- Email: [email protected]
Bóle brzucha jako rzadki objaw choroby Takayasu u 14-letniego chłopca – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa
pediatria polska 90 (2015) 142–147
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Bóle brzucha jako rzadki objaw choroby Takayasu u 14-letniego chłopca – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa Abdominal pain – rare symptom of Takayasu disease in a 14-year-old boy – case report and review of literature Agnieszka Szymlak 1,*, Katarzyna Bąk-Drabik 1, Agata Chobot 2, Jolanta Porębska 2, Agata Mikołajczak 1, Jolanta Myga-Porosiło 3, Katarzyna Ziora 1, Joanna Oświęcimska 1 1
Katedra i Klinika Pediatrii Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Polska 2 Oddział Gastroenterologii Hepatologii Dzieci, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 1 im. Prof. Stanisława Szyszko w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Polska 3 Katedra i Zakład Radiologii Lekarskiej i Radiodiagnostyki Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Takayasu arteritis (TA) is a rare disease that belongs to the group of large vessel vasculi-
Otrzymano: 09.09.2014
tis with unknown etiopathogenesis. Immunological disorders, genetic and environmental
Zaakceptowano: 04.11.2014
factors are probably involved in its development. The inflammatory process affects the
Dostępne online: 15.11.2014
aorta, its main branches, pulmonary arteries and results in segmental stenosis, occlu-
Słowa kluczowe: bóle brzucha choroba Takayasu
TA non-specific general symptoms associated with the inflammatory process dominate. occur in the result of segmental stenosis of vessels. The most frequent symptoms in
dzieci
children are: hypertension, headaches, fever and weight loss. We present the case of
sion, dilatation and aneurysm formation in the arterial wall. In the acute, early phase of In the second phase hypertension or symptoms of tissues and organs ischemia may
14-year-old boy with microcytic anaemia and highly elevated values of inflammatory Keywords: Abdominal pain Takayasu disease
parameters, who presented abdominal pain which is not a typical symptom of TA. Wide differential diagnosis allowed us to recognise TA. © 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Children
* Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Pediatrii, ul. 3 Maja 13-15, 41-800 Zabrze, Polska. Tel.: +48 32 3704273; fax: +48 32 3704292. Adres email: [email protected] (A. Szymlak). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.11.001 0031-3939/© 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
pediatria polska 90 (2015) 142–147
Choroba Takayasu (Takayasu arteritis; TA), określana również jako choroba bez tętna lub zespół łuku aorty, została opisana przez japońskiego okulistę w 1905 roku u 21-letniej pacjentki ze zmianami naczyniowymi na dnie oka. Choroba ta zaliczana jest do grupy zapaleń dużych naczyń, do której należy również olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic [1]. TA jest przewlekłym, ziarniniakowatym zapaleniem naczyń obejmującym aortę, jej duże odgałęzienia oraz tętnice płucne. Konsekwencją procesu zapalnego mogą być odcinkowe zwężenia naczyń, a nawet całkowite zamknięcie ich światła, poststenotyczne poszerzenia, tętniaki oraz rozwarstwienia ścian [2]. Choroba Takayasu występuje na całym świecie. Ogólna zachorowalność wynosi 1,2–2,6/mln/rok [1]. TA najczęściej występuje w populacji azjatyckiej – najwyższą zachorowalność odnotowano w Japonii (40 przypadków/mln), natomiast w Europie i Ameryce Północnej jest rzadka – 1 przypadek do 3 przypadków/mln/rok [2, 3]. Zapadalność na TA wśród dorosłych Europejczyków wynosi około 1/mln/rok, z przewagą zachorowań wśród kobiet w zależności od regionu świata szacowaną nawet na 8,5 raza wyższą niż u mężczyzn [2, 4]. Badania przeprowadzone u dzieci również wskazują na przewagę występowania choroby u dziewczynek. W dużej populacji dzieci koreańskich z chorobą Takayasu stosunek dziewczynek do chłopców wynosił 4,4:1, a w Indiach 5:1 [5]. Pierwsze objawy TA pojawiają się zwykle w drugiej lub trzeciej dekadzie życia, rzadko (13–17,5% zachorowań) powyżej 40. roku życia. W około 20% przypadków choroba rozwija się przed 20. rokiem życia i stanowi trzecią najczęstszą przyczynę zapaleń naczyń u dzieci [6]. Etiopatogeneza TA nie została całkowicie wyjaśniona. W jej powstawaniu mogą brać udział czynniki środowiskowe oraz genetyczne, jak obecność antygenów tkankowych HLA-Bw52, HLA-B39.2, HLA-67 stwierdzanych często wśród Japończyków [7, 8]. Wykazano współwystępowanie TA z licznymi innymi chorobami autoimmunologicznymi, jak: seronegatywne spondyloartropatie, colitis ulcerosa, choroba Leśniowskiego i Crohna, rodzinna gorączka śródziemnomorska, ziarniniak Wegenera czy reumatoidalne zapalenie stawów [1, 8]. Ostatnio opublikowane badania wykluczyły sugerowany wcześniej związek pomiędzy występowaniem TA a zakażeniem Mycobacterium tuberculosis [9]. Rzadkie występowanie TA w Polsce oraz stopniowy rozwój choroby i dołączanie się kolejnych objawów, początkowo niespecyficznych, w dłuższym czasie mogą utrudniać ustalenie u dziecka właściwego rozpoznania. Oszacowano, że proces ten trwa nawet czterokrotnie dłużej niż u dorosłych [6]. Właściwa diagnostyka i leczenie choroby Takayasu wymagają bowiem nie tylko skoordynowanej współpracy specjalistów z kilku dziedzin, ale również umiejętnego powiązania ze sobą stwierdzanych objawów i nieprawidłowości. Kierując się powyższymi względami, w niniejszej pracy przedstawiamy bardzo pouczający, naszym zdaniem, przypadek 14-letniego chłopca z nawracającymi bólami brzucha, podwyższonymi wskaźnikami stanu zapalnego i niedokrwistością, u którego ostatecznie rozpoznano chorobę Takayasu.
143
Opis przypadku 14-letni chłopiec został skierowany do oddziału gastroenterologii i hepatologii dzieci z powodu przewlekłych bólów brzucha, podwyższonych wskaźników stanu zapalnego oraz niedokrwistości. W wywiadzie rodzinnym: wielotorbielowatość nerek – typ dominujący (ADKP) u ojca, który zmarł na zawał serca, a także u starszej siostry. Chłopiec urodzony siłami natury z ciąży II, porodu II. Od okresu noworodkowego pozostaje pod kontrolą kardiologiczną z powodu niedomykalności zastawki aortalnej i trójdzielnej. W okresie 2 miesięcy poprzedzających hospitalizację dziecko było osłabione, miało zmniejszony apetyt, skarżyło się na nawracające bóle brzucha zlokalizowane głównie w nadbrzuszu środkowym oraz podbrzuszu lewym, o zmiennym nasileniu. Ponadto stwierdzono ubytek masy ciała o 6 kg. Stolce były prawidłowe. Z powodu niedokrwistości mikrocytarnej oraz obniżonego stężenia żelaza w surowicy pacjent otrzymywał doustnie preparat żelaza (siarczan żelaza) w dawce terapeutycznej (5 mEq/kg m.c./dobę), ale wobec braku poprawy parametrów morfologii krwi – został skierowany przez pediatrę do szpitala rejonowego. Wskaźniki stanu zapalnego były wówczas znacznie podwyższone (białko C-reaktywne 119,2 mg/l, norma < 0,5 mg/l) ponadto stwierdzono niedokrwistość mikrocytarną (Hb – 9,3 g%, E – 4,59 T/l, Ht – 31,6%) oraz podwyższone stężenia białka całkowitego we krwi (8,73 g/l, norma 6,3–8,6 g/l). Z uwagi na wrodzoną wadę serca wykonano u dziecka echokardiogram, w którym wysunięto podejrzenie obecności wegetacji bakteryjnych na zastawkach serca. Zastosowano antybiotykoterapię dożylną (amoksycylina z kwasem klawulanowym) oraz kwas acetylosalicylowy i przekazano chłopca do oddziału hematologii i onkologii dziecięcej z powodu podejrzenia choroby rozrostowej. W trakcie pobytu w tym oddziale chłopiec skarżył się na nawracające bóle brzucha o zmiennym nasileniu oraz utrzymującą się bolesność palpacyjną w nadbrzuszu i śródbrzuszu po prawej stronie, okresowo występowały stany podgorączkowe. W badaniach laboratoryjnych utrzymywały się bardzo wysokie wskaźniki stanu zapalnego, niedokrwistość mikrocytarna, obniżone stężenie żelaza oraz podwyższone stężenie białka całkowitego i immunoglobuliny G w surowicy. W badaniu kału na krew utajoną uzyskano dwukrotnie wątpliwy wynik. Pozostałe wyniki parametrów biochemicznych były prawidłowe. Nie stwierdzono obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), cyklinowych (PCNA), antymitochondrialnych (AMA-Ms), przeciwko rybonukleoproteinie (RNP), topoizomerazie (Scl-70), dwuniciowemu DNA (dsDNA), kompleksom rybonukleoproteinowym (Sm), syntetazie histydylowej-tRNA (Jo-I), kompleksowi peptydów jąderka (PM-Scl), nukleosomom (NUC), białku rybosomalnemu (Rib-P). Ocena ultrasonograficzna jamy brzusznej wypadła prawidłowo. Echokardiografia potwierdziła niedomykalność zastawki trójdzielnej oraz aortalnej, jednak wykluczyła obecność wegetacji na wsierdziu zastawkowym. Tomografia komputerowa jamy brzusznej i miednicy wykazała jedynie powiększenie węzłów chłonnych w obrębie jamy brzusznej (powiększone węzły okołoaortalne głównie po stronie lewej
144
pediatria polska 90 (2015) 142–147
oraz pojedyncze węzły krezkowe). Na podstawie wykonanych badań wykluczono proces nowotworowy i przekazano chłopca celem przeprowadzenia diagnostyki gastroenterologicznej. Przy przyjęciu do oddziału gastroenterologii i hepatologii dzieci stan ogólny dziecka był dość dobry. W badaniu fizykalnym stwierdzono niedobór masy ciała (33 kg, SDS = -2,77) i wzrostu (155 cm, SDS = -1,9), bladość powłok skórnych, zapalenie kącików ust, szmer skurczowy nad sercem (2/6 w skali Levine'a) oraz szmer naczyniowy w nadbrzuszu. Tętno na tętnicach obwodowych obecne, dobrze wypełnione, wartości ciśnienia tętniczego w normie dla wieku, płci i wzrostu, bez istotnych różnic pomiędzy stroną prawą i lewą, zarówno w przypadku kończyn górnych, jak i dolnych. Nastrój dziecka był obniżony. Wyniki podstawowych badań laboratoryjnych były podobne jak poprzednio (wysokie – trzycyfrowe wartości parametrów stanu zapalnego, niedokrwistość mikrocytarna, wysokie stężenia białka całkowitego i g-globulin – 31%, norma 11–21%). Nie stwierdzono obecności krwi utajonej w kale, a obraz przewodu pokarmowego w badaniu gastrofiberoskopowym i kolonoskopowym oraz ocena histopatologiczna pobranych wycinków były prawidłowe. Na podstawie ujemnej próby tuberkulinowej oraz prawidłowego obrazu klatki piersiowej w badaniu RTG (wykonanym w czasie pierwszej hospitalizacji w szpitalu rejonowym) wykluczono gruźlicę. Wobec braku zmian patologicznych w obrębie jamy brzusznej i przewodu pokarmowego wykonano TK klatki piersiowej z kontrastem, w której uwidoczniono zmiany zapalne ze zwężeniem światła dużych tętnic (pień płucny, tętnice płucne, aorta wstępująca, łuk aorty, początkowy odcinek aorty zstępującej, gałęzie odchodzące od łuku aorty wraz z początkowymi odcinkami tętnic szyjnych i podobojczykowych) (Ryc. 1). Wobec nieprawidłowości uwidocznionych w TK klatki piersiowej wykonano ponowną retrospektywną ocenę TK jamy brzusznej, która wykazała zmiany w aorcie brzusznej (zmienny przekrój jej światła, poszerzenie do 21 15 mm na odcinku 23 mm, pogrubienie ścian do 3–4 mm). Całość obrazu klinicznego oraz charakterystyczne zmiany naczyniowe w aorcie i dużych naczyniach pozwoliły na rozpoznanie choroby Takayasu. Chłopca przekazano celem dalszego leczenia do oddziału reumatologii, gdzie zastosowano prednizon w dawce 1 mg/kg m.c., uzyskając poprawę stanu klinicznego dziecka, normalizację masy ciała oraz parametrów laboratoryjnych. Aktualna dawka prednizonu wynosi 0,3 mg/kg m.c. Dodatkowo pacjent otrzymuje metotreksat (25 mg/tydzień). Obecnie dziecko zgłasza sporadycznie bóle brzucha oraz okresowe ogólne osłabienie. Nastrój chłopca poprawił się, a jego wydolność fizyczna jest zadowalająca. Aktualnie pacjent pozostaje pod opieką reumatologa oraz kardiologa.
Omówienie Rozpoznanie choroby Takayasu u dziecka stanowi poważne wyzwanie dla lekarza, zwłaszcza w regionach jej rzadkiego występowania. W 1988 roku Ishikawe przedstawił pierwsze kryteria rozpoznania TA u dorosłych, które zostały rozszerzone w 1990 roku przez American College of Rheumatology (ACR), a następnie zmodyfikowane na podstawie badań
Sharma i innych (1995). Charakteryzują się one 92,5% czułości i 95% swoistości [7]. U dzieci kryteria rozpoznania TA zostały po raz pierwszy przedstawione przez European League Against Rheumatism (EULAR), Pediatric Rheumatology European Society (PRES) i Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO) w 2005 roku, a następnie zostały zaktualizowane na konferencji w Ankarze (2008). Obejmują one kryterium główne (sine qua non), które stanowi obecność zmian w badaniu obrazowym aorty, oraz pięć kryteriów dodatkowych, spośród których spełnione musi być przynajmniej jedno [10] (Tab. I). Czułość kryteriów EULAR/PRES/PRINTO w rozpoznawaniu TA wynosi 100%, zaś swoistość – 99,9% [7, 10]. U opisanego pacjenta stwierdzono obecność kryterium głównego oraz dwóch dodatkowych (szmer naczyniowy oraz podwyższone wartości parametrów zapalnych), co jest wystarczające dla rozpoznania TA. Z patofizjologicznego punktu widzenia w przebiegu choroby Takayasu wyróżnia się dwie fazy: ostrą i przewlekłą. W fazie ostrej dochodzi do nacieku błony środkowej naczynia złożonego z komórek NK, limfocytów T CD4+ i CD8+, makrofagów i neutrofilów i w konsekwencji do jej przebudowy [9]. W błonie wewnętrznej pojawiają się fibroblasty, makrofagi oraz komórki mięśni gładkich [2]. Rozrost błony wewnętrznej doprowadza do zwężenia światła naczynia oraz usposabia do rozwoju wtórnej miażdżycy [7]. W fazie przewlekłej pojawia się zagęszczenie wszystkich warstw zajętych naczyń. Błona środkowa ulega bliznowaceniu, staje się sztywna, dodatkowo włóknieje przydanka [7]. Przebieg kliniczny TA również można podzielić na dwie fazy. Początkowe objawy TA są niecharakterystyczne i obejmują bóle głowy, stany podgorączkowe lub gorączkę, nocne poty, osłabienie, utratę masy ciała, bóle mięśniowe oraz stawowe [4, 11]. W fazie drugiej w konsekwencji zwężenia zajętych naczyń występuje osłabienie lub brak tętna na tętnicach obwodowych, objaw Raynauda oraz objawy niedokrwienia tkanek i narządów: bóle kończyn, chromanie, duszność, bóle w klatce piersiowej oraz zaburzenia neurologiczne. Uszkodzenie naczyń zwykle zaczyna się od lewej tętnicy podobojczykowej i dalej rozprzestrzenia się do lewej tętnicy szyjnej wspólnej oraz lewej tętnicy kręgowej [3]. U dzieci najczęściej występującymi objawami są: nadciśnienie tętnicze, bóle głowy, gorączka oraz utrata masy ciała [4]. U dorosłych dominuje nadciśnienie oraz szmery naczyniowe i chromanie kończyn [2–4, 8]. U opisywanego pacjenta dominowały mało specyficzne objawy ogólne – osłabienie, stany podgorączkowe oraz bóle brzucha. Nie stwierdzono nadciśnienia tętniczego, które jest najczęstszym objawem TA [4]. Tętno na tętnicach obwodowych było prawidłowe, dobrze wypełnione, a jedynym objawem ze strony układu sercowo-naczyniowego był szmer skurczowy nad sercem (spowodowany najprawdopodobniej wadą zastawkową) oraz szmer naczyniowy w nadbrzuszu. Bóle brzucha stanowiące główny objaw u opisywanego pacjenta rzadko występują w TA [12–14]. Ich przyczyną może być niedokrwienie w obszarze zaopatrywanym przez tętnicę krezkową (tzw. angina krezkowa) lub też ból naczyniowy związany z lokalnym procesem zapalnym [12]. Pomimo że zajęcie tętnic krezkowych opisywano u 18–40% pacjentów
pediatria polska 90 (2015) 142–147
145
Ryc. 1 – Obraz tomografii komputerowej klatki piersiowej z kontrastem u 14-letniego chłopca z chorobą Takayasu A. Przekrój poprzeczny: aorta wstępująca (1) o okrężnie pogrubiałych ścianach do 5 mm (2), pień płucny i tętnice płucne o okrężnie pogrubiałych ścianach do 3,5 mm (3) B. Przekrój poprzeczny: pień ramienno-głowowy (1), tętnica szyjna wspólna lewa (2) i tętnica podobojczykowa lewa (3) o wyraźnie okrężnie pogrubiałych ścianach do 4 mm. C. Przekrój podłużny: aorta wstępująca (1) o okrężnie pogrubiałych ścianach do 5 mm (2), pień ramienno-głowowy (3), tętnica szyjna wspólna lewa (4) D. Przekrój poprzeczny: aorta zstępująca poszerzona w odcinku brzusznym do 20 mm (1) o pogrubiałych ścianach (2) Fig. 1 – Computed tomography of the chest with contrast in a 14-year-old boy with Takayasu arteritis A. Cross-section: the ascending aorta (1) with circumferentially thickened walls up to 5 mm (2), the pulmonary trunk and pulmonary arteries of circumferentially thickened walls up to 3.5 mm (3). B. Cross-section: the brachiocephalic trunk (1), the left common carotid artery (2) and the subclavian left artery (3) of significantly circumferentially thickened walls up to 4 mm C. Longitudinal section: the ascending aorta (1) of circumferentially thickened walls up to 5 mm (2), the brachiocephalic trunk (3), the left common carotid artery (4) D. Cross-section: the descending aorta expanded abdominal section to 20 mm (1) with a thickened wall (2)
Tabela I – Kryteria EULAR/PRINTO/PRES rozpoznawania choroby Takayasu u dzieci (Ankara 2008) [10] Table I – Criteria EULAR/PRINTO/PRES recognition Takayasu disease in children (Ankara 2008) [10] Kryteria Zmiany obrazowe w angiografii – kryterium główne Kryteria dodatkowe deficyt tętna lub chromanie różnica wartości ciśnień szmer naczyniowy nadciśnienie tętnicze wskaźniki zapalne
Definicje stwierdzenie w badaniu angiograficznym (klasycznym, TK, MR) aorty, jej dużych odgałęzień i tt. płucnych tętniaka/poszerzenia, zwężeń, okluzji, pogrubienia naczyń niebędących skutkiem dysplazji włóknistej czy innych schorzeń; zmiany ogniskowe lub odcinkowe. przynajmniej 1 kryterium z 5 zmniejszenie się lub brak tętna, chromanie bóle mięśniowe w trakcie wysiłku fizycznego różnica ciśnienia skurczowego między kończynami >10 mmHg szmer lub wyraźne drżenie nad dużymi naczyniami skurczowe lub rozkurczowe ciśnienie powyżej 95. centyla OB >20 mm/h; CRP powyżej normy laboratoryjnej
146
pediatria polska 90 (2015) 142–147
z TA, dolegliwości brzuszne stwierdzano tylko u niewielkiego odsetka chorych [15]. Ich nasilenie bywa różne – od przypadków ostrych – do trwających latami nawracających bólów o stosunkowo łagodnym charakterze [14, 16]. W literaturze opisywane są także przypadki bólów brzucha w przebiegu TA spowodowanych olbrzymim tętniakiem lub zakrzepicą aorty brzusznej [17, 18]. Należy także wspomnieć o możliwym, lecz niezwykle rzadkim u dzieci współwystępowaniu TA i colitis ulcerosa [19]. Diagnostykę choroby Takayasu utrudnia fakt, że do tej pory nie opracowano panelu badań laboratoryjnych specyficznych dla TA. U około połowy chorych, tak jak u opisywanego przez nas chłopca, obserwuje się podwyższone wartości OB oraz stężenia białka C-reaktywnego (CRP), które korelują ze stopniem aktywności choroby [4]. Wartość OB w ostrej fazie choroby charakteryzuje się 72% czułości i 56% swoistości. Znacznie bardziej swoistym (100%) wskaźnikiem jest podwyższone stężenie CRP, wykazujące podobną czułość (71,4%) jak OB [8]. U pacjentów z TA stężenia prokalcytoniny w surowicy są prawidłowe, natomiast wykazano istotny wzrost stężeń interleukiny 6 (IL-6), interleukiny 18 (IL-18) i czynnika martwicy guza TNF-a. Stężenia IL-18 oraz IL-6 dobrze koreluje ze stopniem aktywności choroby oraz wartościami wskaźników stanu zapalnego [9, 20–22]. U chorych może występować niedokrwistość normocytarna, leukocytoza lub nadpłytkowość. W badaniach biochemicznych stwierdza się podwyższone stężenia białka całkowitego, a2- i g-globulin oraz nieprawidłowości wskazujące na uszkodzenie narządów miąższowych wskutek ich niedokrwienia [23]. Przeciwciała przeciwjądrowe, tak jak w przypadku naszego pacjenta, są nieobecne, a czynnik reumatoidalny RF stwierdzono u 15% chorych [24]. Najbardziej pomocne w rozpoznaniu TA są badania obrazowe. Ocena ultrasonograficzna jamy brzusznej może wykazać poszerzenie ścian naczyń lub pogrubiałą ścianę zajętego naczynia, a zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej pozwala na uwidocznienie poszerzonej aorty, jej zwapnienia lub zwężenia [2]. Złoty standard w diagnostyce choroby Takayasu stanowi inwazyjna arteriografia rentgenowska [11]. Z uwagi na fakt, że pozwala ona na zobrazowanie tylko światła naczyń, z tylko częściowym uwidocznieniem ich ścian oraz narażenie pacjenta na jodowe środki kontrastowe, coraz częściej jest ona zastępowana przez angiografię tomografii komputerowej oraz rezonansu magnetycznego. Badania te stanowią obecnie powszechnie stosowane metody diagnostyki TA umożliwiające ocenę zarówno światła, jak i ściany naczyń już w początkowym etapie ich przebudowy. Angiografia rezonansu magnetycznego pozwala na wykrycie początkowego etapu stanu zapalnego naczyń, którym jest obrzęk ich ścian [2, 25]. Pozytronowa emisyjna tomografia (PET) z 18-fluorodeoksyglukozą (18-FDG) wykazuje 73–100% czułości oraz 83–92% specyficzności w obrazowaniu zmian charakterystycznych dla TA, jednakże z powodu małej dostępności i wysokiego kosztu wykonywana jest tylko w wątpliwych przypadkach [26]. Ze względu na lokalizację zmian w dużych naczyniach wyróżnia się następujące typy TA [1]: Typ I – zmiany obejmują łuk aorty i jej odgałęzienia; Typ II – charakteryzuje się zmianami w aorcie zstępującej oraz części brzusznej aorty;
Typ III – stanowi połączenie typu pierwszego i drugiego; Typ IV – zmiany patologiczne występują w obrębie tętnic płucnych. Występowanie zwężeń tętnic płucnych pozwala na zaklasyfikowanie opisywanego przez nas pacjenta do typu IV. Na podkreślenie zasługuje fakt, że u opisywanego pacjenta badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej, echokardiografia serca oraz wstępna ocena tomografii komputerowej jamy brzusznej nie wykazały zmian naczyniowych. Badaniem kluczowym dla rozpoznania okazała się tomografia komputerowa klatki piersiowej oraz powtórna – retrospektywna ocena wykonanej uprzednio tomografii komputerowej jamy brzusznej. Lekiem z wyboru w leczeniu TA są glikokortykosteroidy. Zwykle stosuje się prednizon, początkowo 40–60 mg/dobę (1 mg/kg m. c./dobę) przez miesiąc, po czym dawkowanie leku redukuje się o 5 mg/tydzień do dawki 20 mg/dobę, a następnie o 2,5 mg/tydzień do dawki 10 mg/dobę [3]. Remisję uzyskuje się u około 60% chorych. Do tej grupy należy też nasz pacjent. W razie braku powodzenia steroidoterapii można zastosować cyklofosfamid, azatioprynę, metotrexat, dzięki którym udaje się uzyskać remisję w 4/5 przypadków choroby [2]. W leczeniu TA coraz większe znaczenie ma zastosowanie antagonistów TNF-a (anti-tumor necrosis factor a), takich jak etanercept i infliximab [6, 11]. Skuteczność terapii anty-TNFa szacuje się na 70–90%. Terapia taka może być stosowana u pacjentów, którzy nie osiągnęli remisji po zastosowaniu glikokortykosteroidów i innych niebiologicznych metod leczenia [21]. W literaturze dostępne są także doniesienia o wykorzystaniu rytuksymabu, mykofenolanu mofetylu oraz tocilizumabu [6]. Ten ostatni jest humanizowanym przeciwciałem anty-Il-6R, a jego skuteczność w terapii TA wynosi 75% [27]. Dużym problemem klinicznym u pacjentów z TA jest oporne na leczenie nadciśnienie tętnicze. Stosuje się tutaj typowe schematy leczenia. Przed zastosowaniem inhibitorów ACE należy zawsze pamiętać o wykluczeniu zwężenia tętnic nerkowych [2]. Leczenie chirurgiczne jest rzadko stosowane. Zabiegi rewaskularyzacji nie są bezwzględnie konieczne, gdyż zwężenia naczyń następują stopniowo, co umożliwia rozwój krążenia obocznego. Pooperacyjne nawroty zwężeń (w około 50% przypadków) oraz długoodcinkowe zwężenia naczyń trudne do opracowania chirurgicznego przemawiają przeciwko interwencjom chirurgicznym [3]. Niezwykle istotne jest postępowanie niefarmakologiczne. Właściwa dieta oraz wysiłek fizyczny pozwalają na zredukowanie niepożądanych działań glikokortykosteroidów, jak przyrost masy ciała i osteoporoza. Ponadto regularne ćwiczenia fizyczne mogą poprawić tolerancję wysiłku i zmniejszyć objawy chromania. Pacjenci z TA nie powinni palić papierosów [3]. Pomimo stosowania nowoczesnych metod leczenia śmiertelność wśród dzieci z TA jest wysoka i wynosi 35% [6]. Do dużej śmiertelności przyczyniają się powikłania TA, takie jak zawał serca, udary, oporne nadciśnienie tętnicze [7]. Nawet trzy czwarte pacjentów z chorobą Takayasu jest niepełnosprawnych w stopniu utrudniającym wykonywanie codziennych czynności [6].
pediatria polska 90 (2015) 142–147
Podsumowując, ze względu na bardzo niecharakterystyczne objawy oraz brak specyficznego badania laboratoryjnego rozpoznanie choroby Takayasu natrafia na duże trudności, a często ustalane jest z kilkuletnim opóźnieniem [4]. W początkowym okresie choroby dominują zazwyczaj niespecyficzne objawy ogólne (stany gorączkowe, poty nocne, utrata masy ciała), wymagające w pierwszym rzędzie różnicowania z infekcjami, chorobami rozrostowymi oraz innymi układowymi tkanki łącznej. Objawy zależne od niedokrwienia narządów i tkanek rzadko występują u dzieci. Bóle brzucha występujące u naszego pacjenta, związane najprawdopodobniej z zajęciem naczyń trzewnych, nie są objawem typowym dla TA i wymagały różnicowania z autoimmunologicznymi chorobami przewodu pokarmowego. Przeprowadzenie szerokiej diagnostyki różnicowej pozwoliło na ustalenie rozpoznania w ciągu 2 miesięcy od wystąpienia u dziecka pierwszych istotnych objawów.
Wkład autorów/Authors' contributions AS, KB-D – zebranie i interpretacja danych, przygotowanie literatury. AC, JM-P zebranie danych. JP, KZ – koncepcja pracy. AM – przygotowanie literatury. JO – interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
[7] [8]
[9]
[10]
[11] [12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
Finansowanie/Financial support [18]
Nie występuje. [19]
Etyka/Ethics [20]
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
[21]
p i s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s
[22]
[1] Vaideeswar P, Deshpande JR. Pathology of Takayasu arteritis: A brief review. Ann Pediatr Cardiol 2013;6:52–58. [2] Tann OR, Tulloh RM, Hamilton MC. Takayasu's disease: a review. Cardiol Young 2008;18:250–259. [3] Chatterjee S, Flamm SD, Tan CD, Rodriguez ER. Clinical diagnosis and management of large vessel vasculitis: Takayasu arteritis. Curr Cardiol Rep 2014;16:499. [4] Brunner J, Feldman BM, Tyrrell PN, Kuemmerle-Deschner JB, Zimmerhackl LB, Gassner I, et al. Takayasu arteritis in children and adolescents. Rheumatology 2010;49:1806–1814. [5] Al Abrawi S, Fouillet-Desjonqueres M, David L, Barral X, Cochat P, Cimaz R. Takayasu arteritis in children. Pediatr Rheumatol Online J 2008;6:17. [6] Stern S, Clemente G, Reiff A, Ramos MP, Marzan KA, Terreri MT. Treatment of Pediatric Takayasu arteritis with infliximab and cyclophosphamide: experience from an
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
147
American-Brazilian cohort study. J Clin Rheumatol 2014;20:183–188. de Souza AW, de Carvalho JF. Diagnostic and classification criteria of Takayasu arteritis. J Autoimmun 2014;48–49:79–83. Balbir-Gurman A, Braun-Moscovici Y. Takayasu arteritis: diverse aspects of a rare disease. The Israel Medical Association journal: Isr Med Assoc J 2012;14:757–759. O'Connor TE, Carpenter HE, Bidari S, Waters MF, Hedna VS. Role of inflammatory markers in Takayasu arteritis disease monitoring. BMC Neurol 2014;14:62. Ozen S, Pistorio A, Iusan SM, Bakkaloglu A, Herlin T, Brik R, et al. EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schonlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final classification criteria. Ann Rheum Dis 2010;69:798–806. Keser G, Direskeneli H, Aksu K. Management of Takayasu arteritis: a systematic review. Rheumatology 2014;53:793–801. Sasae Y, Morita Y, Sakuta T, Satoh M, Sasaki T, Kashihara N. Abdominal pain as the initial presentation of Takayasu arteritis. Mod Rheumatol 2008;18:496–498. Zamani F, Shakeri R, Modiramani O, Malekzadeh R. Abdominal pain as presentation of Takayasu's arteritis in an adolescent male patient. MedGen Med 2006;8:69. Karia VR, Haymon ML, Espinoza LR, Gedalia A. Severe abdominal pain in 2 teenage girls. Clin Pediatr 2011;50: 467–469. Nakao K, Ikeda M, Kimata S, Niitani H, Niyahara M. Takayasu's arteritis. Clinical report of eighty-four cases and immunological studies of seven cases. Circulation 1967;35:1141–1155. Wu H, Virdi A. Refractory abdominal pain–atypical presentation of Takayasu's arteritis. Pain Med 2009; 10:941–943. Kallappa Parameshwarappa S, Mandjiny N, Kavumkal Rajagopalan B, Radhakrishnan N, Samavedam S, Unnikrishnan M. Intact giant abdominal aortic aneurysm due to Takayasu arteritis. Ann Vasc Surg 2013;27:e11–e14. 671. Chaudhary SC, Gupta A, Himanshu D, Verma SP, Khanna R, Gupta DK. Abdominal angina: an unusual presentation of Takayasu's arteritis. BMJ Case Rep 2011;2011. Taddio A, Maschio M, Martelossi S, Barbi E, Ventura A. Crohn's disease and Takayasu's arteritis: an uncommon association. World J Gastroenterol 2013;19:5933–5935. Tombetti E, dl Chio MC, Sartorelli S, Segalini A, Vella Y, Spalluto M, et al. Procalcitonin in Takayasu arteritis. J Rheumatol 2014;41:1564–1566. Clifford A, Hoffman GS. Recent advances in the medical management of Takayasu arteritis: an update on use of biologic therapies. Curr Opin Rheumatol 2014;26:7–15. Rowińska-Osuch A, Więsik-Szewczyk E, Olesińska M. Choroba Takayasu: jak ocenić aktywość zapalną? Reumatologia 2013;51:144–150. Ogino H, Matsuda H, Minatoya K, Sasaki H, Tanaka H, Matsumura Y, et al. Overview of late outcome of medical and surgical treatment for Takayasu arteritis. Circulation 2008;118(25):2738–2747. Kołodziejczyk B, Gazda A, Musiej-Nowakowska E, Rutkowska-Sak L. Choroba Takayasu u 8-letniej dziewczynki. Reumatologia 2011;49:71–77. Jiang L, Li D, Yan F, Dai X, Li Y, Ma L. Evaluation of Takayasu arteritis activity by delayed contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Int J Cardiol 2012;155:262–267. Watson L, Brogan P, Peart I, Landes C, Barnes N, Cleary G. Diagnosis and assessment of disease activity in Takayasu arteritis: a childhood case illustrating the challenge. Case Rep Rheumatol 2014;2014:603171. Terao C, Yoshifuji H, Mimori T. Recent advances in Takayasu arteritis. Int J Rheum Dis 2014;17:238–247.
Dostępne online www.sciencedirect.com
ScienceDirect journal homepage: www.elsevier.com/locate/pepo
Kazuistyka/Case report
Bóle brzucha jako rzadki objaw choroby Takayasu u 14-letniego chłopca – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa Abdominal pain – rare symptom of Takayasu disease in a 14-year-old boy – case report and review of literature Agnieszka Szymlak 1,*, Katarzyna Bąk-Drabik 1, Agata Chobot 2, Jolanta Porębska 2, Agata Mikołajczak 1, Jolanta Myga-Porosiło 3, Katarzyna Ziora 1, Joanna Oświęcimska 1 1
Katedra i Klinika Pediatrii Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Polska 2 Oddział Gastroenterologii Hepatologii Dzieci, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 1 im. Prof. Stanisława Szyszko w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Polska 3 Katedra i Zakład Radiologii Lekarskiej i Radiodiagnostyki Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Polska
informacje o artykule
abstract
Historia artykułu:
Takayasu arteritis (TA) is a rare disease that belongs to the group of large vessel vasculi-
Otrzymano: 09.09.2014
tis with unknown etiopathogenesis. Immunological disorders, genetic and environmental
Zaakceptowano: 04.11.2014
factors are probably involved in its development. The inflammatory process affects the
Dostępne online: 15.11.2014
aorta, its main branches, pulmonary arteries and results in segmental stenosis, occlu-
Słowa kluczowe: bóle brzucha choroba Takayasu
TA non-specific general symptoms associated with the inflammatory process dominate. occur in the result of segmental stenosis of vessels. The most frequent symptoms in
dzieci
children are: hypertension, headaches, fever and weight loss. We present the case of
sion, dilatation and aneurysm formation in the arterial wall. In the acute, early phase of In the second phase hypertension or symptoms of tissues and organs ischemia may
14-year-old boy with microcytic anaemia and highly elevated values of inflammatory Keywords: Abdominal pain Takayasu disease
parameters, who presented abdominal pain which is not a typical symptom of TA. Wide differential diagnosis allowed us to recognise TA. © 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
Children
* Adres do korespondencji: Katedra i Klinika Pediatrii, ul. 3 Maja 13-15, 41-800 Zabrze, Polska. Tel.: +48 32 3704273; fax: +48 32 3704292. Adres email: [email protected] (A. Szymlak). http://dx.doi.org/10.1016/j.pepo.2014.11.001 0031-3939/© 2014 Polish Pediatric Society. Published by Elsevier Sp. z o.o. All rights reserved.
pediatria polska 90 (2015) 142–147
Choroba Takayasu (Takayasu arteritis; TA), określana również jako choroba bez tętna lub zespół łuku aorty, została opisana przez japońskiego okulistę w 1905 roku u 21-letniej pacjentki ze zmianami naczyniowymi na dnie oka. Choroba ta zaliczana jest do grupy zapaleń dużych naczyń, do której należy również olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic [1]. TA jest przewlekłym, ziarniniakowatym zapaleniem naczyń obejmującym aortę, jej duże odgałęzienia oraz tętnice płucne. Konsekwencją procesu zapalnego mogą być odcinkowe zwężenia naczyń, a nawet całkowite zamknięcie ich światła, poststenotyczne poszerzenia, tętniaki oraz rozwarstwienia ścian [2]. Choroba Takayasu występuje na całym świecie. Ogólna zachorowalność wynosi 1,2–2,6/mln/rok [1]. TA najczęściej występuje w populacji azjatyckiej – najwyższą zachorowalność odnotowano w Japonii (40 przypadków/mln), natomiast w Europie i Ameryce Północnej jest rzadka – 1 przypadek do 3 przypadków/mln/rok [2, 3]. Zapadalność na TA wśród dorosłych Europejczyków wynosi około 1/mln/rok, z przewagą zachorowań wśród kobiet w zależności od regionu świata szacowaną nawet na 8,5 raza wyższą niż u mężczyzn [2, 4]. Badania przeprowadzone u dzieci również wskazują na przewagę występowania choroby u dziewczynek. W dużej populacji dzieci koreańskich z chorobą Takayasu stosunek dziewczynek do chłopców wynosił 4,4:1, a w Indiach 5:1 [5]. Pierwsze objawy TA pojawiają się zwykle w drugiej lub trzeciej dekadzie życia, rzadko (13–17,5% zachorowań) powyżej 40. roku życia. W około 20% przypadków choroba rozwija się przed 20. rokiem życia i stanowi trzecią najczęstszą przyczynę zapaleń naczyń u dzieci [6]. Etiopatogeneza TA nie została całkowicie wyjaśniona. W jej powstawaniu mogą brać udział czynniki środowiskowe oraz genetyczne, jak obecność antygenów tkankowych HLA-Bw52, HLA-B39.2, HLA-67 stwierdzanych często wśród Japończyków [7, 8]. Wykazano współwystępowanie TA z licznymi innymi chorobami autoimmunologicznymi, jak: seronegatywne spondyloartropatie, colitis ulcerosa, choroba Leśniowskiego i Crohna, rodzinna gorączka śródziemnomorska, ziarniniak Wegenera czy reumatoidalne zapalenie stawów [1, 8]. Ostatnio opublikowane badania wykluczyły sugerowany wcześniej związek pomiędzy występowaniem TA a zakażeniem Mycobacterium tuberculosis [9]. Rzadkie występowanie TA w Polsce oraz stopniowy rozwój choroby i dołączanie się kolejnych objawów, początkowo niespecyficznych, w dłuższym czasie mogą utrudniać ustalenie u dziecka właściwego rozpoznania. Oszacowano, że proces ten trwa nawet czterokrotnie dłużej niż u dorosłych [6]. Właściwa diagnostyka i leczenie choroby Takayasu wymagają bowiem nie tylko skoordynowanej współpracy specjalistów z kilku dziedzin, ale również umiejętnego powiązania ze sobą stwierdzanych objawów i nieprawidłowości. Kierując się powyższymi względami, w niniejszej pracy przedstawiamy bardzo pouczający, naszym zdaniem, przypadek 14-letniego chłopca z nawracającymi bólami brzucha, podwyższonymi wskaźnikami stanu zapalnego i niedokrwistością, u którego ostatecznie rozpoznano chorobę Takayasu.
143
Opis przypadku 14-letni chłopiec został skierowany do oddziału gastroenterologii i hepatologii dzieci z powodu przewlekłych bólów brzucha, podwyższonych wskaźników stanu zapalnego oraz niedokrwistości. W wywiadzie rodzinnym: wielotorbielowatość nerek – typ dominujący (ADKP) u ojca, który zmarł na zawał serca, a także u starszej siostry. Chłopiec urodzony siłami natury z ciąży II, porodu II. Od okresu noworodkowego pozostaje pod kontrolą kardiologiczną z powodu niedomykalności zastawki aortalnej i trójdzielnej. W okresie 2 miesięcy poprzedzających hospitalizację dziecko było osłabione, miało zmniejszony apetyt, skarżyło się na nawracające bóle brzucha zlokalizowane głównie w nadbrzuszu środkowym oraz podbrzuszu lewym, o zmiennym nasileniu. Ponadto stwierdzono ubytek masy ciała o 6 kg. Stolce były prawidłowe. Z powodu niedokrwistości mikrocytarnej oraz obniżonego stężenia żelaza w surowicy pacjent otrzymywał doustnie preparat żelaza (siarczan żelaza) w dawce terapeutycznej (5 mEq/kg m.c./dobę), ale wobec braku poprawy parametrów morfologii krwi – został skierowany przez pediatrę do szpitala rejonowego. Wskaźniki stanu zapalnego były wówczas znacznie podwyższone (białko C-reaktywne 119,2 mg/l, norma < 0,5 mg/l) ponadto stwierdzono niedokrwistość mikrocytarną (Hb – 9,3 g%, E – 4,59 T/l, Ht – 31,6%) oraz podwyższone stężenia białka całkowitego we krwi (8,73 g/l, norma 6,3–8,6 g/l). Z uwagi na wrodzoną wadę serca wykonano u dziecka echokardiogram, w którym wysunięto podejrzenie obecności wegetacji bakteryjnych na zastawkach serca. Zastosowano antybiotykoterapię dożylną (amoksycylina z kwasem klawulanowym) oraz kwas acetylosalicylowy i przekazano chłopca do oddziału hematologii i onkologii dziecięcej z powodu podejrzenia choroby rozrostowej. W trakcie pobytu w tym oddziale chłopiec skarżył się na nawracające bóle brzucha o zmiennym nasileniu oraz utrzymującą się bolesność palpacyjną w nadbrzuszu i śródbrzuszu po prawej stronie, okresowo występowały stany podgorączkowe. W badaniach laboratoryjnych utrzymywały się bardzo wysokie wskaźniki stanu zapalnego, niedokrwistość mikrocytarna, obniżone stężenie żelaza oraz podwyższone stężenie białka całkowitego i immunoglobuliny G w surowicy. W badaniu kału na krew utajoną uzyskano dwukrotnie wątpliwy wynik. Pozostałe wyniki parametrów biochemicznych były prawidłowe. Nie stwierdzono obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), cyklinowych (PCNA), antymitochondrialnych (AMA-Ms), przeciwko rybonukleoproteinie (RNP), topoizomerazie (Scl-70), dwuniciowemu DNA (dsDNA), kompleksom rybonukleoproteinowym (Sm), syntetazie histydylowej-tRNA (Jo-I), kompleksowi peptydów jąderka (PM-Scl), nukleosomom (NUC), białku rybosomalnemu (Rib-P). Ocena ultrasonograficzna jamy brzusznej wypadła prawidłowo. Echokardiografia potwierdziła niedomykalność zastawki trójdzielnej oraz aortalnej, jednak wykluczyła obecność wegetacji na wsierdziu zastawkowym. Tomografia komputerowa jamy brzusznej i miednicy wykazała jedynie powiększenie węzłów chłonnych w obrębie jamy brzusznej (powiększone węzły okołoaortalne głównie po stronie lewej
144
pediatria polska 90 (2015) 142–147
oraz pojedyncze węzły krezkowe). Na podstawie wykonanych badań wykluczono proces nowotworowy i przekazano chłopca celem przeprowadzenia diagnostyki gastroenterologicznej. Przy przyjęciu do oddziału gastroenterologii i hepatologii dzieci stan ogólny dziecka był dość dobry. W badaniu fizykalnym stwierdzono niedobór masy ciała (33 kg, SDS = -2,77) i wzrostu (155 cm, SDS = -1,9), bladość powłok skórnych, zapalenie kącików ust, szmer skurczowy nad sercem (2/6 w skali Levine'a) oraz szmer naczyniowy w nadbrzuszu. Tętno na tętnicach obwodowych obecne, dobrze wypełnione, wartości ciśnienia tętniczego w normie dla wieku, płci i wzrostu, bez istotnych różnic pomiędzy stroną prawą i lewą, zarówno w przypadku kończyn górnych, jak i dolnych. Nastrój dziecka był obniżony. Wyniki podstawowych badań laboratoryjnych były podobne jak poprzednio (wysokie – trzycyfrowe wartości parametrów stanu zapalnego, niedokrwistość mikrocytarna, wysokie stężenia białka całkowitego i g-globulin – 31%, norma 11–21%). Nie stwierdzono obecności krwi utajonej w kale, a obraz przewodu pokarmowego w badaniu gastrofiberoskopowym i kolonoskopowym oraz ocena histopatologiczna pobranych wycinków były prawidłowe. Na podstawie ujemnej próby tuberkulinowej oraz prawidłowego obrazu klatki piersiowej w badaniu RTG (wykonanym w czasie pierwszej hospitalizacji w szpitalu rejonowym) wykluczono gruźlicę. Wobec braku zmian patologicznych w obrębie jamy brzusznej i przewodu pokarmowego wykonano TK klatki piersiowej z kontrastem, w której uwidoczniono zmiany zapalne ze zwężeniem światła dużych tętnic (pień płucny, tętnice płucne, aorta wstępująca, łuk aorty, początkowy odcinek aorty zstępującej, gałęzie odchodzące od łuku aorty wraz z początkowymi odcinkami tętnic szyjnych i podobojczykowych) (Ryc. 1). Wobec nieprawidłowości uwidocznionych w TK klatki piersiowej wykonano ponowną retrospektywną ocenę TK jamy brzusznej, która wykazała zmiany w aorcie brzusznej (zmienny przekrój jej światła, poszerzenie do 21 15 mm na odcinku 23 mm, pogrubienie ścian do 3–4 mm). Całość obrazu klinicznego oraz charakterystyczne zmiany naczyniowe w aorcie i dużych naczyniach pozwoliły na rozpoznanie choroby Takayasu. Chłopca przekazano celem dalszego leczenia do oddziału reumatologii, gdzie zastosowano prednizon w dawce 1 mg/kg m.c., uzyskając poprawę stanu klinicznego dziecka, normalizację masy ciała oraz parametrów laboratoryjnych. Aktualna dawka prednizonu wynosi 0,3 mg/kg m.c. Dodatkowo pacjent otrzymuje metotreksat (25 mg/tydzień). Obecnie dziecko zgłasza sporadycznie bóle brzucha oraz okresowe ogólne osłabienie. Nastrój chłopca poprawił się, a jego wydolność fizyczna jest zadowalająca. Aktualnie pacjent pozostaje pod opieką reumatologa oraz kardiologa.
Omówienie Rozpoznanie choroby Takayasu u dziecka stanowi poważne wyzwanie dla lekarza, zwłaszcza w regionach jej rzadkiego występowania. W 1988 roku Ishikawe przedstawił pierwsze kryteria rozpoznania TA u dorosłych, które zostały rozszerzone w 1990 roku przez American College of Rheumatology (ACR), a następnie zmodyfikowane na podstawie badań
Sharma i innych (1995). Charakteryzują się one 92,5% czułości i 95% swoistości [7]. U dzieci kryteria rozpoznania TA zostały po raz pierwszy przedstawione przez European League Against Rheumatism (EULAR), Pediatric Rheumatology European Society (PRES) i Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO) w 2005 roku, a następnie zostały zaktualizowane na konferencji w Ankarze (2008). Obejmują one kryterium główne (sine qua non), które stanowi obecność zmian w badaniu obrazowym aorty, oraz pięć kryteriów dodatkowych, spośród których spełnione musi być przynajmniej jedno [10] (Tab. I). Czułość kryteriów EULAR/PRES/PRINTO w rozpoznawaniu TA wynosi 100%, zaś swoistość – 99,9% [7, 10]. U opisanego pacjenta stwierdzono obecność kryterium głównego oraz dwóch dodatkowych (szmer naczyniowy oraz podwyższone wartości parametrów zapalnych), co jest wystarczające dla rozpoznania TA. Z patofizjologicznego punktu widzenia w przebiegu choroby Takayasu wyróżnia się dwie fazy: ostrą i przewlekłą. W fazie ostrej dochodzi do nacieku błony środkowej naczynia złożonego z komórek NK, limfocytów T CD4+ i CD8+, makrofagów i neutrofilów i w konsekwencji do jej przebudowy [9]. W błonie wewnętrznej pojawiają się fibroblasty, makrofagi oraz komórki mięśni gładkich [2]. Rozrost błony wewnętrznej doprowadza do zwężenia światła naczynia oraz usposabia do rozwoju wtórnej miażdżycy [7]. W fazie przewlekłej pojawia się zagęszczenie wszystkich warstw zajętych naczyń. Błona środkowa ulega bliznowaceniu, staje się sztywna, dodatkowo włóknieje przydanka [7]. Przebieg kliniczny TA również można podzielić na dwie fazy. Początkowe objawy TA są niecharakterystyczne i obejmują bóle głowy, stany podgorączkowe lub gorączkę, nocne poty, osłabienie, utratę masy ciała, bóle mięśniowe oraz stawowe [4, 11]. W fazie drugiej w konsekwencji zwężenia zajętych naczyń występuje osłabienie lub brak tętna na tętnicach obwodowych, objaw Raynauda oraz objawy niedokrwienia tkanek i narządów: bóle kończyn, chromanie, duszność, bóle w klatce piersiowej oraz zaburzenia neurologiczne. Uszkodzenie naczyń zwykle zaczyna się od lewej tętnicy podobojczykowej i dalej rozprzestrzenia się do lewej tętnicy szyjnej wspólnej oraz lewej tętnicy kręgowej [3]. U dzieci najczęściej występującymi objawami są: nadciśnienie tętnicze, bóle głowy, gorączka oraz utrata masy ciała [4]. U dorosłych dominuje nadciśnienie oraz szmery naczyniowe i chromanie kończyn [2–4, 8]. U opisywanego pacjenta dominowały mało specyficzne objawy ogólne – osłabienie, stany podgorączkowe oraz bóle brzucha. Nie stwierdzono nadciśnienia tętniczego, które jest najczęstszym objawem TA [4]. Tętno na tętnicach obwodowych było prawidłowe, dobrze wypełnione, a jedynym objawem ze strony układu sercowo-naczyniowego był szmer skurczowy nad sercem (spowodowany najprawdopodobniej wadą zastawkową) oraz szmer naczyniowy w nadbrzuszu. Bóle brzucha stanowiące główny objaw u opisywanego pacjenta rzadko występują w TA [12–14]. Ich przyczyną może być niedokrwienie w obszarze zaopatrywanym przez tętnicę krezkową (tzw. angina krezkowa) lub też ból naczyniowy związany z lokalnym procesem zapalnym [12]. Pomimo że zajęcie tętnic krezkowych opisywano u 18–40% pacjentów
pediatria polska 90 (2015) 142–147
145
Ryc. 1 – Obraz tomografii komputerowej klatki piersiowej z kontrastem u 14-letniego chłopca z chorobą Takayasu A. Przekrój poprzeczny: aorta wstępująca (1) o okrężnie pogrubiałych ścianach do 5 mm (2), pień płucny i tętnice płucne o okrężnie pogrubiałych ścianach do 3,5 mm (3) B. Przekrój poprzeczny: pień ramienno-głowowy (1), tętnica szyjna wspólna lewa (2) i tętnica podobojczykowa lewa (3) o wyraźnie okrężnie pogrubiałych ścianach do 4 mm. C. Przekrój podłużny: aorta wstępująca (1) o okrężnie pogrubiałych ścianach do 5 mm (2), pień ramienno-głowowy (3), tętnica szyjna wspólna lewa (4) D. Przekrój poprzeczny: aorta zstępująca poszerzona w odcinku brzusznym do 20 mm (1) o pogrubiałych ścianach (2) Fig. 1 – Computed tomography of the chest with contrast in a 14-year-old boy with Takayasu arteritis A. Cross-section: the ascending aorta (1) with circumferentially thickened walls up to 5 mm (2), the pulmonary trunk and pulmonary arteries of circumferentially thickened walls up to 3.5 mm (3). B. Cross-section: the brachiocephalic trunk (1), the left common carotid artery (2) and the subclavian left artery (3) of significantly circumferentially thickened walls up to 4 mm C. Longitudinal section: the ascending aorta (1) of circumferentially thickened walls up to 5 mm (2), the brachiocephalic trunk (3), the left common carotid artery (4) D. Cross-section: the descending aorta expanded abdominal section to 20 mm (1) with a thickened wall (2)
Tabela I – Kryteria EULAR/PRINTO/PRES rozpoznawania choroby Takayasu u dzieci (Ankara 2008) [10] Table I – Criteria EULAR/PRINTO/PRES recognition Takayasu disease in children (Ankara 2008) [10] Kryteria Zmiany obrazowe w angiografii – kryterium główne Kryteria dodatkowe deficyt tętna lub chromanie różnica wartości ciśnień szmer naczyniowy nadciśnienie tętnicze wskaźniki zapalne
Definicje stwierdzenie w badaniu angiograficznym (klasycznym, TK, MR) aorty, jej dużych odgałęzień i tt. płucnych tętniaka/poszerzenia, zwężeń, okluzji, pogrubienia naczyń niebędących skutkiem dysplazji włóknistej czy innych schorzeń; zmiany ogniskowe lub odcinkowe. przynajmniej 1 kryterium z 5 zmniejszenie się lub brak tętna, chromanie bóle mięśniowe w trakcie wysiłku fizycznego różnica ciśnienia skurczowego między kończynami >10 mmHg szmer lub wyraźne drżenie nad dużymi naczyniami skurczowe lub rozkurczowe ciśnienie powyżej 95. centyla OB >20 mm/h; CRP powyżej normy laboratoryjnej
146
pediatria polska 90 (2015) 142–147
z TA, dolegliwości brzuszne stwierdzano tylko u niewielkiego odsetka chorych [15]. Ich nasilenie bywa różne – od przypadków ostrych – do trwających latami nawracających bólów o stosunkowo łagodnym charakterze [14, 16]. W literaturze opisywane są także przypadki bólów brzucha w przebiegu TA spowodowanych olbrzymim tętniakiem lub zakrzepicą aorty brzusznej [17, 18]. Należy także wspomnieć o możliwym, lecz niezwykle rzadkim u dzieci współwystępowaniu TA i colitis ulcerosa [19]. Diagnostykę choroby Takayasu utrudnia fakt, że do tej pory nie opracowano panelu badań laboratoryjnych specyficznych dla TA. U około połowy chorych, tak jak u opisywanego przez nas chłopca, obserwuje się podwyższone wartości OB oraz stężenia białka C-reaktywnego (CRP), które korelują ze stopniem aktywności choroby [4]. Wartość OB w ostrej fazie choroby charakteryzuje się 72% czułości i 56% swoistości. Znacznie bardziej swoistym (100%) wskaźnikiem jest podwyższone stężenie CRP, wykazujące podobną czułość (71,4%) jak OB [8]. U pacjentów z TA stężenia prokalcytoniny w surowicy są prawidłowe, natomiast wykazano istotny wzrost stężeń interleukiny 6 (IL-6), interleukiny 18 (IL-18) i czynnika martwicy guza TNF-a. Stężenia IL-18 oraz IL-6 dobrze koreluje ze stopniem aktywności choroby oraz wartościami wskaźników stanu zapalnego [9, 20–22]. U chorych może występować niedokrwistość normocytarna, leukocytoza lub nadpłytkowość. W badaniach biochemicznych stwierdza się podwyższone stężenia białka całkowitego, a2- i g-globulin oraz nieprawidłowości wskazujące na uszkodzenie narządów miąższowych wskutek ich niedokrwienia [23]. Przeciwciała przeciwjądrowe, tak jak w przypadku naszego pacjenta, są nieobecne, a czynnik reumatoidalny RF stwierdzono u 15% chorych [24]. Najbardziej pomocne w rozpoznaniu TA są badania obrazowe. Ocena ultrasonograficzna jamy brzusznej może wykazać poszerzenie ścian naczyń lub pogrubiałą ścianę zajętego naczynia, a zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej pozwala na uwidocznienie poszerzonej aorty, jej zwapnienia lub zwężenia [2]. Złoty standard w diagnostyce choroby Takayasu stanowi inwazyjna arteriografia rentgenowska [11]. Z uwagi na fakt, że pozwala ona na zobrazowanie tylko światła naczyń, z tylko częściowym uwidocznieniem ich ścian oraz narażenie pacjenta na jodowe środki kontrastowe, coraz częściej jest ona zastępowana przez angiografię tomografii komputerowej oraz rezonansu magnetycznego. Badania te stanowią obecnie powszechnie stosowane metody diagnostyki TA umożliwiające ocenę zarówno światła, jak i ściany naczyń już w początkowym etapie ich przebudowy. Angiografia rezonansu magnetycznego pozwala na wykrycie początkowego etapu stanu zapalnego naczyń, którym jest obrzęk ich ścian [2, 25]. Pozytronowa emisyjna tomografia (PET) z 18-fluorodeoksyglukozą (18-FDG) wykazuje 73–100% czułości oraz 83–92% specyficzności w obrazowaniu zmian charakterystycznych dla TA, jednakże z powodu małej dostępności i wysokiego kosztu wykonywana jest tylko w wątpliwych przypadkach [26]. Ze względu na lokalizację zmian w dużych naczyniach wyróżnia się następujące typy TA [1]: Typ I – zmiany obejmują łuk aorty i jej odgałęzienia; Typ II – charakteryzuje się zmianami w aorcie zstępującej oraz części brzusznej aorty;
Typ III – stanowi połączenie typu pierwszego i drugiego; Typ IV – zmiany patologiczne występują w obrębie tętnic płucnych. Występowanie zwężeń tętnic płucnych pozwala na zaklasyfikowanie opisywanego przez nas pacjenta do typu IV. Na podkreślenie zasługuje fakt, że u opisywanego pacjenta badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej, echokardiografia serca oraz wstępna ocena tomografii komputerowej jamy brzusznej nie wykazały zmian naczyniowych. Badaniem kluczowym dla rozpoznania okazała się tomografia komputerowa klatki piersiowej oraz powtórna – retrospektywna ocena wykonanej uprzednio tomografii komputerowej jamy brzusznej. Lekiem z wyboru w leczeniu TA są glikokortykosteroidy. Zwykle stosuje się prednizon, początkowo 40–60 mg/dobę (1 mg/kg m. c./dobę) przez miesiąc, po czym dawkowanie leku redukuje się o 5 mg/tydzień do dawki 20 mg/dobę, a następnie o 2,5 mg/tydzień do dawki 10 mg/dobę [3]. Remisję uzyskuje się u około 60% chorych. Do tej grupy należy też nasz pacjent. W razie braku powodzenia steroidoterapii można zastosować cyklofosfamid, azatioprynę, metotrexat, dzięki którym udaje się uzyskać remisję w 4/5 przypadków choroby [2]. W leczeniu TA coraz większe znaczenie ma zastosowanie antagonistów TNF-a (anti-tumor necrosis factor a), takich jak etanercept i infliximab [6, 11]. Skuteczność terapii anty-TNFa szacuje się na 70–90%. Terapia taka może być stosowana u pacjentów, którzy nie osiągnęli remisji po zastosowaniu glikokortykosteroidów i innych niebiologicznych metod leczenia [21]. W literaturze dostępne są także doniesienia o wykorzystaniu rytuksymabu, mykofenolanu mofetylu oraz tocilizumabu [6]. Ten ostatni jest humanizowanym przeciwciałem anty-Il-6R, a jego skuteczność w terapii TA wynosi 75% [27]. Dużym problemem klinicznym u pacjentów z TA jest oporne na leczenie nadciśnienie tętnicze. Stosuje się tutaj typowe schematy leczenia. Przed zastosowaniem inhibitorów ACE należy zawsze pamiętać o wykluczeniu zwężenia tętnic nerkowych [2]. Leczenie chirurgiczne jest rzadko stosowane. Zabiegi rewaskularyzacji nie są bezwzględnie konieczne, gdyż zwężenia naczyń następują stopniowo, co umożliwia rozwój krążenia obocznego. Pooperacyjne nawroty zwężeń (w około 50% przypadków) oraz długoodcinkowe zwężenia naczyń trudne do opracowania chirurgicznego przemawiają przeciwko interwencjom chirurgicznym [3]. Niezwykle istotne jest postępowanie niefarmakologiczne. Właściwa dieta oraz wysiłek fizyczny pozwalają na zredukowanie niepożądanych działań glikokortykosteroidów, jak przyrost masy ciała i osteoporoza. Ponadto regularne ćwiczenia fizyczne mogą poprawić tolerancję wysiłku i zmniejszyć objawy chromania. Pacjenci z TA nie powinni palić papierosów [3]. Pomimo stosowania nowoczesnych metod leczenia śmiertelność wśród dzieci z TA jest wysoka i wynosi 35% [6]. Do dużej śmiertelności przyczyniają się powikłania TA, takie jak zawał serca, udary, oporne nadciśnienie tętnicze [7]. Nawet trzy czwarte pacjentów z chorobą Takayasu jest niepełnosprawnych w stopniu utrudniającym wykonywanie codziennych czynności [6].
pediatria polska 90 (2015) 142–147
Podsumowując, ze względu na bardzo niecharakterystyczne objawy oraz brak specyficznego badania laboratoryjnego rozpoznanie choroby Takayasu natrafia na duże trudności, a często ustalane jest z kilkuletnim opóźnieniem [4]. W początkowym okresie choroby dominują zazwyczaj niespecyficzne objawy ogólne (stany gorączkowe, poty nocne, utrata masy ciała), wymagające w pierwszym rzędzie różnicowania z infekcjami, chorobami rozrostowymi oraz innymi układowymi tkanki łącznej. Objawy zależne od niedokrwienia narządów i tkanek rzadko występują u dzieci. Bóle brzucha występujące u naszego pacjenta, związane najprawdopodobniej z zajęciem naczyń trzewnych, nie są objawem typowym dla TA i wymagały różnicowania z autoimmunologicznymi chorobami przewodu pokarmowego. Przeprowadzenie szerokiej diagnostyki różnicowej pozwoliło na ustalenie rozpoznania w ciągu 2 miesięcy od wystąpienia u dziecka pierwszych istotnych objawów.
Wkład autorów/Authors' contributions AS, KB-D – zebranie i interpretacja danych, przygotowanie literatury. AC, JM-P zebranie danych. JP, KZ – koncepcja pracy. AM – przygotowanie literatury. JO – interpretacja danych, akceptacja ostatecznej wersji.
Konflikt interesu/Conflict of interest Nie występuje.
[7] [8]
[9]
[10]
[11] [12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
Finansowanie/Financial support [18]
Nie występuje. [19]
Etyka/Ethics [20]
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
[21]
p i s m i e n n i c t w o / r e f e r e n c e s
[22]
[1] Vaideeswar P, Deshpande JR. Pathology of Takayasu arteritis: A brief review. Ann Pediatr Cardiol 2013;6:52–58. [2] Tann OR, Tulloh RM, Hamilton MC. Takayasu's disease: a review. Cardiol Young 2008;18:250–259. [3] Chatterjee S, Flamm SD, Tan CD, Rodriguez ER. Clinical diagnosis and management of large vessel vasculitis: Takayasu arteritis. Curr Cardiol Rep 2014;16:499. [4] Brunner J, Feldman BM, Tyrrell PN, Kuemmerle-Deschner JB, Zimmerhackl LB, Gassner I, et al. Takayasu arteritis in children and adolescents. Rheumatology 2010;49:1806–1814. [5] Al Abrawi S, Fouillet-Desjonqueres M, David L, Barral X, Cochat P, Cimaz R. Takayasu arteritis in children. Pediatr Rheumatol Online J 2008;6:17. [6] Stern S, Clemente G, Reiff A, Ramos MP, Marzan KA, Terreri MT. Treatment of Pediatric Takayasu arteritis with infliximab and cyclophosphamide: experience from an
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
147
American-Brazilian cohort study. J Clin Rheumatol 2014;20:183–188. de Souza AW, de Carvalho JF. Diagnostic and classification criteria of Takayasu arteritis. J Autoimmun 2014;48–49:79–83. Balbir-Gurman A, Braun-Moscovici Y. Takayasu arteritis: diverse aspects of a rare disease. The Israel Medical Association journal: Isr Med Assoc J 2012;14:757–759. O'Connor TE, Carpenter HE, Bidari S, Waters MF, Hedna VS. Role of inflammatory markers in Takayasu arteritis disease monitoring. BMC Neurol 2014;14:62. Ozen S, Pistorio A, Iusan SM, Bakkaloglu A, Herlin T, Brik R, et al. EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schonlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final classification criteria. Ann Rheum Dis 2010;69:798–806. Keser G, Direskeneli H, Aksu K. Management of Takayasu arteritis: a systematic review. Rheumatology 2014;53:793–801. Sasae Y, Morita Y, Sakuta T, Satoh M, Sasaki T, Kashihara N. Abdominal pain as the initial presentation of Takayasu arteritis. Mod Rheumatol 2008;18:496–498. Zamani F, Shakeri R, Modiramani O, Malekzadeh R. Abdominal pain as presentation of Takayasu's arteritis in an adolescent male patient. MedGen Med 2006;8:69. Karia VR, Haymon ML, Espinoza LR, Gedalia A. Severe abdominal pain in 2 teenage girls. Clin Pediatr 2011;50: 467–469. Nakao K, Ikeda M, Kimata S, Niitani H, Niyahara M. Takayasu's arteritis. Clinical report of eighty-four cases and immunological studies of seven cases. Circulation 1967;35:1141–1155. Wu H, Virdi A. Refractory abdominal pain–atypical presentation of Takayasu's arteritis. Pain Med 2009; 10:941–943. Kallappa Parameshwarappa S, Mandjiny N, Kavumkal Rajagopalan B, Radhakrishnan N, Samavedam S, Unnikrishnan M. Intact giant abdominal aortic aneurysm due to Takayasu arteritis. Ann Vasc Surg 2013;27:e11–e14. 671. Chaudhary SC, Gupta A, Himanshu D, Verma SP, Khanna R, Gupta DK. Abdominal angina: an unusual presentation of Takayasu's arteritis. BMJ Case Rep 2011;2011. Taddio A, Maschio M, Martelossi S, Barbi E, Ventura A. Crohn's disease and Takayasu's arteritis: an uncommon association. World J Gastroenterol 2013;19:5933–5935. Tombetti E, dl Chio MC, Sartorelli S, Segalini A, Vella Y, Spalluto M, et al. Procalcitonin in Takayasu arteritis. J Rheumatol 2014;41:1564–1566. Clifford A, Hoffman GS. Recent advances in the medical management of Takayasu arteritis: an update on use of biologic therapies. Curr Opin Rheumatol 2014;26:7–15. Rowińska-Osuch A, Więsik-Szewczyk E, Olesińska M. Choroba Takayasu: jak ocenić aktywość zapalną? Reumatologia 2013;51:144–150. Ogino H, Matsuda H, Minatoya K, Sasaki H, Tanaka H, Matsumura Y, et al. Overview of late outcome of medical and surgical treatment for Takayasu arteritis. Circulation 2008;118(25):2738–2747. Kołodziejczyk B, Gazda A, Musiej-Nowakowska E, Rutkowska-Sak L. Choroba Takayasu u 8-letniej dziewczynki. Reumatologia 2011;49:71–77. Jiang L, Li D, Yan F, Dai X, Li Y, Ma L. Evaluation of Takayasu arteritis activity by delayed contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Int J Cardiol 2012;155:262–267. Watson L, Brogan P, Peart I, Landes C, Barnes N, Cleary G. Diagnosis and assessment of disease activity in Takayasu arteritis: a childhood case illustrating the challenge. Case Rep Rheumatol 2014;2014:603171. Terao C, Yoshifuji H, Mimori T. Recent advances in Takayasu arteritis. Int J Rheum Dis 2014;17:238–247.