych lub takich samych podjednostek białkowych (heteropentamerów lub homopentamerów). Istnieje 12 podtypów podjednostek receptorów nikotynowych należących do rodziny a (a2–a10) oraz b (b2–b4). W ośrodkowym układzie nerwowym przeważają heteropentamery zawierające podjednostki a4 i b2 oraz homopentamery składające się z podjednostek a7 [5–7]. Od dawna wiadomo, że neuronalne receptory nikotynowe są miejscem wiązania nikotyny w mózgu i uczestniczą w rozwoju uzależnienia od tytoniu [18]. Jak wynika z aktualnych badań, receptory te odgrywają również ważną rolę w przypadku działania alkoholu. Zaobserwowano, że mekamylamina, nieselektywny antagonista receptorów nikotynowych, zmniejsza spontaniczne spożycie alkoholu przez myszy szczepu C57BL/6J preferujące alkohol [19, 20]. Nikotyna także moduluje spożycie alkoholu, wyniki badań na zwierzętach są jednak w tej kwestii niejednoznaczne, ponieważ obserwowano zarówno zmniejszenie [20], jak i zwiększenie spożycia etanolu pod jej wpływem [21]. Ze względu na duże zróżnicowanie receptorów nikotynowych oraz ich występowanie w wielu strukturach mózgu znacznie trudniejsze okazuje się zidentyfikowanie ich podtypów oddziałujących z alkoholem [6, 7]. W tym celu analizowano wpływ różnych manipulacji farmakologicznych i genetycznych na spożycie alkoholu przez zwierzęta doświadczalne. Próbowano ustalić, czy podtyp a4b2 receptorów nikotynowych, występujący licznie w mezolimbicznym układzie nagrody i pośredniczący w nagradzającym działaniu nikotyny [5–7], oddziałuje również z etanolem. Niestety, dihydro-b-erytroidyna – będąca selektywnym, kompetytywnym antagonistą tego podtypu receptora nikotynowego – nie wpływała na spożycie alkoholu ani u myszy [20], ani u szczurów [22]. Natomiast częściowy agonista receptora a4b2 – sazetydyna A – powodujący jego selektywną desensytyzację, zmniejszał spożycie etanolu u szczurów preferujących alkohol zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu [23]. Podobne rozbieżności dotyczą receptora a7-nikotynowego. Pomimo że nie obserwowano zmniejszonego spożycia etanolu u myszy szczepu C57BL/6J, którym podano metylokakonitynę – selektywnego antagonistę receptora nikotynowego a7 [20] – to już myszy genetycznie modyfikowane pozbawione genu kodującego podjednostkę a7 spożywały mniej etanolu w porównaniu z myszami typu „dzikiego” [24]. Z kolei, z badań in vitro przeprowadzonych na oocytach żaby Xenopus laevis
95
oraz ludzkich rekombinowanych receptorach nikotynowych wynika, że etanol w stężeniu 75 mM, w obecności acetylocholiny, zwiększa aktywność receptorów nikotynowych a2b2, a4b2, a2b4 oraz a4b4, a w niższych stężeniach (25 i 50 mM) – zmniejsza pobudzenie receptora nikotynowego a7 [25]. Wyniki badań przeprowadzonych na liniach komórkowych mogą jednak znacznie różnić się od tych przeprowadzonych na żywych organizmach. Ważną rolę w przypadku działania alkoholu mogą odgrywać również receptory nikotynowe typu a3b4. Zaobserwowano, że u szczurów Wistar częściowi agoniści tych receptorów (CP-601932 i PF-4575180) zmniejszają zarówno aktywne samopodawanie etanolu (przez naciskanie dźwigni uruchamiającej podajnik z alkoholem), jak i spożywanie alkoholu bezpośrednio z pojemnika [22]. Gallego i wsp. [26] zauważyli, że myszy transgeniczne, z jednoczesną nadekspresją podjednostek a5, a3 i b4, piją znacznie mniej etanolu niż myszy typu „dzikiego” stanowiące grupę kontrolną. Receptory nikotynowe mogą kontrolować również inne aspekty związane ze spożyciem alkoholu, na przykład sedację. Porównywano myszy pozbawione podjednostki a5 [27] i a6 [28] z myszami typu „dzikiego” pod względem czasu trwania poalkoholowej sedacji, obserwując ich zdolność do obrócenia się z grzbietu na łapy w określonym czasie. Okazało się, że myszy pozbawione podjednostek a5 lub a6 znacznie dłużej odzyskiwały prawidłową sprawność po wstrzyknięciu etanolu, co może świadczyć o ważnej roli tych podjednostek w regulacji sedacji poalkoholowej. Etanol nie jest bezpośrednim agonistą receptorów nikotynowych, ale może nasilać ich odpowiedź na acetylocholinę oraz stabilizować receptor w stanie otwarcia [5, 6, 29]. Larsson i wsp. [30] zaobserwowali, że w warunkach wolnego wyboru u szczurów wysoko preferujących alkohol jego spożywanie zwiększa poziom pozakomórkowej acetylocholiny w polu brzusznym nakrywki oraz stymuluje uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym przegrody. Autorzy nie wykluczają, że wzrost stężenia acetylocholiny i dopaminy to, być może, procesy równoległe, jednak według nich istnieje silna korelacja pomiędzy oddziaływaniem acetylocholiny z receptorami nikotynowymi w polu brzusznym nakrywki a aktywacją układu nagrody [30]. Obecny stan wiedzy pozwala stwierdzić, że cholinergiczne receptory nikotynowe są ważnym pośrednikiem w działaniu etanolu i mogą stanowić
96
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101
cel poszukiwań nowych leków w terapii uzależnienia od tej substancji. Szczególnie duży potencjał badacze dostrzegają w wareniklinie, która jest już z powodzeniem stosowana w terapii uzależnienia od tytoniu. Profil farmakologiczny warenikliny został wstępnie poznany. Jest ona częściowym agonistą neuronalnych receptorów nikotynowych a4b2 o dużym powinowactwie do tego podtypu receptorów. Ponadto jest pełnym agonistą receptorów nikotynowych a7 i a3b4 oraz częściowym agonistą receptorów nikotynowych a3b2 i a6 [31]. Znane są również mechanizmy odpowiadające za skuteczność kliniczną warenikliny w leczeniu uzależnienia od tytoniu. W wyniku częściowej aktywacji receptorów nikotynowych a4b2 zapewnione zostaje w układzie nagrody niskie stężenie dopaminy, wystarczające do złagodzenie głodu nikotynowego oraz objawów abstynencyjnych. Z kolei, duże powinowactwo warenikliny do tych receptorów zapobiega ich aktywowaniu przez nikotynę i tym samym zmniejsza działanie nagradzające po zapaleniu papierosa [11, 12, 14]. Wareniklina zmniejsza również spożycie alkoholu zarówno u zwierząt doświadczalnych [15], jak i u ludzi [16]. Badania przedkliniczne Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych mających na celu ustalenie wpływu warenikliny na spożycie alkoholu. Zaobserwowano, że wareniklina zmniejsza jego dobrowolne spożycie przez gryzonie w warunkach wolnego wyboru pomiędzy wodą a alkoholem [15, 24, 27, 32]. Ponadto, zmniejsza częstotliwość zachowań, które szczury nauczyły się kojarzyć z przyjęciem dawki etanolu. Do zachowań tych należy naciskanie dźwigni uruchamiającej podajnik z alkoholem [15, 33, 34] oraz sytuowanie nosa w odpowiednio zaprojektowanym otworze komory, po którym następuje przyjęcie dawki alkoholu [35]. Można więc przypuszczać, że wareniklina zmniejsza motywację do poszukiwania substancji uzależniającej. Nasuwa się zatem pytanie, czy działanie warenikliny jest wynikiem specyficznej interakcji leku z alkoholem czy odzwierciedla jedynie ogólny wpływ terapii na zachowanie zwierząt. Wyniki większości badań wskazują, że wareniklina specyficznie hamuje poszukiwanie alkoholu [15, 35, 36]. Jak sugerują Ginsburg i Lamb [34] wykazana selektywność działania warenikliny może zależeć od warunków przeprowadzania doświadczenia. W momencie kiedy szczury miały równoczesny wybór między
dźwignią uruchamiającą podajnik z alkoholem a dźwignią uwalniającą peletki z pokarmem, wareniklina w podobnym stopniu zmniejszała liczbę naciśnięć na obie dźwignie [34]. Innego rodzaju badania przeprowadzono na zwierzętach naczelnych, pawianach, posługując się tzw. łańcuchowym rozkładem wzmacniania [36]. W tym doświadczeniu zwierzęta przechodzą przez kolejne etapy wzmocnienia, aby dopiero w ostatniej fazie eksperymentu, po odpowiedniej liczbie naciśnięć na dźwignię, uzyskać dawkę etanolu. Dzięki tak zaprojektowanemu badaniu można wyodrębnić etap intensywnego poszukiwania substancji uzależniającej, jak również etap kompulsywnego picia przy pierwszym kontakcie z etanolem, a tym samym dokładniej naśladować fazy uzależnienia występujące u ludzi. Zaobserwowano, że podanie warenikliny przed rozpoczęciem procedury „łańcuchowego rozkładu wzmocnienia” sprawiało, że zwierzęta później i z mniejszą częstotliwością naciskały na dźwignię. Ponadto wareniklina zmniejszała ilość spożywanego przez nie alkoholu podczas pierwszego kompulsywnego picia oraz skracała czas jego trwania [36]. W leczeniu uzależnień ważne jest nie tylko zaprzestanie przyjmowania używki, ale również zapobieganie nawrotom po okresie abstynencji. Chęć ponownego spożycia alkoholu może pojawić się pod wpływem czynników środowiskowych, które kojarzą się z alkoholem [37]. Wouda i wsp. [35] przeprowadzili doświadczenie, w którym szczury zostały nauczone samopodawania alkoholu w obecności sygnałów świetlnych i dźwiękowych, po czym oduczono ich tych zachowań poprzez umieszczanie w tej samej komorze treningowej, ale bez towarzyszących bodźców oraz bez możliwości przyjęcia etanolu. Okazało się, że przy powtórnej ekspozycji na światło, dźwięk oraz niewielką ilość alkoholu, dającą jedynie odczucia sensoryczne, wareniklina istotnie zmniejszała ryzyko ponownego poszukiwania substancji uzależniającej [35]. Podobnie w innych badaniach eksperymentalnych wareniklina modulowała proces nawrotu uzależnienia. Jej wcześniejsze podanie zapobiegało efektowi zwiększonego spożycia alkoholu po okresie wymuszonej abstynencji, jak również zmniejszało preferencję etanolu [38]. Dotychczas jednak nie wyjaśniono mechanizmu pozwalającego zrozumieć, w jaki sposób wareniklina może zmniejszać spożycie alkoholu. Badano jej wpływ na funkcjonowanie układu nagrody – najważniejszego układu zaangażowanego w rozwój uzależnień. Stwierdzono, że jednorazowe podanie
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101
szczurom warenikliny znacząco zwiększało poziom dopaminy w jądrze półleżącym przegrody zarówno tych zwierząt, które nie spożywały wcześniej alkoholu [39], jak i tych, które piły go przez długi czas [32]. Rozbieżności dotyczą sposobu, w jaki wareniklina może modulować uwalnianie dopaminy pod wpływem etanolu. Sam alkohol zwiększał uwalnianie dopaminy w układzie nagrody, natomiast przy łącznym podaniu warenikliny i etanolu jej stężenie pozostawało na takim samym poziomie jak po podaniu fizjologicznego roztworu soli i było znacząco niższe niż po samej wareniklinie lub samym etanolu [39]. Z drugiej strony, wielokrotne podawanie warenikliny nie zapobiegało wzrostowi stężenia dopaminy pod wpływem alkoholu, ale co ciekawe – znacznie łagodziło jej wzrost występujący przy równoczesnym zastosowaniu alkoholu i nikotyny [39]. Ponadto zaobserwowano, że przyjęcie etanolu przez szczury, które wcześniej miały podaną wareniklinę, powoduje znacząco większy wzrost poziomu dopaminy w jądrze półleżącym przegrody w porównaniu ze szczurami kontrolnymi, otrzymującymi roztwór soli [32]. Interpretacja powyższych wyników jest trudna, gdyż według autorów duży wpływ może mieć czas trwania terapii warenikliną, jak również rozdzielenie w czasie podania warenikliny i etanolu [32, 39]. W badaniu przeprowadzonym na genetycznie modyfikowanych myszach, pozbawionych podjednostki a4, wykazano, że jej obecność w receptorach nikotynowych jest konieczna do tego, aby wareniklina mogła zmniejszać ilość spożywanego alkoholu [40]. Podjednostki a7, b2 [24] oraz a5 receptorów nikotynowych [27] wydają się nie uczestniczyć w mechanizmie działania warenikliny odpowiedzialnym za zmniejszone spożycie alkoholu, zaobserwowano bowiem, że lek ten zmniejsza konsumpcję etanolu nawet u myszy pozbawionych tych podjednostek. Receptory nikotynowe a4b2 i a7, na które oddziałuje wareniklina, mają prawdopodobnie ważny udział w kształtowaniu pamięci oraz w procesie uczenia [17]. Żeby to potwierdzić, Gulick i Gould [41] zbadali wpływ warenikliny na zdolność uczenia się u myszy szczepu C57BL/6. Kilkukrotne kojarzenie sygnału dźwiękowego ze wstrząsem elektrycznym sprawiło, że bodźce początkowo neutralne – dźwięk i otoczenie – stały się dla myszy bodźcami awersyjnymi, przepowiadającymi narażenie na prąd elektryczny. Etanol zaburzał taki proces nauki i myszy mniej intensywnie reagowały na dźwięk i środowisko
97
komory treningowej. Zaobserwowano, że wcześniejsze podanie warenikliny zapobiegało niekorzystnemu działaniu etanolu i przywracało prawidłowe procesy poznawcze, co może okazać się szczególnie korzystne w leczeniu uzależnienia od alkoholu. Ponadto, wydaje się, że wareniklina może nasilać nieprzyjemne efekty działania alkoholu, wzmagając ataksję po jego spożyciu oraz wydłużając czas trwania sedacji poalkoholowej, co może zniechęcać do jego ponownego przyjęcia [42]. Nie stwierdzono natomiast wpływu warenikliny na farmakokinetykę etanolu [24, 41]. Badania kliniczne Wstępne badania kliniczne oceniające wpływ warenikliny na spożycie alkoholu przeprowadzono w warunkach laboratoryjnych z udziałem dwudziestu osób palących tytoń i pijących znaczne ilości alkoholu, ale nie będących od niego uzależnionych. Pacjentów losowo podzielono na dwie grupy, z których jedna przyjmowała wareniklinę w stopniowo zwiększających się dawkach aż do uzyskania stabilnego stężenia leku we krwi, natomiast druga otrzymywała placebo w identycznej postaci farmaceutycznej. Po siedmiu dniach, zgodnie z projektem badania, wszyscy uczestnicy spożyli alkohol w dawce 0,3 g/kg. Okazało się, że wareniklina zmniejszała głód alkoholowy, który pojawiał się po spożyciu etanolu u pacjentów przyjmujących placebo, a dodatkowo zmniejszała ilość alkoholu wypijanego w czasie następnych dwóch godzin wolnego dostępu do napojów alkoholowych [16]. Kolejne badania kliniczne potwierdziły łagodzenie objawów głodu alkoholowego przez wareniklinę [43–46]. Jego nasilenie mierzono przy użyciu Skali Picia Obsesyjno-Kompulsyjnego (OCDS) [43, 46] oraz Skali Głodu Alkoholu (PENN) [44, 45]. Co więcej, stwierdzono, że nasilenie głodu alkoholowego wpływa na ilość spożytych napojów alkoholowych [16, 44, 47]. Przypuszczalnie poprzez redukcję głodu alkoholowego wareniklina może przyczyniać się do zmniejszenia spożycia etanolu. W kolejnym badaniu klinicznym zaobserwowano, że dzięki 12-tygodniowej terapii warenikliną pacjenci palący papierosy i pijący w sposób ryzykowny alkohol zaczęli spożywać mniejsze jego ilości tygodniowo i ostatecznie pili mniej w trakcie całego okresu leczenia [47]. Zmniejszone spożycie zostało dodatkowo potwierdzone badaniem zawartości w moczu glukuronidu etylu, obiektywnego markera spożycia
98
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101
alkoholu. Istotny w interpretacji wyników jest również fakt, że pacjenci uczestniczący w badaniu nie chcieli leczyć się z powodu nadużywania alkoholu i nie zachęcano ich do zaprzestania picia [47]. Obiecujące wyniki tych badań skłoniły badaczy do podjęcia kolejnych prac nad ewentualnym zastosowaniem warenikliny w terapii zespołu uzależnienia od alkoholu. W wieloośrodkowym, 13-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą zaobserwowano u pacjentów uzależnionych od alkoholu, przyjmujących wareniklinę, mniejszy tygodniowy odsetek dni intensywnego picia, a także mniejsze dzienne spożycie alkoholu oraz mniejszy udział dni bardzo intensywnego picia [44]. Takiego korzystnego działania warenikliny nie obserwowano w krótkotrwałej, dwutygodniowej terapii [46]. Z obserwacji wynika, że około 80% osób uzależnionych od alkoholu pali tytoń [48], a współwystępowanie obu tych uzależnień jest uwarunkowane biologicznie [9]. Podjęto więc próby zbadania, czy wareniklina zmniejsza spożycie alkoholu jedynie wśród osób palących czy też korzyści z jej stosowania mogą odnosić również osoby niepalące. Pierwsze badania kliniczne, mające na celu określenie wpływu warenikliny na konsumpcję etanolu, uwzględniały jedynie pacjentów, którzy jednocześnie nadużywali alkoholu i palili tytoń [16, 43, 47]. Wareniklina jest bowiem lekiem zarejestrowanym w leczeniu uzależnienia od tytoniu i z obawy o bezpieczeństwo pacjentów nie stosowano jej u osób niepalących papierosów [16]. Badanie, w którym, obok pacjentów palących tytoń, uczestniczyły osoby niepalące, po raz pierwszy przeprowadzili Litten i wsp. [44]. Okazało się, że wareniklina, w porównaniu z placebo, zmniejszała tygodniowy odsetek dni intensywnego picia zarówno wśród osób palących, jak i niepalących, co świadczyło o możliwości jej wykorzystania w terapii zespołu uzależnienia od alkoholu również u osób nieuzależnionych od tytoniu. Niestety, w następnych badaniach zaobserwowano, że wareniklina zmniejszała prawdopodobieństwo epizodów intensywnego picia jedynie wśród osób palących tytoń [45]. Z tego względu terapia warenikliną powinna być skierowana przede wszystkim do pacjentów ze współistniejącym uzależnieniem od alkoholu i tytoniu. Wareniklina niewątpliwie może zmniejszać spożycie alkoholu, ale dotychczas nie zaobserwowano, aby ułatwiała pacjentom całkowite powstrzymanie się od picia, mierzone przez liczbę dni abstynencji alkoholowej [44, 46, 47] oraz odsetek osób utrzymujących
abstynencję alkoholową [44]. Według Mitchella i wsp. [47] może to być związane z mechanizmem działania warenikliny – nie zapobiega ona rozpoczęciu picia alkoholu, ale zmniejsza chęć do dalszej konsumpcji. Jest to zgodne z wcześniejszymi badaniami, w których zaobserwowano, że wareniklina zmniejsza działanie nagradzające pierwszego spożytego napoju alkoholowego [16]. Z kolei innym wyjaśnieniem może być nasilanie przez wareniklinę awersyjnego działania alkoholu i w ten sposób zniechęcanie do jego spożywania [43, 49]. Wareniklina nasila bowiem subiektywne odczucie sedacji poalkoholowej [43], a u osób nieuzależnionych, pijących duże ilości alkoholu oraz palących do pięciu papierosów dziennie, jednorazowa dawka warenikliny (2 mg) przyczynia się do zwiększenia dysforii po spożyciu alkoholu [49]. Pierwsze doniesienia dotyczące bezpieczeństwa warenikliny wykazywały, że jest ona dobrze tolerowana przez pacjentów [11, 12]. Niestety, już w rok po wprowadzeniu jej na rynek zaczęto zgłaszać przypadki występowania myśli i zachowań samobójczych, które mogły być związane z terapią warenikliną [14]. W tej sytuacji pacjenci stosujący wareniklinę powinni być monitorowani pod kątem występowania zaburzeń psychicznych [50]. Podczas badań klinicznych, oceniających wpływ warenikliny na spożycie alkoholu, działaniami niepożądanymi, które pojawiały się częściej w badanej grupie niż w kontrolnej były nudności [43, 44, 49], zaparcia [44], nietypowe sny [44] oraz bóle głowy [46]. Zdarzały się przypadki zaburzeń nastroju, takie jak agresja, złość [47], niepokój [45], a nawet śmierć samobójcza [44]. Nie wiadomo jednak, czy te zaburzenia były wynikiem przyjmowania warenikliny. Co ważne, we wszystkich analizowanych badaniach wykluczono udział pacjentów cierpiących na poważne choroby psychiczne [16, 43–47, 49]. Według niektórych danych myśli i zachowania samobójcze, kojarzone ze stosowaniem warenikliny, pojawiały się również u osób, które w przeszłości nie wykazywały zaburzeń psychicznych [50]. Podsumowanie Neuronalne receptory nikotynowe regulują wiele aspektów spożywania alkoholu oraz rozwoju uzależnienia. Są zaangażowane zarówno w regulację ilości konsumowanego alkoholu, jak i sedację poalkoholową, procesy poznawcze oraz złożony proces nawrotu picia. Wareniklina, która oddziałuje
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101
na receptory nikotynowe, może okazać się skuteczna w leczeniu uzależnienia od alkoholu. Badania przedkliniczne, a także kliniczne wykazały, że lek ten zmniejsza spożycie alkoholu, co może być wynikiem łagodzenia objawów głodu alkoholowego oraz zmniejszenia motywacji do jego poszukiwania. Jak wynika z dotychczasowych badań, wareniklina nie zapewnia większej liczby dni abstynencji alkoholowej ani nie powoduje, że zwiększa się liczba osób utrzymujących abstynencję, ale za to zniechęca do dalszej konsumpcji alkoholu, prawdopodobnie przez zmniejszanie jego wartości nagradzającej. Wareniklina, stosowana do tej pory w terapii uzależnienia od tytoniu, może być szczególnie trafnym wyborem w grupie pacjentów ze współistniejącym uzależnieniem od alkoholu i tytoniu, zwłaszcza że powszechne jest równoczesne nadużywanie obu tych substancji. Ograniczeniem natomiast może być związane z warenikliną ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych, co wymaga szczególnej ostrożności w przypadku stosowania jej w nowej populacji pacjentów. Wkład pracy autorów/Authors’ contributions Według kolejności/According to order. Nie występują zjawiska ghostwriting i guest authorship/No ghostwriting and guest authorship declared. Konflikt interesów/Conflict of interest Nie występuje/None declared. Finansowanie/Financial support Nie występuje/None declared. Etyka/Ethics Treści przedstawione w pracy są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej odnoszącymi się do badań z udziałem ludzi, dyrektywami EU dotyczącymi ochrony zwierząt używanych do celów naukowych, ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych oraz z zasadami etycznymi określonymi w Porozumieniu z Farmington w 1997 roku. The work described in this article has been carried out in accordance with the Code of Ethics of the
99
World Medical Association (Declaration of Helsinki) on medical research involving human subjects, EU Directive (210/63/EU) on protection of animals used for scientific purposes, Uniform Requirements for manuscripts submitted to biomedical journals, and the ethical principles defined in the Farmington Consensus of 1997.
Piśmiennictwo/References [1] Rehm J. The risks associated with alcohol use and alcoholism. Alcohol Res Health 2011;34(2):135–43. [2] World Health Organization (2015) World Health Statistics 2015. 101-11. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/ 170250/1/9789240694439_eng.pdf (available 21.03.2016). [3] Williams SH. Medications for treating alcohol dependence. Am Fam Physician 2005;72(9):1775–80. [4] Franck J, Jayaram-Lindström N. Pharmacotherapy for alcohol dependence: status of current treatments. Curr Opin Neurobiol 2013;23(4):692–9. [5] Chatterjee S, Bartlett SE. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors as pharmacotherapeutic targets for the treatment of alcohol use disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 2010;9(1):60–76. [6] Hendrickson LM, Guildford MJ, Tapper AR. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors: common molecular substrates of nicotine and alcohol dependence. Front Psychiatry 2013;4(29):1–16. [7] Rahman S, Engleman EA, Bell RL. Nicotinic receptor modulation to treat alcohol and drug dependence. Front Neurosci 2015;8(426):1–11. [8] Falk DE, Yi HY, Hiller-Sturmhöfel S. An epidemiologic analysis of co-occurring alcohol and tobacco use and disorders: findings from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. Alcohol Res Health 2006;29(3):162–71. [9] Wnorowska A, Mika K, Podgórska A, Wojnar M. Biologiczne mechanizmy współwystępowania uzależnienia od alkoholu i nikotyny. Alkoholizm i Narkomania 2011;24(3):215–33. [10] Davis TJ, de Fiebre CM. Alcohol's actions on neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Alcohol Res Health 2006;29(3):179–85. [11] Fagerström K, Hughes J. Varenicline in the treatment of tobacco dependence. Neuropsychiatr Dis Treat 2008;4 (2):353–63. [12] Jiménez-Ruiz C, Berlin I, Hering T. Varenicline: a novel pharmacotherapy for smoking cessation. Drugs 2009;69 (10):1319–38. [13] Ebbert JO, Wyatt KD, Hays JT, Klee EW, Hurt RD. Varenicline for smoking cessation: efficacy, safety, and treatment recommendations. Patient Prefer Adherence 2010;4:355–62. [14] Williams JM, Steinberg MB, Steinberg ML, Gandhi KK, Ulpe R, Foulds J. Varenicline for tobacco dependence: panacea or plight? Expert Opin Pharmacother 2011;12(11):1799–812. [15] Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, selectively
100
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101 decreases ethanol consumption and seeking. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(30):12518–23. McKee SA, Harrison EL, O’Malley SS, Krishnan-Sarin S, Shi J, Tetrault JM, et al. Varenicline reduces alcohol self-administration in heavy-drinking smokers. Biol Psychiatry 2009;66(2):185–90. Levin ED. Complex relationships of nicotinic receptor actions and cognitive functions. Biochem Pharmacol 2013;86(8):1145–52. Ortells MO, Arias HR. Neuronal networks of nicotine addiction. Int J Biochem Cell Biol 2010;42(12): 1931–5. Farook JM, Lewis B, Gaddis JG, Littleton JM, Barron S. Effects of mecamylamine on alcohol consumption and preference in male C57BL/6J mice. Pharmacology 2009;83(6):379–84. Hendrickson LM, Zhao-Shea R, Tapper AR. Modulation of ethanol drinking-in-the-dark by mecamylamine and nicotinic acetylcholine receptor agonists in C57BL/6J mice. Psychopharmacology (Berl) 2009;204 (4):563–72. Sharma R, Sahota P, Thakkar MM. Nicotine administration in the cholinergic basal forebrain increases alcohol consumption in C57BL/6J mice. Alcohol Clin Exp Res 2014;38(5):1315–20. Chatterjee S, Steensland P, Simms JA, Holgate J, Coe JW, Hurst RS, et al. Partial agonists of the a3b4* neuronal nicotinic acetylcholine receptor reduce ethanol consumption and seeking in rats. Neuropsychopharmacol 2011;36(3):603–15. Rezvani AH, Slade S, Wells C, Petro A, Lumeng L, Li TK, et al. Effects of sazetidine-A, a selective alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor desensitizing agent on alcohol and nicotine self-administration in selectively bred alcohol-preferring (P) rats. Psychopharmacology (Berl) 2010;211(2):161–74. Kamens HM, Andersen J, Picciotto MR. Modulation of ethanol consumption by genetic and pharmacological manipulation of nicotinic acetylcholine receptors in mice. Psychopharmacology (Berl) 2010;208(4):613–26. Cardoso RA, Brozowski SJ, Chavez-Noriega LE, Harpold M, Valenzuela CF, Harris RA. Effects of ethanol on recombinant human neuronal nicotinic acetylcholine receptors expressed in Xenopus oocytes. J Pharmacol Exp Ther 1999;289(2):774–80. Gallego X, Ruiz-Medina J, Valverde O, Molas S, Robles N, Sabrià J, et al. Transgenic over expression of nicotinic receptor alpha 5, alpha 3, and beta 4 subunit genes reduces ethanol intake in mice. Alcohol 2012;46 (3):205–15. Santos N, Chatterjee S, Henry A, Holgate J, Bartlett SE. The a5 neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit plays an important role in the sedative effects of ethanol but does not modulate consumption in mice. Alcohol Clin Exp Res 2013;37(4):655–62. Kamens HM, Hoft NR, Cox RJ, Miyamoto JH, Ehringer MA. The a6 nicotinic acetylcholine receptor subunit influences ethanol-induced sedation. Alcohol 2012;46 (5):463–71. Feduccia AA, Chatterjee S, Bartlett SE. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors: neuroplastic changes underlying alcohol and nicotine addictions. Front Mol Neurosci 2012;5(83):1–18.
[30] Larsson A, Edström L, Svensson L, Söderpalm B, Engel JA. Voluntary ethanol intake increases extracellular acetylcholine levels in the ventral tegmental area in the rat. Alcohol Alcohol 2005;40(5):349–58. [31] Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. Varenicline is a partial agonist at alpha4beta2 and a full agonist at alpha7 neuronal nicotinic receptors. Mol Pharmacol 2006;70(3):801–5. [32] Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. Varenicline decreases ethanol intake and increases dopamine release via neuronal nicotinic acetylcholine receptors in the nucleus accumbens. Br J Pharmacol 2014;171 (14):3420–31. [33] Bito-Onon JJ, Simms JA, Chatterjee S, Holgate J, Bartlett SE. Varenicline, a partial agonist at neuronal nicotinic acetylcholine receptors, reduces nicotine-induced increases in 20% ethanol operant self-administration in Sprague-Dawley rats. Addict Biol 2011;16(3):440–9. [34] Ginsburg BC, Lamb RJ. Effects of varenicline on ethanol- and food-maintained responding in a concurrent access procedure. Alcohol Clin Exp Res 2013;37 (7):1228–33. [35] Wouda JA, Riga D, De Vries W, Stegeman M, van Mourik Y, Schetters D, et al. Varenicline attenuates cue-induced relapse to alcohol, but not nicotine seeking, while reducing inhibitory response control. Psychopharmacology (Berl) 2011;216(2):267–77. [36] Kaminski BJ, Weerts EM. The effects of varenicline on alcohol seeking and self-administration in baboons. Alcohol Clin Exp Res 2014;38(2):376–83. [37] Weiss F. Advances in Animal Models of Relapse for Addiction Research. W: Advances in the Neuroscience of Addiction; 2nd edition, 2010. Chapter 1. [38] Sajja RK, Rahman S. Nicotinic receptor partial agonists modulate alcohol deprivation effect in C57BL/6J mice. Pharmacol Biochem Behav 2013;110:161–7. [39] Ericson M, Löf E, Stomberg R, Söderpalm B. The smoking cessation medication varenicline attenuates alcohol and nicotine interactions in the rat mesolimbic dopamine system. J Pharmacol Exp Ther 2009;329 (1):225–30. [40] Hendrickson LM, Zhao-Shea R, Pang X, Gardner PD, Tapper AR. Activation of alpha4* nAChRs is necessary and sufficient for varenicline-induced reduction of alcohol consumption. J Neurosci 2010;30(30):10169–76. [41] Gulick D, Gould TJ. Varenicline ameliorates ethanolinduced deficits in learning in C57BL/6 mice. Neurobiol Learn Mem 2008;90(1):230–6. [42] Kamens HM, Andersen J, Picciotto MR. The nicotinic acetylcholine receptor partial agonist varenicline increases the ataxic and sedative-hypnotic effects of acute ethanol administration in C57BL/6J mice. Alcohol Clin Exp Res 2010;34(12):2053–60. [43] Fucito LM, Toll BA, Wu R, Romano DM, Tek E, O’Malley SS. A preliminary investigation of varenicline for heavy drinking smokers. Psychopharmacology (Berl) 2011;215(4):655–63. [44] Litten RZ, Ryan ML, Fertig JB, Falk DE, Johnson B, Dunn KE, et al. A double-blind, placebo-controlled trial assessing the efficacy of varenicline tartrate for alcohol dependence. J Addict Med 2013;7(4):277–86. [45] Plebani JG, Lynch KG, Rennert L, Pettinati HM, O’Brien CP, Kampman KM. Results from a pilot clinical
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101 trial of varenicline for the treatment of alcohol dependence. Drug Alcohol Depend 2013;133(2):754–8. [46] Schacht JP, Anton RF, Randall PK, Li X, Henderson S, Myrick H. Varenicline effects on drinking, craving and neural reward processing among non-treatmentseeking alcohol-dependent individuals. Psychopharmacology (Berl) 2014;231(18):3799–807. [47] Mitchell JM, Teague CH, Kayser AS, Bartlett SE, Fields HL. Varenicline decreases alcohol consumption in heavy-drinking smokers. Psychopharmacology (Berl) 2012;223(3):299–306.
101
[48] Romberger DJ, Grant K. Alcohol consumption and smoking status: the role of smoking cessation. Biomed Pharmacother 2004;58(2):77–83. [49] Childs E, Roche DJ, King AC, de Wit H. Varenicline potentiates alcohol-induced negative subjective responses and offsets impaired eye movements. Alcohol Clin Exp Res 2012;36(5):906–14. [50] Food and Drug Administration (2009) Drug safety newsletter. 2(1). http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ DrugSafety/DrugSafetyNewsletter/ucm107318.pdf (available 21.03.2016).
Doste˛pne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/alkona
Artykuł przeglądowy/Review article
Wareniklina – częściowy agonista receptorów nikotynowych w terapii zespołu uzależnienia od alkoholu Varenicline – a nicotinic receptor partial agonist for treatment of alcohol dependence Natalia Obsada, Jadwiga Zalewska-Kaszubska * Zakład Farmakodynamiki, Uniwersytet Medyczny, Łódź, Polska
INFORMACJE O ARTYKULE
ABSTRACT
Historia artykułu: Otrzymano: 29.03.2016 Zaakceptowano: 13.05.2016 Dostępne online: 11.06.2016
The pharmacotherapy currently used for alcohol dependence may reduce alcohol consumption and extend abstinence periods. However, it is effective in only about 30% of addicted subjects. Alcohol dependence is often accompanied by tobacco addiction, which can be caused by the fact that both alcohol and nicotine interact with neuronal nicotinic receptors. Experimental studies have been shown that varenicline, a nicotinic a4b2 partial agonist considered to be the most effective drug for smoking cessation, reduces voluntary ethanol intake and alcohol-seeking behaviour in experimental animals. In addition, varenicline reduces alcohol consumption and attenuates alcohol craving among heavily drinking smokers. These effects are probably the result of specific alcohol–medication interactions. Varenicline seems to be a promising therapeutic agent for the treatment of alcohol dependence, especially for subjects addicted to both alcohol and tobacco. © 2016 Institute of Psychiatry and Neurology. Production and hosting by Elsevier Sp. z o.o. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Keywords: Varenicline Alcohol dependence Tobacco dependence
STRESZCZENIE
Słowa kluczowe: wareniklina uzależnienie od alkoholu uzależnienie od tytoniu
Stosowana obecnie farmakoterapia zespołu uzależnienia od alkoholu pomimo zmniejszania spożycia alkoholu i wydłużania okresu abstynencji jest skuteczna zaledwie u około 30% osób uzależnionych. Uzależnieniu od alkoholu często towarzyszy uzależnienie od tytoniu, co może wynikać z faktu, że zarówno etanol,
* Adres do korespondencji: Zakład Farmakodynamiki, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Muszyńskiego 1, 90-152 Łódź, Polska. Tel.: +48 42 677 9179. Adres email: [email protected] (J. Zalewska-Kaszubska). Peer review under responsibility of Institute of Psychiatry and Neurology. http://dx.doi.org/10.1016/j.alkona.2016.05.001 0867-4361/© 2016 Institute of Psychiatry and Neurology. Production and hosting by Elsevier Sp. z o.o. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
94
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101
jak i nikotyna wpływają na neuronalne receptory nikotynowe. Wareniklina, częściowy agonista receptorów nikotynowych a4b2, uznawana za najskuteczniejszy lek w terapii uzależnienia od tytoniu zmniejsza u zwierząt doświadczalnych dobrowolne spożycie alkoholu oraz motywację do jego poszukiwania. Zmniejsza również konsumpcję etanolu oraz łagodzi objawy głodu alkoholowego u palaczy nadużywających alkoholu. Działanie to może wynikać ze specyficznego oddziaływania leku z etanolem. Wydaje się, że wareniklina jest obiecującym lekiem w terapii uzależnienia od alkoholu, szczególnie u pacjentów jednocześnie palących papierosy. © 2016 Institute of Psychiatry and Neurology. Production and hosting by Elsevier Sp. z o.o. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Wstęp Uzależnienie od alkoholu oraz jego nadużywanie stanowią poważny problem zarówno społeczny, jak i zdrowotny. Alkohol sprzyja rozwojowi wielu chorób, przyczynia się do wypadków drogowych oraz konfliktów z prawem, a negatywne skutki jego nadużywania są odczuwane przez całe społeczeństwo [1]. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), średnie spożycie alkoholu w Polsce w latach 2008– 2010, w przeliczeniu na jednego mieszkańca w wieku 15 lat i powyżej, wynosiło 12,5 l czystego alkoholu rocznie, co niemal dwukrotnie przekraczało średnią ogólnoświatową [2]. Pomimo ogromu szkód, jakie niesie za sobą uzależnienie od alkoholu, wciąż brakuje skutecznych form jego leczenia. Lekami obecnie zalecanymi przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (Food and Drug Administration; FDA) oraz Europejską Agencję Leków (European Medicines Agency; EMA) w terapii uzależnienia od alkoholu są naltrekson i akamprozat, ale cechuje je jedynie umiarkowana skuteczność. Odstępuje się również od stosowania disulfiramu ze względu na jego wątpliwą efektywność [3, 4]. Istnieje więc potrzeba poszukiwania nowych, skuteczniejszych leków jako uzupełnienia psychoterapii, która nadal pozostaje podstawową formą leczenia uzależnienia od alkoholu. Punktem uchwytu działania nowych leków zmniejszających spożycie alkoholu mogą okazać się neuronalne receptory nikotynowe [5–7]. Badania epidemiologiczne dowodzą, że uzależnienie od alkoholu i nikotyny często współwystępuje u tej samej osoby [8], a kojarzenie spożywania etanolu z paleniem tytoniu nie jest przypadkowe [9]. Wynika to prawdopodobnie z ich wspólnego miejsca oddziaływania na neuronalne receptory nikotynowe [9, 10]. Wydaje się, że wpływając na aktywność receptorów nikotynowych,
można nie tylko leczyć uzależnienie od tytoniu, ale również kontrolować spożycie alkoholu [5, 6]. Wśród wielu substancji mających wpływ na receptory nikotynowe na szczególną uwagę zasługuje wareniklina, która w 2006 roku została zatwierdzona przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) oraz Europejską Agencję Leków (EMA) w terapii uzależnienia od tytoniu. Wareniklina, częściowy agonista receptorów nikotynowych a4b2, charakteryzuje się dużym powinowactwem do tych receptorów. Dzięki temu zmniejsza głód nikotynowy, łagodzi objawy abstynencyjne i zmniejsza przyjemność z palenia. Wareniklina jest obecnie uważana za jeden z najskuteczniejszych leków w terapii uzależnienia od tytoniu [11–14]. Zaobserwowano, że zmniejsza również spożycie alkoholu zarówno u zwierząt doświadczalnych [15], jak i u ludzi [16], a tym samym daje nadzieję na skuteczną terapię uzależnienia od alkoholu, szczególnie towarzyszącego uzależnieniu od tytoniu. Interakcje etanolu z neuronalnymi receptorami nikotynowymi Receptory nikotynowe występują w wielu strukturach mózgu, m.in. w mezolimbicznym układzie dopaminergicznym, korze przedczołowej, hipokampie oraz ciele migdałowatym, i pełnią ważną rolę w rozwoju uzależnień [7, 17]. Są białkami błonowymi należącymi do rodziny kanałów jonowych bramkowanych ligandami. Na skutek pobudzenia przez endogenną acetylocholinę, uwalnianą z zakończeń neuronów cholinergicznych, lub przez nikotynę dochodzi do zmian konformacyjnych receptora, napływu jonów sodowych i wapniowych do wnętrza neuronu oraz depolaryzacji błony komórkowej. Receptory nikotynowe składają się z kombinacji
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101
pięciu odmiennych lub takich samych podjednostek białkowych (heteropentamerów lub homopentamerów). Istnieje 12 podtypów podjednostek receptorów nikotynowych należących do rodziny a (a2–a10) oraz b (b2–b4). W ośrodkowym układzie nerwowym przeważają heteropentamery zawierające podjednostki a4 i b2 oraz homopentamery składające się z podjednostek a7 [5–7]. Od dawna wiadomo, że neuronalne receptory nikotynowe są miejscem wiązania nikotyny w mózgu i uczestniczą w rozwoju uzależnienia od tytoniu [18]. Jak wynika z aktualnych badań, receptory te odgrywają również ważną rolę w przypadku działania alkoholu. Zaobserwowano, że mekamylamina, nieselektywny antagonista receptorów nikotynowych, zmniejsza spontaniczne spożycie alkoholu przez myszy szczepu C57BL/6J preferujące alkohol [19, 20]. Nikotyna także moduluje spożycie alkoholu, wyniki badań na zwierzętach są jednak w tej kwestii niejednoznaczne, ponieważ obserwowano zarówno zmniejszenie [20], jak i zwiększenie spożycia etanolu pod jej wpływem [21]. Ze względu na duże zróżnicowanie receptorów nikotynowych oraz ich występowanie w wielu strukturach mózgu znacznie trudniejsze okazuje się zidentyfikowanie ich podtypów oddziałujących z alkoholem [6, 7]. W tym celu analizowano wpływ różnych manipulacji farmakologicznych i genetycznych na spożycie alkoholu przez zwierzęta doświadczalne. Próbowano ustalić, czy podtyp a4b2 receptorów nikotynowych, występujący licznie w mezolimbicznym układzie nagrody i pośredniczący w nagradzającym działaniu nikotyny [5–7], oddziałuje również z etanolem. Niestety, dihydro-b-erytroidyna – będąca selektywnym, kompetytywnym antagonistą tego podtypu receptora nikotynowego – nie wpływała na spożycie alkoholu ani u myszy [20], ani u szczurów [22]. Natomiast częściowy agonista receptora a4b2 – sazetydyna A – powodujący jego selektywną desensytyzację, zmniejszał spożycie etanolu u szczurów preferujących alkohol zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu [23]. Podobne rozbieżności dotyczą receptora a7-nikotynowego. Pomimo że nie obserwowano zmniejszonego spożycia etanolu u myszy szczepu C57BL/6J, którym podano metylokakonitynę – selektywnego antagonistę receptora nikotynowego a7 [20] – to już myszy genetycznie modyfikowane pozbawione genu kodującego podjednostkę a7 spożywały mniej etanolu w porównaniu z myszami typu „dzikiego” [24]. Z kolei, z badań in vitro przeprowadzonych na oocytach żaby Xenopus laevis
95
oraz ludzkich rekombinowanych receptorach nikotynowych wynika, że etanol w stężeniu 75 mM, w obecności acetylocholiny, zwiększa aktywność receptorów nikotynowych a2b2, a4b2, a2b4 oraz a4b4, a w niższych stężeniach (25 i 50 mM) – zmniejsza pobudzenie receptora nikotynowego a7 [25]. Wyniki badań przeprowadzonych na liniach komórkowych mogą jednak znacznie różnić się od tych przeprowadzonych na żywych organizmach. Ważną rolę w przypadku działania alkoholu mogą odgrywać również receptory nikotynowe typu a3b4. Zaobserwowano, że u szczurów Wistar częściowi agoniści tych receptorów (CP-601932 i PF-4575180) zmniejszają zarówno aktywne samopodawanie etanolu (przez naciskanie dźwigni uruchamiającej podajnik z alkoholem), jak i spożywanie alkoholu bezpośrednio z pojemnika [22]. Gallego i wsp. [26] zauważyli, że myszy transgeniczne, z jednoczesną nadekspresją podjednostek a5, a3 i b4, piją znacznie mniej etanolu niż myszy typu „dzikiego” stanowiące grupę kontrolną. Receptory nikotynowe mogą kontrolować również inne aspekty związane ze spożyciem alkoholu, na przykład sedację. Porównywano myszy pozbawione podjednostki a5 [27] i a6 [28] z myszami typu „dzikiego” pod względem czasu trwania poalkoholowej sedacji, obserwując ich zdolność do obrócenia się z grzbietu na łapy w określonym czasie. Okazało się, że myszy pozbawione podjednostek a5 lub a6 znacznie dłużej odzyskiwały prawidłową sprawność po wstrzyknięciu etanolu, co może świadczyć o ważnej roli tych podjednostek w regulacji sedacji poalkoholowej. Etanol nie jest bezpośrednim agonistą receptorów nikotynowych, ale może nasilać ich odpowiedź na acetylocholinę oraz stabilizować receptor w stanie otwarcia [5, 6, 29]. Larsson i wsp. [30] zaobserwowali, że w warunkach wolnego wyboru u szczurów wysoko preferujących alkohol jego spożywanie zwiększa poziom pozakomórkowej acetylocholiny w polu brzusznym nakrywki oraz stymuluje uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym przegrody. Autorzy nie wykluczają, że wzrost stężenia acetylocholiny i dopaminy to, być może, procesy równoległe, jednak według nich istnieje silna korelacja pomiędzy oddziaływaniem acetylocholiny z receptorami nikotynowymi w polu brzusznym nakrywki a aktywacją układu nagrody [30]. Obecny stan wiedzy pozwala stwierdzić, że cholinergiczne receptory nikotynowe są ważnym pośrednikiem w działaniu etanolu i mogą stanowić
96
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101
cel poszukiwań nowych leków w terapii uzależnienia od tej substancji. Szczególnie duży potencjał badacze dostrzegają w wareniklinie, która jest już z powodzeniem stosowana w terapii uzależnienia od tytoniu. Profil farmakologiczny warenikliny został wstępnie poznany. Jest ona częściowym agonistą neuronalnych receptorów nikotynowych a4b2 o dużym powinowactwie do tego podtypu receptorów. Ponadto jest pełnym agonistą receptorów nikotynowych a7 i a3b4 oraz częściowym agonistą receptorów nikotynowych a3b2 i a6 [31]. Znane są również mechanizmy odpowiadające za skuteczność kliniczną warenikliny w leczeniu uzależnienia od tytoniu. W wyniku częściowej aktywacji receptorów nikotynowych a4b2 zapewnione zostaje w układzie nagrody niskie stężenie dopaminy, wystarczające do złagodzenie głodu nikotynowego oraz objawów abstynencyjnych. Z kolei, duże powinowactwo warenikliny do tych receptorów zapobiega ich aktywowaniu przez nikotynę i tym samym zmniejsza działanie nagradzające po zapaleniu papierosa [11, 12, 14]. Wareniklina zmniejsza również spożycie alkoholu zarówno u zwierząt doświadczalnych [15], jak i u ludzi [16]. Badania przedkliniczne Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych mających na celu ustalenie wpływu warenikliny na spożycie alkoholu. Zaobserwowano, że wareniklina zmniejsza jego dobrowolne spożycie przez gryzonie w warunkach wolnego wyboru pomiędzy wodą a alkoholem [15, 24, 27, 32]. Ponadto, zmniejsza częstotliwość zachowań, które szczury nauczyły się kojarzyć z przyjęciem dawki etanolu. Do zachowań tych należy naciskanie dźwigni uruchamiającej podajnik z alkoholem [15, 33, 34] oraz sytuowanie nosa w odpowiednio zaprojektowanym otworze komory, po którym następuje przyjęcie dawki alkoholu [35]. Można więc przypuszczać, że wareniklina zmniejsza motywację do poszukiwania substancji uzależniającej. Nasuwa się zatem pytanie, czy działanie warenikliny jest wynikiem specyficznej interakcji leku z alkoholem czy odzwierciedla jedynie ogólny wpływ terapii na zachowanie zwierząt. Wyniki większości badań wskazują, że wareniklina specyficznie hamuje poszukiwanie alkoholu [15, 35, 36]. Jak sugerują Ginsburg i Lamb [34] wykazana selektywność działania warenikliny może zależeć od warunków przeprowadzania doświadczenia. W momencie kiedy szczury miały równoczesny wybór między
dźwignią uruchamiającą podajnik z alkoholem a dźwignią uwalniającą peletki z pokarmem, wareniklina w podobnym stopniu zmniejszała liczbę naciśnięć na obie dźwignie [34]. Innego rodzaju badania przeprowadzono na zwierzętach naczelnych, pawianach, posługując się tzw. łańcuchowym rozkładem wzmacniania [36]. W tym doświadczeniu zwierzęta przechodzą przez kolejne etapy wzmocnienia, aby dopiero w ostatniej fazie eksperymentu, po odpowiedniej liczbie naciśnięć na dźwignię, uzyskać dawkę etanolu. Dzięki tak zaprojektowanemu badaniu można wyodrębnić etap intensywnego poszukiwania substancji uzależniającej, jak również etap kompulsywnego picia przy pierwszym kontakcie z etanolem, a tym samym dokładniej naśladować fazy uzależnienia występujące u ludzi. Zaobserwowano, że podanie warenikliny przed rozpoczęciem procedury „łańcuchowego rozkładu wzmocnienia” sprawiało, że zwierzęta później i z mniejszą częstotliwością naciskały na dźwignię. Ponadto wareniklina zmniejszała ilość spożywanego przez nie alkoholu podczas pierwszego kompulsywnego picia oraz skracała czas jego trwania [36]. W leczeniu uzależnień ważne jest nie tylko zaprzestanie przyjmowania używki, ale również zapobieganie nawrotom po okresie abstynencji. Chęć ponownego spożycia alkoholu może pojawić się pod wpływem czynników środowiskowych, które kojarzą się z alkoholem [37]. Wouda i wsp. [35] przeprowadzili doświadczenie, w którym szczury zostały nauczone samopodawania alkoholu w obecności sygnałów świetlnych i dźwiękowych, po czym oduczono ich tych zachowań poprzez umieszczanie w tej samej komorze treningowej, ale bez towarzyszących bodźców oraz bez możliwości przyjęcia etanolu. Okazało się, że przy powtórnej ekspozycji na światło, dźwięk oraz niewielką ilość alkoholu, dającą jedynie odczucia sensoryczne, wareniklina istotnie zmniejszała ryzyko ponownego poszukiwania substancji uzależniającej [35]. Podobnie w innych badaniach eksperymentalnych wareniklina modulowała proces nawrotu uzależnienia. Jej wcześniejsze podanie zapobiegało efektowi zwiększonego spożycia alkoholu po okresie wymuszonej abstynencji, jak również zmniejszało preferencję etanolu [38]. Dotychczas jednak nie wyjaśniono mechanizmu pozwalającego zrozumieć, w jaki sposób wareniklina może zmniejszać spożycie alkoholu. Badano jej wpływ na funkcjonowanie układu nagrody – najważniejszego układu zaangażowanego w rozwój uzależnień. Stwierdzono, że jednorazowe podanie
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101
szczurom warenikliny znacząco zwiększało poziom dopaminy w jądrze półleżącym przegrody zarówno tych zwierząt, które nie spożywały wcześniej alkoholu [39], jak i tych, które piły go przez długi czas [32]. Rozbieżności dotyczą sposobu, w jaki wareniklina może modulować uwalnianie dopaminy pod wpływem etanolu. Sam alkohol zwiększał uwalnianie dopaminy w układzie nagrody, natomiast przy łącznym podaniu warenikliny i etanolu jej stężenie pozostawało na takim samym poziomie jak po podaniu fizjologicznego roztworu soli i było znacząco niższe niż po samej wareniklinie lub samym etanolu [39]. Z drugiej strony, wielokrotne podawanie warenikliny nie zapobiegało wzrostowi stężenia dopaminy pod wpływem alkoholu, ale co ciekawe – znacznie łagodziło jej wzrost występujący przy równoczesnym zastosowaniu alkoholu i nikotyny [39]. Ponadto zaobserwowano, że przyjęcie etanolu przez szczury, które wcześniej miały podaną wareniklinę, powoduje znacząco większy wzrost poziomu dopaminy w jądrze półleżącym przegrody w porównaniu ze szczurami kontrolnymi, otrzymującymi roztwór soli [32]. Interpretacja powyższych wyników jest trudna, gdyż według autorów duży wpływ może mieć czas trwania terapii warenikliną, jak również rozdzielenie w czasie podania warenikliny i etanolu [32, 39]. W badaniu przeprowadzonym na genetycznie modyfikowanych myszach, pozbawionych podjednostki a4, wykazano, że jej obecność w receptorach nikotynowych jest konieczna do tego, aby wareniklina mogła zmniejszać ilość spożywanego alkoholu [40]. Podjednostki a7, b2 [24] oraz a5 receptorów nikotynowych [27] wydają się nie uczestniczyć w mechanizmie działania warenikliny odpowiedzialnym za zmniejszone spożycie alkoholu, zaobserwowano bowiem, że lek ten zmniejsza konsumpcję etanolu nawet u myszy pozbawionych tych podjednostek. Receptory nikotynowe a4b2 i a7, na które oddziałuje wareniklina, mają prawdopodobnie ważny udział w kształtowaniu pamięci oraz w procesie uczenia [17]. Żeby to potwierdzić, Gulick i Gould [41] zbadali wpływ warenikliny na zdolność uczenia się u myszy szczepu C57BL/6. Kilkukrotne kojarzenie sygnału dźwiękowego ze wstrząsem elektrycznym sprawiło, że bodźce początkowo neutralne – dźwięk i otoczenie – stały się dla myszy bodźcami awersyjnymi, przepowiadającymi narażenie na prąd elektryczny. Etanol zaburzał taki proces nauki i myszy mniej intensywnie reagowały na dźwięk i środowisko
97
komory treningowej. Zaobserwowano, że wcześniejsze podanie warenikliny zapobiegało niekorzystnemu działaniu etanolu i przywracało prawidłowe procesy poznawcze, co może okazać się szczególnie korzystne w leczeniu uzależnienia od alkoholu. Ponadto, wydaje się, że wareniklina może nasilać nieprzyjemne efekty działania alkoholu, wzmagając ataksję po jego spożyciu oraz wydłużając czas trwania sedacji poalkoholowej, co może zniechęcać do jego ponownego przyjęcia [42]. Nie stwierdzono natomiast wpływu warenikliny na farmakokinetykę etanolu [24, 41]. Badania kliniczne Wstępne badania kliniczne oceniające wpływ warenikliny na spożycie alkoholu przeprowadzono w warunkach laboratoryjnych z udziałem dwudziestu osób palących tytoń i pijących znaczne ilości alkoholu, ale nie będących od niego uzależnionych. Pacjentów losowo podzielono na dwie grupy, z których jedna przyjmowała wareniklinę w stopniowo zwiększających się dawkach aż do uzyskania stabilnego stężenia leku we krwi, natomiast druga otrzymywała placebo w identycznej postaci farmaceutycznej. Po siedmiu dniach, zgodnie z projektem badania, wszyscy uczestnicy spożyli alkohol w dawce 0,3 g/kg. Okazało się, że wareniklina zmniejszała głód alkoholowy, który pojawiał się po spożyciu etanolu u pacjentów przyjmujących placebo, a dodatkowo zmniejszała ilość alkoholu wypijanego w czasie następnych dwóch godzin wolnego dostępu do napojów alkoholowych [16]. Kolejne badania kliniczne potwierdziły łagodzenie objawów głodu alkoholowego przez wareniklinę [43–46]. Jego nasilenie mierzono przy użyciu Skali Picia Obsesyjno-Kompulsyjnego (OCDS) [43, 46] oraz Skali Głodu Alkoholu (PENN) [44, 45]. Co więcej, stwierdzono, że nasilenie głodu alkoholowego wpływa na ilość spożytych napojów alkoholowych [16, 44, 47]. Przypuszczalnie poprzez redukcję głodu alkoholowego wareniklina może przyczyniać się do zmniejszenia spożycia etanolu. W kolejnym badaniu klinicznym zaobserwowano, że dzięki 12-tygodniowej terapii warenikliną pacjenci palący papierosy i pijący w sposób ryzykowny alkohol zaczęli spożywać mniejsze jego ilości tygodniowo i ostatecznie pili mniej w trakcie całego okresu leczenia [47]. Zmniejszone spożycie zostało dodatkowo potwierdzone badaniem zawartości w moczu glukuronidu etylu, obiektywnego markera spożycia
98
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101
alkoholu. Istotny w interpretacji wyników jest również fakt, że pacjenci uczestniczący w badaniu nie chcieli leczyć się z powodu nadużywania alkoholu i nie zachęcano ich do zaprzestania picia [47]. Obiecujące wyniki tych badań skłoniły badaczy do podjęcia kolejnych prac nad ewentualnym zastosowaniem warenikliny w terapii zespołu uzależnienia od alkoholu. W wieloośrodkowym, 13-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą zaobserwowano u pacjentów uzależnionych od alkoholu, przyjmujących wareniklinę, mniejszy tygodniowy odsetek dni intensywnego picia, a także mniejsze dzienne spożycie alkoholu oraz mniejszy udział dni bardzo intensywnego picia [44]. Takiego korzystnego działania warenikliny nie obserwowano w krótkotrwałej, dwutygodniowej terapii [46]. Z obserwacji wynika, że około 80% osób uzależnionych od alkoholu pali tytoń [48], a współwystępowanie obu tych uzależnień jest uwarunkowane biologicznie [9]. Podjęto więc próby zbadania, czy wareniklina zmniejsza spożycie alkoholu jedynie wśród osób palących czy też korzyści z jej stosowania mogą odnosić również osoby niepalące. Pierwsze badania kliniczne, mające na celu określenie wpływu warenikliny na konsumpcję etanolu, uwzględniały jedynie pacjentów, którzy jednocześnie nadużywali alkoholu i palili tytoń [16, 43, 47]. Wareniklina jest bowiem lekiem zarejestrowanym w leczeniu uzależnienia od tytoniu i z obawy o bezpieczeństwo pacjentów nie stosowano jej u osób niepalących papierosów [16]. Badanie, w którym, obok pacjentów palących tytoń, uczestniczyły osoby niepalące, po raz pierwszy przeprowadzili Litten i wsp. [44]. Okazało się, że wareniklina, w porównaniu z placebo, zmniejszała tygodniowy odsetek dni intensywnego picia zarówno wśród osób palących, jak i niepalących, co świadczyło o możliwości jej wykorzystania w terapii zespołu uzależnienia od alkoholu również u osób nieuzależnionych od tytoniu. Niestety, w następnych badaniach zaobserwowano, że wareniklina zmniejszała prawdopodobieństwo epizodów intensywnego picia jedynie wśród osób palących tytoń [45]. Z tego względu terapia warenikliną powinna być skierowana przede wszystkim do pacjentów ze współistniejącym uzależnieniem od alkoholu i tytoniu. Wareniklina niewątpliwie może zmniejszać spożycie alkoholu, ale dotychczas nie zaobserwowano, aby ułatwiała pacjentom całkowite powstrzymanie się od picia, mierzone przez liczbę dni abstynencji alkoholowej [44, 46, 47] oraz odsetek osób utrzymujących
abstynencję alkoholową [44]. Według Mitchella i wsp. [47] może to być związane z mechanizmem działania warenikliny – nie zapobiega ona rozpoczęciu picia alkoholu, ale zmniejsza chęć do dalszej konsumpcji. Jest to zgodne z wcześniejszymi badaniami, w których zaobserwowano, że wareniklina zmniejsza działanie nagradzające pierwszego spożytego napoju alkoholowego [16]. Z kolei innym wyjaśnieniem może być nasilanie przez wareniklinę awersyjnego działania alkoholu i w ten sposób zniechęcanie do jego spożywania [43, 49]. Wareniklina nasila bowiem subiektywne odczucie sedacji poalkoholowej [43], a u osób nieuzależnionych, pijących duże ilości alkoholu oraz palących do pięciu papierosów dziennie, jednorazowa dawka warenikliny (2 mg) przyczynia się do zwiększenia dysforii po spożyciu alkoholu [49]. Pierwsze doniesienia dotyczące bezpieczeństwa warenikliny wykazywały, że jest ona dobrze tolerowana przez pacjentów [11, 12]. Niestety, już w rok po wprowadzeniu jej na rynek zaczęto zgłaszać przypadki występowania myśli i zachowań samobójczych, które mogły być związane z terapią warenikliną [14]. W tej sytuacji pacjenci stosujący wareniklinę powinni być monitorowani pod kątem występowania zaburzeń psychicznych [50]. Podczas badań klinicznych, oceniających wpływ warenikliny na spożycie alkoholu, działaniami niepożądanymi, które pojawiały się częściej w badanej grupie niż w kontrolnej były nudności [43, 44, 49], zaparcia [44], nietypowe sny [44] oraz bóle głowy [46]. Zdarzały się przypadki zaburzeń nastroju, takie jak agresja, złość [47], niepokój [45], a nawet śmierć samobójcza [44]. Nie wiadomo jednak, czy te zaburzenia były wynikiem przyjmowania warenikliny. Co ważne, we wszystkich analizowanych badaniach wykluczono udział pacjentów cierpiących na poważne choroby psychiczne [16, 43–47, 49]. Według niektórych danych myśli i zachowania samobójcze, kojarzone ze stosowaniem warenikliny, pojawiały się również u osób, które w przeszłości nie wykazywały zaburzeń psychicznych [50]. Podsumowanie Neuronalne receptory nikotynowe regulują wiele aspektów spożywania alkoholu oraz rozwoju uzależnienia. Są zaangażowane zarówno w regulację ilości konsumowanego alkoholu, jak i sedację poalkoholową, procesy poznawcze oraz złożony proces nawrotu picia. Wareniklina, która oddziałuje
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101
na receptory nikotynowe, może okazać się skuteczna w leczeniu uzależnienia od alkoholu. Badania przedkliniczne, a także kliniczne wykazały, że lek ten zmniejsza spożycie alkoholu, co może być wynikiem łagodzenia objawów głodu alkoholowego oraz zmniejszenia motywacji do jego poszukiwania. Jak wynika z dotychczasowych badań, wareniklina nie zapewnia większej liczby dni abstynencji alkoholowej ani nie powoduje, że zwiększa się liczba osób utrzymujących abstynencję, ale za to zniechęca do dalszej konsumpcji alkoholu, prawdopodobnie przez zmniejszanie jego wartości nagradzającej. Wareniklina, stosowana do tej pory w terapii uzależnienia od tytoniu, może być szczególnie trafnym wyborem w grupie pacjentów ze współistniejącym uzależnieniem od alkoholu i tytoniu, zwłaszcza że powszechne jest równoczesne nadużywanie obu tych substancji. Ograniczeniem natomiast może być związane z warenikliną ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych, co wymaga szczególnej ostrożności w przypadku stosowania jej w nowej populacji pacjentów. Wkład pracy autorów/Authors’ contributions Według kolejności/According to order. Nie występują zjawiska ghostwriting i guest authorship/No ghostwriting and guest authorship declared. Konflikt interesów/Conflict of interest Nie występuje/None declared. Finansowanie/Financial support Nie występuje/None declared. Etyka/Ethics Treści przedstawione w pracy są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej odnoszącymi się do badań z udziałem ludzi, dyrektywami EU dotyczącymi ochrony zwierząt używanych do celów naukowych, ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych oraz z zasadami etycznymi określonymi w Porozumieniu z Farmington w 1997 roku. The work described in this article has been carried out in accordance with the Code of Ethics of the
99
World Medical Association (Declaration of Helsinki) on medical research involving human subjects, EU Directive (210/63/EU) on protection of animals used for scientific purposes, Uniform Requirements for manuscripts submitted to biomedical journals, and the ethical principles defined in the Farmington Consensus of 1997.
Piśmiennictwo/References [1] Rehm J. The risks associated with alcohol use and alcoholism. Alcohol Res Health 2011;34(2):135–43. [2] World Health Organization (2015) World Health Statistics 2015. 101-11. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/ 170250/1/9789240694439_eng.pdf (available 21.03.2016). [3] Williams SH. Medications for treating alcohol dependence. Am Fam Physician 2005;72(9):1775–80. [4] Franck J, Jayaram-Lindström N. Pharmacotherapy for alcohol dependence: status of current treatments. Curr Opin Neurobiol 2013;23(4):692–9. [5] Chatterjee S, Bartlett SE. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors as pharmacotherapeutic targets for the treatment of alcohol use disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 2010;9(1):60–76. [6] Hendrickson LM, Guildford MJ, Tapper AR. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors: common molecular substrates of nicotine and alcohol dependence. Front Psychiatry 2013;4(29):1–16. [7] Rahman S, Engleman EA, Bell RL. Nicotinic receptor modulation to treat alcohol and drug dependence. Front Neurosci 2015;8(426):1–11. [8] Falk DE, Yi HY, Hiller-Sturmhöfel S. An epidemiologic analysis of co-occurring alcohol and tobacco use and disorders: findings from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. Alcohol Res Health 2006;29(3):162–71. [9] Wnorowska A, Mika K, Podgórska A, Wojnar M. Biologiczne mechanizmy współwystępowania uzależnienia od alkoholu i nikotyny. Alkoholizm i Narkomania 2011;24(3):215–33. [10] Davis TJ, de Fiebre CM. Alcohol's actions on neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Alcohol Res Health 2006;29(3):179–85. [11] Fagerström K, Hughes J. Varenicline in the treatment of tobacco dependence. Neuropsychiatr Dis Treat 2008;4 (2):353–63. [12] Jiménez-Ruiz C, Berlin I, Hering T. Varenicline: a novel pharmacotherapy for smoking cessation. Drugs 2009;69 (10):1319–38. [13] Ebbert JO, Wyatt KD, Hays JT, Klee EW, Hurt RD. Varenicline for smoking cessation: efficacy, safety, and treatment recommendations. Patient Prefer Adherence 2010;4:355–62. [14] Williams JM, Steinberg MB, Steinberg ML, Gandhi KK, Ulpe R, Foulds J. Varenicline for tobacco dependence: panacea or plight? Expert Opin Pharmacother 2011;12(11):1799–812. [15] Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, selectively
100
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101 decreases ethanol consumption and seeking. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104(30):12518–23. McKee SA, Harrison EL, O’Malley SS, Krishnan-Sarin S, Shi J, Tetrault JM, et al. Varenicline reduces alcohol self-administration in heavy-drinking smokers. Biol Psychiatry 2009;66(2):185–90. Levin ED. Complex relationships of nicotinic receptor actions and cognitive functions. Biochem Pharmacol 2013;86(8):1145–52. Ortells MO, Arias HR. Neuronal networks of nicotine addiction. Int J Biochem Cell Biol 2010;42(12): 1931–5. Farook JM, Lewis B, Gaddis JG, Littleton JM, Barron S. Effects of mecamylamine on alcohol consumption and preference in male C57BL/6J mice. Pharmacology 2009;83(6):379–84. Hendrickson LM, Zhao-Shea R, Tapper AR. Modulation of ethanol drinking-in-the-dark by mecamylamine and nicotinic acetylcholine receptor agonists in C57BL/6J mice. Psychopharmacology (Berl) 2009;204 (4):563–72. Sharma R, Sahota P, Thakkar MM. Nicotine administration in the cholinergic basal forebrain increases alcohol consumption in C57BL/6J mice. Alcohol Clin Exp Res 2014;38(5):1315–20. Chatterjee S, Steensland P, Simms JA, Holgate J, Coe JW, Hurst RS, et al. Partial agonists of the a3b4* neuronal nicotinic acetylcholine receptor reduce ethanol consumption and seeking in rats. Neuropsychopharmacol 2011;36(3):603–15. Rezvani AH, Slade S, Wells C, Petro A, Lumeng L, Li TK, et al. Effects of sazetidine-A, a selective alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor desensitizing agent on alcohol and nicotine self-administration in selectively bred alcohol-preferring (P) rats. Psychopharmacology (Berl) 2010;211(2):161–74. Kamens HM, Andersen J, Picciotto MR. Modulation of ethanol consumption by genetic and pharmacological manipulation of nicotinic acetylcholine receptors in mice. Psychopharmacology (Berl) 2010;208(4):613–26. Cardoso RA, Brozowski SJ, Chavez-Noriega LE, Harpold M, Valenzuela CF, Harris RA. Effects of ethanol on recombinant human neuronal nicotinic acetylcholine receptors expressed in Xenopus oocytes. J Pharmacol Exp Ther 1999;289(2):774–80. Gallego X, Ruiz-Medina J, Valverde O, Molas S, Robles N, Sabrià J, et al. Transgenic over expression of nicotinic receptor alpha 5, alpha 3, and beta 4 subunit genes reduces ethanol intake in mice. Alcohol 2012;46 (3):205–15. Santos N, Chatterjee S, Henry A, Holgate J, Bartlett SE. The a5 neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit plays an important role in the sedative effects of ethanol but does not modulate consumption in mice. Alcohol Clin Exp Res 2013;37(4):655–62. Kamens HM, Hoft NR, Cox RJ, Miyamoto JH, Ehringer MA. The a6 nicotinic acetylcholine receptor subunit influences ethanol-induced sedation. Alcohol 2012;46 (5):463–71. Feduccia AA, Chatterjee S, Bartlett SE. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors: neuroplastic changes underlying alcohol and nicotine addictions. Front Mol Neurosci 2012;5(83):1–18.
[30] Larsson A, Edström L, Svensson L, Söderpalm B, Engel JA. Voluntary ethanol intake increases extracellular acetylcholine levels in the ventral tegmental area in the rat. Alcohol Alcohol 2005;40(5):349–58. [31] Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. Varenicline is a partial agonist at alpha4beta2 and a full agonist at alpha7 neuronal nicotinic receptors. Mol Pharmacol 2006;70(3):801–5. [32] Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. Varenicline decreases ethanol intake and increases dopamine release via neuronal nicotinic acetylcholine receptors in the nucleus accumbens. Br J Pharmacol 2014;171 (14):3420–31. [33] Bito-Onon JJ, Simms JA, Chatterjee S, Holgate J, Bartlett SE. Varenicline, a partial agonist at neuronal nicotinic acetylcholine receptors, reduces nicotine-induced increases in 20% ethanol operant self-administration in Sprague-Dawley rats. Addict Biol 2011;16(3):440–9. [34] Ginsburg BC, Lamb RJ. Effects of varenicline on ethanol- and food-maintained responding in a concurrent access procedure. Alcohol Clin Exp Res 2013;37 (7):1228–33. [35] Wouda JA, Riga D, De Vries W, Stegeman M, van Mourik Y, Schetters D, et al. Varenicline attenuates cue-induced relapse to alcohol, but not nicotine seeking, while reducing inhibitory response control. Psychopharmacology (Berl) 2011;216(2):267–77. [36] Kaminski BJ, Weerts EM. The effects of varenicline on alcohol seeking and self-administration in baboons. Alcohol Clin Exp Res 2014;38(2):376–83. [37] Weiss F. Advances in Animal Models of Relapse for Addiction Research. W: Advances in the Neuroscience of Addiction; 2nd edition, 2010. Chapter 1. [38] Sajja RK, Rahman S. Nicotinic receptor partial agonists modulate alcohol deprivation effect in C57BL/6J mice. Pharmacol Biochem Behav 2013;110:161–7. [39] Ericson M, Löf E, Stomberg R, Söderpalm B. The smoking cessation medication varenicline attenuates alcohol and nicotine interactions in the rat mesolimbic dopamine system. J Pharmacol Exp Ther 2009;329 (1):225–30. [40] Hendrickson LM, Zhao-Shea R, Pang X, Gardner PD, Tapper AR. Activation of alpha4* nAChRs is necessary and sufficient for varenicline-induced reduction of alcohol consumption. J Neurosci 2010;30(30):10169–76. [41] Gulick D, Gould TJ. Varenicline ameliorates ethanolinduced deficits in learning in C57BL/6 mice. Neurobiol Learn Mem 2008;90(1):230–6. [42] Kamens HM, Andersen J, Picciotto MR. The nicotinic acetylcholine receptor partial agonist varenicline increases the ataxic and sedative-hypnotic effects of acute ethanol administration in C57BL/6J mice. Alcohol Clin Exp Res 2010;34(12):2053–60. [43] Fucito LM, Toll BA, Wu R, Romano DM, Tek E, O’Malley SS. A preliminary investigation of varenicline for heavy drinking smokers. Psychopharmacology (Berl) 2011;215(4):655–63. [44] Litten RZ, Ryan ML, Fertig JB, Falk DE, Johnson B, Dunn KE, et al. A double-blind, placebo-controlled trial assessing the efficacy of varenicline tartrate for alcohol dependence. J Addict Med 2013;7(4):277–86. [45] Plebani JG, Lynch KG, Rennert L, Pettinati HM, O’Brien CP, Kampman KM. Results from a pilot clinical
N. Obsada, J. Zalewska-Kaszubska / Alcoholism and Drug Addiction 29 (2016) 93–101 trial of varenicline for the treatment of alcohol dependence. Drug Alcohol Depend 2013;133(2):754–8. [46] Schacht JP, Anton RF, Randall PK, Li X, Henderson S, Myrick H. Varenicline effects on drinking, craving and neural reward processing among non-treatmentseeking alcohol-dependent individuals. Psychopharmacology (Berl) 2014;231(18):3799–807. [47] Mitchell JM, Teague CH, Kayser AS, Bartlett SE, Fields HL. Varenicline decreases alcohol consumption in heavy-drinking smokers. Psychopharmacology (Berl) 2012;223(3):299–306.
101
[48] Romberger DJ, Grant K. Alcohol consumption and smoking status: the role of smoking cessation. Biomed Pharmacother 2004;58(2):77–83. [49] Childs E, Roche DJ, King AC, de Wit H. Varenicline potentiates alcohol-induced negative subjective responses and offsets impaired eye movements. Alcohol Clin Exp Res 2012;36(5):906–14. [50] Food and Drug Administration (2009) Drug safety newsletter. 2(1). http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ DrugSafety/DrugSafetyNewsletter/ucm107318.pdf (available 21.03.2016).