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Acides aminés et immunité
Nutr. Clin. M6tabol. 1993 ; 7 : 183-189
Acides amines et immunit Luc Cynober 1-3, Marie-Paule Vasson 1, Marie-Chantal Farges 1, Jacques Le Boucher 3 et Jacqueline Giboudeau 2 1. Laboratoire de biochirnie, Facult~ de Pharmacie et Centre de Recherche en Nutrition Humaine, Clermont-Ferrand. 2. Laboratoire de biochimie A, H6pital Saint-Antoine. 3. INSERM U 181, CHU Saint-Antoine, Paris.
R~sum~ Certains acides amines poss~dent des propri~t~s immunomodulatrices relevant de m~canismes diff~rents. L'arginine et l'ornithine sont des r~gulateurs de la fonctionnalit~ des cellules immunitaires. L'action de l'arginine est li~e ~ son catabolisme en monoxyde d'azote radicalaire (NO°); celle de rornithine d~pend de la synth~se de polyamines. La glutamine est un substrat ~nerg~tique majeur des cellules immunitaires activ~es, a un effet trophique sur l'~pith~lium intestinal et participe ainsi aux fonctions de rintestin de lutte contre l'invasion de l'organisme par les baet~ries pr~sentes dans le tube digestif. Des ~tudes r~centes, pour la plupart exp~rimentales, soulignent l'int~r~t potentiel de l'emploi en nutrition artificielle de r~gimes enrichis en arginine, ornithine et glutamine. L'utilisation d'arginine dans eertaines eireonstanees, telles que l'infeetion s~v~re, m~rite r~flexion du fait de l'aetion d~l~t~re du NO ° produit en exc~s. Mots-cl~s : Immunite, ornithine, arginine, polyamines, monoxyde d'azote.
I1 est maintenant reconnu que la ddnutrition prot6inocalorique entra~ne un dysfonctionnement immunitaire responsable d'une augmentation de la morbidit6 et de la mortalit6 chez les patients hypercataboliques. La d6pl6tion prot6ique par diminution des apports, chez le patient d6nutri chronique, ou par augmentation des be-
soins, chez le malade aigu, est probablement un 616ment important dans la survenue de la dysimmunit6 [ 1]. Ainsi, apr6s 5 semaines d'un r6gime sans prot6ines, le rat devient pratiquement anergique et sa r6ponse aux tests d'hypersensibilit6 retard6e revient /l la normale deux semaines aprbs avoir r6introduit des prot6ines dans le rdgime [ 1].
Correspondance: L. Cynober, Laboratoire de biochimie, Faculte de Pharmacie, 28, place Henri-Dunant, BP 38, 63001 Clermont-Ferrand Cedex. Regu le 1 er fevrier 1993, accepte le 20 fevrier 1993.
I1 semble que certains acides aminds aient un r61e patticuller soit en rant que pr6curseurs de m6tabolites ayant une action c16 dans l'expression de l'activit6 des cel183
L. CYNOBER et coll.
lules immunes, soit parce qu'ils constituent le substrat 6nerg6tique essentiel de ces cellules ou d'autres cellules qui constituent une barri6re ~ l'infection.
diminue la mortalit6 [7]. Cette derni6re action est 6galement retrouv6e chez le rat septic6mique [8]. Chez des souris canc6reuses, l'ajout d'arginine ~ la nutrition orale diminue la croissance tumorale, augmente le poids du thymus, la r6ponse des lymphocytes spl6niques aux mitog6nes, ainsi que leur production d'interleukine-2 (IL-2). Enfin, elle accroit le pouvoir lytique des cellules natural killer activdes [9, 10]; en revanche, l'arginine n'a aucun effet sur la dysimmunit6 due au vieillissement [11].
Rdgulateurs de la fonctionnalit(~ des cellules immunitaires Arginine L'arginine est un acide amin6 semi-essentiel selon la classification de Rose, c'est-~t-dire que les apports assur6s par l'alimentation ainsi que les synth6ses endog6nes sont suffisants chez l'adulte, mais ne le sont ni chez l'enfant en croissance, ni dans certaines situations telles que les 6tats hypercataboliques [2]. Plusieurs 6quipes [3, 4] ont ainsi montr6 que l'arginine 6tait indispensable ~t la cicatrisation et /~ la survie des rats agress6s. C'est au d6cours de ces 6tudes que l'effet de l'arginine sur l'involution postagressive du thymus fit soup~olmer que cet acide amin6 pouvait exercer une action immunordgulatrice.
Les effets de l'arginine sur l'immunit6 sont doses d6pendants [5, 6] ou non [7, 12]. Dans certains cas d'agression s6v6re [7, 12], des apports 61ev6s (> 2g/kg/j) abolissent les effets sur l'immunit6 [7] voire m~me augmentent la mortalit6 [12]. Ceci pourrait atre expliqu6 par une production excessive de monoxyde d'azote radicalaire (cf. infra). L'am61ioration du brian d'azote sous arginine n'est jamais dose d6pendante, ce qui laisse supposer que les diff6rents effets de cet acide amin6 ne d6pendent pas du m6me m6canisme [2].
Donndes expdrimentales (tableau I)
Donndes cliniques
Chez le rat maintenu pendant 7 jours sous nutrition parentdrale totale (NPT), l'utilisation d'une solution enrichie en arginine (1,8 contre 0,37 g/kg/24 h dans une solution conventionnelle) permet une augmentation du poids du thymus et du hombre de lymphocytes contenus dans cet organe. En outre, la rdponse aux mitog6nes (concanavaline A et phytoh6magglutinine) est sup6rieure ~ celle obtenue pour des lymphocytes provenant de rats soumis/l une NPT classique [5]. Des r6sultats identiques ont 6t6 obtenus chez le rat traumatis6 par fracture du fdmur [6]. Chez le cobaye bn]16, l'enrichissement en arginine de la nutrition ent6rale augmente l'hypersensibilit6 retard6e au dinitrofluorobenzbne et
Chez le volontaire sain, l'apport d'arginine (25 g/j pendant 2 semaines) augmente la r6activit6 des lymphocytes aux agents mitog6nes sans modification de la r6partition des sous-populations lymphocytaires ni de la synth~se d'IL-2 par ces cellutes [13]. Lorsque l'arginine eonstitue le seul apport azot6 d'une NP hypocalorique, les effets immunitaires de cet acide amin6 ne sont pas retrouv6s [14]. Ajoutge h la nutrition ent6rale de patients ayant subi une op6ration chirurgicale, l'arginine (25 g/j) augmente la r6ponse des lymphocytes aux mitogbnes et l'expression du ph6notype CD4 [15].
Tableau I : Modulation de l'immunitO exerc~e par l'arginine.
R~f~rence
ModUle
Nutrition
Apport arginine g/kg/24 h
Dur~e traitement (J)
Bilan N
Param~tres immunitaires
5 6
rat rat (fracture f6mur)
NPT NPT
1,8 1,9
7 5
= ,,"
," poids thymus ," lympho thymiques •" r6ponse/PHA et Con A
7
eobaye (brfilure)
ent6rale
1,1
14
=
,," hypersensib, retard6e (DNFB)
11
rat (sepsis)
orale
1,0
15
-" r6ponse/PHA et con A ," hypersensibilit6 retardde (DNFB)
N P T : nutrition parent6rMe totale ; P H A : p h y t o h 6 m a g g l u f i n i n e ; C o n A : o o n c a n a v a l i n e A ; D N F B : dinitrofluorobenz6ne.
184
ACIDES AMINI~S ET IMMUNITI~
L'approche la plus r6cente consiste/t inclure l'arginine, /l concentration 61ev6e, au sein d'une formule pr&e /l l'emploi (Impact®, Sandoz) 6galement enrichie en ARN et en acides gras co-3 polyinsatur6s qui seraient aussi des modulateurs de l'immunit6 [16]. De sorte que, en ce qui concerne les 6tudes portant sur ce m61ange, il n'est pas possible d'attribuer /t la seule arginine les effets positifs obtenus : r6ponse des lymphocytes aux mitog~nes [17, 18], diminution de la fr6quence des complications infectieuses et de la dur6e d'hospitalisation de patients de chirurgie digestive [18] ou de r6animation [17]. De plus, dans l'une des deux 6tudes [18] les deux r6gimes compar6s n'6taient pas isoazot6s (Impact ® : 15,6 + 2,8 ; nutrition conventionnelle : 9 + 2,8 gN/jour : p < 0,001).
Ornithine
L'ornithine pr6sente la particularit6 de ne pas ~tre un constituant des prot6ines e t a longtemps 6t6 consid6r6e seulement comme le ~< starter >>de l'ur6og6n6se. Des travaux r6cents (r6f6renc6s en [28]) montrent son r61e r6gulateur important sur les s6crdtions hormonales (notamment sur celle de l'hormone de croissance) et au niveau m6tabolique via la synth~se de polyamines.
Donndes expdrimentales et cliniques La pr6sence d'ornithine (sous forme d'et-c6toglutarate), /t faible concentration (10 ~tmol/1), dans le milieu d'incubation de lymphocytes provenant de sujets d6nutris, augmente la r6ponse des cellules aux mitog6nes en terme de production d'immunoglobulines [29].
M~canisme d'action
L'administration d'ornithine, ~ la souris traumatis6e [30] ou immunod6prim6e [31], restaure le poids du thymus et son contenu en lymphocytes [30], et augmente la r6ponse aux mitog~nes [31 ].
Jusqu'~t r6cemment, te m6canisme d'action de l'arginine 6tait peu clair. Les travaux de Salvator6 Moncada ont permis une avanc6e d6cisive dans la compr6hension de ce m6canisme [19]. I1 semble en effet que l'action de cet acide amin6 soit due ~ u n de ses m6tabolites, le monoxyde d'azote radicalaire (NO °) form6 par l'action de l'arginine d6siminase. Cette enzyme s'exprime de fagon native dans l'endoth61ium vasculaire [20] et est induite dans de nombreux autres types cellulaires dont les macrophages [ 19].
Mdcanisme d'action L'explication la plus simple de l'action de l'ornithine serait sa transformation en arginine suivie de la production de NO °. En r6alit6, except6 le role, aucun tissu ne poss~de toutes les enzymes n~cessaires/l cette conversion [32] et il a 6t6 montr6 (J. Albina et coll., donn6es non publi6es) que les macrophages activds incub6s en pr6sence d'ornithine ne produisent pas plus de NO ° que les t6moins.
Le lipopolysaccharide (LPS) est un puissant inducteur de la synth~se de NO ° [21] et l'interf6ron y agit de fa9on synergique [20]. L'arginine d6siminase est 6galement induite par l'interkeuline-1 (IL-1), l'IL-6 et le tumor necrosis factor (TNF ~t) [221.
Une autre explication doit doric ~tre recherch6e ; la r6ponse des lymphocytes aux agents mitog6nes n6cessite l'expression de l'ornithine d6carboxytase [33]. Ceci sugg6re que l'ornithine exerce ses propri6t6s immunordgulatrices par l'interm6diaire des polyamines.
Le NO ° exerce de nombreuses fonctions : c'est un agent vasodilatateur des cellules endoth6liales vasculaires (on sait maintenant que le Facteur Relaxant D6riv6 de l'Endoth61ium - ou EDRF - est en fait le NO°). Cet effet passe par l'activation de la guanylate cyclase qui transforme le GTP en GMPc. I1 est probable que la production excessive de NO ° lors du choc septique soit responsable de l'hypotension caract6ristique de cet 6tat [23]. On peut donc s'interroger sur la pertinence de l'administration d'arginine lors d'infection s6v~re (cf. infra) ; -
Cooperation
m~tabolique
et c e l l u l a i r e
L'administration d'arginine entraine une forte augmentation de l'ornithin~mie aussi bien par voie parent6rale [5, 14] qu'orale [7, 10, 13, 17], chez l'animal [5, 7, 10] comme chez l ' h o m m e [13, t4, 17]. La citrulline peut remplacer l'arginine pour maintenir la croissance d'animau× carenc6s. En revanche seule l'ornithine permet de mimer Faction de l'arginine sur le thymus [2].
les macrophages [24, 25], le NO ° a une fonction cytotoxique, notamment vis-g-vis des cellules tumorales. Cette action d6pendrait 6galement de la production de GMPc [20]. Parall~lement, le NO ° produit /t partir de l'arginine inhibe le m6tabolisme oxydatif des cellules macrophagiques et leur production d'ions superoxyde [26] ; -dans
L'ornithine 6tant m6taboliquement li6e /l l'arginine au sein d'un cycle, chacune de ces mol6cules est le m6tabolite de l'autre ; de sorte qu'il est tr6s difficile de dire laquelle des deux mol6cules est immunor6gulatrice. Probablement les deux : l'arginine en tant que source de monoxyde d'azote radicalaire, l'ornithine comme pr6curseur des polyamines (cf. infra). Le problbme est tr6s complexe car les effets immunor6gulateurs impli-
de faqon g6n6rale, NO ° apparait ~tre un m6diateur de l'inflammation : sa production est bloqu6e par les st6ro'fdes anti-inflammatoires [27].
-
185
L. CYNOBER et coll. LPS
) NO °
leur activation, i'utilisation de glucose reste relativement constante ou augmente mod6r6ment tandis que la consommation de glutamine s' accroit considdrablement [41]. I1 s'agit d'une oxydation incompl6te, appel6e glutaminolyse, livrant du pyruvate [42, 43].
macrophage
,L inhibition aconitase
Par ailleurs, la glutamine est un pr6curseur des bases puriques et pyrimidiques et est donc n6cessaire ~ la synth6se d'ARN et d'ADN [44].
,quioe [
mort cellulaire
Action directe
II_-1 arginine
extracellulaire
t"
Lors des 6tats de d6nutrition aigu~, la glutamine est utilis6e pr6f6rentiellement au maintien de l'hom6ostasie acide-base [45] et probablement comme substrat ndoglucog6nique [46]. De sorte que les cellules immunes se voient progressivement priv6es d'un substrat essentiel/~ leur fonctionnalit& La diminution de l'immunit6 observ6e dans les 6tats hypercataboliques serait, au moins en partie, li6e g la d6pl6tion en glutamine [40].
liberation arginase 4, ornithine ( 4, captation lymphocytes T l
arginine
ODC
lymphocyte T
polyamines ,
$
Plusieurs 6tudes rapportent l'importance de la glutamine dans les fonctions des cellules immunitaires. La production in vitro d'interleukine-2 par des lymphocytes activ6s est d6pendante de la concentration en glutamine du milieu d'incubation [47].
activation lymphocytes
Figure 1 : Relation m4tabolique entre arginine et ornithine dans le cadre de la coop4ration entre macrophages et lymphocytes.
De m~me, la production d'IL-1 et la phagocytose d'drythrocytes opsonisds par des macrophages en culture n6cessitent la pr6sence de glutamine dans le milieu d'incubation, g des concentrations physiologiques [48].
ODC : ornithine d4carboxylase.
quent une coopdration intercellulaire (figure 1) [34] : les macrophages activds synth6tisent du NO ° et, au moment de leur lyse [35], lib6rent de l'arginase au niveau du foyer d'agression. I1 en r6sulte, dans le liquide extracellulaire, une augmentation de la synth6se d'ornithine qui est capt6e par les lymphocytes pour la synth6se de polyamines. Dans ce sch6ma, la production d'ornithine sert donc de signal envoy6 par les macrophages activ6s aux lymphocytes T [1].
Action indirecte : du maintien de la trophicit~ intestinale ~ la protection contre l'endotox~mie R6cemment, Souba et coll. [49, 50] ont propos6 une hypoth6se selon laquelle la d6pl6tion en glutamine observde lors des 6tats posttraumatiques 6tait responsable d'une atrophie intestinale. Celle-ci favoriserait la translocation bact6rienne d'ofl une endotox6mie, qui, d'une part, stimulerait la production de cytokines, augmenterait l'hypercatabolisme et les flux de glutamine, et d'autre part, majorerait la perm6abilit6 intestinale [51] et la translocation bact6rienne [52]. L'ensemble concourerait /t l'aggravation du d6fieit immunitaire. Dans ce contexte, le maintien de la trophicit6 intestihale appara~t une priorit6 afin de rompre le cercle vicieux d6crit ci-dessus.
Un substrat ~nergdtique des cellules immunitaires • la glutamine Rappels m~taboliques La glutamine poss6de de nombreuses propri6t6s mdtaboliques qui ont 6t6 pr6cis6es ces derni6res ann6es (r6f6renc6es dans [36]). Parmi celles-ci, il faut insister sur le fair que la glutamine est un substrat 6nerg6tique privil6gi6 des cellules/~ vitesse de renouvellement 61ev6e : ent6rocytes [37, 38], fibroblastes [39], cellules mmorales [40]. C'est aussi un substrat important des cellules/~ activit6 m6tabolique 61ev6e que sont les cellules du systbme immunitaire lorsqu'elles sont activ6es (lymphocytes [36, 40], maerophages [40]). Au repos, ces cellules utilisent pr6f6rentiellement le glucose ; lors de
Plusieurs 6tudes ont 6t6 r6alis6es chez l'animal infect6 [53, 54], op6r6 [55] soumis ~ une NPT prolong6e [56], /~ une irradiation [57, 58] ou ~ une chimioth6rapie [59]. Elles montrent que l'administration de glutamine par voie parent6rale [53-56] ou orale [57-59] protege l'intestin de l'atrophie [55, 57-59] et limite la translocation bact6rienne [56-58]. La diminution de la translocation est associ6e ~ une normalisation des concentrations en immunoglobulines A s6cr6toires et/t une diminution de l'adh6sion bact6rienne aux ent6rocytes [56]. Ceci laisse 186
A C I D E S AM1NI~S ET IMMUNITI~
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penser que l'administration de glutamine am61iore les fonctions immunitaires intestinales. Cependant, il faut souligner que si les solutions de NPT enrichies en glutamine sont plus efficaces que les solutions conventionnelles, les performances obtenues restent trbs en delft de celles relev6es lorsque les animaux sont nourris par voie orale [55]. De plus, afin de rdaliser des apports isoazot6s, les s6ries t6moins re~oivent, dans la plupart des 6tudes, de la glycine en quantit6 importante, laquelle pourrait avoir un effet ddldt6re, ce qui expliquerait les r6sultats positifs obtenus dans les groupes trait6s par la glutamine. On peut notamment s'interroger sur la valeur d'exp6riences au cours desquelles 100 % de l ' a p p o r t azot6 est constitu6 de glutamine comparativement /~ un apport 6quivalent de glycine [59].
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Conclusion Les donn6es pr6sent6es ici sugg6rent tout l'intdr~t que l ' o n peut avoir fi enrichir les formules de nutrition avec certains acides amin6s dou6s de propri6t6s pharmacologiques particulibres. Cette d6marche nous fait entrer dans une nouvelle 6re, celle de la (~ nutrition pharmacologique >>ou de ~ l ' i m munonutrition )>. Si les donn6es disponibles sont prometteuses, il faut cependant se garder d ' u n enthousiasme e x c e s s i f tant que les indications (et les contre-indications) et les p o s o l o g i e s de cette thdrapeutique n ' o n t pas 6t6 pr6cis6es par des 6tudes chez l'homme.
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Remerciements
Nous remercions Mile P. Jue pour son aide lors de la r6daction de ce texte.
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189
Acides amines et immunit Luc Cynober 1-3, Marie-Paule Vasson 1, Marie-Chantal Farges 1, Jacques Le Boucher 3 et Jacqueline Giboudeau 2 1. Laboratoire de biochirnie, Facult~ de Pharmacie et Centre de Recherche en Nutrition Humaine, Clermont-Ferrand. 2. Laboratoire de biochimie A, H6pital Saint-Antoine. 3. INSERM U 181, CHU Saint-Antoine, Paris.
R~sum~ Certains acides amines poss~dent des propri~t~s immunomodulatrices relevant de m~canismes diff~rents. L'arginine et l'ornithine sont des r~gulateurs de la fonctionnalit~ des cellules immunitaires. L'action de l'arginine est li~e ~ son catabolisme en monoxyde d'azote radicalaire (NO°); celle de rornithine d~pend de la synth~se de polyamines. La glutamine est un substrat ~nerg~tique majeur des cellules immunitaires activ~es, a un effet trophique sur l'~pith~lium intestinal et participe ainsi aux fonctions de rintestin de lutte contre l'invasion de l'organisme par les baet~ries pr~sentes dans le tube digestif. Des ~tudes r~centes, pour la plupart exp~rimentales, soulignent l'int~r~t potentiel de l'emploi en nutrition artificielle de r~gimes enrichis en arginine, ornithine et glutamine. L'utilisation d'arginine dans eertaines eireonstanees, telles que l'infeetion s~v~re, m~rite r~flexion du fait de l'aetion d~l~t~re du NO ° produit en exc~s. Mots-cl~s : Immunite, ornithine, arginine, polyamines, monoxyde d'azote.
I1 est maintenant reconnu que la ddnutrition prot6inocalorique entra~ne un dysfonctionnement immunitaire responsable d'une augmentation de la morbidit6 et de la mortalit6 chez les patients hypercataboliques. La d6pl6tion prot6ique par diminution des apports, chez le patient d6nutri chronique, ou par augmentation des be-
soins, chez le malade aigu, est probablement un 616ment important dans la survenue de la dysimmunit6 [ 1]. Ainsi, apr6s 5 semaines d'un r6gime sans prot6ines, le rat devient pratiquement anergique et sa r6ponse aux tests d'hypersensibilit6 retard6e revient /l la normale deux semaines aprbs avoir r6introduit des prot6ines dans le rdgime [ 1].
Correspondance: L. Cynober, Laboratoire de biochimie, Faculte de Pharmacie, 28, place Henri-Dunant, BP 38, 63001 Clermont-Ferrand Cedex. Regu le 1 er fevrier 1993, accepte le 20 fevrier 1993.
I1 semble que certains acides aminds aient un r61e patticuller soit en rant que pr6curseurs de m6tabolites ayant une action c16 dans l'expression de l'activit6 des cel183
L. CYNOBER et coll.
lules immunes, soit parce qu'ils constituent le substrat 6nerg6tique essentiel de ces cellules ou d'autres cellules qui constituent une barri6re ~ l'infection.
diminue la mortalit6 [7]. Cette derni6re action est 6galement retrouv6e chez le rat septic6mique [8]. Chez des souris canc6reuses, l'ajout d'arginine ~ la nutrition orale diminue la croissance tumorale, augmente le poids du thymus, la r6ponse des lymphocytes spl6niques aux mitog6nes, ainsi que leur production d'interleukine-2 (IL-2). Enfin, elle accroit le pouvoir lytique des cellules natural killer activdes [9, 10]; en revanche, l'arginine n'a aucun effet sur la dysimmunit6 due au vieillissement [11].
Rdgulateurs de la fonctionnalit(~ des cellules immunitaires Arginine L'arginine est un acide amin6 semi-essentiel selon la classification de Rose, c'est-~t-dire que les apports assur6s par l'alimentation ainsi que les synth6ses endog6nes sont suffisants chez l'adulte, mais ne le sont ni chez l'enfant en croissance, ni dans certaines situations telles que les 6tats hypercataboliques [2]. Plusieurs 6quipes [3, 4] ont ainsi montr6 que l'arginine 6tait indispensable ~t la cicatrisation et /~ la survie des rats agress6s. C'est au d6cours de ces 6tudes que l'effet de l'arginine sur l'involution postagressive du thymus fit soup~olmer que cet acide amin6 pouvait exercer une action immunordgulatrice.
Les effets de l'arginine sur l'immunit6 sont doses d6pendants [5, 6] ou non [7, 12]. Dans certains cas d'agression s6v6re [7, 12], des apports 61ev6s (> 2g/kg/j) abolissent les effets sur l'immunit6 [7] voire m~me augmentent la mortalit6 [12]. Ceci pourrait atre expliqu6 par une production excessive de monoxyde d'azote radicalaire (cf. infra). L'am61ioration du brian d'azote sous arginine n'est jamais dose d6pendante, ce qui laisse supposer que les diff6rents effets de cet acide amin6 ne d6pendent pas du m6me m6canisme [2].
Donndes expdrimentales (tableau I)
Donndes cliniques
Chez le rat maintenu pendant 7 jours sous nutrition parentdrale totale (NPT), l'utilisation d'une solution enrichie en arginine (1,8 contre 0,37 g/kg/24 h dans une solution conventionnelle) permet une augmentation du poids du thymus et du hombre de lymphocytes contenus dans cet organe. En outre, la rdponse aux mitog6nes (concanavaline A et phytoh6magglutinine) est sup6rieure ~ celle obtenue pour des lymphocytes provenant de rats soumis/l une NPT classique [5]. Des r6sultats identiques ont 6t6 obtenus chez le rat traumatis6 par fracture du fdmur [6]. Chez le cobaye bn]16, l'enrichissement en arginine de la nutrition ent6rale augmente l'hypersensibilit6 retard6e au dinitrofluorobenzbne et
Chez le volontaire sain, l'apport d'arginine (25 g/j pendant 2 semaines) augmente la r6activit6 des lymphocytes aux agents mitog6nes sans modification de la r6partition des sous-populations lymphocytaires ni de la synth~se d'IL-2 par ces cellutes [13]. Lorsque l'arginine eonstitue le seul apport azot6 d'une NP hypocalorique, les effets immunitaires de cet acide amin6 ne sont pas retrouv6s [14]. Ajoutge h la nutrition ent6rale de patients ayant subi une op6ration chirurgicale, l'arginine (25 g/j) augmente la r6ponse des lymphocytes aux mitogbnes et l'expression du ph6notype CD4 [15].
Tableau I : Modulation de l'immunitO exerc~e par l'arginine.
R~f~rence
ModUle
Nutrition
Apport arginine g/kg/24 h
Dur~e traitement (J)
Bilan N
Param~tres immunitaires
5 6
rat rat (fracture f6mur)
NPT NPT
1,8 1,9
7 5
= ,,"
," poids thymus ," lympho thymiques •" r6ponse/PHA et Con A
7
eobaye (brfilure)
ent6rale
1,1
14
=
,," hypersensib, retard6e (DNFB)
11
rat (sepsis)
orale
1,0
15
-" r6ponse/PHA et con A ," hypersensibilit6 retardde (DNFB)
N P T : nutrition parent6rMe totale ; P H A : p h y t o h 6 m a g g l u f i n i n e ; C o n A : o o n c a n a v a l i n e A ; D N F B : dinitrofluorobenz6ne.
184
ACIDES AMINI~S ET IMMUNITI~
L'approche la plus r6cente consiste/t inclure l'arginine, /l concentration 61ev6e, au sein d'une formule pr&e /l l'emploi (Impact®, Sandoz) 6galement enrichie en ARN et en acides gras co-3 polyinsatur6s qui seraient aussi des modulateurs de l'immunit6 [16]. De sorte que, en ce qui concerne les 6tudes portant sur ce m61ange, il n'est pas possible d'attribuer /t la seule arginine les effets positifs obtenus : r6ponse des lymphocytes aux mitog~nes [17, 18], diminution de la fr6quence des complications infectieuses et de la dur6e d'hospitalisation de patients de chirurgie digestive [18] ou de r6animation [17]. De plus, dans l'une des deux 6tudes [18] les deux r6gimes compar6s n'6taient pas isoazot6s (Impact ® : 15,6 + 2,8 ; nutrition conventionnelle : 9 + 2,8 gN/jour : p < 0,001).
Ornithine
L'ornithine pr6sente la particularit6 de ne pas ~tre un constituant des prot6ines e t a longtemps 6t6 consid6r6e seulement comme le ~< starter >>de l'ur6og6n6se. Des travaux r6cents (r6f6renc6s en [28]) montrent son r61e r6gulateur important sur les s6crdtions hormonales (notamment sur celle de l'hormone de croissance) et au niveau m6tabolique via la synth~se de polyamines.
Donndes expdrimentales et cliniques La pr6sence d'ornithine (sous forme d'et-c6toglutarate), /t faible concentration (10 ~tmol/1), dans le milieu d'incubation de lymphocytes provenant de sujets d6nutris, augmente la r6ponse des cellules aux mitog6nes en terme de production d'immunoglobulines [29].
M~canisme d'action
L'administration d'ornithine, ~ la souris traumatis6e [30] ou immunod6prim6e [31], restaure le poids du thymus et son contenu en lymphocytes [30], et augmente la r6ponse aux mitog~nes [31 ].
Jusqu'~t r6cemment, te m6canisme d'action de l'arginine 6tait peu clair. Les travaux de Salvator6 Moncada ont permis une avanc6e d6cisive dans la compr6hension de ce m6canisme [19]. I1 semble en effet que l'action de cet acide amin6 soit due ~ u n de ses m6tabolites, le monoxyde d'azote radicalaire (NO °) form6 par l'action de l'arginine d6siminase. Cette enzyme s'exprime de fagon native dans l'endoth61ium vasculaire [20] et est induite dans de nombreux autres types cellulaires dont les macrophages [ 19].
Mdcanisme d'action L'explication la plus simple de l'action de l'ornithine serait sa transformation en arginine suivie de la production de NO °. En r6alit6, except6 le role, aucun tissu ne poss~de toutes les enzymes n~cessaires/l cette conversion [32] et il a 6t6 montr6 (J. Albina et coll., donn6es non publi6es) que les macrophages activds incub6s en pr6sence d'ornithine ne produisent pas plus de NO ° que les t6moins.
Le lipopolysaccharide (LPS) est un puissant inducteur de la synth~se de NO ° [21] et l'interf6ron y agit de fa9on synergique [20]. L'arginine d6siminase est 6galement induite par l'interkeuline-1 (IL-1), l'IL-6 et le tumor necrosis factor (TNF ~t) [221.
Une autre explication doit doric ~tre recherch6e ; la r6ponse des lymphocytes aux agents mitog6nes n6cessite l'expression de l'ornithine d6carboxytase [33]. Ceci sugg6re que l'ornithine exerce ses propri6t6s immunordgulatrices par l'interm6diaire des polyamines.
Le NO ° exerce de nombreuses fonctions : c'est un agent vasodilatateur des cellules endoth6liales vasculaires (on sait maintenant que le Facteur Relaxant D6riv6 de l'Endoth61ium - ou EDRF - est en fait le NO°). Cet effet passe par l'activation de la guanylate cyclase qui transforme le GTP en GMPc. I1 est probable que la production excessive de NO ° lors du choc septique soit responsable de l'hypotension caract6ristique de cet 6tat [23]. On peut donc s'interroger sur la pertinence de l'administration d'arginine lors d'infection s6v~re (cf. infra) ; -
Cooperation
m~tabolique
et c e l l u l a i r e
L'administration d'arginine entraine une forte augmentation de l'ornithin~mie aussi bien par voie parent6rale [5, 14] qu'orale [7, 10, 13, 17], chez l'animal [5, 7, 10] comme chez l ' h o m m e [13, t4, 17]. La citrulline peut remplacer l'arginine pour maintenir la croissance d'animau× carenc6s. En revanche seule l'ornithine permet de mimer Faction de l'arginine sur le thymus [2].
les macrophages [24, 25], le NO ° a une fonction cytotoxique, notamment vis-g-vis des cellules tumorales. Cette action d6pendrait 6galement de la production de GMPc [20]. Parall~lement, le NO ° produit /t partir de l'arginine inhibe le m6tabolisme oxydatif des cellules macrophagiques et leur production d'ions superoxyde [26] ; -dans
L'ornithine 6tant m6taboliquement li6e /l l'arginine au sein d'un cycle, chacune de ces mol6cules est le m6tabolite de l'autre ; de sorte qu'il est tr6s difficile de dire laquelle des deux mol6cules est immunor6gulatrice. Probablement les deux : l'arginine en tant que source de monoxyde d'azote radicalaire, l'ornithine comme pr6curseur des polyamines (cf. infra). Le problbme est tr6s complexe car les effets immunor6gulateurs impli-
de faqon g6n6rale, NO ° apparait ~tre un m6diateur de l'inflammation : sa production est bloqu6e par les st6ro'fdes anti-inflammatoires [27].
-
185
L. CYNOBER et coll. LPS
) NO °
leur activation, i'utilisation de glucose reste relativement constante ou augmente mod6r6ment tandis que la consommation de glutamine s' accroit considdrablement [41]. I1 s'agit d'une oxydation incompl6te, appel6e glutaminolyse, livrant du pyruvate [42, 43].
macrophage
,L inhibition aconitase
Par ailleurs, la glutamine est un pr6curseur des bases puriques et pyrimidiques et est donc n6cessaire ~ la synth6se d'ARN et d'ADN [44].
,quioe [
mort cellulaire
Action directe
II_-1 arginine
extracellulaire
t"
Lors des 6tats de d6nutrition aigu~, la glutamine est utilis6e pr6f6rentiellement au maintien de l'hom6ostasie acide-base [45] et probablement comme substrat ndoglucog6nique [46]. De sorte que les cellules immunes se voient progressivement priv6es d'un substrat essentiel/~ leur fonctionnalit& La diminution de l'immunit6 observ6e dans les 6tats hypercataboliques serait, au moins en partie, li6e g la d6pl6tion en glutamine [40].
liberation arginase 4, ornithine ( 4, captation lymphocytes T l
arginine
ODC
lymphocyte T
polyamines ,
$
Plusieurs 6tudes rapportent l'importance de la glutamine dans les fonctions des cellules immunitaires. La production in vitro d'interleukine-2 par des lymphocytes activ6s est d6pendante de la concentration en glutamine du milieu d'incubation [47].
activation lymphocytes
Figure 1 : Relation m4tabolique entre arginine et ornithine dans le cadre de la coop4ration entre macrophages et lymphocytes.
De m~me, la production d'IL-1 et la phagocytose d'drythrocytes opsonisds par des macrophages en culture n6cessitent la pr6sence de glutamine dans le milieu d'incubation, g des concentrations physiologiques [48].
ODC : ornithine d4carboxylase.
quent une coopdration intercellulaire (figure 1) [34] : les macrophages activds synth6tisent du NO ° et, au moment de leur lyse [35], lib6rent de l'arginase au niveau du foyer d'agression. I1 en r6sulte, dans le liquide extracellulaire, une augmentation de la synth6se d'ornithine qui est capt6e par les lymphocytes pour la synth6se de polyamines. Dans ce sch6ma, la production d'ornithine sert donc de signal envoy6 par les macrophages activ6s aux lymphocytes T [1].
Action indirecte : du maintien de la trophicit~ intestinale ~ la protection contre l'endotox~mie R6cemment, Souba et coll. [49, 50] ont propos6 une hypoth6se selon laquelle la d6pl6tion en glutamine observde lors des 6tats posttraumatiques 6tait responsable d'une atrophie intestinale. Celle-ci favoriserait la translocation bact6rienne d'ofl une endotox6mie, qui, d'une part, stimulerait la production de cytokines, augmenterait l'hypercatabolisme et les flux de glutamine, et d'autre part, majorerait la perm6abilit6 intestinale [51] et la translocation bact6rienne [52]. L'ensemble concourerait /t l'aggravation du d6fieit immunitaire. Dans ce contexte, le maintien de la trophicit6 intestihale appara~t une priorit6 afin de rompre le cercle vicieux d6crit ci-dessus.
Un substrat ~nergdtique des cellules immunitaires • la glutamine Rappels m~taboliques La glutamine poss6de de nombreuses propri6t6s mdtaboliques qui ont 6t6 pr6cis6es ces derni6res ann6es (r6f6renc6es dans [36]). Parmi celles-ci, il faut insister sur le fair que la glutamine est un substrat 6nerg6tique privil6gi6 des cellules/~ vitesse de renouvellement 61ev6e : ent6rocytes [37, 38], fibroblastes [39], cellules mmorales [40]. C'est aussi un substrat important des cellules/~ activit6 m6tabolique 61ev6e que sont les cellules du systbme immunitaire lorsqu'elles sont activ6es (lymphocytes [36, 40], maerophages [40]). Au repos, ces cellules utilisent pr6f6rentiellement le glucose ; lors de
Plusieurs 6tudes ont 6t6 r6alis6es chez l'animal infect6 [53, 54], op6r6 [55] soumis ~ une NPT prolong6e [56], /~ une irradiation [57, 58] ou ~ une chimioth6rapie [59]. Elles montrent que l'administration de glutamine par voie parent6rale [53-56] ou orale [57-59] protege l'intestin de l'atrophie [55, 57-59] et limite la translocation bact6rienne [56-58]. La diminution de la translocation est associ6e ~ une normalisation des concentrations en immunoglobulines A s6cr6toires et/t une diminution de l'adh6sion bact6rienne aux ent6rocytes [56]. Ceci laisse 186
A C I D E S AM1NI~S ET IMMUNITI~
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Conclusion Les donn6es pr6sent6es ici sugg6rent tout l'intdr~t que l ' o n peut avoir fi enrichir les formules de nutrition avec certains acides amin6s dou6s de propri6t6s pharmacologiques particulibres. Cette d6marche nous fait entrer dans une nouvelle 6re, celle de la (~ nutrition pharmacologique >>ou de ~ l ' i m munonutrition )>. Si les donn6es disponibles sont prometteuses, il faut cependant se garder d ' u n enthousiasme e x c e s s i f tant que les indications (et les contre-indications) et les p o s o l o g i e s de cette thdrapeutique n ' o n t pas 6t6 pr6cis6es par des 6tudes chez l'homme.
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Remerciements
Nous remercions Mile P. Jue pour son aide lors de la r6daction de ce texte.
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