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Analgésie placebo et sommeil
Pathologie Biologie 62 (2014) 270–275
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Analge´sie placebo et sommeil Placebo analgesia and sleep F. Chouchou a,b,c, G.-J. Lavigne a,b,* Faculte´s de me´decine dentaire et de me´decine, universite´ de Montre´al, pavillon Roger-Gaudry – entre´e B-1, 2900, boulevard E´douard-Montpetit, Montre´al, Que´bec, Canada b Centre de recherche avance´e en me´decine du sommeil, hoˆpital du Sacre´-Cœur de Montre´al, 5400, boulevard Gouin Ouest, Montre´al H4J 1C5, Que´bec, Canada c Inserm U1028 – CNRS UMR 5292, unite´ NeuroPain, inte´gration centrale de la douleur chez l’homme, centre de recherche en neurosciences de Lyon, hoˆpital neurologique unite´ hypnologie, RdJ, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France a
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 2 de´cembre 2013 Accepte´ le 9 juillet 2014 Disponible en ligne sur 10 aouˆt 2014
La re´ponse placebo est un phe´nome`ne psychobiologique permettant un be´ne´fice clinique, conse´cutif a` l’administration d’une substance inerte, quelle que soit sa forme. Ce phe´nome`ne peut eˆtre attribue´ a` une vaste gamme de processus neurobiologiques en liens avec les attentes de soulagement, le conditionnement pavlovien et l’apprentissage, la re´gulation e´motionnelle, ou les me´canismes de re´compense, qui sont eux-meˆmes sous influence de processus qui se re´alisent tant a` l’e´veil qu’au cours du sommeil. L’e´tude de l’analge´sie placebo chez le volontaire sain, a` partir d’un conditionnement placebo associe´ avec des suggestions d’analge´sie, a permis de mettre en e´vidence une relation entre le sommeil, les attentes de soulagement et l’analge´sie placebo : lorsque cette induction est convaincante, les attentes de soulagement modulent la re´ponse placebo le matin au re´veil et la dure´e du sommeil paradoxal corre`le ne´gativement avec a` la fois les attentes et la re´ponse placebo. Lorsque l’expe´rience analge´sique est moins convaincante, les attentes de soulagement sont toujours pre´sentes mais n’interagissent plus avec l’analge´sie placebo alors que le sommeil paradoxal ne corre`le plus avec la re´ponse placebo. Les processus lie´s au sommeil et en particulier au sommeil paradoxal semblent donc pouvoir influer le rapport entre attentes de soulagement et analge´sie placebo. Dans cette revue, nous de´crirons la relation entre le sommeil et l’analge´sie placebo, les me´canismes mis en jeu par cette re´ponse (attentes, apprentissage, conditionnement, re´compense) et leurs potentiels liens avec le sommeil qui pourraient faire de ce dernier, un moment privile´gie´ pour le renforcement des divers me´canismes associe´s a` la re´ponse placebo analge´sique. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Placebo Douleur Sommeil Sommeil paradoxal Attente de soulagement
A B S T R A C T
Keywords: Placebo Pain Sleep Paradoxical sleep Expectation of relief
The placebo response is a psychobiological phenomenon for clinical benefits following the administration of an inert substance whatever its form. This phenomenon can be attributed to a wide range of neurobiological processes, such as expectations of relief, the Pavlovian conditioning and learning, emotional regulation, and reward mechanisms, which are themselves under the influence of processes that take place during sleep. The study of placebo analgesia in healthy from a placebo conditioning associated with analgesic suggestions has highlighted a relationship between sleep, expectations of relief and placebo analgesia: when the induction is persuasive before sleep, expectations of relief modulate placebo response the next morning and paradoxical sleep correlates negatively with both expectations and the placebo response. When the analgesic experience before sleep is less persuasive, expectations of relief are still present but no longer interact with placebo analgesia while paradoxical sleep no longer correlates with the analgesic placebo response. Sleep-processes especially during paradoxical sleep seem to influence the relationship between expectations of relief and placebo analgesia. In this review, we describe the relationship between sleep and placebo analgesia, the
* Auteur correspondant. Adresses e-mail : fl[email protected] (F. Chouchou), [email protected] (G.-J. Lavigne). http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.07.001 0369-8114/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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mechanisms involved in the placebo response (e.g., conditioning, learning, memory, reward) and their potential link with sleep that could make it a special time for the building placebo response. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction La re´ponse placebo est un phe´nome`ne psychobiologique pouvant survenir dans le cerveau de tout individu apre`s l’administration d’une substance inerte, que ce soit un comprime´, un liquide, une injection, un traitement physique qui permettrait un be´ne´fice clinique [1]. On peut ainsi le de´finir comme « tout proce´de´ the´rapeutique donne´ intentionnellement pour avoir un effet sur un symptoˆme, un syndrome ou une maladie chez un patient mais qui est objectivement sans activite´ spe´cifique pour la condition traite´e » [2]. Lorsqu’il est administre´ en comparaison avec un traitement actif, ce placebo mime les proprie´te´s pharmacologiques de l’agent actif teste´ : e´volution temporelle des effets et intensite´, nature des effets inde´sirables, en lien avec les informations donne´es aux patients. Par conse´quent, l’effet neurobiologique et le be´ne´fice clinique qui suivent l’administration d’un placebo ne peuvent eˆtre la conse´quence de la substance inerte seule. En fait, le be´ne´fice clinique de cet effet placebo de´coule de processus actifs qui se produisent dans le cerveau du patient, conse´quence du contexte psychosocial qui entoure la substance inerte et le patient. Cette ame´lioration chez les patients qui rec¸oivent un placebo peut eˆtre attribue´e a` une vaste gamme de processus neurobiologiques, tels que le conditionnement pavlovien et l’apprentissage, la re´gulation e´motionnelle, ou les me´canismes de re´compense [3]. Cette re´ponse placebo doit eˆtre dissocie´e de la notion d’effet placebo qui est utilise´e dans les essais cliniques randomise´s et qui correspond a` la diffe´rence observe´e entre les effets sur deux groupes de traitements, dont l’un rec¸oit un placebo et l’autre un traitement actif. Cet effet peut impliquer d’autres phe´nome`nes tels que les re´missions spontane´es, les phe´nome`nes de re´gressions a` la moyenne, ou encore des cofacteurs non identifie´s. La re´ponse placebo quant a` elle n’est pas anodine : toutes les maladies sont sensibles au placebo. L’intensite´ de l’effet est
variable et cet effet placebo peut eˆtre davantage pertinent dans certains contextes : celui-ci est particulie`rement important, en termes d’efficacite´ et de pourcentage de re´ponse dans le traitement de diffe´rents types de douleurs [4]. Le be´ne´fice clinique que l’on peut attribuer a` la re´ponse dans le traitement de diffe´rentes formes de douleurs est variable, allant de 30 % des cas lorsqu’il s’agit de douleurs migraineuses [5], jusqu’a` 90 % pour d’autres types de douleurs (angine de poitrine, par exemple) [6]. 2. Douleur et effet placebo analge´sique La douleur est une « expe´rience sensorielle et e´motionnelle de´sagre´able, associe´e a` un dommage tissulaire pre´sent ou potentiel, ou de´crite en termes d’un tel dommage » comme de´finie par l’Association internationale pour l’e´tude de la douleur (IASP) [7]. C’est une expe´rience subjective complexe et multidimensionnelle (e´motionnel, cognitif et mne´sique). Elle est tendue par un re´seau de neurones largement distribue´ dans le cerveau [8], et qualifie´ de matrice douleur (MD) [9]. Cette MD est un ensemble de structures ou de re´seaux dont l’activation accompagne la perception douloureuse aigue¨, documente´e par les e´tudes re´alise´es par imagerie fonctionnelle [10,11] et par e´lectroence´phalographie de surface et intracraˆnienne [12,13]. Le cortex operculo-insulaire (incluant l’aire somatosensorielle secondaire SII et l’insula), le cortex cingulaire ante´rieur, le cortex somatosensoriel primaire SI, les re´gions pre´frontales (cortex orbitofrontal, cortex pre´frontaux ventrolate´ral, ventromedial et dorsolate´ral) et le thalamus sont les structures dont l’activation en re´ponse a` la douleur est la plus reproductible [10–13] (Fig. 1). Ces structures sont e´galement moins active´es sous condition analge´sique, mettant en jeu le controˆle descendant de la douleur, qui implique les cortex cingulaire ante´rieur, frontal et pre´frontal, la substance grise pe´riaqueducale ainsi que la partie ventrome´diane rostrale du tronc ce´re´bral [11]. Cette voie descendante se projette et module (c.-a.-d., peut atte´nuer ou bloquer) l’information ascendante douloureuse au niveau de la corne dorsale de la moelle e´pinie`re. Cette voie descendante est d’un inte´reˆt particulier pour l’effet analge´sique placebo, car la modulation descendante semble eˆtre la principale voie par laquelle les influences cognitives et contextuelles changent une expe´rience de la douleur, tel que la re´ponse placebo analge´sique [14,15]. 3. Processus a` l’origine de l’analge´sie placebo
Fig. 1. Sche´ma repre´sentant les principales structures ce´re´brales qui sous-tendent la perception douloureuse (ovales bleus) et celles implique´es dans le controˆle de la douleur (ovales au contour noir). S1 : aire somatosensorielle primaire ; S2 : aire somatosensorielle secondaire S2 ; CCA : cortex cingulaire ante´rieur ; COF : cortex orbitofrontal ; CPFvl : cortex pre´frontaux ventrolate´ral ; CPFvm : ventromedial ; CPFdl : dorsolate´ral ; sGPA : substance grise pe´riaqueducale ; VMR : tronc ce´re´bral ventrome´dian rostral.
Les douleurs expe´rimentales provoque´es chez des volontaires sains et leur modulation permettent d’e´tudier les me´canismes placebo mis en jeu : ce mode`le est tre`s inte´ressant pour e´tudier les me´canismes de l’analge´sie placebo en faisant varier le contexte psychosocial et en isoler certains aspects. Ainsi, que ce soit par simple suggestion verbale et/ou conditionnement placebo, des e´tudes chez le sujet sain (donne´es issues d’e´tude chez l’Homme) ont permis de mettre en e´vidence que la diminution de la perception de la douleur est accompagne´e par une moindre activation en condition placebo analge´sique au niveau des structures de la MD implique´es dans la perception douloureuse telles que le thalamus, le cortex somatosensoriel, l’insula, le cortex pre´frontal et le cortex cingulaire. Par contre, on retrouve une activation de structures implique´es dans la re´gulation descendante de la douloureuse telle que le cortex cingulaire ante´rieur, le cortex
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frontal orbitofrontal et pre´frontal dorsolate´ral, la substance grise pe´riaqueductale (Fig. 1) [16]. Enfin, la diminution de la perception douloureuse sous condition placebo et la modification du pattern d’activation ce´re´brale sont accompagne´es par une moindre activation de la fre´quence cardiaque en re´ponse a` des douleurs expe´rimentales, dont l’origine est sans doute une moindre activation du syste`me nerveux sympathique [17]. Pour expliquer ces re´ponses, diffe´rents processus peuvent eˆtre a` l’œuvre dans le cerveau du patient lorsqu’il est sous l’effet d’un placebo. Cette re´ponse implique diffe´rents phe´nome`nes, mettant en jeu les attentes de soulagement, les me´canismes d’anxie´te´, de re´compense, et de conditionnement pavlovien et l’apprentissage [18]. En effet, la re´ponse biologique a` un placebo pre´sente de grandes analogies avec une re´ponse conditionne´e. C’est une re´ponse conditionne´e parce que des associations re´pe´te´es entre un stimulus conditionne´ (une composante neutre comme la couleur ou la forme d’un me´dicament actif) et un stimulus inconditionnel (l’e´le´ment actif capable d’induire des re´ponses the´rapeutiques). Par exemple, les patients migraineux prenant re´gulie`rement de l’aspirine (stimulus inconditionnel) pour soulager la douleur (re´ponse inconditionnelle) peuvent associer la ˆ t de la pilule (stimulus couleur, la forme et meˆme le gou conditionne´) avec re´duction de la douleur [19]. Apre`s diverses associations, s’ils rec¸oivent une pilule de sucre ressemblant a` l’aspirine et l’instruction que la pilule est l’aspirine, la douleur peut re´ellement eˆtre soulage´e (re´ponse conditionne´e). Il faut e´galement noter que la re´ponse est particulie`rement importante quand le malade a de´ja` e´te´ traite´ par un produit actif [20]. La re´ponse conditionne´e ne peut expliquer les effets placebo obtenus quand le sujet n’a pas e´te´ ante´rieurement traite´ par un me´dicament [21]. Dans une telle situation, c’est bien l’attente de soulagement du patient qui semble eˆtre de´terminant de l’effet analge´sique placebo. E´galement, l’induction d’attentes positives vis-a`-vis d’un traitement opiace´ (re´mifentanil) chez des sujets sains, est capable de doubler l’effet analge´sique, alors qu’a` l’inverse, les attentes ne´gatives interfe´rent avec le potentiel analge´sique du traitement et abolissent comple`tement l’effet analge´sique [22]. Cette modulation de la perception douloureuse est accompagne´e par des changements importants dans les re´ponses ce´re´brales a` une stimulation douloureuse au sein du re´seau de la MD. Ainsi, conditionnement et attente de soulagement sont probablement simultane´s : les deux interpre´tations ne sont pas mutuellement exclusives, puisqu’il existe maintenant des preuves convaincantes que la re´ponse est un phe´nome`ne d’apprentissage qui pourrait eˆtre fonde´ sur des me´canismes de conditionnement en lien avec la construction et le renforcement des attentes de soulagement [23]. D’autres facteurs peuvent aussi eˆtre envisage´s comme la re´duction de l’anxie´te´ et du stress. En effet, l’anxie´te´ diminue apre`s l’administration du placebo dans certaines e´tudes. Lors de l’administration d’un placebo chez les patients atteints du syndrome du coˆlon irritable, on retrouve une diminution du niveau d’anxie´te´ [24]. Chez le patient anxieux, l’administration d’un placebo diminue leur anxie´te´, et si aucune corre´lation n’a e´te´ trouve´e entre le trait anxieux de ces patients et la tole´rance a` la douleur apre`s l’administration du placebo, une corre´lation est notable entre l’anxie´te´ situationnelle et la tole´rance a` la douleur lors de la se´ance placebo [25,26]. Une e´tude en imagerie par re´sonance magne´tique fonctionnelle a permis de montrer que le traitement placebo permettait de moduler le re´seau ce´re´bral lie´ a` l’e´motion et les e´motions ressenties par des volontaires [27]. Enfin, d’un point de vue pharmacologique, les voies dopaminergique et opiace´e sont toutes deux implique´es dans l’effet analge´sique placebo. En effet, l’analge´sie induite par l’administration d’un placebo peut eˆtre antagonise´e par la naloxone, un antagoniste des opiace´s, ce qui sugge`re que le placebo stimule la libe´ration
d’opiace´s endoge`nes [28]. Zubieta et al. [29] ont e´tudie´ si un conditionnement placebo avec attentes de soulagement active la neurotransmission d’opioı¨de endoge`ne, en tomographie par e´mission de positons associe´e a` un radiotraceur des re´cepteurs se´lectifs aux opiace´s. Ils ont montre´ que l’attente d’analge´sie induite par placebo est associe´e a` une activation marque´e des re´cepteurs opioı¨des dans un vaste ensemble de re´gions du cerveau. Notamment, il e´tait observe´ que les activite´s lie´es aux opioı¨des dans plusieurs re´gions du cerveau sont en corre´lation avec des changements dans les mesures comportementales spe´cifiques de l’analge´sie placebo, tels que l’intensite´ de la douleur et le de´sagre´ment, ainsi que des mesures d’e´tats e´motionnels de sujets. E´galement, le noyau accumbens a e´te´ identifie´ comme une structure clef de me´diation de ces effets. Sous condition placebo, l’activation de cette structure dans les me´canismes de re´compenses sugge`re une intervention complexe de re´seaux multiples et ces donne´es s’ajoutent aux e´tudes qui ont mis en e´vidences une activation du syste`me me´solimbique dopaminergique en lien a` la re´ponse placebo. A` titre d’exemple, lors d’une autre e´tude en imagerie ce´re´brale, Scott et al. [30] ont teste´ la relation entre re´ponse au placebo et a` la re´compense mone´taire. En utilisant un mode`le de douleur expe´rimentale chez des sujets sains, ils ont constate´ que la re´activite´ au placebo est lie´e a` l’activation dopaminergique dans le noyau accumbens. Une corre´lation entre re´ponses placebo et mone´taires a e´galement e´te´ trouve´e : plus les re´ponses du noyau accumbens a` re´compense mone´taire e´taient e´leve´es, plus les re´ponses aux placebos l’e´taient e´galement. Plus re´cemment, le groupe ame´ricain de Zubieta a ajoute´ des informations inte´ressantes a` la complexe interaction re´compense et re´ponse place´bo analge´sique [23]. Ils ont en effet documente´ le roˆle de la re´compense dans la re´ponse placebo comportementale en lien avec les activite´s opioı¨des au niveau de l’accumbens. Ils ont aussi observe´ une activite´ biologique e´leve´e lors de l’attente de re´compense au niveau des circuits corticaux pre´frontaux avec une intensification des opiace´s endoge`nes en lien avec les ge`nes dopaminergiques DRD2 combine´ a` un trait de personnalite´ de type ouvert aux expe´riences [31]. Le de´cryptage de la complexite´ des interactions comportementales, des re´seaux ce´re´braux, des variations ge´ne´tiques individuelles et de la personnalite´ sont un de´fi e´norme pour isoler une explication simple et unique dans la compre´hension de l’analge´sie placebo.
4. Modulation de l’analge´sie placebo par le sommeil Trois e´tats de vigilance organisent notre vie en s’enchaıˆnant au cours des 24 h : l’e´veil, le sommeil lent (SL), et le sommeil paradoxal (SP, ou R selon la nouvelle nomenclature [32]). Le sommeil lent est subdivise´ en sommeil de stade 1 (N1), sommeil de stade 2 (N2) et sommeil lent profond (N3, voir Fig. 2). Ce stade est caracte´rise´ par des rythmes e´lectroence´phalographiques comme les fuseaux de sommeil et les complexes K (dominants en N2) et par les ondes delta (dominantes en N3), et une diminution de l’activite´ ce´re´brale par rapport a` l’e´tat d’e´veil [33], en particulier au sein de certaines structures corticales (le cortex pre´frontal, le cortex cingulaire ante´rieur et le pre´cuneus) et sous-corticales (le tronc ce´re´bral, le thalamus, les noyaux gris centraux, le cerveau ante´rieur basal). Le SP est lui caracte´rise´ par des rythmes e´lectroence´phalographiques rapides de faible amplitude, des mouvements oculaires rapides et une forte activite´ autonomique en opposition a` une hypotonie musculaire. Les e´tudes d’imageries pendant le SP chez l’homme ont montre´ une activite´ globale du cerveau similaire a` l’e´veil [34], alors que cette activite´ ce´re´brale est organise´e de manie`re diffe´rente de l’e´veil : certaines structures ce´re´brales augmentent leur activite´ pendant le SP par rapport au re´veil (tegmentum pontique, le thalamus, cerveau ante´rieur basal,
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Fig. 2. Hypnogramme repre´sentant l’organisation des stades de sommeil au cours d’une nuit de sommeil normal chez un sujet sain. Depuis l’e´veil, le dormeur de´bute sa nuit en sommeil de stade 1 (N1), puis en stade 2 (N2) et en sommeil lent profond (N3) et enfin en sommeil paradoxal (stade R dont les pe´riodes [PR] sont marque´es en bas de l’hypnogramme). Cet enchaıˆnement de stade de sommeil est regroupe´ en cycle, qui va se re´pe´ter de 3 a` 6 fois au cours d’une nuit de sommeil normal chez le sujet sain. Dans cette organisation, le sommeil lent profond pre´domine en de´but de nuit, alors que le sommeil paradoxal domine en fin de nuit.
l’amygdale, l’hippocampe, le cortex cingulaire ante´rieur, re´gions temporo-occipital), tandis que d’autres voient leur activite´ diminue´e (cortex pre´frontal dorsolate´ral, cortex cingulaire poste´rieur, pre´cuneus, et le cortex parie´tal infe´rieur). Ces stades s’enchaıˆnent au cours d’une nuit de sommeil au sein de cycles qui se re´pe`tent 3 a` 6 fois par nuit pour composer les cycles ultradiens du sommeil. Les activite´s ce´re´brales particulie`res pendant le sommeil ont e´te´ mises en relation avec plusieurs processus qui sembleraient se de´rouler avant et pendant le sommeil, et qui seraient essentiels lors de l’e´veil tels que la me´moire [35], la re´gulation e´motionnelle [36], les me´canismes de re´compense et de motivation [37]. Ainsi, ces derniers e´tant euxmeˆmes implique´s dans les processus neurobiologiques de l’analge´sie placebo, le sommeil est ainsi un acteur potentiel dans la re´gulation de l’effet analge´sique placebo. En effet, notre groupe a re´cemment adapte´ un protocole d’induction d’analge´sie placebo utilise´ pre´ce´demment par d’autres [38,39] pour e´tudier l’effet du sommeil sur cet effet placebo et l’implication des attentes de soulagement [40]. Brie`vement, des stimulations thermiques douloureuses ont e´te´ applique´es sur la zone supe´rieure de la face late´rale du bras afin de de´terminer le seuil de douleur de chacun des sujets pour obtenir une re´ponse stable d’une intensite´ moyenne. Dans un deuxie`me temps, une cre`me inerte a e´te´ applique´e sur les deux bras des sujets sains mais a e´te´ pre´sente´e comme « analge´sique » sur l’un et « controˆle » sur l’autre. Sur le coˆte´ dit « analge´sique », la tempe´rature a e´te´ baisse´e de 2 8C, ceci a` l’insu des volontaires. Ce conditionnement placebo associe´ aux suggestions d’analge´sie, a permis de former chez les sujets des attentes de soulagement. Par la suite, les re´ponses placebo ont e´te´ mesure´es douze heures apre`s le conditionnement : dans le groupe 1, le conditionnement et les tests placebo ont e´te´ re´alise´s la meˆme journe´e (12 heures entre le matin et le soir), alors que dans les groupes 2 et 3, le conditionnement e´tait re´alise´ le soir, permettant aux volontaires de dormir juste apre`s l’induction d’analge´sie. Dans l’un des deux groupes ou le conditionnement e´tait re´alise´ le soir, un retest e´tait re´alise´ avec les cre`mes mais cette fois les « vraies » tempe´ratures de stimulations (sans re´duire de 2 8C) afin de perturber ces volontaires dans leurs attentes et de cre´er un e´tat de doute, moins convaincant (groupe 3). Lors des tests placebo, les attentes de soulagement se sont re´ve´le´es un me´diateur important des effets analge´siques dans tous les groupes, mais le rapport entre attente de soulagement et analge´sie placebo variait conside´rablement lorsque le de´lai entre le conditionnement et le test comprenait une pe´riode de sommeil. Lorsque les sujets ont dormi apre`s l’indiction d’analge´sie, les attentes e´taient e´troitement corre´le´es avec l’analge´sie placebo et pouvaient pre´dire 77 % de la re´ponse analge´sique, alors que sans pe´riode de sommeil ou qu’un doute a pu eˆtre cre´e´ (retest le soir meˆme), cette relation e´tait soit plus faible, soit absente, et la dure´e du SP a e´te´ plus longue. Suite au sommeil sans retest (groupe 2), la re´duction du SP a e´te´ associe´e a` des attentes fortes de soulagement de la douleur et un effet placebo plus marque´ le lendemain matin. Les volontaires que nous avons conside´re´s comme re´pondeurs
(re´ponse sur le bras placebo supe´rieure ou e´galement a` 20 % de la re´ponse douleur sur le bras controˆle) ayant dormi apre`s le conditionnement ont pre´sente´ la plus grande re´duction de SP, par rapport aux non-re´pondeurs. En d’autres mots, le travail de Laverdure-Dupont et al. [40] a permis de mettre en e´vidence une relation entre sommeil, attentes de soulagement et analge´sie placebo. La me´diation par les attentes de soulagement de l’analge´sie placebo est plus forte lorsque l’induction des attentes est suivie par une pe´riode de sommeil. Lorsque cette induction est convaincante, la dure´e du SP est diminue´e, les attentes de soulagement et les re´ponses placebo sont plus e´leve´s le matin suivant, alors que, lorsque l’expe´rience analge´sique avant le sommeil est moins convaincante, les attentes de soulagement sont toujours pre´sentes mais n’interagissent plus avec l’analge´sie placebo. Ainsi, on peut penser que les processus mne´siques, e´motionnels ou motivationnels sont potentiellement implique´s dans cette re´gulation au cours du sommeil. 5. Sommeil, analge´sie placebo et apprentissage Ces dernie`res anne´es, le roˆle du sommeil dans la me´moire et l’apprentissage a e´te´ richement documente´ [36]. L’ame´lioration des attentes ainsi que la meilleure relation entre les attentes et l’analge´sie placebo apre`s une pe´riode de sommeil pourraient eˆtre explique´es, entre autres, dans le cadre du renforcement de la me´moire pendant le sommeil [18]. En utilisant une varie´te´ de paradigmes comportementaux, plusieurs e´tudes ont permis de mettre en e´vidence le roˆle du sommeil dans la consolidation de diffe´rent type de me´moire telle que la me´moire proce´durale [41] se´mantique [42] ou encore e´pisodique [43]. Par exemple, des e´tudes ont montre´ que chez des volontaires effectuant trois taˆches diffe´rentes, mettant en jeu une discrimination visuelle de texture, une se´quence et une adaptation motrices, tous les sujets montraient une ame´lioration apre`s une nuit de sommeil, mais pas au cours d’une pe´riode e´quivalente d’e´veil. Les re´sultats ont e´galement de´montre´ que l’ame´lioration e´tait corre´le´e avec la quantite´ de sommeil, et que la privation totale ou partielle de sommeil peut empeˆcher l’ame´lioration normale [44–46]. Concernant des taˆches complexes, comme le proble`me de la construction d’une tour de Hanoi, lorsque les sujets sont teste´s a` nouveau une semaine apre`s le premier test, l’ame´lioration de la performance est de´pendante d’une re´duction de la dure´e du SP la nuit apre`s le premier test. Le SP semble donc eˆtre spe´cifiquement implique´ dans le traitement des taˆches cognitives complexes [47]. En outre, la consolidation de la me´moire e´pisodique [43] ou les apprentissages implicites [48] semblent e´galement eˆtre module´s au cours du SP. Dans l’e´tude de Laverdure-Dupont et al. [40], lorsque les attentes positives forme´es lors du conditionnement et des suggestions verbales n’ont pas e´te´ de´fie´es avant le sommeil (pas de retest, groupe 2), les volontaires ont montre´ une re´duction de la quantite´ de temps qu’ils ont passe´ en SP. Cette re´duction du SP pourrait refle´ter un besoin limite´ de rechercher des informations
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implicites. Dans cette perspective, si la nouvelle expe´rience est cohe´rente avec les croyances pre´ce´demment consolide´es, son inte´gration dans un re´seau de souvenirs connus pourrait eˆtre facilite´e tout comme l’exigence de re´e´valuation cognitive pendant le SP qui serait possiblement re´duite. En revanche, chez les sujets du groupe dans lequel les informations e´taient peu convaincantes face au retest (groupe 3) avant le sommeil, les attentes de soulagement ont e´te´ e´leve´es mais contrairement au premier groupe, la relation entre dure´e de SP et la magnitude des attentes de soulagement e´taient positives. Compte tenu du roˆle propose´ pour le SP dans le traitement des informations implicites, cette relation positive pourrait sugge´rer que le SP a contribue´ a` la pre´servation des attentes positives en de´pit du conflit sensoriel expe´rimente´ durant la pe´riode pre´sommeil. Il reste a` de´montrer si cette explication est consistante dans des projets expe´rimentaux et aupre`s de populations avec des douleurs chroniques avec et sans perte de qualite´ du sommeil re´cupe´rateur ou insomnie. La taˆche est importante surtout que les e´tudes sur la me´moire et le sommeil sont fort complexes a` re´aliser [44–46].
6. Sommeil, placebo, re´gulation e´motionnelle et me´canisme de re´compense Malgre´ d’importantes recherches mettant l’accent sur l’interaction entre le sommeil et la me´moire, le roˆle du sommeil dans la re´gulation des affects et e´motions a suscite´ une recherche plus limite´e. Cette absence est peut-eˆtre surprenante e´tant donne´ que presque tous les troubles de l’humeur en psychiatrie et neurologie expriment des perturbations du sommeil, ce qui sugge`re une relation forte entre le sommeil et l’e´motion. Ne´anmoins, un certain nombre d’e´tudes re´centes e´valuant l’humeur et l’affect ont montre´ une instabilite´ affective suite a` la privation de sommeil [49,50]. Base´ sur des questionnaires, ces e´tudes ont montre´ que la restriction de sommeil entraıˆne une augmentation progressive des troubles e´motionnels. Ce manque de sommeil peut e´galement amplifier la re´activite´ e´motionnelle ne´gative : une e´tude a montre´ que le manque de sommeil alte`re cette re´activite´ des re´seaux implique´s dans le controˆle des e´motions [51], ou les participants prive´s de sommeil ont montre´ une plus grande re´activite´ de l’amygdale, mais e´galement un triplement du volume recrute´ de l’amygdale en re´ponse aux stimuli aversifs et une perte de connectivite´ fonctionnelle entre l’amygdale et le cortex pre´frontal. Or le SP semble particulie`rement implique´ dans la re´gulation des e´motions [37]. Certains re´sultats ont de´montre´ que les souvenirs affectifs sont de pre´fe´rence renforce´s a` travers des pe´riodes de sommeil, et que l’ampleur de l’ame´lioration de la me´moire e´motionnelle est associe´e au SP [52] : le SP repre´senterait possiblement un e´tat ce´re´bral particulie`rement favorable a` la consolidation de la me´moire affective [36]. Concernant le travail de Laverdure-Dupont [40], le degre´ de certitude associe´ a` une attente est un autre facteur important de me´diation qui pourrait avoir de´clenche´ diffe´rents e´tats e´motionnels, qui peut a` son tour influencer de manie`re significative la perception de la douleur [53]. Alors que la certitude qu’un e´ve´nement aversif particulier re´duit la sensibilite´ a` la douleur, les attentes incertaines peuvent ge´ne´rer une hyperalge´sie lie´e a` l’anxie´te´ [54]. Toutefois, les variables psychologiques e´value´s (anxie´te´, catastrophisme de la douleur et optimisme) ne pouvaient pas expliquer les effets observe´s, sugge´rant que les me´diateurs lie´s aux e´tats e´motionnels induits par les manipulations des attentes d’analge´sie placebo n’e´taient pas associe´s a` ces traits, mais plutoˆt un ensemble e´motionnel transitoire contextuel et aux influences de la personnalite´. Toutefois, il reste a` e´tudier les influences positives de la personnalite´ (i.e., re´silience, altruisme et ouverture) sur les re´seaux ce´re´braux et sur l’activite´ endoge`ne de type
opiace´es, qui explique 25 % de la variabilite´ de la re´ponse placebo analge´sique a` l’e´veil influencent aussi la re´ponse placebo analge´sique en lien avec le sommeil [55]. 7. Sommeil, placebo et me´canisme de re´compense Afin de mieux comprendre quel roˆle joue le SP dans l’analge´sie placebo, nous avons re´cemment prive´ de SP un groupe de volontaires sains [56]. Ils ont dormi en laboratoire et ont e´te´ re´partis en deux groupes de manie`re randomise´e et en double insu : un groupe te´moin (traitement placebo) et un groupe expe´rimental prive´s de SP (0,3 mg de clonidine). Les sujets ont e´te´ soumis a` un conditionnement placebo analge´sique identique de celui utilise´ par Laverdure-Dupont et al. [40] durant lequel l’intensite´ de la stimulation douloureuse a e´te´ re´duite sans le mentionner apre`s l’application d’une cre`me placebo. Les attentes et l’analge´sie placebo ont e´te´ mesure´es le matin. Nous avons pu constater que si les attentes de soulagement ne sont pas diffe´rentes entre les deux groupes, les sujets du groupe privation de SP pre´sentent un niveau d’analge´sie plus importante. La relation entre les attentes de soulagement et l’analge´sie placebo pre´sente un niveau de corre´lation plus e´leve´e dans le groupe privation de SP. L’analyse du sommeil montre que la dure´e du SP est fortement diminue´e et la dure´e du sommeil de stade 2 est augmente´e dans le groupe privation de SP. Ces travaux illustrent le lien complexe entre sommeil, attentes de soulagement et analge´sie placebo ou` la privation de SP augmente l’influence des attentes de soulagement sur l’analge´sie placebo et au final, le soulagement ressenti. Nous savons que l’activation des re´seaux de re´compense est pre´sente pendant le sommeil, en particulier pendant le SP, au cours duquel les re´gions me´solimbiques lie´es au syste`me de re´compense sont active´es, incluant la zone tegmentale ventrale, le noyau accumbens, et le cortex cingulaire ante´rieur [57]. En outre, la privation de sommeil conduit a` des dysfonctionnements de ces syste`mes de re´compense et motivation, qui me`nent a` une modification significative des comportements et des e´motions ressenties, comme illustre´ par la prise de risque accrue [58], les comportements d’appe´tence [59], ou encore une surestimation des expe´riences e´motionnelles positives [60]. En particulier, la privation se´lective de SP entraıˆnerait une dysfonction des processus de re´compenses et de motivation chez l’animal [61]. Ainsi, la privation de SP suivant l’exposition a` un conditionnement placebo convaincant [40] pourrait eˆtre a` l’origine d’une activation des syste`mes de motivation/re´compenses, stimulant les volontaires a` faire coı¨ncider leurs attentes de soulagement et leur perception le matin lors du test placebo, a` l’inverse des sujets dans le groupe ou` les suggestions sont convaincantes et dont la dure´e du SP est maintenue normale. Ainsi, plusieurs me´canismes pourraient impliquer dans cette relation entre sommeil et analge´sie placebo. 8. Conclusion Le be´ne´fice clinique qui suit l’administration d’un placebo de´coule de processus actifs qui se produisent dans le cerveau du patient, conse´quence du contexte psychosocial qui entoure le rituel de la pre´sentation de la substance inerte et les attentes d’analge´sie. La pre´sence d’une re´ponse analge´sique, lors d’un traitement placebo, peut eˆtre attribue´e a` une vaste gamme de processus neurobiologiques et psychologiques qui semblent actifs autant a` l’e´veil qu’au cours du sommeil. Le sommeil pourrait-il permettre de renforcer la re´ponse placebo en re´duisant ou en augmentant les influences cognitives lie´es aux e´motions lors de l’e´veil ? A` ce jour, on connaıˆt peu de chose sur la manie`re dont le sommeil influence les me´canismes neurobiologiques de la re´ponse analge´sique. En effet, une re´ponse analge´sique, autant a` l’e´veil que
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lors du sommeil, pourrait eˆtre le re´sultat d’une re´action composite et personnelle, selon le type de situation algique, en lien avec les me´canismes de l’apprentissage, de la me´moire, de la re´action de re´compense. De´crypter comment diffe`re la re´ponse placebo analge´sique lors du sommeil chez un sujet sain en comparaison a` celui qui souffre de douleur chronique ou d’insomnie reste une inconnue de taille qui peut potentiellement influencer le soulagement de la douleur et ses perturbations sur le sommeil. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Price DD, Finniss DG, Benedetti F. A comprehensive review of the placebo effect: recent advances and current thought. Annu Rev Psychol 2008;59:565–90. [2] Shapiro AK. Factors contributing to the placebo effect. Am J Psychother 1964;18:73–88. [3] Benedetti F, Carlino E, Pollo A. How placebos change the patient’s brain. 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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Analge´sie placebo et sommeil Placebo analgesia and sleep F. Chouchou a,b,c, G.-J. Lavigne a,b,* Faculte´s de me´decine dentaire et de me´decine, universite´ de Montre´al, pavillon Roger-Gaudry – entre´e B-1, 2900, boulevard E´douard-Montpetit, Montre´al, Que´bec, Canada b Centre de recherche avance´e en me´decine du sommeil, hoˆpital du Sacre´-Cœur de Montre´al, 5400, boulevard Gouin Ouest, Montre´al H4J 1C5, Que´bec, Canada c Inserm U1028 – CNRS UMR 5292, unite´ NeuroPain, inte´gration centrale de la douleur chez l’homme, centre de recherche en neurosciences de Lyon, hoˆpital neurologique unite´ hypnologie, RdJ, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron cedex, France a
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 2 de´cembre 2013 Accepte´ le 9 juillet 2014 Disponible en ligne sur 10 aouˆt 2014
La re´ponse placebo est un phe´nome`ne psychobiologique permettant un be´ne´fice clinique, conse´cutif a` l’administration d’une substance inerte, quelle que soit sa forme. Ce phe´nome`ne peut eˆtre attribue´ a` une vaste gamme de processus neurobiologiques en liens avec les attentes de soulagement, le conditionnement pavlovien et l’apprentissage, la re´gulation e´motionnelle, ou les me´canismes de re´compense, qui sont eux-meˆmes sous influence de processus qui se re´alisent tant a` l’e´veil qu’au cours du sommeil. L’e´tude de l’analge´sie placebo chez le volontaire sain, a` partir d’un conditionnement placebo associe´ avec des suggestions d’analge´sie, a permis de mettre en e´vidence une relation entre le sommeil, les attentes de soulagement et l’analge´sie placebo : lorsque cette induction est convaincante, les attentes de soulagement modulent la re´ponse placebo le matin au re´veil et la dure´e du sommeil paradoxal corre`le ne´gativement avec a` la fois les attentes et la re´ponse placebo. Lorsque l’expe´rience analge´sique est moins convaincante, les attentes de soulagement sont toujours pre´sentes mais n’interagissent plus avec l’analge´sie placebo alors que le sommeil paradoxal ne corre`le plus avec la re´ponse placebo. Les processus lie´s au sommeil et en particulier au sommeil paradoxal semblent donc pouvoir influer le rapport entre attentes de soulagement et analge´sie placebo. Dans cette revue, nous de´crirons la relation entre le sommeil et l’analge´sie placebo, les me´canismes mis en jeu par cette re´ponse (attentes, apprentissage, conditionnement, re´compense) et leurs potentiels liens avec le sommeil qui pourraient faire de ce dernier, un moment privile´gie´ pour le renforcement des divers me´canismes associe´s a` la re´ponse placebo analge´sique. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Placebo Douleur Sommeil Sommeil paradoxal Attente de soulagement
A B S T R A C T
Keywords: Placebo Pain Sleep Paradoxical sleep Expectation of relief
The placebo response is a psychobiological phenomenon for clinical benefits following the administration of an inert substance whatever its form. This phenomenon can be attributed to a wide range of neurobiological processes, such as expectations of relief, the Pavlovian conditioning and learning, emotional regulation, and reward mechanisms, which are themselves under the influence of processes that take place during sleep. The study of placebo analgesia in healthy from a placebo conditioning associated with analgesic suggestions has highlighted a relationship between sleep, expectations of relief and placebo analgesia: when the induction is persuasive before sleep, expectations of relief modulate placebo response the next morning and paradoxical sleep correlates negatively with both expectations and the placebo response. When the analgesic experience before sleep is less persuasive, expectations of relief are still present but no longer interact with placebo analgesia while paradoxical sleep no longer correlates with the analgesic placebo response. Sleep-processes especially during paradoxical sleep seem to influence the relationship between expectations of relief and placebo analgesia. In this review, we describe the relationship between sleep and placebo analgesia, the
* Auteur correspondant. Adresses e-mail : fl[email protected] (F. Chouchou), [email protected] (G.-J. Lavigne). http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.07.001 0369-8114/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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mechanisms involved in the placebo response (e.g., conditioning, learning, memory, reward) and their potential link with sleep that could make it a special time for the building placebo response. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction La re´ponse placebo est un phe´nome`ne psychobiologique pouvant survenir dans le cerveau de tout individu apre`s l’administration d’une substance inerte, que ce soit un comprime´, un liquide, une injection, un traitement physique qui permettrait un be´ne´fice clinique [1]. On peut ainsi le de´finir comme « tout proce´de´ the´rapeutique donne´ intentionnellement pour avoir un effet sur un symptoˆme, un syndrome ou une maladie chez un patient mais qui est objectivement sans activite´ spe´cifique pour la condition traite´e » [2]. Lorsqu’il est administre´ en comparaison avec un traitement actif, ce placebo mime les proprie´te´s pharmacologiques de l’agent actif teste´ : e´volution temporelle des effets et intensite´, nature des effets inde´sirables, en lien avec les informations donne´es aux patients. Par conse´quent, l’effet neurobiologique et le be´ne´fice clinique qui suivent l’administration d’un placebo ne peuvent eˆtre la conse´quence de la substance inerte seule. En fait, le be´ne´fice clinique de cet effet placebo de´coule de processus actifs qui se produisent dans le cerveau du patient, conse´quence du contexte psychosocial qui entoure la substance inerte et le patient. Cette ame´lioration chez les patients qui rec¸oivent un placebo peut eˆtre attribue´e a` une vaste gamme de processus neurobiologiques, tels que le conditionnement pavlovien et l’apprentissage, la re´gulation e´motionnelle, ou les me´canismes de re´compense [3]. Cette re´ponse placebo doit eˆtre dissocie´e de la notion d’effet placebo qui est utilise´e dans les essais cliniques randomise´s et qui correspond a` la diffe´rence observe´e entre les effets sur deux groupes de traitements, dont l’un rec¸oit un placebo et l’autre un traitement actif. Cet effet peut impliquer d’autres phe´nome`nes tels que les re´missions spontane´es, les phe´nome`nes de re´gressions a` la moyenne, ou encore des cofacteurs non identifie´s. La re´ponse placebo quant a` elle n’est pas anodine : toutes les maladies sont sensibles au placebo. L’intensite´ de l’effet est
variable et cet effet placebo peut eˆtre davantage pertinent dans certains contextes : celui-ci est particulie`rement important, en termes d’efficacite´ et de pourcentage de re´ponse dans le traitement de diffe´rents types de douleurs [4]. Le be´ne´fice clinique que l’on peut attribuer a` la re´ponse dans le traitement de diffe´rentes formes de douleurs est variable, allant de 30 % des cas lorsqu’il s’agit de douleurs migraineuses [5], jusqu’a` 90 % pour d’autres types de douleurs (angine de poitrine, par exemple) [6]. 2. Douleur et effet placebo analge´sique La douleur est une « expe´rience sensorielle et e´motionnelle de´sagre´able, associe´e a` un dommage tissulaire pre´sent ou potentiel, ou de´crite en termes d’un tel dommage » comme de´finie par l’Association internationale pour l’e´tude de la douleur (IASP) [7]. C’est une expe´rience subjective complexe et multidimensionnelle (e´motionnel, cognitif et mne´sique). Elle est tendue par un re´seau de neurones largement distribue´ dans le cerveau [8], et qualifie´ de matrice douleur (MD) [9]. Cette MD est un ensemble de structures ou de re´seaux dont l’activation accompagne la perception douloureuse aigue¨, documente´e par les e´tudes re´alise´es par imagerie fonctionnelle [10,11] et par e´lectroence´phalographie de surface et intracraˆnienne [12,13]. Le cortex operculo-insulaire (incluant l’aire somatosensorielle secondaire SII et l’insula), le cortex cingulaire ante´rieur, le cortex somatosensoriel primaire SI, les re´gions pre´frontales (cortex orbitofrontal, cortex pre´frontaux ventrolate´ral, ventromedial et dorsolate´ral) et le thalamus sont les structures dont l’activation en re´ponse a` la douleur est la plus reproductible [10–13] (Fig. 1). Ces structures sont e´galement moins active´es sous condition analge´sique, mettant en jeu le controˆle descendant de la douleur, qui implique les cortex cingulaire ante´rieur, frontal et pre´frontal, la substance grise pe´riaqueducale ainsi que la partie ventrome´diane rostrale du tronc ce´re´bral [11]. Cette voie descendante se projette et module (c.-a.-d., peut atte´nuer ou bloquer) l’information ascendante douloureuse au niveau de la corne dorsale de la moelle e´pinie`re. Cette voie descendante est d’un inte´reˆt particulier pour l’effet analge´sique placebo, car la modulation descendante semble eˆtre la principale voie par laquelle les influences cognitives et contextuelles changent une expe´rience de la douleur, tel que la re´ponse placebo analge´sique [14,15]. 3. Processus a` l’origine de l’analge´sie placebo
Fig. 1. Sche´ma repre´sentant les principales structures ce´re´brales qui sous-tendent la perception douloureuse (ovales bleus) et celles implique´es dans le controˆle de la douleur (ovales au contour noir). S1 : aire somatosensorielle primaire ; S2 : aire somatosensorielle secondaire S2 ; CCA : cortex cingulaire ante´rieur ; COF : cortex orbitofrontal ; CPFvl : cortex pre´frontaux ventrolate´ral ; CPFvm : ventromedial ; CPFdl : dorsolate´ral ; sGPA : substance grise pe´riaqueducale ; VMR : tronc ce´re´bral ventrome´dian rostral.
Les douleurs expe´rimentales provoque´es chez des volontaires sains et leur modulation permettent d’e´tudier les me´canismes placebo mis en jeu : ce mode`le est tre`s inte´ressant pour e´tudier les me´canismes de l’analge´sie placebo en faisant varier le contexte psychosocial et en isoler certains aspects. Ainsi, que ce soit par simple suggestion verbale et/ou conditionnement placebo, des e´tudes chez le sujet sain (donne´es issues d’e´tude chez l’Homme) ont permis de mettre en e´vidence que la diminution de la perception de la douleur est accompagne´e par une moindre activation en condition placebo analge´sique au niveau des structures de la MD implique´es dans la perception douloureuse telles que le thalamus, le cortex somatosensoriel, l’insula, le cortex pre´frontal et le cortex cingulaire. Par contre, on retrouve une activation de structures implique´es dans la re´gulation descendante de la douloureuse telle que le cortex cingulaire ante´rieur, le cortex
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frontal orbitofrontal et pre´frontal dorsolate´ral, la substance grise pe´riaqueductale (Fig. 1) [16]. Enfin, la diminution de la perception douloureuse sous condition placebo et la modification du pattern d’activation ce´re´brale sont accompagne´es par une moindre activation de la fre´quence cardiaque en re´ponse a` des douleurs expe´rimentales, dont l’origine est sans doute une moindre activation du syste`me nerveux sympathique [17]. Pour expliquer ces re´ponses, diffe´rents processus peuvent eˆtre a` l’œuvre dans le cerveau du patient lorsqu’il est sous l’effet d’un placebo. Cette re´ponse implique diffe´rents phe´nome`nes, mettant en jeu les attentes de soulagement, les me´canismes d’anxie´te´, de re´compense, et de conditionnement pavlovien et l’apprentissage [18]. En effet, la re´ponse biologique a` un placebo pre´sente de grandes analogies avec une re´ponse conditionne´e. C’est une re´ponse conditionne´e parce que des associations re´pe´te´es entre un stimulus conditionne´ (une composante neutre comme la couleur ou la forme d’un me´dicament actif) et un stimulus inconditionnel (l’e´le´ment actif capable d’induire des re´ponses the´rapeutiques). Par exemple, les patients migraineux prenant re´gulie`rement de l’aspirine (stimulus inconditionnel) pour soulager la douleur (re´ponse inconditionnelle) peuvent associer la ˆ t de la pilule (stimulus couleur, la forme et meˆme le gou conditionne´) avec re´duction de la douleur [19]. Apre`s diverses associations, s’ils rec¸oivent une pilule de sucre ressemblant a` l’aspirine et l’instruction que la pilule est l’aspirine, la douleur peut re´ellement eˆtre soulage´e (re´ponse conditionne´e). Il faut e´galement noter que la re´ponse est particulie`rement importante quand le malade a de´ja` e´te´ traite´ par un produit actif [20]. La re´ponse conditionne´e ne peut expliquer les effets placebo obtenus quand le sujet n’a pas e´te´ ante´rieurement traite´ par un me´dicament [21]. Dans une telle situation, c’est bien l’attente de soulagement du patient qui semble eˆtre de´terminant de l’effet analge´sique placebo. E´galement, l’induction d’attentes positives vis-a`-vis d’un traitement opiace´ (re´mifentanil) chez des sujets sains, est capable de doubler l’effet analge´sique, alors qu’a` l’inverse, les attentes ne´gatives interfe´rent avec le potentiel analge´sique du traitement et abolissent comple`tement l’effet analge´sique [22]. Cette modulation de la perception douloureuse est accompagne´e par des changements importants dans les re´ponses ce´re´brales a` une stimulation douloureuse au sein du re´seau de la MD. Ainsi, conditionnement et attente de soulagement sont probablement simultane´s : les deux interpre´tations ne sont pas mutuellement exclusives, puisqu’il existe maintenant des preuves convaincantes que la re´ponse est un phe´nome`ne d’apprentissage qui pourrait eˆtre fonde´ sur des me´canismes de conditionnement en lien avec la construction et le renforcement des attentes de soulagement [23]. D’autres facteurs peuvent aussi eˆtre envisage´s comme la re´duction de l’anxie´te´ et du stress. En effet, l’anxie´te´ diminue apre`s l’administration du placebo dans certaines e´tudes. Lors de l’administration d’un placebo chez les patients atteints du syndrome du coˆlon irritable, on retrouve une diminution du niveau d’anxie´te´ [24]. Chez le patient anxieux, l’administration d’un placebo diminue leur anxie´te´, et si aucune corre´lation n’a e´te´ trouve´e entre le trait anxieux de ces patients et la tole´rance a` la douleur apre`s l’administration du placebo, une corre´lation est notable entre l’anxie´te´ situationnelle et la tole´rance a` la douleur lors de la se´ance placebo [25,26]. Une e´tude en imagerie par re´sonance magne´tique fonctionnelle a permis de montrer que le traitement placebo permettait de moduler le re´seau ce´re´bral lie´ a` l’e´motion et les e´motions ressenties par des volontaires [27]. Enfin, d’un point de vue pharmacologique, les voies dopaminergique et opiace´e sont toutes deux implique´es dans l’effet analge´sique placebo. En effet, l’analge´sie induite par l’administration d’un placebo peut eˆtre antagonise´e par la naloxone, un antagoniste des opiace´s, ce qui sugge`re que le placebo stimule la libe´ration
d’opiace´s endoge`nes [28]. Zubieta et al. [29] ont e´tudie´ si un conditionnement placebo avec attentes de soulagement active la neurotransmission d’opioı¨de endoge`ne, en tomographie par e´mission de positons associe´e a` un radiotraceur des re´cepteurs se´lectifs aux opiace´s. Ils ont montre´ que l’attente d’analge´sie induite par placebo est associe´e a` une activation marque´e des re´cepteurs opioı¨des dans un vaste ensemble de re´gions du cerveau. Notamment, il e´tait observe´ que les activite´s lie´es aux opioı¨des dans plusieurs re´gions du cerveau sont en corre´lation avec des changements dans les mesures comportementales spe´cifiques de l’analge´sie placebo, tels que l’intensite´ de la douleur et le de´sagre´ment, ainsi que des mesures d’e´tats e´motionnels de sujets. E´galement, le noyau accumbens a e´te´ identifie´ comme une structure clef de me´diation de ces effets. Sous condition placebo, l’activation de cette structure dans les me´canismes de re´compenses sugge`re une intervention complexe de re´seaux multiples et ces donne´es s’ajoutent aux e´tudes qui ont mis en e´vidences une activation du syste`me me´solimbique dopaminergique en lien a` la re´ponse placebo. A` titre d’exemple, lors d’une autre e´tude en imagerie ce´re´brale, Scott et al. [30] ont teste´ la relation entre re´ponse au placebo et a` la re´compense mone´taire. En utilisant un mode`le de douleur expe´rimentale chez des sujets sains, ils ont constate´ que la re´activite´ au placebo est lie´e a` l’activation dopaminergique dans le noyau accumbens. Une corre´lation entre re´ponses placebo et mone´taires a e´galement e´te´ trouve´e : plus les re´ponses du noyau accumbens a` re´compense mone´taire e´taient e´leve´es, plus les re´ponses aux placebos l’e´taient e´galement. Plus re´cemment, le groupe ame´ricain de Zubieta a ajoute´ des informations inte´ressantes a` la complexe interaction re´compense et re´ponse place´bo analge´sique [23]. Ils ont en effet documente´ le roˆle de la re´compense dans la re´ponse placebo comportementale en lien avec les activite´s opioı¨des au niveau de l’accumbens. Ils ont aussi observe´ une activite´ biologique e´leve´e lors de l’attente de re´compense au niveau des circuits corticaux pre´frontaux avec une intensification des opiace´s endoge`nes en lien avec les ge`nes dopaminergiques DRD2 combine´ a` un trait de personnalite´ de type ouvert aux expe´riences [31]. Le de´cryptage de la complexite´ des interactions comportementales, des re´seaux ce´re´braux, des variations ge´ne´tiques individuelles et de la personnalite´ sont un de´fi e´norme pour isoler une explication simple et unique dans la compre´hension de l’analge´sie placebo.
4. Modulation de l’analge´sie placebo par le sommeil Trois e´tats de vigilance organisent notre vie en s’enchaıˆnant au cours des 24 h : l’e´veil, le sommeil lent (SL), et le sommeil paradoxal (SP, ou R selon la nouvelle nomenclature [32]). Le sommeil lent est subdivise´ en sommeil de stade 1 (N1), sommeil de stade 2 (N2) et sommeil lent profond (N3, voir Fig. 2). Ce stade est caracte´rise´ par des rythmes e´lectroence´phalographiques comme les fuseaux de sommeil et les complexes K (dominants en N2) et par les ondes delta (dominantes en N3), et une diminution de l’activite´ ce´re´brale par rapport a` l’e´tat d’e´veil [33], en particulier au sein de certaines structures corticales (le cortex pre´frontal, le cortex cingulaire ante´rieur et le pre´cuneus) et sous-corticales (le tronc ce´re´bral, le thalamus, les noyaux gris centraux, le cerveau ante´rieur basal). Le SP est lui caracte´rise´ par des rythmes e´lectroence´phalographiques rapides de faible amplitude, des mouvements oculaires rapides et une forte activite´ autonomique en opposition a` une hypotonie musculaire. Les e´tudes d’imageries pendant le SP chez l’homme ont montre´ une activite´ globale du cerveau similaire a` l’e´veil [34], alors que cette activite´ ce´re´brale est organise´e de manie`re diffe´rente de l’e´veil : certaines structures ce´re´brales augmentent leur activite´ pendant le SP par rapport au re´veil (tegmentum pontique, le thalamus, cerveau ante´rieur basal,
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Fig. 2. Hypnogramme repre´sentant l’organisation des stades de sommeil au cours d’une nuit de sommeil normal chez un sujet sain. Depuis l’e´veil, le dormeur de´bute sa nuit en sommeil de stade 1 (N1), puis en stade 2 (N2) et en sommeil lent profond (N3) et enfin en sommeil paradoxal (stade R dont les pe´riodes [PR] sont marque´es en bas de l’hypnogramme). Cet enchaıˆnement de stade de sommeil est regroupe´ en cycle, qui va se re´pe´ter de 3 a` 6 fois au cours d’une nuit de sommeil normal chez le sujet sain. Dans cette organisation, le sommeil lent profond pre´domine en de´but de nuit, alors que le sommeil paradoxal domine en fin de nuit.
l’amygdale, l’hippocampe, le cortex cingulaire ante´rieur, re´gions temporo-occipital), tandis que d’autres voient leur activite´ diminue´e (cortex pre´frontal dorsolate´ral, cortex cingulaire poste´rieur, pre´cuneus, et le cortex parie´tal infe´rieur). Ces stades s’enchaıˆnent au cours d’une nuit de sommeil au sein de cycles qui se re´pe`tent 3 a` 6 fois par nuit pour composer les cycles ultradiens du sommeil. Les activite´s ce´re´brales particulie`res pendant le sommeil ont e´te´ mises en relation avec plusieurs processus qui sembleraient se de´rouler avant et pendant le sommeil, et qui seraient essentiels lors de l’e´veil tels que la me´moire [35], la re´gulation e´motionnelle [36], les me´canismes de re´compense et de motivation [37]. Ainsi, ces derniers e´tant euxmeˆmes implique´s dans les processus neurobiologiques de l’analge´sie placebo, le sommeil est ainsi un acteur potentiel dans la re´gulation de l’effet analge´sique placebo. En effet, notre groupe a re´cemment adapte´ un protocole d’induction d’analge´sie placebo utilise´ pre´ce´demment par d’autres [38,39] pour e´tudier l’effet du sommeil sur cet effet placebo et l’implication des attentes de soulagement [40]. Brie`vement, des stimulations thermiques douloureuses ont e´te´ applique´es sur la zone supe´rieure de la face late´rale du bras afin de de´terminer le seuil de douleur de chacun des sujets pour obtenir une re´ponse stable d’une intensite´ moyenne. Dans un deuxie`me temps, une cre`me inerte a e´te´ applique´e sur les deux bras des sujets sains mais a e´te´ pre´sente´e comme « analge´sique » sur l’un et « controˆle » sur l’autre. Sur le coˆte´ dit « analge´sique », la tempe´rature a e´te´ baisse´e de 2 8C, ceci a` l’insu des volontaires. Ce conditionnement placebo associe´ aux suggestions d’analge´sie, a permis de former chez les sujets des attentes de soulagement. Par la suite, les re´ponses placebo ont e´te´ mesure´es douze heures apre`s le conditionnement : dans le groupe 1, le conditionnement et les tests placebo ont e´te´ re´alise´s la meˆme journe´e (12 heures entre le matin et le soir), alors que dans les groupes 2 et 3, le conditionnement e´tait re´alise´ le soir, permettant aux volontaires de dormir juste apre`s l’induction d’analge´sie. Dans l’un des deux groupes ou le conditionnement e´tait re´alise´ le soir, un retest e´tait re´alise´ avec les cre`mes mais cette fois les « vraies » tempe´ratures de stimulations (sans re´duire de 2 8C) afin de perturber ces volontaires dans leurs attentes et de cre´er un e´tat de doute, moins convaincant (groupe 3). Lors des tests placebo, les attentes de soulagement se sont re´ve´le´es un me´diateur important des effets analge´siques dans tous les groupes, mais le rapport entre attente de soulagement et analge´sie placebo variait conside´rablement lorsque le de´lai entre le conditionnement et le test comprenait une pe´riode de sommeil. Lorsque les sujets ont dormi apre`s l’indiction d’analge´sie, les attentes e´taient e´troitement corre´le´es avec l’analge´sie placebo et pouvaient pre´dire 77 % de la re´ponse analge´sique, alors que sans pe´riode de sommeil ou qu’un doute a pu eˆtre cre´e´ (retest le soir meˆme), cette relation e´tait soit plus faible, soit absente, et la dure´e du SP a e´te´ plus longue. Suite au sommeil sans retest (groupe 2), la re´duction du SP a e´te´ associe´e a` des attentes fortes de soulagement de la douleur et un effet placebo plus marque´ le lendemain matin. Les volontaires que nous avons conside´re´s comme re´pondeurs
(re´ponse sur le bras placebo supe´rieure ou e´galement a` 20 % de la re´ponse douleur sur le bras controˆle) ayant dormi apre`s le conditionnement ont pre´sente´ la plus grande re´duction de SP, par rapport aux non-re´pondeurs. En d’autres mots, le travail de Laverdure-Dupont et al. [40] a permis de mettre en e´vidence une relation entre sommeil, attentes de soulagement et analge´sie placebo. La me´diation par les attentes de soulagement de l’analge´sie placebo est plus forte lorsque l’induction des attentes est suivie par une pe´riode de sommeil. Lorsque cette induction est convaincante, la dure´e du SP est diminue´e, les attentes de soulagement et les re´ponses placebo sont plus e´leve´s le matin suivant, alors que, lorsque l’expe´rience analge´sique avant le sommeil est moins convaincante, les attentes de soulagement sont toujours pre´sentes mais n’interagissent plus avec l’analge´sie placebo. Ainsi, on peut penser que les processus mne´siques, e´motionnels ou motivationnels sont potentiellement implique´s dans cette re´gulation au cours du sommeil. 5. Sommeil, analge´sie placebo et apprentissage Ces dernie`res anne´es, le roˆle du sommeil dans la me´moire et l’apprentissage a e´te´ richement documente´ [36]. L’ame´lioration des attentes ainsi que la meilleure relation entre les attentes et l’analge´sie placebo apre`s une pe´riode de sommeil pourraient eˆtre explique´es, entre autres, dans le cadre du renforcement de la me´moire pendant le sommeil [18]. En utilisant une varie´te´ de paradigmes comportementaux, plusieurs e´tudes ont permis de mettre en e´vidence le roˆle du sommeil dans la consolidation de diffe´rent type de me´moire telle que la me´moire proce´durale [41] se´mantique [42] ou encore e´pisodique [43]. Par exemple, des e´tudes ont montre´ que chez des volontaires effectuant trois taˆches diffe´rentes, mettant en jeu une discrimination visuelle de texture, une se´quence et une adaptation motrices, tous les sujets montraient une ame´lioration apre`s une nuit de sommeil, mais pas au cours d’une pe´riode e´quivalente d’e´veil. Les re´sultats ont e´galement de´montre´ que l’ame´lioration e´tait corre´le´e avec la quantite´ de sommeil, et que la privation totale ou partielle de sommeil peut empeˆcher l’ame´lioration normale [44–46]. Concernant des taˆches complexes, comme le proble`me de la construction d’une tour de Hanoi, lorsque les sujets sont teste´s a` nouveau une semaine apre`s le premier test, l’ame´lioration de la performance est de´pendante d’une re´duction de la dure´e du SP la nuit apre`s le premier test. Le SP semble donc eˆtre spe´cifiquement implique´ dans le traitement des taˆches cognitives complexes [47]. En outre, la consolidation de la me´moire e´pisodique [43] ou les apprentissages implicites [48] semblent e´galement eˆtre module´s au cours du SP. Dans l’e´tude de Laverdure-Dupont et al. [40], lorsque les attentes positives forme´es lors du conditionnement et des suggestions verbales n’ont pas e´te´ de´fie´es avant le sommeil (pas de retest, groupe 2), les volontaires ont montre´ une re´duction de la quantite´ de temps qu’ils ont passe´ en SP. Cette re´duction du SP pourrait refle´ter un besoin limite´ de rechercher des informations
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implicites. Dans cette perspective, si la nouvelle expe´rience est cohe´rente avec les croyances pre´ce´demment consolide´es, son inte´gration dans un re´seau de souvenirs connus pourrait eˆtre facilite´e tout comme l’exigence de re´e´valuation cognitive pendant le SP qui serait possiblement re´duite. En revanche, chez les sujets du groupe dans lequel les informations e´taient peu convaincantes face au retest (groupe 3) avant le sommeil, les attentes de soulagement ont e´te´ e´leve´es mais contrairement au premier groupe, la relation entre dure´e de SP et la magnitude des attentes de soulagement e´taient positives. Compte tenu du roˆle propose´ pour le SP dans le traitement des informations implicites, cette relation positive pourrait sugge´rer que le SP a contribue´ a` la pre´servation des attentes positives en de´pit du conflit sensoriel expe´rimente´ durant la pe´riode pre´sommeil. Il reste a` de´montrer si cette explication est consistante dans des projets expe´rimentaux et aupre`s de populations avec des douleurs chroniques avec et sans perte de qualite´ du sommeil re´cupe´rateur ou insomnie. La taˆche est importante surtout que les e´tudes sur la me´moire et le sommeil sont fort complexes a` re´aliser [44–46].
6. Sommeil, placebo, re´gulation e´motionnelle et me´canisme de re´compense Malgre´ d’importantes recherches mettant l’accent sur l’interaction entre le sommeil et la me´moire, le roˆle du sommeil dans la re´gulation des affects et e´motions a suscite´ une recherche plus limite´e. Cette absence est peut-eˆtre surprenante e´tant donne´ que presque tous les troubles de l’humeur en psychiatrie et neurologie expriment des perturbations du sommeil, ce qui sugge`re une relation forte entre le sommeil et l’e´motion. Ne´anmoins, un certain nombre d’e´tudes re´centes e´valuant l’humeur et l’affect ont montre´ une instabilite´ affective suite a` la privation de sommeil [49,50]. Base´ sur des questionnaires, ces e´tudes ont montre´ que la restriction de sommeil entraıˆne une augmentation progressive des troubles e´motionnels. Ce manque de sommeil peut e´galement amplifier la re´activite´ e´motionnelle ne´gative : une e´tude a montre´ que le manque de sommeil alte`re cette re´activite´ des re´seaux implique´s dans le controˆle des e´motions [51], ou les participants prive´s de sommeil ont montre´ une plus grande re´activite´ de l’amygdale, mais e´galement un triplement du volume recrute´ de l’amygdale en re´ponse aux stimuli aversifs et une perte de connectivite´ fonctionnelle entre l’amygdale et le cortex pre´frontal. Or le SP semble particulie`rement implique´ dans la re´gulation des e´motions [37]. Certains re´sultats ont de´montre´ que les souvenirs affectifs sont de pre´fe´rence renforce´s a` travers des pe´riodes de sommeil, et que l’ampleur de l’ame´lioration de la me´moire e´motionnelle est associe´e au SP [52] : le SP repre´senterait possiblement un e´tat ce´re´bral particulie`rement favorable a` la consolidation de la me´moire affective [36]. Concernant le travail de Laverdure-Dupont [40], le degre´ de certitude associe´ a` une attente est un autre facteur important de me´diation qui pourrait avoir de´clenche´ diffe´rents e´tats e´motionnels, qui peut a` son tour influencer de manie`re significative la perception de la douleur [53]. Alors que la certitude qu’un e´ve´nement aversif particulier re´duit la sensibilite´ a` la douleur, les attentes incertaines peuvent ge´ne´rer une hyperalge´sie lie´e a` l’anxie´te´ [54]. Toutefois, les variables psychologiques e´value´s (anxie´te´, catastrophisme de la douleur et optimisme) ne pouvaient pas expliquer les effets observe´s, sugge´rant que les me´diateurs lie´s aux e´tats e´motionnels induits par les manipulations des attentes d’analge´sie placebo n’e´taient pas associe´s a` ces traits, mais plutoˆt un ensemble e´motionnel transitoire contextuel et aux influences de la personnalite´. Toutefois, il reste a` e´tudier les influences positives de la personnalite´ (i.e., re´silience, altruisme et ouverture) sur les re´seaux ce´re´braux et sur l’activite´ endoge`ne de type
opiace´es, qui explique 25 % de la variabilite´ de la re´ponse placebo analge´sique a` l’e´veil influencent aussi la re´ponse placebo analge´sique en lien avec le sommeil [55]. 7. Sommeil, placebo et me´canisme de re´compense Afin de mieux comprendre quel roˆle joue le SP dans l’analge´sie placebo, nous avons re´cemment prive´ de SP un groupe de volontaires sains [56]. Ils ont dormi en laboratoire et ont e´te´ re´partis en deux groupes de manie`re randomise´e et en double insu : un groupe te´moin (traitement placebo) et un groupe expe´rimental prive´s de SP (0,3 mg de clonidine). Les sujets ont e´te´ soumis a` un conditionnement placebo analge´sique identique de celui utilise´ par Laverdure-Dupont et al. [40] durant lequel l’intensite´ de la stimulation douloureuse a e´te´ re´duite sans le mentionner apre`s l’application d’une cre`me placebo. Les attentes et l’analge´sie placebo ont e´te´ mesure´es le matin. Nous avons pu constater que si les attentes de soulagement ne sont pas diffe´rentes entre les deux groupes, les sujets du groupe privation de SP pre´sentent un niveau d’analge´sie plus importante. La relation entre les attentes de soulagement et l’analge´sie placebo pre´sente un niveau de corre´lation plus e´leve´e dans le groupe privation de SP. L’analyse du sommeil montre que la dure´e du SP est fortement diminue´e et la dure´e du sommeil de stade 2 est augmente´e dans le groupe privation de SP. Ces travaux illustrent le lien complexe entre sommeil, attentes de soulagement et analge´sie placebo ou` la privation de SP augmente l’influence des attentes de soulagement sur l’analge´sie placebo et au final, le soulagement ressenti. Nous savons que l’activation des re´seaux de re´compense est pre´sente pendant le sommeil, en particulier pendant le SP, au cours duquel les re´gions me´solimbiques lie´es au syste`me de re´compense sont active´es, incluant la zone tegmentale ventrale, le noyau accumbens, et le cortex cingulaire ante´rieur [57]. En outre, la privation de sommeil conduit a` des dysfonctionnements de ces syste`mes de re´compense et motivation, qui me`nent a` une modification significative des comportements et des e´motions ressenties, comme illustre´ par la prise de risque accrue [58], les comportements d’appe´tence [59], ou encore une surestimation des expe´riences e´motionnelles positives [60]. En particulier, la privation se´lective de SP entraıˆnerait une dysfonction des processus de re´compenses et de motivation chez l’animal [61]. Ainsi, la privation de SP suivant l’exposition a` un conditionnement placebo convaincant [40] pourrait eˆtre a` l’origine d’une activation des syste`mes de motivation/re´compenses, stimulant les volontaires a` faire coı¨ncider leurs attentes de soulagement et leur perception le matin lors du test placebo, a` l’inverse des sujets dans le groupe ou` les suggestions sont convaincantes et dont la dure´e du SP est maintenue normale. Ainsi, plusieurs me´canismes pourraient impliquer dans cette relation entre sommeil et analge´sie placebo. 8. Conclusion Le be´ne´fice clinique qui suit l’administration d’un placebo de´coule de processus actifs qui se produisent dans le cerveau du patient, conse´quence du contexte psychosocial qui entoure le rituel de la pre´sentation de la substance inerte et les attentes d’analge´sie. La pre´sence d’une re´ponse analge´sique, lors d’un traitement placebo, peut eˆtre attribue´e a` une vaste gamme de processus neurobiologiques et psychologiques qui semblent actifs autant a` l’e´veil qu’au cours du sommeil. Le sommeil pourrait-il permettre de renforcer la re´ponse placebo en re´duisant ou en augmentant les influences cognitives lie´es aux e´motions lors de l’e´veil ? A` ce jour, on connaıˆt peu de chose sur la manie`re dont le sommeil influence les me´canismes neurobiologiques de la re´ponse analge´sique. En effet, une re´ponse analge´sique, autant a` l’e´veil que
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lors du sommeil, pourrait eˆtre le re´sultat d’une re´action composite et personnelle, selon le type de situation algique, en lien avec les me´canismes de l’apprentissage, de la me´moire, de la re´action de re´compense. De´crypter comment diffe`re la re´ponse placebo analge´sique lors du sommeil chez un sujet sain en comparaison a` celui qui souffre de douleur chronique ou d’insomnie reste une inconnue de taille qui peut potentiellement influencer le soulagement de la douleur et ses perturbations sur le sommeil. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Price DD, Finniss DG, Benedetti F. A comprehensive review of the placebo effect: recent advances and current thought. Annu Rev Psychol 2008;59:565–90. [2] Shapiro AK. Factors contributing to the placebo effect. Am J Psychother 1964;18:73–88. [3] Benedetti F, Carlino E, Pollo A. How placebos change the patient’s brain. 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