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Aspectos histopatológicos de la lepra
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PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel
Claves para el diagno´stico dermatolo´gico
Aspectos histopatolo´gicos de la lepra Histopathological features of leprosy , Josep Palou y Juan Ferrando Antoni Bennassar Servicio de Dermatologı´a, Hospital Clı´nic, Barcelona, Espan˜a
La lepra es la infeccio´n cro´nica causada por Mycobacterium leprae, un para´sito intracelular obligado de macro´fagos y ce´lulas de Schwann. Afecta principalmente aquellos tejidos que se encuentran a menor temperatura como la piel y los nervios perife´ricos y, aunque no suele ser mortal por sı´ misma, es todavı´a una causa importante de morbilidad, estigmatizacio´n social y un grave problema de salud pu´blica en algunos paı´ses en vı´as de desarrollo.
Aunque la lepra afecta a hombres y mujeres de todas las edades y razas, la forma lepromatosa (LL) afecta el doble al sexo masculino que al femenino. Adema´s existen dos grupos de edad en los que se observan sendos picos de incidencia: 10–15 an˜os y 30–60 an˜os5. Se supone que el contagio se produce a partir de los bacilos presentes en las microgotas del aliento de un paciente bacilı´fero al contactar con la mucosa nasal de un paciente susceptible de ser infectado. El periodo de incubacio´n es muy variable pero en general oscila entre 2 y 10 an˜os5.
Epidemiologı´a Aunque de distribucio´n mundial, la lepra es especialmente ´ frica prevalente en paı´ses tropicales y subtropicales de Asia, A y Sudame´rica. Esta distribucio´n geogra´fica esta´ probablemente en relacio´n a las peores condiciones higie´nicas de estos paı´ses ma´s que al clima ca´lido. Se calcula que a principios de la de´cada de 1980 entre 12 y 15 millones de personas se encontraban infectadas por M. leprae1. Con el inicio de la terapia combinada2 en esos an˜os, la prevalencia de la lepra disminuyo´ dra´sticamente hasta alcanzar los 224.000 casos registrados por la Organizacio´n Mundial de la Salud (OMS) en 20073. La OMS considera un paı´s como ende´mico cuando la prevalencia es 41 caso por 10.000 habitantes3. Existen 9 paı´ses en los que la lepra es ende´mica en la actualidad: Angola, Repu´blica Centroafricana, Repu´blica Democra´tica del ´ frica e India Congo, Mozambique, Tanzania y Madagascar en A y Nepal en Asia. Brasil es el u´nico paı´s de Ame´rica, siendo la lepra hiperende´mica en zonas del interior del estado de Amazonas4.
Patogenia M. leprae es un pequen˜o bacilo ligeramente curvado, a´cidoalcohol-resistente e intracelular obligado, pues se encuentra parasitando macro´fagos y ce´lulas de Schwann. Puesto que M. leprae necesita una temperatura de unos 35 1C para crecer, su infeccio´n afecta primariamente las partes del organismo que se encuentran a menor temperatura. La piel, especialmente la nariz y los lo´bulos de las orejas se afectan de manera casi constante. Los nervios perife´ricos y los testı´culos tambie´n se afectan con frecuencia sin embargo las vı´sceras internas tan solo se afectan de forma excepcional6. Dado que no todos las personas en contacto ı´ntimo con un paciente bacilı´fero desarrollan finalmente la infeccio´n, se piensa que existe una cierta susceptibilidad/resistencia individual de base gene´tica. Ası´, se sabe que algunos tipos de HLA especı´fico parecen correlacionarse con la susceptibilidad a desarrollar las formas tuberculoide (HLA-DR2/3) o lepromatosa (HLA-DQ-1)1.
Autor para correspondencia.
Correo electro´nico: [email protected] (A. Bennassar). 0213-9251/$ - see front matter & 2010 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.piel.2010.09.012
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Dependiendo del nivel de inmunidad celular de cada individuo (reflejado en la prueba de la lepronina), la enfermedad podra´ progresar indefinidamente si esta es casi nula, autolimitarse o resolverse esponta´neamente si es buena. Ası´, en los pacientes con la forma polar de lepra tuberculoide (TT) se ha demostrado una respuesta celular predominantemente de tipo Th1, en la que los linfocitos T-CD4þ reaccionarı´an frente a M. leprae produciendo citocinas como la interlucina 2 (IL-2), el TNF-a o el interfero´n g (INF-g). Estas a su vez activarı´an y perpetuarı´an una eficiente respuesta inmunitaria celular mediada por macro´fagos en la que se eliminarı´an o se controları´a el crecimiento indefinido del bacilo. Por el contrario, en los pacientes que clı´nicamente se manifiestan como forma polar lepromatosa (LL), predomina una respuesta de tipo Th2 en la que se liberan citocinas (IL-4, IL-5, IL1-10, IL-13) que promueven una respuesta inmunitaria principalmente humoral con supresio´n de la actividad de los macro´fagos. Adema´s, la pared de M. leprae contiene el glicolı´pido PGL-1 que suprime la activacio´n de linfocitos T ası´ como la produccio´n de INF-g7. La figura 1 ilustra el espectro clı´nicoinmunolo´gico de la lepra8.
Clasificacio´n clı´nico-patolo´gica de la lepra Clı´nicamente, las manifestaciones de la lepra afectan primariamente la piel y los nervios perife´ricos. Se pueden observar un amplio espectro de lesiones primarias cuta´neas desde ma´culas, pa´pulas, placas o no´dulos hasta erosiones, u´lceras o deformidades articulares causadas por la afectacio´n nerviosa. Basa´ndose en el concepto de formas polares de la lepra descrita por Rabello y teniendo en cuenta criterios clı´nicopatolo´gico-inmunolo´gicos, Ridley y Jopling propusieron en 1966 una nueva clasificacio´n vigente hasta la fecha. Dicha clasificacio´n mantenı´a las formas polares lepromatosa (LL) y tuberculoide (TT) en los extremos de la inmunodeficiencia e
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inmunocompetencia celular contra M. leprae respectivamente. Los pacientes con estos tipos polares de lepra o se curan o mantienen el patro´n clı´nicopatolo´gico pero nunca cambiara´n a otras formas. Adema´s, se an˜adieron 3 formas intermedias de lepra: lepra dimorfa o borderline tuberculoide (BT), borderline-borderline (BB) y borderline lepromatosa (BL) en el centro del espectro inmunolo´gico ası´ como el concepto de lepra indeterminada (LI) como forma inicial inestable de toda infeccio´n por M. leprae9. A continuacio´n se procede a la descripcio´n de los principales hallazgos histopatolo´gicos ası´ como un breve repaso de las lesiones cuta´neas de cada una de los subtipos de lepra basa´ndonos en la clasificacio´n de Ridley y Jopling.
Histopatologı´a de la lepra Lepra indeterminada (LI) Se postula que la LI es la fase inespecı´fica inicial de toda lepra en la que el organismo au´n no ha determinado el tipo y grado de inmunidad frente al bacilo. Es una etapa, nunca muy larga, en la que se constituye y modula la respuesta inmunolo´gica. Desde este punto inicial y sin tratamiento la enfermedad evolucionara´ hacia la forma TT si existe una efectiva inmunidad celular, hacia LL si el individuo posee una anergia selectiva frente al bacilo o bien a la curacio´n esponta´nea. Clı´nicamente se caracteriza por una o pocas (5) ma´culas hipocromas bien delimitadas. La sensibilidad suele ser normal aunque si esta se altera suele afectarse la te´rmica antes que la alge´sica. No existe engrosamiento de nervios perife´ricos y la baciloscopia es siempre negativa. Histolo´gicamente la LI se caracteriza por un infiltrado linfohistiocitario perivascular, perineural y perianexial superficial y profundo inespecı´fico10 por lo que el diagno´stico debe basarse en la correlacio´n clı´nico-patolo´gica. No se observan granulomas ni histiocitos vacuolizados (ce´lulas de Virchow) y no suelen visualizarse bacilos en las tinciones especiales (Wade, Fite o Ziehl-Neelsen) (fig. 2). En las zonas no ende´micas nos podremos ayudar de la deteccio´n del DNA de M. leprae por PCR en muestras de piel o de mucosa nasal11 o en la tincio´n inmunohistoquı´mica del antı´geno PGL-1 en las biopsias de piel.
Lepra tuberculoide (TT)
Figura 1 – Espectro clı´nico-inmunolo´gico de la lepra. En esta tabla se representan los subtipos clı´nicos de lepra en relacio´n con la respuesta inmune desarrollada por el hue´sped, factores gene´ticos, la expresio´n de citocinas en piel y la carga bacilosco´pica. IL: interleucina; IFN: interfero´n; BAAR: carga bacilar en baciloscopia; þ: activacio´n; : inhibicio´n.
En aquellos pacientes con lesiones de LI sin tratamiento y con buena resistencia a M. leprae estas evolucionan hacia TT. Clı´nicamente son tı´picas de la TT las placas eritematosas infiltradas de bordes sobreelevados con disminucio´n clara de los anejos cuta´neos y anestesia objetivable. Suelen aparecer en los lugares de lesiones previas de LI y su nu´mero nunca es superior a 5. Puede existir engrosamiento de un tronco nervioso y la baciloscopia siempre es negativa. La intensa reaccio´n inmunolo´gica celular (tipo IV) activa los macra´fagos en ce´lulas epitelioides con alto poder de fagocitosis y destruccio´n de bacilos intracelulares. Por ello el dato histolo´gico que caracteriza la TT es la presencia de granulomas tuberculoides que contactan con la capa basal de la epidermis y que en dermis se disponen alrededor de los nervios y vasos
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Figura 2 – Lepra indeterminada. Infiltrado linfohistiocitario inespecı´fico perivascular superficial y profundo, perineural (a) y perianexial (b). No suelen observarse bacilos en la LI (c).
Figura 3 – Lepra tuberculoide. Granulomas tuberculoides en contacto con la capa basal de la epidermis que en profundidad se disponen alrededor de los filetes nerviosos dando un aspecto digitiforme muy caracterı´stico de la TT (a). A mayor aumento podemos observar que los granulomas de la TT esta´n formados por ce´lulas epitelioides con abundantes ce´lulas gigantes multinucleadas tipo Langhans (flecha) en su interior y corona linfocitaria a su alrededor (asterisco) (b).
dando un aspecto digitiforme o serpiginoso (fig. 3a). Los granulomas de la TT esta´n formados por celulas epitelioides (macro´fagos activados con alto poder de fagocitar y eliminar bacilos) con una caracterı´stica y constante corona de linfocitos. Las ce´lulas gigantes multinucleadas tipo Langhans son tı´picas y suelen estar presentes en gran nu´mero (fig. 3b) puesto que representan un esfuerzo adicional por mejorar la fagocitosis de bacilos12. En el diagno´stico diferencial de la TT deberı´amos tener en cuenta que los hallazgos histolo´gicos pueden ser muy similares a los observados en la sarcoidosis. Sin embargo, en la
sarcoidosis los infiltrados granulomatosos no tendrı´an tanta apetencia por las estructuras neurales.
Lepra lepromatosa (LL) La LL aparece como evolucio´n de la LI en pacientes no tratados con anergia selectiva ante M. leprae. Se trata de pacientes bacilı´feros con altı´sima carga bacilosco´pica por lo que se aconseja siempre examinar a todos los convivientes. Clı´nicamente se caracteriza por mu´ltiples lesiones
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diseminadas, mal delimitadas y tendencia a la simetrı´a. Ası´, se pueden observar ma´culas, pa´pulas, placas o no´dulos (hansenomas) o lepromaseritematosos localizados preferentemente en cara, tronco y extremidades. La infiltracio´n difusa de la cara da lugar a la caracterı´stica fascies leonina, la madarosis de las cejas o la infiltracio´n de los pabellones auriculares. Adema´s tambie´n son tı´picos de la LL la nariz en silla de montar por destruccio´n de cartı´lago nasal, la epistaxis y la apariencia xero´tica e indurada de las piernas o brazos10. Aunque en las lesiones cuta´neas la sensibilidad esta´ conservada, la afectacio´n de mu´ltiples troncos neurales es frecuente dejando graves secuelas permanentes. En el estudio histolo´gico de las lesiones de LL destaca un denso infiltrado difuso de´rmico constituido por macro´fagos grandes multivacuolados (ce´lulas espumosas o de Virchow). Dicho infiltrado se encuentra separado de la epidermis por una banda de tejido respetado (zona Grenz o banda de Unna) y suele estar acompan˜ado de linfocitos y ce´lulas plasma´ticas (fig. 4a). En el interior de dichas ce´lulas de Virchow se encuentran mu´ltiples bacilos, muchos de los cuales suelen agruparse en estructuras llamadas globis (fig. 4b). Esto traduce la imposibilidad de estos macro´fagos para destruir los bacilos intracelulares con progresiva carga bacilar. Cuando el paciente se encuentra con tratamiento adecuado estos bacilos aparecen fragmentados con apariencia granular. Es poco frecuente observar ce´lulas gigantes multinucleadas en la LL, y si existen, pueden contener vacuolas lipı´dicas en el citoplasma13. En la variedad de LL histoide (LLH) las lesiones cuta´neas se describen como queloidiformes, moluscoides o parecidas a dermatofibromas y en la histologı´a destaca un infiltrado de´rmico bien delimitado de histiocitos fusocelulares en el interior de los cuales se encuentran numerosos bacilos alineados a lo largo de su eje mayor.
Lepra dimorfa o borderline Como su propio nombre indica, la lepra borderline posee caracterı´sticas clı´nicas e histolo´gicas intermedias entre los
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dos tipos polares de lepra traduciendo un equilibrio entre las respuestas Th1 y Th2. La gravedad del cuadro clı´nico cuta´neo ası´ como la afectacio´n de nervios perife´ricos dependera´ de si el paciente se encuentra ma´s cercano al polo lepromatoso o al tuberculoide8. A diferencia de las formas polares de lepra, un paciente con lepra borderline podra´ pasar de un subtipo a otro dependiendo de su estado inmunolo´gico o de la existencia de tratamiento con la frecuente aparicio´n de leprorreacciones tipo 1.
Lepra borderline tuberculoide (BT) Clı´nicamente la BT se caracteriza por mu´ltiples (5–25) placas semejantes a TT o bien por una o pocas placas de gran taman˜o, con bordes irregulares y lesiones sate´lite. Es tı´pica y frecuente la afectacio´n de mu´ltiples troncos nerviosos. La baciloscopia suele ser negativa mas, en los casos en que es positiva, la carga es siempre baja. En la biopsia de dichas lesiones se observan infiltrados granulomatosos en toda la dermis y se disponen caracterı´sticamente perivascular, perianexial y perineural. Dichos granulomas se encuentran separados de la epidermis suprayacente por la banda de Unna y esta´n constituidos por macro´fagos con marcada activacio´n epitelioide acompan ˜ ados por un infiltrado de linfocitos tanto intra como extragranuloma sin formar corona definida como en la TT (fig. 5a,b). La ce´lulas gigantes multinucleadas son menos numerosas y de menor taman˜o que el la TT. Sin embargo, a pesar del intenso infiltrado perineural y anexial, el perineuro se encuentra conservado y los anejos reconocibles14.
Lepra borderline borderline (BB) La BB es una forma clı´nica inestable que, dependiendo de la inmunidad del paciente, en pocos meses evoluciona hacia BT o BL con leprorreacciones tipo 1 o reversas. Las lesiones cuta´neas de la BB suelen ser numerosas placas eritematosas con borde externo mal definido y centro hipocromo bien definido aparentemente no afectado (en )queso suizo*). Los troncos nerviosos suelen estar intensamente afectados con
Figura 4 – Lepra lepromatosa. Infiltrado inflamatorio de´rmico denso compuesto por macro´fagos multivacuolados (ce´lulas de ´ ltiples bacilos Virchow) separado de la epidermis por la banda de Unna (a). En la tincio´n de Wade se observan mu intracelulares, muchos de los cuales se agrupan en Globis (b).
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Figura 5 – Lepra borderline tuberculoide. Infiltrados granulomatosos de´rmicos perivasculares, perianexiales y perineurales separados de la epidermis suprayacente por la banda de Unna (a) y esta´n constituidos por macro´fagos con marcada activacio´n epitelioide acompan ˜ ados por un infiltrado de linfocitos tanto intra como extragranuloma sin formar una corona (b).
graves episodios de neuritis como leprorreacciones tipo 1 ma´s frecuentes. La baciloscopia suele ser positiva10. El aspecto histolo´gico de la BB es similar a la BT. Existen infiltrados granulomatosos de´rmicos de macro´fagos epitelioides con poca tendencia a la cohesio´n y edema pericelular junto con algunos linfocitos dispersos. Las ce´lulas gigantes multinucleadas esta´n ausentes y los anejos ası´ como los filetes nerviosos suelen estar respetados13,14.
Figura 6 – Lepra borderline lepromatosa. Detalle de la proliferacio´n perineural de fibroblastos dando un aspecto laminado al perineuro (fibrosis en )capas de cebolla*).
Aunque el desencadenante ma´s frecuente suele ser el inicio del tratamiento, la gestacio´n, infecciones concomitantes como la tuberculosis, intervenciones quiru´rgicas o la administracio´n de algunas vacunas pueden desencadenarlas. Son uno de los mayores problemas, especialmente al inicio del tratamiento y que el clı´nico debe conocer y tratar ene´rgicamente para evitar secuelas irreversibles. Dependiendo del sustrato fisiopatolo´gico podemos dividir las reacciones inflamatorias de la lepra en reacciones tipo 1 y 2.
Leprorreacciones tipo 1 (LR1)
La BL se caracteriza clı´nicamente por un gran nu´mero de lesiones de aspecto variado (pa´pulas, placas, no´dulos mal definidos) con tendencia a la simetrı´a. Es frecuente la afectacio´n de mu´ltiples troncos nerviosos y en la BAAR se observan incontables bacilos sin que formen globı´as6. En el estudio histopatolo´gico encontraremos un infiltrado de´rmico difuso compuesto por macro´fagos con escasa activacio´n epitelioide algunos de los cuales muestran irregulares vacuolas intracitoplasma´ticas ası´ como abundantes linfocitos dispersos. Aunque los nervios no se encuentran destruidos, es muy tı´pica la proliferacio´n perineural de fibroblastos dando un aspecto laminado al perineuro (fibrosis en )capas de cebolla*)14 (fig. 6).
Las LR1 son eventos inflamatorios causados por una reaccio´n de hipersensibilidad tipo IV (celular) y se deben al cambio en el estado de inmunidad del paciente. Se producen tanto por mejorı´a dentro del espectro inmunopatolo´gico por efecto del tratamiento (reversas) como por empeoramiento por evolucio´n de la enfermedad (downgrading) y son casi exclusivas de las formas borderline de lepra7,10. Clı´nicamente podemos observar un cambio en las lesiones preexistentes (edema, eritema, ulceracio´n) o la aparicio´n de nuevas lesiones. Sin embargo, el evento ma´s grave y temido son los episodios de neuritis aguda caracterizados por dolor e impotencia funcional en los principales nervios perife´ricos y son reversibles tan solo parcialmente. Histolo´gicamente se observan granulomas epitelioides con ce´lulas multinucleadas y necrosis central afectando el endoneuro con la consiguiente destruccio´n irreversible de las fibras nerviosas13.
Leprorreacciones
Leprorreacciones tipo 2 (LR2)
Entendemos por leprorreaccio´n cualquier evento inflamatorio agudo por causado por hipersensibilidad a antı´genos bacilares. Aunque pueden ocurrir en cualquier momento de la historia evolutiva de la enfermedad el 50% aparecen durante el tratamiento y hasta un 20–30% puede hacerlo despue´s de finalizado el tratamiento6.
Las LR2 son vasculitis de pequen˜o vaso causadas por el depo´sito de inmunocomplejos circulantes. Se producen de manera exclusiva en pacientes con LL en tratamiento en los que existe una elevada carga bacilar y altos tı´tulos de anticuerpos que facilitara´n la aparicio´n de dichos inmunocomplejos.
Lepra borderline lepromatosa (BL)
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El eritema nodoso leprosum es la LR2 ma´s frecuente y caracterı´stica. Se caracteriza por la aparicio´n de incontables no´dulos subcuta´neos eritematosos dolorosos distribuidos por toda la superficie corporal y suele acompan˜arse de sı´ntomas constitucionales. En el estudio histolo´gico de dichas lesiones predominan los feno´menos de vasculitis sobre los datos de paniculitis septal6,13. Otros cuadros de LR2 menos frecuentes son la artritis, orquitis, hepatoesplenomegalia, glomerulonefritis o linfadenitis.
Feno´meno de Lucio El feno´meno de Lucio es una LR2 aguda en la que se observa en toda la dermis una vasculitis necrotizante de vasos de pequen˜o calibre acompan˜ada de trombosis. Se produce en pacientes con afectacio´n cuta´nea difusa por LL y se caracteriza clı´nicamente por ma´culas viola´ceas que se necrosan y ulceran ra´pidamente.
Conclusiones Por u´ltimo, aunque la lepra se considera una enfermedad infecciosa curable, con buen prono´stico y una excelente supervivencia, puede ser todavı´a motivo de discriminacio´n social con una alta morbilidad debido a las secuelas permanentes que puede producir. Es primordial realizar un diagno´stico precoz y estudiar a todos los contactos ası´ como sensibilizar a todos los estratos de la sociedad en aquellos paı´ses ende´micos para que en un futuro no muy lejano la lepra deje de ser una carga para la salud pu´blica.
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B I B L I O G R A F I´ A
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Aunque la lepra afecta a hombres y mujeres de todas las edades y razas, la forma lepromatosa (LL) afecta el doble al sexo masculino que al femenino. Adema´s existen dos grupos de edad en los que se observan sendos picos de incidencia: 10–15 an˜os y 30–60 an˜os5. Se supone que el contagio se produce a partir de los bacilos presentes en las microgotas del aliento de un paciente bacilı´fero al contactar con la mucosa nasal de un paciente susceptible de ser infectado. El periodo de incubacio´n es muy variable pero en general oscila entre 2 y 10 an˜os5.
Epidemiologı´a Aunque de distribucio´n mundial, la lepra es especialmente ´ frica prevalente en paı´ses tropicales y subtropicales de Asia, A y Sudame´rica. Esta distribucio´n geogra´fica esta´ probablemente en relacio´n a las peores condiciones higie´nicas de estos paı´ses ma´s que al clima ca´lido. Se calcula que a principios de la de´cada de 1980 entre 12 y 15 millones de personas se encontraban infectadas por M. leprae1. Con el inicio de la terapia combinada2 en esos an˜os, la prevalencia de la lepra disminuyo´ dra´sticamente hasta alcanzar los 224.000 casos registrados por la Organizacio´n Mundial de la Salud (OMS) en 20073. La OMS considera un paı´s como ende´mico cuando la prevalencia es 41 caso por 10.000 habitantes3. Existen 9 paı´ses en los que la lepra es ende´mica en la actualidad: Angola, Repu´blica Centroafricana, Repu´blica Democra´tica del ´ frica e India Congo, Mozambique, Tanzania y Madagascar en A y Nepal en Asia. Brasil es el u´nico paı´s de Ame´rica, siendo la lepra hiperende´mica en zonas del interior del estado de Amazonas4.
Patogenia M. leprae es un pequen˜o bacilo ligeramente curvado, a´cidoalcohol-resistente e intracelular obligado, pues se encuentra parasitando macro´fagos y ce´lulas de Schwann. Puesto que M. leprae necesita una temperatura de unos 35 1C para crecer, su infeccio´n afecta primariamente las partes del organismo que se encuentran a menor temperatura. La piel, especialmente la nariz y los lo´bulos de las orejas se afectan de manera casi constante. Los nervios perife´ricos y los testı´culos tambie´n se afectan con frecuencia sin embargo las vı´sceras internas tan solo se afectan de forma excepcional6. Dado que no todos las personas en contacto ı´ntimo con un paciente bacilı´fero desarrollan finalmente la infeccio´n, se piensa que existe una cierta susceptibilidad/resistencia individual de base gene´tica. Ası´, se sabe que algunos tipos de HLA especı´fico parecen correlacionarse con la susceptibilidad a desarrollar las formas tuberculoide (HLA-DR2/3) o lepromatosa (HLA-DQ-1)1.
Autor para correspondencia.
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Dependiendo del nivel de inmunidad celular de cada individuo (reflejado en la prueba de la lepronina), la enfermedad podra´ progresar indefinidamente si esta es casi nula, autolimitarse o resolverse esponta´neamente si es buena. Ası´, en los pacientes con la forma polar de lepra tuberculoide (TT) se ha demostrado una respuesta celular predominantemente de tipo Th1, en la que los linfocitos T-CD4þ reaccionarı´an frente a M. leprae produciendo citocinas como la interlucina 2 (IL-2), el TNF-a o el interfero´n g (INF-g). Estas a su vez activarı´an y perpetuarı´an una eficiente respuesta inmunitaria celular mediada por macro´fagos en la que se eliminarı´an o se controları´a el crecimiento indefinido del bacilo. Por el contrario, en los pacientes que clı´nicamente se manifiestan como forma polar lepromatosa (LL), predomina una respuesta de tipo Th2 en la que se liberan citocinas (IL-4, IL-5, IL1-10, IL-13) que promueven una respuesta inmunitaria principalmente humoral con supresio´n de la actividad de los macro´fagos. Adema´s, la pared de M. leprae contiene el glicolı´pido PGL-1 que suprime la activacio´n de linfocitos T ası´ como la produccio´n de INF-g7. La figura 1 ilustra el espectro clı´nicoinmunolo´gico de la lepra8.
Clasificacio´n clı´nico-patolo´gica de la lepra Clı´nicamente, las manifestaciones de la lepra afectan primariamente la piel y los nervios perife´ricos. Se pueden observar un amplio espectro de lesiones primarias cuta´neas desde ma´culas, pa´pulas, placas o no´dulos hasta erosiones, u´lceras o deformidades articulares causadas por la afectacio´n nerviosa. Basa´ndose en el concepto de formas polares de la lepra descrita por Rabello y teniendo en cuenta criterios clı´nicopatolo´gico-inmunolo´gicos, Ridley y Jopling propusieron en 1966 una nueva clasificacio´n vigente hasta la fecha. Dicha clasificacio´n mantenı´a las formas polares lepromatosa (LL) y tuberculoide (TT) en los extremos de la inmunodeficiencia e
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inmunocompetencia celular contra M. leprae respectivamente. Los pacientes con estos tipos polares de lepra o se curan o mantienen el patro´n clı´nicopatolo´gico pero nunca cambiara´n a otras formas. Adema´s, se an˜adieron 3 formas intermedias de lepra: lepra dimorfa o borderline tuberculoide (BT), borderline-borderline (BB) y borderline lepromatosa (BL) en el centro del espectro inmunolo´gico ası´ como el concepto de lepra indeterminada (LI) como forma inicial inestable de toda infeccio´n por M. leprae9. A continuacio´n se procede a la descripcio´n de los principales hallazgos histopatolo´gicos ası´ como un breve repaso de las lesiones cuta´neas de cada una de los subtipos de lepra basa´ndonos en la clasificacio´n de Ridley y Jopling.
Histopatologı´a de la lepra Lepra indeterminada (LI) Se postula que la LI es la fase inespecı´fica inicial de toda lepra en la que el organismo au´n no ha determinado el tipo y grado de inmunidad frente al bacilo. Es una etapa, nunca muy larga, en la que se constituye y modula la respuesta inmunolo´gica. Desde este punto inicial y sin tratamiento la enfermedad evolucionara´ hacia la forma TT si existe una efectiva inmunidad celular, hacia LL si el individuo posee una anergia selectiva frente al bacilo o bien a la curacio´n esponta´nea. Clı´nicamente se caracteriza por una o pocas (5) ma´culas hipocromas bien delimitadas. La sensibilidad suele ser normal aunque si esta se altera suele afectarse la te´rmica antes que la alge´sica. No existe engrosamiento de nervios perife´ricos y la baciloscopia es siempre negativa. Histolo´gicamente la LI se caracteriza por un infiltrado linfohistiocitario perivascular, perineural y perianexial superficial y profundo inespecı´fico10 por lo que el diagno´stico debe basarse en la correlacio´n clı´nico-patolo´gica. No se observan granulomas ni histiocitos vacuolizados (ce´lulas de Virchow) y no suelen visualizarse bacilos en las tinciones especiales (Wade, Fite o Ziehl-Neelsen) (fig. 2). En las zonas no ende´micas nos podremos ayudar de la deteccio´n del DNA de M. leprae por PCR en muestras de piel o de mucosa nasal11 o en la tincio´n inmunohistoquı´mica del antı´geno PGL-1 en las biopsias de piel.
Lepra tuberculoide (TT)
Figura 1 – Espectro clı´nico-inmunolo´gico de la lepra. En esta tabla se representan los subtipos clı´nicos de lepra en relacio´n con la respuesta inmune desarrollada por el hue´sped, factores gene´ticos, la expresio´n de citocinas en piel y la carga bacilosco´pica. IL: interleucina; IFN: interfero´n; BAAR: carga bacilar en baciloscopia; þ: activacio´n; : inhibicio´n.
En aquellos pacientes con lesiones de LI sin tratamiento y con buena resistencia a M. leprae estas evolucionan hacia TT. Clı´nicamente son tı´picas de la TT las placas eritematosas infiltradas de bordes sobreelevados con disminucio´n clara de los anejos cuta´neos y anestesia objetivable. Suelen aparecer en los lugares de lesiones previas de LI y su nu´mero nunca es superior a 5. Puede existir engrosamiento de un tronco nervioso y la baciloscopia siempre es negativa. La intensa reaccio´n inmunolo´gica celular (tipo IV) activa los macra´fagos en ce´lulas epitelioides con alto poder de fagocitosis y destruccio´n de bacilos intracelulares. Por ello el dato histolo´gico que caracteriza la TT es la presencia de granulomas tuberculoides que contactan con la capa basal de la epidermis y que en dermis se disponen alrededor de los nervios y vasos
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Figura 2 – Lepra indeterminada. Infiltrado linfohistiocitario inespecı´fico perivascular superficial y profundo, perineural (a) y perianexial (b). No suelen observarse bacilos en la LI (c).
Figura 3 – Lepra tuberculoide. Granulomas tuberculoides en contacto con la capa basal de la epidermis que en profundidad se disponen alrededor de los filetes nerviosos dando un aspecto digitiforme muy caracterı´stico de la TT (a). A mayor aumento podemos observar que los granulomas de la TT esta´n formados por ce´lulas epitelioides con abundantes ce´lulas gigantes multinucleadas tipo Langhans (flecha) en su interior y corona linfocitaria a su alrededor (asterisco) (b).
dando un aspecto digitiforme o serpiginoso (fig. 3a). Los granulomas de la TT esta´n formados por celulas epitelioides (macro´fagos activados con alto poder de fagocitar y eliminar bacilos) con una caracterı´stica y constante corona de linfocitos. Las ce´lulas gigantes multinucleadas tipo Langhans son tı´picas y suelen estar presentes en gran nu´mero (fig. 3b) puesto que representan un esfuerzo adicional por mejorar la fagocitosis de bacilos12. En el diagno´stico diferencial de la TT deberı´amos tener en cuenta que los hallazgos histolo´gicos pueden ser muy similares a los observados en la sarcoidosis. Sin embargo, en la
sarcoidosis los infiltrados granulomatosos no tendrı´an tanta apetencia por las estructuras neurales.
Lepra lepromatosa (LL) La LL aparece como evolucio´n de la LI en pacientes no tratados con anergia selectiva ante M. leprae. Se trata de pacientes bacilı´feros con altı´sima carga bacilosco´pica por lo que se aconseja siempre examinar a todos los convivientes. Clı´nicamente se caracteriza por mu´ltiples lesiones
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diseminadas, mal delimitadas y tendencia a la simetrı´a. Ası´, se pueden observar ma´culas, pa´pulas, placas o no´dulos (hansenomas) o lepromaseritematosos localizados preferentemente en cara, tronco y extremidades. La infiltracio´n difusa de la cara da lugar a la caracterı´stica fascies leonina, la madarosis de las cejas o la infiltracio´n de los pabellones auriculares. Adema´s tambie´n son tı´picos de la LL la nariz en silla de montar por destruccio´n de cartı´lago nasal, la epistaxis y la apariencia xero´tica e indurada de las piernas o brazos10. Aunque en las lesiones cuta´neas la sensibilidad esta´ conservada, la afectacio´n de mu´ltiples troncos neurales es frecuente dejando graves secuelas permanentes. En el estudio histolo´gico de las lesiones de LL destaca un denso infiltrado difuso de´rmico constituido por macro´fagos grandes multivacuolados (ce´lulas espumosas o de Virchow). Dicho infiltrado se encuentra separado de la epidermis por una banda de tejido respetado (zona Grenz o banda de Unna) y suele estar acompan˜ado de linfocitos y ce´lulas plasma´ticas (fig. 4a). En el interior de dichas ce´lulas de Virchow se encuentran mu´ltiples bacilos, muchos de los cuales suelen agruparse en estructuras llamadas globis (fig. 4b). Esto traduce la imposibilidad de estos macro´fagos para destruir los bacilos intracelulares con progresiva carga bacilar. Cuando el paciente se encuentra con tratamiento adecuado estos bacilos aparecen fragmentados con apariencia granular. Es poco frecuente observar ce´lulas gigantes multinucleadas en la LL, y si existen, pueden contener vacuolas lipı´dicas en el citoplasma13. En la variedad de LL histoide (LLH) las lesiones cuta´neas se describen como queloidiformes, moluscoides o parecidas a dermatofibromas y en la histologı´a destaca un infiltrado de´rmico bien delimitado de histiocitos fusocelulares en el interior de los cuales se encuentran numerosos bacilos alineados a lo largo de su eje mayor.
Lepra dimorfa o borderline Como su propio nombre indica, la lepra borderline posee caracterı´sticas clı´nicas e histolo´gicas intermedias entre los
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dos tipos polares de lepra traduciendo un equilibrio entre las respuestas Th1 y Th2. La gravedad del cuadro clı´nico cuta´neo ası´ como la afectacio´n de nervios perife´ricos dependera´ de si el paciente se encuentra ma´s cercano al polo lepromatoso o al tuberculoide8. A diferencia de las formas polares de lepra, un paciente con lepra borderline podra´ pasar de un subtipo a otro dependiendo de su estado inmunolo´gico o de la existencia de tratamiento con la frecuente aparicio´n de leprorreacciones tipo 1.
Lepra borderline tuberculoide (BT) Clı´nicamente la BT se caracteriza por mu´ltiples (5–25) placas semejantes a TT o bien por una o pocas placas de gran taman˜o, con bordes irregulares y lesiones sate´lite. Es tı´pica y frecuente la afectacio´n de mu´ltiples troncos nerviosos. La baciloscopia suele ser negativa mas, en los casos en que es positiva, la carga es siempre baja. En la biopsia de dichas lesiones se observan infiltrados granulomatosos en toda la dermis y se disponen caracterı´sticamente perivascular, perianexial y perineural. Dichos granulomas se encuentran separados de la epidermis suprayacente por la banda de Unna y esta´n constituidos por macro´fagos con marcada activacio´n epitelioide acompan ˜ ados por un infiltrado de linfocitos tanto intra como extragranuloma sin formar corona definida como en la TT (fig. 5a,b). La ce´lulas gigantes multinucleadas son menos numerosas y de menor taman˜o que el la TT. Sin embargo, a pesar del intenso infiltrado perineural y anexial, el perineuro se encuentra conservado y los anejos reconocibles14.
Lepra borderline borderline (BB) La BB es una forma clı´nica inestable que, dependiendo de la inmunidad del paciente, en pocos meses evoluciona hacia BT o BL con leprorreacciones tipo 1 o reversas. Las lesiones cuta´neas de la BB suelen ser numerosas placas eritematosas con borde externo mal definido y centro hipocromo bien definido aparentemente no afectado (en )queso suizo*). Los troncos nerviosos suelen estar intensamente afectados con
Figura 4 – Lepra lepromatosa. Infiltrado inflamatorio de´rmico denso compuesto por macro´fagos multivacuolados (ce´lulas de ´ ltiples bacilos Virchow) separado de la epidermis por la banda de Unna (a). En la tincio´n de Wade se observan mu intracelulares, muchos de los cuales se agrupan en Globis (b).
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Figura 5 – Lepra borderline tuberculoide. Infiltrados granulomatosos de´rmicos perivasculares, perianexiales y perineurales separados de la epidermis suprayacente por la banda de Unna (a) y esta´n constituidos por macro´fagos con marcada activacio´n epitelioide acompan ˜ ados por un infiltrado de linfocitos tanto intra como extragranuloma sin formar una corona (b).
graves episodios de neuritis como leprorreacciones tipo 1 ma´s frecuentes. La baciloscopia suele ser positiva10. El aspecto histolo´gico de la BB es similar a la BT. Existen infiltrados granulomatosos de´rmicos de macro´fagos epitelioides con poca tendencia a la cohesio´n y edema pericelular junto con algunos linfocitos dispersos. Las ce´lulas gigantes multinucleadas esta´n ausentes y los anejos ası´ como los filetes nerviosos suelen estar respetados13,14.
Figura 6 – Lepra borderline lepromatosa. Detalle de la proliferacio´n perineural de fibroblastos dando un aspecto laminado al perineuro (fibrosis en )capas de cebolla*).
Aunque el desencadenante ma´s frecuente suele ser el inicio del tratamiento, la gestacio´n, infecciones concomitantes como la tuberculosis, intervenciones quiru´rgicas o la administracio´n de algunas vacunas pueden desencadenarlas. Son uno de los mayores problemas, especialmente al inicio del tratamiento y que el clı´nico debe conocer y tratar ene´rgicamente para evitar secuelas irreversibles. Dependiendo del sustrato fisiopatolo´gico podemos dividir las reacciones inflamatorias de la lepra en reacciones tipo 1 y 2.
Leprorreacciones tipo 1 (LR1)
La BL se caracteriza clı´nicamente por un gran nu´mero de lesiones de aspecto variado (pa´pulas, placas, no´dulos mal definidos) con tendencia a la simetrı´a. Es frecuente la afectacio´n de mu´ltiples troncos nerviosos y en la BAAR se observan incontables bacilos sin que formen globı´as6. En el estudio histopatolo´gico encontraremos un infiltrado de´rmico difuso compuesto por macro´fagos con escasa activacio´n epitelioide algunos de los cuales muestran irregulares vacuolas intracitoplasma´ticas ası´ como abundantes linfocitos dispersos. Aunque los nervios no se encuentran destruidos, es muy tı´pica la proliferacio´n perineural de fibroblastos dando un aspecto laminado al perineuro (fibrosis en )capas de cebolla*)14 (fig. 6).
Las LR1 son eventos inflamatorios causados por una reaccio´n de hipersensibilidad tipo IV (celular) y se deben al cambio en el estado de inmunidad del paciente. Se producen tanto por mejorı´a dentro del espectro inmunopatolo´gico por efecto del tratamiento (reversas) como por empeoramiento por evolucio´n de la enfermedad (downgrading) y son casi exclusivas de las formas borderline de lepra7,10. Clı´nicamente podemos observar un cambio en las lesiones preexistentes (edema, eritema, ulceracio´n) o la aparicio´n de nuevas lesiones. Sin embargo, el evento ma´s grave y temido son los episodios de neuritis aguda caracterizados por dolor e impotencia funcional en los principales nervios perife´ricos y son reversibles tan solo parcialmente. Histolo´gicamente se observan granulomas epitelioides con ce´lulas multinucleadas y necrosis central afectando el endoneuro con la consiguiente destruccio´n irreversible de las fibras nerviosas13.
Leprorreacciones
Leprorreacciones tipo 2 (LR2)
Entendemos por leprorreaccio´n cualquier evento inflamatorio agudo por causado por hipersensibilidad a antı´genos bacilares. Aunque pueden ocurrir en cualquier momento de la historia evolutiva de la enfermedad el 50% aparecen durante el tratamiento y hasta un 20–30% puede hacerlo despue´s de finalizado el tratamiento6.
Las LR2 son vasculitis de pequen˜o vaso causadas por el depo´sito de inmunocomplejos circulantes. Se producen de manera exclusiva en pacientes con LL en tratamiento en los que existe una elevada carga bacilar y altos tı´tulos de anticuerpos que facilitara´n la aparicio´n de dichos inmunocomplejos.
Lepra borderline lepromatosa (BL)
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El eritema nodoso leprosum es la LR2 ma´s frecuente y caracterı´stica. Se caracteriza por la aparicio´n de incontables no´dulos subcuta´neos eritematosos dolorosos distribuidos por toda la superficie corporal y suele acompan˜arse de sı´ntomas constitucionales. En el estudio histolo´gico de dichas lesiones predominan los feno´menos de vasculitis sobre los datos de paniculitis septal6,13. Otros cuadros de LR2 menos frecuentes son la artritis, orquitis, hepatoesplenomegalia, glomerulonefritis o linfadenitis.
Feno´meno de Lucio El feno´meno de Lucio es una LR2 aguda en la que se observa en toda la dermis una vasculitis necrotizante de vasos de pequen˜o calibre acompan˜ada de trombosis. Se produce en pacientes con afectacio´n cuta´nea difusa por LL y se caracteriza clı´nicamente por ma´culas viola´ceas que se necrosan y ulceran ra´pidamente.
Conclusiones Por u´ltimo, aunque la lepra se considera una enfermedad infecciosa curable, con buen prono´stico y una excelente supervivencia, puede ser todavı´a motivo de discriminacio´n social con una alta morbilidad debido a las secuelas permanentes que puede producir. Es primordial realizar un diagno´stico precoz y estudiar a todos los contactos ası´ como sensibilizar a todos los estratos de la sociedad en aquellos paı´ses ende´micos para que en un futuro no muy lejano la lepra deje de ser una carga para la salud pu´blica.
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B I B L I O G R A F I´ A
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