Adenocarcinoma pulmonar con ginecomastia dependiente de aromatasa

CARTAS AL EDITOR

sionalidad de la disciplina, fueron auspiciados por los ilustres colegios de médicos, farmacéuticos, veterinarios, odontólogos y enfermería; la Universidad de Alcalá, la Consejería de Salud de la Comunidad de Madrid, el Área de Salud del Ayuntamiento de Madrid y la propia industria farmacéutica. Se dispone de las publicaciones correspondientes en formato de libro. En la actualidad celebramos seminarios de farmacología social de periodicidad anual, con la contribución de expertos en sus contenidos, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Alcalá. La quinta edición será en el curso académico 2005-2006 (noviembre). López Briz no entendió mi artículo, o lo leyó con precipitación. Personalmente, no tengo otro compromiso que potenciar la investigación clínica, ética y científica del Prof. Louis Lasagna, máximo exponente internacional del método de la investigación clínica y padre de la farmacología clínica. La nueva disciplina de farmacología social, o sociofarmacología, con su método propio, marca una nueva etapa del conocimiento del medicamento que aúna a muchos profesionales de la salud, criterios, objetivos y servicios que nos benefician a todos, a los ciudadanos, a la industria farmacéutica y a la Administración. José Luis Alloza Director del Alcalá Project (Alcalá Clinical Pharmacology Project for Drug Research and Development). Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

1. Lasagna L. The drug industry and american medicine. J Chron Dis. 1958;7:440-3. 2. Small MF. My body on the line. Take me, for example. The Washington Post 2005; April 19: HE01. 3. Lasagna L. Informed consent revisited. Scrip Magazine. 2003;121:21. 4. Alloza, JL, Espada M, Alamo C, Cuenca E. Informed consent forms, comprensión and volunteering in a controlled clinical trial. Med Find Exp Clin Pharmacol. 1996;18 Suppl B:117. 5. Alloza JL. Función de los comités de ética y de investigación en los hospitales. Med Clin (Barc). 1983;81:258-60. 6. Baños JE. Nuevos retos en la docencia de la farmacología. Actas de XXIII Congreso de la Sociedad Española de Farmacología; 2000, septiembre 2-27; Alicante. 7. Departamento de Farmacología y Terapéutica Clínica. Universidad de Málaga. Disponible en: http:// www.farmacoeconomia.uma.es 8. Alloza JL, editor. III Encuentro Médico-Farmacéutico Internacional (Third International Medical-Pharmaceutical Meeting). La comunicación en la atención sanitaria: información terapéutica. Madrid: Iltre. Colegio Oficial de Médicos de Madrid; 1995. 9. Alloza JL, editor. IV Encuentro Médico-Farmacéutico Internacional Forth-International Medical-Pharmaceutical Meeting. El descubrimiento de fármacos y su desarrollo. Madrid: Iltre. Colegio Oficial de Médicos de Madrid; 1997.

104.427

Parálisis hipocaliémica como presentación de tirotoxicosis Sr. Editor: La parálisis periódica hipocaliémica como complicación de la tirotoxicosis es un trastorno poco frecuente que se presenta a menudo en varones asiáticos1,2. El 2-8% de los pacientes de raza oriental con hipertiroidismo tienen parálisis. En la raza blanca se manifies-

518

Med Clin (Barc). 2005;125(13):517-9

ta sólo en el 0,2%3,4. Se caracteriza por la presentación de episodios recurrentes de parálisis flácida e hipopotasemia asociados con un hipertiroidismo subyacente2. Varón de 49 años de edad, procedente de Filipinas, que consultó por presentar episodios de mialgias, astenia e hipoestesia en las extremidades, de 2 meses de evolución, llegando a dificultarle la deambulación y la bipedestación. Experimentó una pérdida de 10 kg de peso, con el apetito conservado. Los valores de potasio eran normales al iniciar este cuadro clínico. El examen físico mostró los siguientes resultados: presión arterial de 120/60 mmHg, frecuencia cardíaca (FC) de 100 lat/min; paresia e hipoestesia en las extremidades; reflejos osteotendinosos conservados; aumento discreto de la glándula tiroides, y leve exoftalmos de predominio en el ojo derecho. En la analítica se pusieron de manifiesto los siguientes parámetros: hematocrito 0,43/l, hemoglobina 144 g/l, plaquetas 231 × 109/l; leucocitos 5,5 × 109/l (fórmula normal), TP 100%, TTPA 30,9 s; pH 7,34, PCO2 5,8 kPa (4,7-6), HCO3 23,7 mmol/l, EB –2,2, glucemia 125 mg/dl, urea 11,424 mmol/l (N = 3,0-6,5), creatinina 53,04 μmol/l (N = 50-110), Na+ 140 mmol/l (135-150); K+ 1,7 mmol/l (N = 3,5-5,0); Ca+ 2,3 mmol/l (N = 2,20-2,58); PCR < 0,3 mg/dl. En el análisis de orina reciente se obtuvieron los siguientes resultados: Na+ 112 mmol/día, K 23,5 mmol/día, Cl 145,3 mmol/día; ECG: FC 100 lat/min; QT 0,40 s, T aplanadas, extrasístoles ventriculares y ondas U aisladas. Se indicó tratamiento con potasio intravenoso (80 mmol/l a pasar en 4 h). A las 3 h se habían perfundido menos de 60 mmol/l, la cifra de potasio plasmática era de 3,9 mmol/l y había desaparecido la sintomatología clínica. Las pruebas correspondientes indicaron los parámetros siguientes: TSH < 0,005 mU/l (N = 0,27-4,2), T3 0,12 nmol/l (N = 0,01-0,04) y T4 38,7 nmol/l (N = 9-23). Se realizó el diagnóstico y se agregó al tratamiento propranolol oral 10 mg/8 h y metimazol 10 mg/8 h. Se solicitaron anticuerpos antitiroglobulina 222,7 U/ml (N = 0-34) y anticuerpos antimicrosomales 74,1 U/ml (negativo < 50 U/ml) y anticuerpos antirreceptor de TSH 6,1 U/l (N < 1,5). La ecografía de tiroides puso de manifiesto unos nódulos hipoecogénicos y una glándula aumentada de tamaño, y la gammagrafía de tiroides un bocio difuso hiperfuncionante. Se realizó un diagnóstico etiológico de enfermedad de Graves. A los 15 días la cifra de potasio seguía siendo normal.

La parálisis periódica hipocaliémica es una rara enfermedad caracterizada por crisis recurrentes de debilidad o parálisis muscular, que pueden ser fatales si afectan a los músculos respiratorios5. La gravedad de los episodios es variable, desde la debilidad de un solo grupo muscular hasta la parálisis difusa3. Hay dos formas de presentación: una forma autosómica dominante y otra adquirida6. La primera es por defecto en el canal de calcio sensible a dihidropiridinas del músculo esquelético4. La segunda, o tirotóxica, se presenta en varones asiáticos con hipertiroidismo2. En el hipertiroidismo está aumentada la sensibilidad a las catecolaminas; las hormonas tiroideas, a su vez, aumentan la actividad de la Na-K ATPasa3. En este paciente, por su presentación clínica, consideramos la adquirida tirotóxica. Los episodios pueden desencadenarse por el descanso tras el ejercicio físico, el estrés o la administración de insulina o adrenalina3, que causan el desplazamiento brusco de potasio, que aunque es normal entre las crisis, puede disminuir hasta un valor de 1,5 mEq/l3. Este trastorno debe sospecharse por la historia clínica sin antecedentes que justifiquen la hipopotasemia, su gravedad, la rápida normalización y la mejoría de los síntomas con discretos aportes de potasio, en el contexto de un cuadro clínico sugerente de hipertiroidismo. Sin tratamiento suelen recuperarse totalmente la caliemia y la fuerza muscular entre 6 y 48 h, al desplazarse el potasio intracelular. Pensar en este trastorno

es importante pues la hipocalemia se recupera espontáneamente en muchos casos, y la administración de potasio debe ser moderada (60 a 120 mmol/l/día) para evitar las hipercalemias graves7. Además, debe restaurarse el eutiroidismo con antitiroideos y bloqueadores beta y, en ocasiones, administrar suplementos de potasio y/o diuréticos ahorradores de potasio. Carolina Massanet-Nota a, Martí Vallès-Prats a, Josefina Biarnés-Costab y Joan Maria Mauri-Nicolás a a Servicio de Nefrología. bServicio de Endocrinología. Hospital Universitario Doctor Josep Trueta. Girona. España.

1. Pernisson-Besnier I, Letournel F, Kerkeni N, Dubas F, Alquier P, Rohmer V. Paralysie périodique hipokaliémique révélant une thyrotoxicose. Presse Med. 1998;27:1430-1. 2. Brandenburg VM, Knackstedt C, Gobbele R, Graf J, Schroder J, Westerhuis R, et al. Thyrotoxic hypokalemic paralysis. Nervenarzt. 2004;75:1007-11. 3. Klouche K, Bismuth J, Leriche C, Massanet P, Fesler P, Ribstein J, et al. Paralysie périodique thyréotoxique. Une cause d’hypokaliémie pseudoparalysante à ne pas méconnaître chez le Caucasien. Presse Med. 2003;31:1213-5. 4. Lionet A, Barsumau J, Azar R. Paralysie périodique hypokaliémique thyréotoxique chez un Caucasien. Néphrologie. 2004;25:29-32. 5. Liu YC, Tsai WS, Chau T, Lin SH. Acute hypercapnic respiratory failure due to thyrotoxic periodic paralysis. Am J Med Sci. 2004;327:264-7. 6. Phakdeekitcharoen B, Ruangraksa C, Radinahamed P. Hypokalaemia and paralysis in Thai population. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:2013-8. 7. Manoukian MA, Foote JA, Crapo LM. Clinical and metabolic features of thyrotoxic periodic paralysis in 24 episodes. Arch Intern Med. 1999;159:601-6.

105.014

Adenocarcinoma pulmonar con ginecomastia dependiente de aromatasa Sr. Editor: Los tumores pulmonares pueden acompañarse de diversos síndromes paraneoplásicos endocrinos. Entre ellos se encuentra la ginecomastia, aunque su aparición es infrecuente. En general, ésta se ha asociado con la presencia de tumores anaplásicos de células grandes con producción ectópica de gonadotropina coriónica (HCG) y aumento secundario de estrógenos1,2. Sin embargo, recientemente hemos atendido a 1 paciente con hiperestrogenismo y ginecomastia paraneoplásica de mecanismo diferente. Varón de 73 años de edad, con antecedentes de tabaquismo, que ingresó en el hospital por deterioro del estado general de 4 meses de evolución y mastodinia. En la exploración destacaba una ginecomastia bilateral dolorosa. En la radiografía de tórax y una tomografía computarizada posterior se comprobó la presencia de una masa en el lóbulo superior del pulmón derecho, con infiltración costal, y un nódulo en el pulmón contralateral. El estudio citológico de la punción con aguja fina de ambas lesiones fue diagnóstico de adenocarcinoma. No se encontraron metástasis en otras localizaciones. El estudio hormonal reveló una notable elevación de los valores séricos de estradiol, con una disminución de gonadotropinas y testosterona. Los valores de HCG fueron indetectables. Con la administración de anastrozol, un inhibidor de la aromatasa, durante 3 semanas (1 mg/día) se redujo la concentración de estradiol notablemente y desapareció la mastodinia (tabla 1). No obstante, tuvo que suspenderse el fármaco por intolerancia digestiva. 50

CARTAS AL EDITOR

TABLA 1 Concentraciones de hormonas en suero: basales, durante el tratamiento con anastrozol y después de la suspensión de éste Basales

LH FSH HCG Prolactina Testosterona Estradiol

Durante el tratamiento

22 de marzo

1 de abril

12 de abril

3 de mayo

1 1,1 <5 10 – 172

1,2 0,6 <5 13,4 0,34 200

0,4 2,1 <5 7,2 0,15 102,5

0,5 0,8 <5 18,8 < 0,05 56

3,6 3,4 <5 7 2,63 156

La aromatasa, el producto del gen CYP19, es una enzima que convierte los precursores androgénicos en estrógenos. Se expresa no sólo en las gónadas (especialmente en el ovario), sino también en otros tejidos normales, como la placenta, el cerebro, la grasa o el hueso. De hecho, la síntesis periférica de estrógenos en esos tejidos desempeña un papel esencial en la homeostasis ósea de los varones y las mujeres posmenopáusicas3,4. En este paciente no había evidencia de alteración testicular. Por otro lado, los valores de LH, FSH y HCG eran bajos. Por tanto, creemos que su hiperestrogenismo era independiente de gonadotropinas, presumiblemente secundario a la expresión de aromatasa y la consiguiente síntesis de estradiol por el propio tumor. Aunque no fue posible obtener una muestra de tejido tumoral para confirmar la expresión de aromatasa, esta idea se ve apoyada por la respuesta al anastrozol, inhibidor selectivo de esa enzima. En la bibliografía hay pocos datos sobre la expresión pulmonar de aromatasa. No obstante, en una publicación china se ha señalado su producción en cánceres de pulmón5. También es conocido que el pulmón fetal expresa aromatasa en cantidades comparables a las del cerebro o el testículo6. Por otro lado, se ha descrito que otros tumores (gástricos, adrenales, hepáticos), especialmente los de mama, expresan también aromatasa de manera intensa4,7-9. De hecho, en las células neoplásicas mamarias tiene lugar un cambio en la regulación de la expresión génica, de manera que se utilizan promotores alternativos especialmente activos. El estradiol así producido parece tener importantes efectos locales favorecedores del crecimiento tumoral4. Sería interesante analizar de manera sistemática la expresión de aromatasa en los tumores pulmonares y determinar si, además de los posibles efectos sistémicos, la producción local de estrógenos ejerce alguna influencia local sobre las células neoplásicas de origen broncopulmonar. De hecho, tanto el tejido pulmonar normal como el neoplásico expresan receptores estrogénicos, y se ha sugerido que los estrógenos pueden participar en la oncogénesis pulmonar10. Mar Gutiérrez-Santiago, Virginia Rodríguez-Cobo y José A. Riancho Servicio de Medicina Interna. Hospital U.M. Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Cantabria. España.

1. Forst T, Beyer J, Cordes U, Pfutzner A, Kustner E, Moll R, et al. Gynaecomastia in a patient with a hCG producing giant cell carcinoma of the lung. Case report. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1995;103:28-32. 2. Yaturu S, Harrara E, Nopajaroonsri C, Singal R, Gill S. Gynecomastia attributable to human chorionic gonadotropin secreting giant cell carcinoma of lung. Endocr Pract. 2003;9:233-5.

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Tras la suspensión

11 de marzo

Valores normales

1-20 mU/ml 1-18 mU/ml < 5 mU/ml 2-18 ng/ml 2,4-8,3 ng/ml < 50 pg/ml

3. Zarrabeitia A, Zarrabeitia MT, Valero MC, González Macías J, Riancho JA. Age-related influence of common aromatase gene polymorphisms on bone mass of healthy men. Bone. 2004;35:243-8. 4. Simpson ER, Davis SR. Aromatase and the regulation of estrogen biosynthesis: some new perspectives. Endocrinology. 2001;142:4589-94. 5. Zhou XD, Cai WQ, Cao HW. Relationship between level of sexual hormone in external blood and aromatase expression in cancer tissues of male patients with lung cancer. Ai Zheng. 2002;21: 259-62. 6. Pezzi V, Mathis JM, Rainey WE, Carr BR. Profiling transcript levels for steroidogenic enzymes in fetal tissues. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003;87:181-9. 7. Saitoh Y, Sasano H, Naganuma H, Ohtani H, Sasano N, Ohuchi A, et al. De novo expression of aromatase in gastric carcinoma. Light electron microscopic immunohistochemical and inmunoblot. Pathol Res Pract. 1992;188:53-60. 8. WatanabeT, Yasuda T, Noda H, Wada K, Kazukawa I, Someya J, et al. Estrogen secreting adrenal adenocarcinoma in an 18-month-old boy: aromatase activity, protein expression, mRNA and utilization gonadal type promoter. Endocr J. 2000;47:723-30. 9. Agarwal VR, Takayama K, Van Wyk JJ, Sasano H, Simpson ER, Bulun SE. Molecular basis of severe gynecomastia associated with aromatase expression in a fibrolamellar hepatocellular carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1797-800. 10. Stabile LP, Siegfried JM. Estrogen receptor pathways in lung cancer. Curr Oncol Rep. 2004;6: 259-67.

113.317

Parotiditis por nitrofurantoína Sr. Editor: Para poder afirmar que un fármaco ha producido una reacción adversa en un paciente tiene que haber habido una reacción previa al medicamento, haber una relación temporal entre la administración y las manifestaciones clínicas, así como la desaparición de los síntomas al retirarlo o reducir la dosis, y la recidiva de las manifestaciones al volverlo a administrar1. Mujer de 93 años con antecedentes de diabetes mellitus tipo 2, obesidad, poliartritis, insuficiencia venosa e insuficiencia cardíaca, incluida en el programa de atención domiciliaria. Presentaba historia de larga evolución de infecciones urinarias asintomáticas, pero que en los últimos 4 meses cursaban con síntomas locales y febrícula. Esto nos condujo a plantear tratamiento erradicador de Escherichia coli que no conseguimos con norfloxacino, motivo por el que decidimos iniciar tratamiento con nitrofurantoína, dado que E. coli era resistente a cotrimoxazol (que la paciente toleraba bien en otras ocasiones). A los 7 días del inicio del antibiótico acudió la cuidadora porque la paciente presentaba fiebre y «el cuello rojo». En la

exploración observamos eritema caliente en la región submentoniana y parotídea bilateral, dolorosa a la palpación. Pensando en una posible infección dentaria se retiró la nitrofurantoína y se pautó amoxicilinaácido clavulánico, a dosis de 500/125 mg durante 8 días, con lo que cedieron la fiebre y los síntomas locales. Se reintrodujo la nitrofurantoína para continuar el tratamiento de la infección urinaria y a los 2 días apareció de nuevo el mismo proceso de eritema en la región submentoniana y parotídea bilateral con dolor a la palpación. Pensando en una afección parotídea secundaria a nitrofurantoína debido a los 2 episodios ocurridos, se retiró el antibiótico, con la desaparición completa de los síntomas, que continúa 7 meses después del cuadro.

Las parotiditis producidas por reacciones adversas a medicamentos son muy poco comunes. En la bibliografía hay pocos casos documentados2 (búsqueda en MEDLINE, utilizando como descriptores «parotitis and nitrofurantoin, parotitis and adverse drug reaction», «parotitis and drug» y «nitrofurantoin and adverse drug reaction», abarcando hasta el 15 de enero de 2005). Entre ellos encontramos parotiditis inducidas por fenilbutazona, oxifenbutazona, alfametildopa y nifedipino, entre otros. Todos producen cuadros similares a la parotiditis epidémica, consistente en tumefacción parotídea dolorosa bilateral, que se puede acompañar de afectación del estado general. Las parotiditis (o la inflamación de otras glándulas salivares) inducidas por nitrofurantoína se dieron en todos los casos3-6, como en el que nos ocupa, en mujeres, hecho seguramente debido a la mayor prevalencia de infecciones urinarias en el sexo femenino. La nitrofurantoína puede producir diversos efectos secundarios7: intolerancia gastrointestinal (los más frecuentes), exantema, edema angioneurótico, asma, neumonitis aguda o crónica, fiebre, artralgias, hepatitis colestásica, granulomatosa o crónica activa, eosinofilia, granulocitopenia, anemia hemolítica en pacientes con déficit de G6PD, anemia megaloblástica, polineuritis periférica y, más raramente, nistagmo, vértigo o parotiditis. En nuestro caso se pudo establecer una secuencia causal del cuadro, debido a la reintroducción del fármaco y la reaparición de los síntomas, ya presentes la primera vez, y a su desaparición al retirarlo de nuevo. Javier Gervilla-Cañoa, José Otal-Barechea, Marta Torres-Justribóa y Jordi Durán-Rabésb a

Medicina Familiar y Comunitaria. ABS Eixample. Lleida. Medicina Familiar y Comunitaria. ABS Artesa de Segre. Artesa de Segre. Lleida. España.

b

1. Braunwald E. Reacciones adversas a fármacos. En: Braunwald E, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J, editores. Harrison. Manual de medicina 15.a ed. Madrid: McGraw-Hill, Interamericana de España; 2002. p. 927-36. 2. Thompson DF. Drug-induced parotitis. J Clin Pharm Ther. 1993;18:255-8. 3. Slappendel AM, Feenstra J, Stricker BH. Inflammation of the salivary glands attributed to the use of nitrofurantoin. Ned Tijdschr Geneeskd. 1997; 141:342-3. 4. Marroquin AG, Caminal L, Vidal JA, Susano R. Parotiditis inducida por nitrofurantoína. Med Clin (Barc). 1994;102:319. 5. Meyboom RH, van Gent A, Zinkstok DJ. Nitrofurantoin-induced parotitis. Br Med J. 1982;285: 1049. 6. Pellinen TJ, Kalske J. Nitrofurantoin-induced parotitis. Br Med J. 1982;285:344. 7. Mensa J, Gatell JM, Jiménez de Anta M, Prats G, Domínguez-Gil A. Guía de terapéutica antimicrobiana. 13.a ed. Barcelona: Masson; 2003. Med Clin (Barc). 2005;125(13):517-9

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