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WITHDRAWN: La enfermedad pulmonar obstructiva crónica como factor de riesgo cardiovascular
+Model APRIM-753; No. of Pages 5
ARTICLE IN PRESS
Aten Primaria. 2012;xxx(xx):xxx---xxx
Atención Primaria www.elsevier.es/ap
ARTÍCULO ESPECIAL
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica como factor de riesgo cardiovascular Javier de Miguel Diez a,∗ , Liliana Morán Caicedo a , Paula Rodríguez Rodríguez a , Maria Carmen Juárez Morales a , Luis Puente Maestu a y Luis Álvarez-Sala Walther b a b
Servicio de Neumología, Hospital General Universitario Gregorio Mara˜ nón, Universidad Complutense, Madrid, Espa˜ na Servicio de Medicina Interna, Hospital General Universitario Gregorio Mara˜ nón, Universidad Complutense, Madrid, Espa˜ na
Recibido el 16 de noviembre de 2011; aceptado el 9 de enero de 2012
PALABRAS CLAVE Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; Tabaco; Inflamación sistémica; Riesgo cardiovascular
KEYWORDS Chronic obstructive pulmonary disease; Tobacco; Systemic inflammation; Cardiovascular risk
∗
Resumen Entre las comorbilidades que se asocian a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con una mayor frecuencia se encuentran los acontecimientos cardiovasculares. Se considera que el consumo de tabaco es el principal factor de riesgo que comparten ambos procesos patológicos. Sin embargo, existen otros determinantes como la inflamación sistémica, el estrés oxidativo, la hipoxemia, la disfunción endotelial y la propia edad, que podrían ser también mecanismos etiopatogénicos comunes. La enfermedad cardiovascular incluye un amplio espectro de trastornos, entre los que se encuentran la enfermedad arterial coronaria, la insuficiencia cardiaca, las arritmias y la disfunción ventricular derecha. Estos procesos pueden llegar a complicar el curso clínico de los pacientes con EPOC y afectar de una manera clara a su supervivencia. Desde el punto de vista terapéutico se ha se˜ nalado que el tratamiento conjunto de la EPOC y las enfermedades cardiovasculares podría acompa˜ narse de una mejoría de la morbimortalidad en los pacientes con ambas enfermedades. Sin embargo, dado que la evidencia disponible en la actualidad es aún insuficiente, solo se recomienda su empleo en los pacientes con EPOC cuando exista indicación para su uso, de acuerdo con las guías actuales de práctica clínica. © 2011 Elsevier Espa˜ na, S.L. Todos los derechos reservados.
COPD as a cardiovascular risk factor Abstract Cardiovascular events are amongst the most frequent comorbidities associated with chronic pulmonary obstructe disease (COPD). It is believed that smoking is the main risk factor shared by both diseases. However, there are other determining factors, such as the inflammatory system, oxidative stress, hpoxaemia, endotheleal dysfunction, and age itself, that could also be common aetio-pathogenic mechanisms. Cardiovascular disease includes a wide spectrum of diseases, including, coronary artery disease, heart failure, arrhythmias, and right ventricular function. These processes can complicate the clinical course of patients with COPD and have a clear effect on their survival.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. de Miguel Diez).
na, S.L. Todos los derechos reservados. 0212-6567/$ – see front matter © 2011 Elsevier Espa˜ doi:10.1016/j.aprim.2012.01.002
Cómo citar este artículo: De Miguel Diez J, et al. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica como factor de riesgo cardiovascular. Aten Primaria. 2012. doi:10.1016/j.aprim.2012.01.002
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J. de Miguel Diez et al It has been shown, from a therapeutic point of view, that the combined treatment of COPD and cardiovascular diseases could lead to an improvement in the morbidity and mortality in patients with both diseases. However, given that there is still insufficient evidence, its use in patients with COPD can only be recommended when there is an indication for its use, in accordance with the current clinical practice guidelines. © 2011 Elsevier Espa˜ na, S.L. All rights reserved.
Introducción El documento de consenso de la European Respiratory Society (ERS) y de la American Thoracic Society (ATS)1 , establece que la EPOC es una enfermedad prevenible y tratable, caracterizada por una limitación al flujo áereo que no es completamente reversible. La obstrucción al flujo aéreo es generalmente progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria anormal a partículas nocivas o gases, siendo el principal causante el humo del tabaco. La Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)2 a˜ nade que esta enfermedad se acompa˜ na de algunos efectos significativos extrapulmonares que pueden contribuir a la gravedad en determinados pacientes. Por otra parte, en la recomendación de la Sociedad Espa˜ nola de Neumología y Cirugía de Tórax (SEPAR) y de la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT)3 , se especifica que la obstrucción al flujo aéreo se define por la espirometría cuando el cociente volumen espiratorio forzado en el primer segundo/capacidad vital forzada (FEV1 /FVC) tras la administración de un broncodilatador es menor de 0,7 (o se encuentra por debajo del límite inferior de la normalidad en personas mayores de 60 a˜ nos). Recientemente se ha propuesto redefinir la EPOC como un síndrome inflamatorio sistémico, dado que cada vez existe más evidencia de su efecto, no solo local sino también sistémico, asociado a otras enfermedades crónicas4 . La comorbilidad tiene una gran trascendencia en la evolución y pronóstico de esta enfermedad. No solo contribuye a aumentar su repercusión social y su coste económico, sino que también es un factor pronóstico de mortalidad en los pacientes en los que existe. De hecho, se ha demostrado que, además de la insuficiencia respiratoria, la cardiopatía isquémica y las neoplasias son causas frecuentes por las que fallecen estos individuos. La cuestión que se plantea ahora es si existe una patogenia común entre estos procesos o se trata de trastornos asociados.
Evidencias de la asociación entre EPOC y riesgo cardiovascular En los pacientes con EPOC se ha encontrado una mayor prevalencia de acontecimientos cardiovasculares. Soriano et al.5 demostraron, en individuos con una EPOC de reciente diagnóstico, que el riesgo relativo de presentar enfermedad cardiovascular (angina o infarto de miocardio) era más alto que en los controles sin EPOC. En otro estudio en el que se evaluó la comorbilidad en una muestra de 200 pacientes con EPOC con otros tantos controles, se observó que los primeros
tenían un promedio de 3,7 enfermedades crónicas médicas, frente a 1,8 en los controles6 . La pérdida de función pulmonar en estos pacientes se relaciona con un mayor número de acontecimientos cardiovasculares. La relación entre la EPOC y las enfermedades cardiovasculares se encuentra presente incluso en pacientes con una obstrucción leve o moderada al flujo aéreo. Así, peque˜ nas disminuciones del flujo respiratorio pueden incrementar de 2 a 3 veces la morbimortalidad cardiovascular7 . En este sentido, se ha demostrado que el FEV1 es un factor predictor del riesgo cardiovascular independiente del tabaquismo, y que está implicado en la mortalidad por todas las causas, incluidas las de origen cardiovascular8 . Así se ha demostrado que, por cada descenso de su valor en un 10%, se produce un aumento del 14% en la mortalidad global y del 28% en la mortalidad cardiovascular9 . La disminución del cociente FEV1 /FVC, un marcador mucho más específico de limitación al flujo aéreo, ha demostrado también que es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de accidentes coronarios10 .
Mecanismos implicados La inflamación no es solo un factor etiológico primordial en el desarrollo de la EPOC, sino que también se reconoce como un elemento fisiopatológico importante en el desarrollo de arteriosclerosis (fig. 1)11 . En los pacientes con EPOC se encuentran con frecuencia marcadores séricos que parecen indicar la presencia de una inflamación sistémica12 . Así, se ha observado que la determinación sérica de la proteína C Inflamación pulmonar en la EPOC
Inflamación aguda
GM-CSF
IL-6
Neutrófilos
Fibrinógeno
Inflamación
Inflamación crónica
Alteración del sistema nervioso autónomo
TNF-α PCR
Arritmia cardiaca
Aterosclerosis
Coagulación
Figura 1 Mecanismos que contribuyen a la aparición de acontecimientos cardiovasculares en los pacientes con EPOC. GM-CSF: factor estimulante de granulocitos y macrófagos; IL-6: interleucina 6; PCR: proteína C reactiva; TNF-␣: factor de necrosis tumoral alfa.
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La enfermedad pulmonar obstructiva crónica como factor de riesgo cardiovascular reactiva (PCR) se encuentra elevada en estos sujetos, lo que duplica el riesgo de enfermedad cardiovascular al favorecer un determinado fenotipo proinflamatorio y proaterogénico, que es consecuencia del aumento de la expresión del receptor de la angiotensina-1 en las células musculares lisas, la proliferación y la producción de radicales libres13 . Además, se ha se˜ nalado que la PCR es un predictor de riesgo cardiovascular más potente incluso que los valores de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL)14 . La EPOC se asocia a un estrés oxidativo, tanto pulmonar como sistémico, que también puede desempe˜ nar un papel importante en la patogenia de la ateroesclerosis. Este mecanismo, al igual que la inflamación sistémica, aumenta durante las exacerbaciones, pudiendo ocasionar una inestabilidad de la placa de ateroma, con el consiguiente riesgo de rotura y efecto protrombótico, que favorece la aparición de un síndrome coronario14 . Otros mecanismos implicados en la comorbilidad cardiovascular en la EPOC serían la hipoxia (ya sea persistente en los casos de insuficiencia respiratoria o intermitente, por ejemplo durante el ejercicio o las exacerbaciones), los cambios en la rigidez vascular, la disfunción endotelial y el envejecimiento14 .
Acontecimientos cardiovasculares en la EPOC Las manifestaciones cardiacas en la EPOC son numerosas e incluyen la enfermedad arterial coronaria, la insuficiencia cardiaca, las arritmias cardiacas y la disfunción ventricular derecha. Estos procesos pueden llegar a complicar el curso clínico de los pacientes con EPOC y afectar de una manera clara a su supervivencia
Enfermedad arterial coronaria Se ha demostrado que existe una fuerte asociación entre la EPOC y la enfermedad arterial coronaria. A pesar de que la relación causal entre ambos procesos se ha atribuido clásicamente al consumo de tabaco, existen evidencias epidemiológicas que destacan la importancia de la inflamación sistémica en la patogenia de la formación de la placa de ateroma y la cardiopatía isquémica. Así, se ha demostrado que existe un incremento de los valores de PCR, un conocido marcador de inflamación sistémica, en los pacientes con EPOC, tanto en la fase estable como durante las exacerbaciones de la enfermedad. En este sentido, existen datos que se˜ nalan que el tratamiento con estatinas reduce la respuesta inflamatoria sistémica, como se demuestra por la disminución de la PCR. Además, se ha demostrado que el tratamiento con estos fármacos se asocia a una reducción significativa en la mortalidad de causa respiratoria después de una exacerbación de la EPOC, lo que apoya la importancia de la inflamación en esta enfermedad. Los pacientes con EPOC y enfermedad arterial coronaria deberían recibir tratamiento para ambas enfermedades, como si presentaran cualquiera de ellas por separado. Aunque en el pasado ha sido controvertido, el empleo de bloqueantes  cardioselectivos parece ser seguro, por lo que no deberían retirarse estos fármacos si se toleran bien, aun en presencia de una reagudización de la EPOC15 .
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Insuficiencia cardiaca El riesgo de presentar insuficiencia cardiaca en los pacientes con EPOC es 4,5 veces superior al de los individuos que no tienen esta enfermedad, tras hacer un ajuste por edad y factores de riesgo cardiovascular. Entre un 20 y un 32% de los pacientes con EPOC pueden llegar a presentar insuficiencia cardiaca. Distintos marcadores biológicos, entre los que se encuentran el péptido natriurético tipo B (BNP) y el fragmento N-terminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP), pueden aumentar la sensibilidad y la especificidad del propio juicio clínico a la hora de establecer el diagnóstico de insuficiencia cardiaca en los pacientes con EPOC. Su utilidad está basada en su elevado valor predictivo negativo, lo que permite la exclusión de la enfermedad cuando no se encuentran elevados. Por otra parte, la interpretación correcta de las técnicas de imagen (fundamentalmente el ecocardiograma) y de las pruebas de función pulmonar puede ayudar también a diagnosticar la concurrencia de ambos procesos16 . Hay pocas evidencias acerca del tratamiento combinado de la EPOC y la insuficiencia cardiaca. Lo que es incuestionable es que el tratamiento de cada uno de ellos puede influir en la evolución clínica del otro. Entre los fármacos para la EPOC que pueden influir en el pronóstico de la insuficiencia cardiaca se encuentran los agonistas de los receptores 2 -adrenérgicos. Sin embargo, aunque el uso de estos fármacos se ha relacionado con un aumento de la incidencia de insuficiencia cardiaca, en la actualidad no existe suficiente evidencia para contraindicarlos. Por otra parte, las metilxantinas deben utilizarse con precaución debido a que pueden provocar arritimias e insuficiencia cardiaca. También deberían emplearse con cuidado los corticoides orales, dado que pueden ocasionar retención hidrosalina11 . Entre los fármacos para la insuficiencia cardiaca que influyen en el pronóstico de la EPOC se encuentran los agentes bloqueadores beta. No obstante, en diversos estudios se ha demostrado que estos fármacos no modifican el FEV1 ni favorecen la aparición de exacerbaciones en los pacientes con EPOC, por lo que deberían administrarse siempre que estén indicados y sean bien tolerados, dado que el beneficio de su administración en estas circunstancias supera el riesgo potencial de deterioro de la función respiratoria. Por otra parte, en estos pacientes podrían utilizarse también los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II), dado que pueden favorecer un aumento de la supervivencia. Otra consideración a tener en cuenta en los paciente con EPOC es el riesgo de alcalosis metabólica derivado de la utilización continua de diuréticos, fundamentalmente los de asa, con el consiguiente aumento de la presión parcial de CO2 en sangre arterial15,16 .
Arritmias cardiacas En la EPOC existe un aumento del riesgo de aparición de arritmias cardiacas en comparación con la población general, sobre todo durante los periodos de exacerbación aguda. Entre los factores que influyen en su patogénesis se encuentran la hipoxemia, la acidosis y la reducción del FEV1 . Algunos factores empleados en el manejo de la EPOC
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pueden contribuir también al desarrollo de arritmias cardiacas, como los agonistas de los receptores 2 -adrenérgicos, las teofilinas y los corticoides orales11 .
Disfunción ventricular derecha La hipertensión pulmonar es una complicación frecuente en la historia natural de la EPOC, con una prevalencia de entre el 20 y el 30%. El grado de hipertensión pulmonar progresa a lo largo del tiempo y su gravedad se relaciona con el grado de obstrucción al flujo aéreo y el de alteración del intercambio gaseoso. No obstante, los incrementos en la presión arterial pulmonar tienden a ser, en general, de leves a moderados. Entre los factores que influyen en su desarrollo se encuentran la hipoxemia crónica y el remodelado vascular. La disminución de la retracción elástica del pulmón y la hiperinsuflación dinámica, consecuencias bien conocidas del enfisema grave, pueden ser también responsables del desarrollo de hipertensión pulmonar y de la consiguiente disfunción ventricular derecha. En cualquier caso, se ha demostrado que existe una relación inversa entre la medida de la presión en la arteria pulmonar mediante cateterismo derecho y la supervivencia de los pacientes con EPOC11 . En cuanto a las posibilidades terapéuticas, la oxigenoterapia limita la progresión de la hipertensión pulmonar en los pacientes hipoxémicos con EPOC. Entre los tratamientos farmacológicos se incluyen los diuréticos, que deben emplearse con precaución por el riesgo de alcalosis metabólica, y los agentes vasodilatadores, cuya utilidad no está claramente demostrada en estos enfermos11 .
Efectos del tratamiento El abandono del consumo de tabaco es una medida primordial en los pacientes con EPOC, dado que puede acompa˜ narse de una reducción de la mortalidad global, incluida la producida por la enfermedad cardiovascular. También es importante considerar la eficacia de la rehabilitación física en la EPOC, con independencia del estadio de gravedad de la enfermedad, ya que se ha demostrado que el ejercicio físico puede reducir algunos marcadores de inflamación sistémica como la PCR13 . Dentro del tratamiento farmacológico específico de la EPOC, los broncodilatadores se encuentran en el primer escalón, y van dirigidos al control sintomático y a la reducción de las exacerbaciones15 . A pesar de ello, su uso ha sido cuestionado por el riesgo de aparición de complicaciones cardiovasculares. Sin embargo, en algunos estudios recientes como el TORCH17 y el UPLIFT18 se ha demostrado la seguridad y la eficacia de los agonistas 2 -adrenérgicos y los anticolinérgicos en el tratamiento de la EPOC. Incluso se ha demostrado que el uso del tiotropio, un anticolinérgico de acción prolongada, consigue reducir la morbilidad cardiovascular y se asocia a una reducción significativa, tanto de la insuficiencia cardiaca como del infarto de miocardio18 . Algunos autores han propuesto que este efecto podría deberse a una reducción de la presión intratorácica, debido a la reducción de la hiperinsuflación, mejorando así el llenado ventricular. También la cirugía de reducción de volumen
pulmonar se ha asociado a cambios en la función cardiaca en los pacientes con enfisema grave14 . Partiendo del hecho de que la EPOC cursa con inflamación pulmonar y sistémica, se ha postulado que el tratamiento antiinflamatorio podría tener un cierto impacto en el riesgo cardiovascular. Sin embargo, aunque en algunos estudios se han descrito reducciones de marcadores inflamatorios como la PCR, e incluso disminución de episodios cardiovasculares, en la actualidad sigue habiendo controversia al respecto14 . De hecho, en un reciente ensayo clínico controlado con placebo, no se ha demostrado que los corticoides inhalados reduzcan la inflamación sistémica medida mediante la PCR o la interleucina 619 . En el estudio TORCH tampoco se evidenció que los corticoides inhalados tuvieran beneficio sobre la mortalidad17 . En relación con el tratamiento cardiovascular en la EPOC, se ha se˜ nalado que su optimización en los pacientes que comparten ambas enfermedades podría acompa˜ narse de una mejora de la morbimortalidad asociada. Debido a ello, en los últimos a˜ nos ha aumentado el interés por ciertos medicamentos como las estatinas, los IECA, los ARA-II y los bloqueantes . Así, por ejemplo, se ha puesto de manifiesto que las estatinas, los IECA y los ARA-II podrían tener un efecto cardiopulmonar beneficioso y mejorar así el pronóstico de los pacientes con EPOC. También se ha observado que las estatinas se asocian a una reducción de la mortalidad tras una exacerbación de la EPOC, y que podrían reducir la tasa de descenso de la función pulmonar. A pesar de todo, los resultados de estos estudios deben interpretarse con cautela, dado que presentan problemas metodológicos que limitan su aplicación en la práctica clínica. Se necesitan, por lo tanto, estudios controlados que permitan establecer su utilidad real. Mientras tanto, solo debe recomendarse su empleo cuando el paciente con EPOC presente una enfermedad asociada en la que su uso está indicado13,14 . Respecto a la utilidad de los bloqueantes  selectivos, se ha se˜ nalado que pueden tener efectos beneficiosos en pacientes con EPOC y enfermedad cardiovascular. Así, se ha demostrado que estos fármacos pueden reducir el riesgo de exacerbaciones y aumentar la supervivencia de estos pacientes20 .
Conclusiones Las enfermedades cardiovasculares constituyen una de las principales causas de morbimortalidad en los pacientes con EPOC. Se ha demostrado que los pacientes con EPOC que tienen una cardiopatía asociada presentan una mayor severidad de su enfermedad y una peor calidad de vida, consumen más recursos sanitarios y suponen un mayor coste sanitario, en comparación con los pacientes con EPOC que no tienen cardiopatías asociadas21 . Los facultativos que atienden a estos enfermos deberían adoptar una visión integral que les ayude a familiarizarse con el manejo de ambas enfermedades y a identificarlas de forma temprana, para llegar a optimizar el control, tanto respiratorio como cardiovascular. Todo ello redundará en una reducción de la morbimortalidad que presentan estos pacientes.
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La enfermedad pulmonar obstructiva crónica como factor de riesgo cardiovascular
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía 1. Celli BR, MacNee W. ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patient with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004;23:932---46. 2. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:532---55. 3. Peces-Barba G, Barberá JA, Agustí A, Casanova C, Casas A, Izquierdo JL, et al. Guía clínica SEPAR-ALAT de diagnóstico y tratamiento de la EPOC. Arch Bronconeumol. 2008;44:271---81. 4. Calle Rubio M. Comorbilidad en la EPOC. Introducción. En: Calle M, Soler JJ, Agustí A, Casan P, de Lucas P, López-Campos JL, et al., editores. Arco en EPOC. Annual Review of Congresses on COPD. Madrid: Luzán 5 SA; 2011. p. 31---2. 5. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H, Pauvandi N, Hansell AL. Patters of comorbidities in newly diagnoses COPD and asthma in primary care. Chest. 2005;128:2099---107. 6. Mapel DW, Jurley JS, Frost FJ, Petersen HV, Picchi MA, Coultas DB. Health care utilization in chronic obstructive pulmonary disease. A case-control study in a health maintenance organization. Arch Intern Med. 2000;160:2653---8. 7. Sin DD, Man PSF. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases. The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation. 2003;107:1514---9. 8. Hole J, Watt GC, Davey S, Hart CL, Gillis CR, Hawthorne VM. Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study. BMJ. 1996;313:711---5. 9. Anthonisen NR, Connet JE, Enright PL, Manfreda J. Hospitalizations and mortality in Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:333---9.
5
10. Engstrom G, Hedbland B, Janzon L, Valind S. Respiratory decline in smokers and ex-smokers---an independent risk factor for cardiovascular disease and death. J Cardiovasc Risk. 2000;7:267---72. 11. De Miguel Díez J, Méndez Bailón M. Riesgo cardiovascular en EPOC. Madrid: GlaxoSmithKline SA; 2009. 12. Gan WQ, Man SFP, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metanalysis. Thorax. 2004;59:574---80. 13. Izquierdo JL. EPOC y enfermedad cardiovascular. Arch Bronconeumol. 2010;46 Suppl 11:18---22. 14. Soler Catalu˜ na JJ, Martínez García MA. Comorbilidad cardiovascular en la EPOC. Arch Bronconeumol. 2009;45 Suppl 4:18---23. 15. Cazzola M, Calzetta M, Bettoncelli G, Cricelli C, Romero F, Matera M, et al. Cardiovascular disease in asthma and COPD: A population based retrospective cross sectionl study. Respir Med. 2012;106:249-56. 16. Villar Álvarez F, Méndez Bailón M, de Miguel Díez J. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuficiencia cardiaca. Arch Bronconeumol. 2008;45:387---93. 17. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med. 2007;356:775---89. 18. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med. 2008;359:1543---54. 19. Sin DD. The effects of fluticasone with or without salmeterol on systemic biomarkers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:1207---14. 20. DransDransfield MT, Rowe SM, Johnson JE, Bailey WC, Gerald LB. Use of beta blockers and the risk of death in hospitalized patients with acute exacerbations of COPD. Thorax. 2008;63:301---5. 21. De Miguel J, Carrasco P, Rejas J, Martin A, Gobartt E, Hernández V, et al. The influence of heart disease on charateristics, quality of life, use of health resources, and costs of COP in primary care settings. BMC Cardiovasc Disord. 2010;10:8.
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Resumen Entre las comorbilidades que se asocian a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con una mayor frecuencia se encuentran los acontecimientos cardiovasculares. Se considera que el consumo de tabaco es el principal factor de riesgo que comparten ambos procesos patológicos. Sin embargo, existen otros determinantes como la inflamación sistémica, el estrés oxidativo, la hipoxemia, la disfunción endotelial y la propia edad, que podrían ser también mecanismos etiopatogénicos comunes. La enfermedad cardiovascular incluye un amplio espectro de trastornos, entre los que se encuentran la enfermedad arterial coronaria, la insuficiencia cardiaca, las arritmias y la disfunción ventricular derecha. Estos procesos pueden llegar a complicar el curso clínico de los pacientes con EPOC y afectar de una manera clara a su supervivencia. Desde el punto de vista terapéutico se ha se˜ nalado que el tratamiento conjunto de la EPOC y las enfermedades cardiovasculares podría acompa˜ narse de una mejoría de la morbimortalidad en los pacientes con ambas enfermedades. Sin embargo, dado que la evidencia disponible en la actualidad es aún insuficiente, solo se recomienda su empleo en los pacientes con EPOC cuando exista indicación para su uso, de acuerdo con las guías actuales de práctica clínica. © 2011 Elsevier Espa˜ na, S.L. Todos los derechos reservados.
COPD as a cardiovascular risk factor Abstract Cardiovascular events are amongst the most frequent comorbidities associated with chronic pulmonary obstructe disease (COPD). It is believed that smoking is the main risk factor shared by both diseases. However, there are other determining factors, such as the inflammatory system, oxidative stress, hpoxaemia, endotheleal dysfunction, and age itself, that could also be common aetio-pathogenic mechanisms. Cardiovascular disease includes a wide spectrum of diseases, including, coronary artery disease, heart failure, arrhythmias, and right ventricular function. These processes can complicate the clinical course of patients with COPD and have a clear effect on their survival.
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Introducción El documento de consenso de la European Respiratory Society (ERS) y de la American Thoracic Society (ATS)1 , establece que la EPOC es una enfermedad prevenible y tratable, caracterizada por una limitación al flujo áereo que no es completamente reversible. La obstrucción al flujo aéreo es generalmente progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria anormal a partículas nocivas o gases, siendo el principal causante el humo del tabaco. La Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)2 a˜ nade que esta enfermedad se acompa˜ na de algunos efectos significativos extrapulmonares que pueden contribuir a la gravedad en determinados pacientes. Por otra parte, en la recomendación de la Sociedad Espa˜ nola de Neumología y Cirugía de Tórax (SEPAR) y de la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT)3 , se especifica que la obstrucción al flujo aéreo se define por la espirometría cuando el cociente volumen espiratorio forzado en el primer segundo/capacidad vital forzada (FEV1 /FVC) tras la administración de un broncodilatador es menor de 0,7 (o se encuentra por debajo del límite inferior de la normalidad en personas mayores de 60 a˜ nos). Recientemente se ha propuesto redefinir la EPOC como un síndrome inflamatorio sistémico, dado que cada vez existe más evidencia de su efecto, no solo local sino también sistémico, asociado a otras enfermedades crónicas4 . La comorbilidad tiene una gran trascendencia en la evolución y pronóstico de esta enfermedad. No solo contribuye a aumentar su repercusión social y su coste económico, sino que también es un factor pronóstico de mortalidad en los pacientes en los que existe. De hecho, se ha demostrado que, además de la insuficiencia respiratoria, la cardiopatía isquémica y las neoplasias son causas frecuentes por las que fallecen estos individuos. La cuestión que se plantea ahora es si existe una patogenia común entre estos procesos o se trata de trastornos asociados.
Evidencias de la asociación entre EPOC y riesgo cardiovascular En los pacientes con EPOC se ha encontrado una mayor prevalencia de acontecimientos cardiovasculares. Soriano et al.5 demostraron, en individuos con una EPOC de reciente diagnóstico, que el riesgo relativo de presentar enfermedad cardiovascular (angina o infarto de miocardio) era más alto que en los controles sin EPOC. En otro estudio en el que se evaluó la comorbilidad en una muestra de 200 pacientes con EPOC con otros tantos controles, se observó que los primeros
tenían un promedio de 3,7 enfermedades crónicas médicas, frente a 1,8 en los controles6 . La pérdida de función pulmonar en estos pacientes se relaciona con un mayor número de acontecimientos cardiovasculares. La relación entre la EPOC y las enfermedades cardiovasculares se encuentra presente incluso en pacientes con una obstrucción leve o moderada al flujo aéreo. Así, peque˜ nas disminuciones del flujo respiratorio pueden incrementar de 2 a 3 veces la morbimortalidad cardiovascular7 . En este sentido, se ha demostrado que el FEV1 es un factor predictor del riesgo cardiovascular independiente del tabaquismo, y que está implicado en la mortalidad por todas las causas, incluidas las de origen cardiovascular8 . Así se ha demostrado que, por cada descenso de su valor en un 10%, se produce un aumento del 14% en la mortalidad global y del 28% en la mortalidad cardiovascular9 . La disminución del cociente FEV1 /FVC, un marcador mucho más específico de limitación al flujo aéreo, ha demostrado también que es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de accidentes coronarios10 .
Mecanismos implicados La inflamación no es solo un factor etiológico primordial en el desarrollo de la EPOC, sino que también se reconoce como un elemento fisiopatológico importante en el desarrollo de arteriosclerosis (fig. 1)11 . En los pacientes con EPOC se encuentran con frecuencia marcadores séricos que parecen indicar la presencia de una inflamación sistémica12 . Así, se ha observado que la determinación sérica de la proteína C Inflamación pulmonar en la EPOC
Inflamación aguda
GM-CSF
IL-6
Neutrófilos
Fibrinógeno
Inflamación
Inflamación crónica
Alteración del sistema nervioso autónomo
TNF-α PCR
Arritmia cardiaca
Aterosclerosis
Coagulación
Figura 1 Mecanismos que contribuyen a la aparición de acontecimientos cardiovasculares en los pacientes con EPOC. GM-CSF: factor estimulante de granulocitos y macrófagos; IL-6: interleucina 6; PCR: proteína C reactiva; TNF-␣: factor de necrosis tumoral alfa.
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La enfermedad pulmonar obstructiva crónica como factor de riesgo cardiovascular reactiva (PCR) se encuentra elevada en estos sujetos, lo que duplica el riesgo de enfermedad cardiovascular al favorecer un determinado fenotipo proinflamatorio y proaterogénico, que es consecuencia del aumento de la expresión del receptor de la angiotensina-1 en las células musculares lisas, la proliferación y la producción de radicales libres13 . Además, se ha se˜ nalado que la PCR es un predictor de riesgo cardiovascular más potente incluso que los valores de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL)14 . La EPOC se asocia a un estrés oxidativo, tanto pulmonar como sistémico, que también puede desempe˜ nar un papel importante en la patogenia de la ateroesclerosis. Este mecanismo, al igual que la inflamación sistémica, aumenta durante las exacerbaciones, pudiendo ocasionar una inestabilidad de la placa de ateroma, con el consiguiente riesgo de rotura y efecto protrombótico, que favorece la aparición de un síndrome coronario14 . Otros mecanismos implicados en la comorbilidad cardiovascular en la EPOC serían la hipoxia (ya sea persistente en los casos de insuficiencia respiratoria o intermitente, por ejemplo durante el ejercicio o las exacerbaciones), los cambios en la rigidez vascular, la disfunción endotelial y el envejecimiento14 .
Acontecimientos cardiovasculares en la EPOC Las manifestaciones cardiacas en la EPOC son numerosas e incluyen la enfermedad arterial coronaria, la insuficiencia cardiaca, las arritmias cardiacas y la disfunción ventricular derecha. Estos procesos pueden llegar a complicar el curso clínico de los pacientes con EPOC y afectar de una manera clara a su supervivencia
Enfermedad arterial coronaria Se ha demostrado que existe una fuerte asociación entre la EPOC y la enfermedad arterial coronaria. A pesar de que la relación causal entre ambos procesos se ha atribuido clásicamente al consumo de tabaco, existen evidencias epidemiológicas que destacan la importancia de la inflamación sistémica en la patogenia de la formación de la placa de ateroma y la cardiopatía isquémica. Así, se ha demostrado que existe un incremento de los valores de PCR, un conocido marcador de inflamación sistémica, en los pacientes con EPOC, tanto en la fase estable como durante las exacerbaciones de la enfermedad. En este sentido, existen datos que se˜ nalan que el tratamiento con estatinas reduce la respuesta inflamatoria sistémica, como se demuestra por la disminución de la PCR. Además, se ha demostrado que el tratamiento con estos fármacos se asocia a una reducción significativa en la mortalidad de causa respiratoria después de una exacerbación de la EPOC, lo que apoya la importancia de la inflamación en esta enfermedad. Los pacientes con EPOC y enfermedad arterial coronaria deberían recibir tratamiento para ambas enfermedades, como si presentaran cualquiera de ellas por separado. Aunque en el pasado ha sido controvertido, el empleo de bloqueantes  cardioselectivos parece ser seguro, por lo que no deberían retirarse estos fármacos si se toleran bien, aun en presencia de una reagudización de la EPOC15 .
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Insuficiencia cardiaca El riesgo de presentar insuficiencia cardiaca en los pacientes con EPOC es 4,5 veces superior al de los individuos que no tienen esta enfermedad, tras hacer un ajuste por edad y factores de riesgo cardiovascular. Entre un 20 y un 32% de los pacientes con EPOC pueden llegar a presentar insuficiencia cardiaca. Distintos marcadores biológicos, entre los que se encuentran el péptido natriurético tipo B (BNP) y el fragmento N-terminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP), pueden aumentar la sensibilidad y la especificidad del propio juicio clínico a la hora de establecer el diagnóstico de insuficiencia cardiaca en los pacientes con EPOC. Su utilidad está basada en su elevado valor predictivo negativo, lo que permite la exclusión de la enfermedad cuando no se encuentran elevados. Por otra parte, la interpretación correcta de las técnicas de imagen (fundamentalmente el ecocardiograma) y de las pruebas de función pulmonar puede ayudar también a diagnosticar la concurrencia de ambos procesos16 . Hay pocas evidencias acerca del tratamiento combinado de la EPOC y la insuficiencia cardiaca. Lo que es incuestionable es que el tratamiento de cada uno de ellos puede influir en la evolución clínica del otro. Entre los fármacos para la EPOC que pueden influir en el pronóstico de la insuficiencia cardiaca se encuentran los agonistas de los receptores 2 -adrenérgicos. Sin embargo, aunque el uso de estos fármacos se ha relacionado con un aumento de la incidencia de insuficiencia cardiaca, en la actualidad no existe suficiente evidencia para contraindicarlos. Por otra parte, las metilxantinas deben utilizarse con precaución debido a que pueden provocar arritimias e insuficiencia cardiaca. También deberían emplearse con cuidado los corticoides orales, dado que pueden ocasionar retención hidrosalina11 . Entre los fármacos para la insuficiencia cardiaca que influyen en el pronóstico de la EPOC se encuentran los agentes bloqueadores beta. No obstante, en diversos estudios se ha demostrado que estos fármacos no modifican el FEV1 ni favorecen la aparición de exacerbaciones en los pacientes con EPOC, por lo que deberían administrarse siempre que estén indicados y sean bien tolerados, dado que el beneficio de su administración en estas circunstancias supera el riesgo potencial de deterioro de la función respiratoria. Por otra parte, en estos pacientes podrían utilizarse también los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II), dado que pueden favorecer un aumento de la supervivencia. Otra consideración a tener en cuenta en los paciente con EPOC es el riesgo de alcalosis metabólica derivado de la utilización continua de diuréticos, fundamentalmente los de asa, con el consiguiente aumento de la presión parcial de CO2 en sangre arterial15,16 .
Arritmias cardiacas En la EPOC existe un aumento del riesgo de aparición de arritmias cardiacas en comparación con la población general, sobre todo durante los periodos de exacerbación aguda. Entre los factores que influyen en su patogénesis se encuentran la hipoxemia, la acidosis y la reducción del FEV1 . Algunos factores empleados en el manejo de la EPOC
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pueden contribuir también al desarrollo de arritmias cardiacas, como los agonistas de los receptores 2 -adrenérgicos, las teofilinas y los corticoides orales11 .
Disfunción ventricular derecha La hipertensión pulmonar es una complicación frecuente en la historia natural de la EPOC, con una prevalencia de entre el 20 y el 30%. El grado de hipertensión pulmonar progresa a lo largo del tiempo y su gravedad se relaciona con el grado de obstrucción al flujo aéreo y el de alteración del intercambio gaseoso. No obstante, los incrementos en la presión arterial pulmonar tienden a ser, en general, de leves a moderados. Entre los factores que influyen en su desarrollo se encuentran la hipoxemia crónica y el remodelado vascular. La disminución de la retracción elástica del pulmón y la hiperinsuflación dinámica, consecuencias bien conocidas del enfisema grave, pueden ser también responsables del desarrollo de hipertensión pulmonar y de la consiguiente disfunción ventricular derecha. En cualquier caso, se ha demostrado que existe una relación inversa entre la medida de la presión en la arteria pulmonar mediante cateterismo derecho y la supervivencia de los pacientes con EPOC11 . En cuanto a las posibilidades terapéuticas, la oxigenoterapia limita la progresión de la hipertensión pulmonar en los pacientes hipoxémicos con EPOC. Entre los tratamientos farmacológicos se incluyen los diuréticos, que deben emplearse con precaución por el riesgo de alcalosis metabólica, y los agentes vasodilatadores, cuya utilidad no está claramente demostrada en estos enfermos11 .
Efectos del tratamiento El abandono del consumo de tabaco es una medida primordial en los pacientes con EPOC, dado que puede acompa˜ narse de una reducción de la mortalidad global, incluida la producida por la enfermedad cardiovascular. También es importante considerar la eficacia de la rehabilitación física en la EPOC, con independencia del estadio de gravedad de la enfermedad, ya que se ha demostrado que el ejercicio físico puede reducir algunos marcadores de inflamación sistémica como la PCR13 . Dentro del tratamiento farmacológico específico de la EPOC, los broncodilatadores se encuentran en el primer escalón, y van dirigidos al control sintomático y a la reducción de las exacerbaciones15 . A pesar de ello, su uso ha sido cuestionado por el riesgo de aparición de complicaciones cardiovasculares. Sin embargo, en algunos estudios recientes como el TORCH17 y el UPLIFT18 se ha demostrado la seguridad y la eficacia de los agonistas 2 -adrenérgicos y los anticolinérgicos en el tratamiento de la EPOC. Incluso se ha demostrado que el uso del tiotropio, un anticolinérgico de acción prolongada, consigue reducir la morbilidad cardiovascular y se asocia a una reducción significativa, tanto de la insuficiencia cardiaca como del infarto de miocardio18 . Algunos autores han propuesto que este efecto podría deberse a una reducción de la presión intratorácica, debido a la reducción de la hiperinsuflación, mejorando así el llenado ventricular. También la cirugía de reducción de volumen
pulmonar se ha asociado a cambios en la función cardiaca en los pacientes con enfisema grave14 . Partiendo del hecho de que la EPOC cursa con inflamación pulmonar y sistémica, se ha postulado que el tratamiento antiinflamatorio podría tener un cierto impacto en el riesgo cardiovascular. Sin embargo, aunque en algunos estudios se han descrito reducciones de marcadores inflamatorios como la PCR, e incluso disminución de episodios cardiovasculares, en la actualidad sigue habiendo controversia al respecto14 . De hecho, en un reciente ensayo clínico controlado con placebo, no se ha demostrado que los corticoides inhalados reduzcan la inflamación sistémica medida mediante la PCR o la interleucina 619 . En el estudio TORCH tampoco se evidenció que los corticoides inhalados tuvieran beneficio sobre la mortalidad17 . En relación con el tratamiento cardiovascular en la EPOC, se ha se˜ nalado que su optimización en los pacientes que comparten ambas enfermedades podría acompa˜ narse de una mejora de la morbimortalidad asociada. Debido a ello, en los últimos a˜ nos ha aumentado el interés por ciertos medicamentos como las estatinas, los IECA, los ARA-II y los bloqueantes . Así, por ejemplo, se ha puesto de manifiesto que las estatinas, los IECA y los ARA-II podrían tener un efecto cardiopulmonar beneficioso y mejorar así el pronóstico de los pacientes con EPOC. También se ha observado que las estatinas se asocian a una reducción de la mortalidad tras una exacerbación de la EPOC, y que podrían reducir la tasa de descenso de la función pulmonar. A pesar de todo, los resultados de estos estudios deben interpretarse con cautela, dado que presentan problemas metodológicos que limitan su aplicación en la práctica clínica. Se necesitan, por lo tanto, estudios controlados que permitan establecer su utilidad real. Mientras tanto, solo debe recomendarse su empleo cuando el paciente con EPOC presente una enfermedad asociada en la que su uso está indicado13,14 . Respecto a la utilidad de los bloqueantes  selectivos, se ha se˜ nalado que pueden tener efectos beneficiosos en pacientes con EPOC y enfermedad cardiovascular. Así, se ha demostrado que estos fármacos pueden reducir el riesgo de exacerbaciones y aumentar la supervivencia de estos pacientes20 .
Conclusiones Las enfermedades cardiovasculares constituyen una de las principales causas de morbimortalidad en los pacientes con EPOC. Se ha demostrado que los pacientes con EPOC que tienen una cardiopatía asociada presentan una mayor severidad de su enfermedad y una peor calidad de vida, consumen más recursos sanitarios y suponen un mayor coste sanitario, en comparación con los pacientes con EPOC que no tienen cardiopatías asociadas21 . Los facultativos que atienden a estos enfermos deberían adoptar una visión integral que les ayude a familiarizarse con el manejo de ambas enfermedades y a identificarlas de forma temprana, para llegar a optimizar el control, tanto respiratorio como cardiovascular. Todo ello redundará en una reducción de la morbimortalidad que presentan estos pacientes.
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La enfermedad pulmonar obstructiva crónica como factor de riesgo cardiovascular
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía 1. Celli BR, MacNee W. ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patient with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004;23:932---46. 2. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:532---55. 3. Peces-Barba G, Barberá JA, Agustí A, Casanova C, Casas A, Izquierdo JL, et al. Guía clínica SEPAR-ALAT de diagnóstico y tratamiento de la EPOC. Arch Bronconeumol. 2008;44:271---81. 4. Calle Rubio M. Comorbilidad en la EPOC. Introducción. En: Calle M, Soler JJ, Agustí A, Casan P, de Lucas P, López-Campos JL, et al., editores. Arco en EPOC. Annual Review of Congresses on COPD. Madrid: Luzán 5 SA; 2011. p. 31---2. 5. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H, Pauvandi N, Hansell AL. Patters of comorbidities in newly diagnoses COPD and asthma in primary care. Chest. 2005;128:2099---107. 6. Mapel DW, Jurley JS, Frost FJ, Petersen HV, Picchi MA, Coultas DB. Health care utilization in chronic obstructive pulmonary disease. A case-control study in a health maintenance organization. Arch Intern Med. 2000;160:2653---8. 7. Sin DD, Man PSF. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases. The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation. 2003;107:1514---9. 8. Hole J, Watt GC, Davey S, Hart CL, Gillis CR, Hawthorne VM. Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study. BMJ. 1996;313:711---5. 9. Anthonisen NR, Connet JE, Enright PL, Manfreda J. Hospitalizations and mortality in Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:333---9.
5
10. Engstrom G, Hedbland B, Janzon L, Valind S. Respiratory decline in smokers and ex-smokers---an independent risk factor for cardiovascular disease and death. J Cardiovasc Risk. 2000;7:267---72. 11. De Miguel Díez J, Méndez Bailón M. Riesgo cardiovascular en EPOC. Madrid: GlaxoSmithKline SA; 2009. 12. Gan WQ, Man SFP, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metanalysis. Thorax. 2004;59:574---80. 13. Izquierdo JL. EPOC y enfermedad cardiovascular. Arch Bronconeumol. 2010;46 Suppl 11:18---22. 14. Soler Catalu˜ na JJ, Martínez García MA. Comorbilidad cardiovascular en la EPOC. Arch Bronconeumol. 2009;45 Suppl 4:18---23. 15. Cazzola M, Calzetta M, Bettoncelli G, Cricelli C, Romero F, Matera M, et al. Cardiovascular disease in asthma and COPD: A population based retrospective cross sectionl study. Respir Med. 2012;106:249-56. 16. Villar Álvarez F, Méndez Bailón M, de Miguel Díez J. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuficiencia cardiaca. Arch Bronconeumol. 2008;45:387---93. 17. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med. 2007;356:775---89. 18. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med. 2008;359:1543---54. 19. Sin DD. The effects of fluticasone with or without salmeterol on systemic biomarkers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:1207---14. 20. DransDransfield MT, Rowe SM, Johnson JE, Bailey WC, Gerald LB. Use of beta blockers and the risk of death in hospitalized patients with acute exacerbations of COPD. Thorax. 2008;63:301---5. 21. De Miguel J, Carrasco P, Rejas J, Martin A, Gobartt E, Hernández V, et al. The influence of heart disease on charateristics, quality of life, use of health resources, and costs of COP in primary care settings. BMC Cardiovasc Disord. 2010;10:8.
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