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Clopidogrel : un anti-plaquettaire français très convoité
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;Iopidogrel : in a n t i - p l a q u e t t a i r e ran :ais tres c o n v o i t e
r- . . . . . . . . .
Entre les mois de mars 1 999 et d'aoQt 2000, 203 adultes volontaires traites depuis 4,5 ans en moyenne (37,4 % de femmes, taux de CD4 moyen : 434/mm 3, mediane de charge virale : 204 copies/ml) ont r6gulierement subi des dosages des lactates. Des taux de lactates superieurs & 2,1 mmol/I et & 5 mmol/I definissaient respectivement des hyperlactatemies et des acidoses tactiques severes.
Des lactatemies moderement elevees La moyenne des lactatemies initialement mesurees s'elevait & 1,38 mmol/I ; 17,8 % des patients presentaient une hyperlactatemie. Aucune difference significative en termes clinique, immuno-virologique ou demographique n'etait notee entre ces patients et ceux dent la lactatemie etait normale. Les dosages ont ete poursuivis sur une periode de 14 mois chez 133 des 203 patients : 24 % d'entre eux ont montre au moins une fois une hyperlactatemie demeurant souvent inferieure #. 3 mmol/L, 2 patients seulement ayant developpe une acidose iactique severe. Ces resultats confirment les donnoes obtenues jusqu'a present. Frequente et persistante, I'augmentation des lactates liee aux N RTIs est, dans ta plupart des cas, moderee. Cependant, I'evolution insidieuse et rapide d'une hyperlactat#mie asymptomatique vers une hyperlactatemie symptomatique, voire vers une acidose lactique grave, est toujours possible.
Un tableau atypique
clinique
[-'analyse ~=~des profils de 8 patients ayant presente un syndrome d'acidose lactique severe seuligne le caractere atypique des signes cliniques avant-coureurs de cette affection. Une dyspnee, des douleurs abdominales, des vomissements, une asthenie, des myalgies, apparaissent progressivement apres plusieurs semaines ou mois de traitement. Au stade d'acidose lactique, tous les patients souffraient de defaillances multi-viscerales : cytolyse et insuffisance hepatiques, cholestase, pancreatite, rhabdomyolyse, insuffisancerenale etc. Les autopsies des patients decedes (6 sur 8) ont parfois misen evidence une steatose h~patique. Par ailleurs, 6 des 8 patients etaient co-infectes par le VHC et/ou le VH B. L'acidose lactique se caract6risait par des lactates & 13 mmol/L, un pH median & 7,28, des bicarbonates& 12 mmol/L et un trou anionique & 27 mmol/L. Chez les nouveau-nes exposes aux NRTIs in utero et/ou en periode perinatale, des augmentations des lactates ont egalement ete observees ~31. Rarement symptomatiques, toujours limitees, les hyperlactatemies s'accompagnaient parfois d'une hyperalaninemie et d'une I#gere acidose. Chez des enfants seron~gatifs au VIH, ces troubles ont spontanement regresse dans les 6 mois suivant la naissance. Le dosage systematique des lactates n'est pas recommande chez les patients traites par NRTI. En revanche, en cas de signes cliniques inexpliques, evocateurs (dyspnee, fatigabilite, etc.) ou de diminution des bicarbonates, ta lactatemie dolt ~tre rapidement mesuree avant d'envisager une modification du traitement.
Corinne Taeron Revue Fran~aise des Laboratoires, septembre 2002, N ° 3 4 5
Attaqu~ aux I~tats-Unis sur I'un de ses plus valeureux brevets, celui de rantiplaquettaire clopidogrel (Plavix"), le laberatoire pharmaceutique fran(;ais SanofiSynth~labo annonce que ses chimistes en out obtenu un nouveau (n° 6 429 210), pour one la forme 2 modifi~e du clopidogrel : polymorphique cristalline de rhydrog~no-sulfate de clopidogrel, qui est ,, plus thermodynamiquement stable ,,, ce qui facilite sa fabrication. Le clopidogrel nouvelle formule a re~u de la FDA son autorisation de raise sur le march~ en juUlet 2000. Son brevet expirera en 2019. Cette astuce chimique permet en quelque sorte de prolonger I'exclusivit~ du clopidogrel, que Sanofi-Synth~labo exploite avec son partenaire, le laboratoire am~ricaio Bristol-Myers Squibb. UN PROI]UIT QUI FAIT
ENVIE
Cette prolongation justifi~e par un brevet assure ~ SanofiSynth~labo, cr~ateur du produit, une protection de Iongue dur~e contre les convoitises de concurrents am~ricains. Avec son partenaire, le laboratoire fran(}ais a entam~ des actions en justice pour contrefagoo contre deux concurrents am~ricains, all~ch~s par les performances du clopidogrel, auquel la FDA a accord~ plusieurs extensions d'indication.
XIV~ Conference internationale sur fe sida, Barcelone : ~ Lactic acidosis in a cohort of antiretroviral treated HIVl-infected patients : prevalence, incidence and prognosis, L Poizot-Martin, C. Madmoutou, A.D. Bouhnik, F. Vion-Dury, M.,R DrogouI-Vey, H. Portugal, J.A. Gastaut, France. <~ Severe lactic acidosis in HIV-infected patients treated by nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors : a report of 8 cases (Aquitaine cohort, France, 1996-2000), M. Bonarek, ~E Bonnet, A. Abridj, P. Mercia, M. Dupon, M.C. @emain, D. Malvy, N. Bernard, J.L. Pel/egrin, J. Beylot, P. Morlat, France. ~3~Lactic acidosis in newborns exposed to HIV and antiretrovirals, A. Noguera, B. Perez-Duenas, L.M. Tetlo, R. Artuch, M. @arcia-Fructuoso, M.C. Munoz, C. Fortuny, Espagne.
Ainsi, en mars, le laboratoire Apotex d~posait ~ la FDA un dossier d'ANDA (analogue ~ un g~n~rique] en avan~ant que les brevets princeps de SanofiSynth~labo (devant expirer en 2011 et 2014) ~taient ,, invalides ,, et qu'il ne s'agissait pas d'une contrefa(}on. Un mois apr~s, c'est on autre g~n~riqueur, les Laboratoires du Dr Reddy, qui tentait la m~me op~ration. Au d~-but de I'ann~e, le laboratoire fran(}ais avait estim~ que le clopidogrel avait en Am~.rique du Nord ,, une situation brevetaire solide ,, ! Le clopidogrel poursuit en effet aux I~tats-Unis une carri~re qui fait des envieux, depuis sa toute premiP-re ~preuve, I'~tude interoationale CAPRIE (1996), qui montra sa superiorit~ par rapport ~ I'aspirine, m~tre-~talon de I'activite anti-plaquettaire Cette annie, il a enregistr~ deux avanc~es. En f~vrier, la FDA a doon~ le feu vert a son usage dans les syndromes coronariens aigus (SCA), c'est-~-dire en prevention de leur aggravation et de leur ~volution vers infarctus do myocarde, accident vasculaire c~r~bral isch~mique ou arterite des membres inf~rieurs. C'est le traitemeot de choix de I'ath~rothrombose art~rielle darts toutes ses IocalisaUons. En mars, I'American College of Cardiology et I'American Heart Association (qui viennent de prendre parti en favour des statines) pr~.sentent de nouvelles recommandations de prescription du clopidogrel/z la phase aiguiJ et ~ long terme des SCA. Ceux-ci regroupent augur instable et infarctus ,, sans node Q ,, (sans n~crose myocardique). Le clopidogrel est indiqu~ I'origine aux patients ayant eu un infarctus ou un accident vasculaire c~r~bral ou souffrant d'art~.rite. II est souvent associ~ I'aspirioe. Le 1" juillet, SanofiSynth~labo annon~ait son entree la Bourse de New York et le d~but de sa cotation. J.-M. M. 11
;Iopidogrel : in a n t i - p l a q u e t t a i r e ran :ais tres c o n v o i t e
r- . . . . . . . . .
Entre les mois de mars 1 999 et d'aoQt 2000, 203 adultes volontaires traites depuis 4,5 ans en moyenne (37,4 % de femmes, taux de CD4 moyen : 434/mm 3, mediane de charge virale : 204 copies/ml) ont r6gulierement subi des dosages des lactates. Des taux de lactates superieurs & 2,1 mmol/I et & 5 mmol/I definissaient respectivement des hyperlactatemies et des acidoses tactiques severes.
Des lactatemies moderement elevees La moyenne des lactatemies initialement mesurees s'elevait & 1,38 mmol/I ; 17,8 % des patients presentaient une hyperlactatemie. Aucune difference significative en termes clinique, immuno-virologique ou demographique n'etait notee entre ces patients et ceux dent la lactatemie etait normale. Les dosages ont ete poursuivis sur une periode de 14 mois chez 133 des 203 patients : 24 % d'entre eux ont montre au moins une fois une hyperlactatemie demeurant souvent inferieure #. 3 mmol/L, 2 patients seulement ayant developpe une acidose iactique severe. Ces resultats confirment les donnoes obtenues jusqu'a present. Frequente et persistante, I'augmentation des lactates liee aux N RTIs est, dans ta plupart des cas, moderee. Cependant, I'evolution insidieuse et rapide d'une hyperlactat#mie asymptomatique vers une hyperlactatemie symptomatique, voire vers une acidose lactique grave, est toujours possible.
Un tableau atypique
clinique
[-'analyse ~=~des profils de 8 patients ayant presente un syndrome d'acidose lactique severe seuligne le caractere atypique des signes cliniques avant-coureurs de cette affection. Une dyspnee, des douleurs abdominales, des vomissements, une asthenie, des myalgies, apparaissent progressivement apres plusieurs semaines ou mois de traitement. Au stade d'acidose lactique, tous les patients souffraient de defaillances multi-viscerales : cytolyse et insuffisance hepatiques, cholestase, pancreatite, rhabdomyolyse, insuffisancerenale etc. Les autopsies des patients decedes (6 sur 8) ont parfois misen evidence une steatose h~patique. Par ailleurs, 6 des 8 patients etaient co-infectes par le VHC et/ou le VH B. L'acidose lactique se caract6risait par des lactates & 13 mmol/L, un pH median & 7,28, des bicarbonates& 12 mmol/L et un trou anionique & 27 mmol/L. Chez les nouveau-nes exposes aux NRTIs in utero et/ou en periode perinatale, des augmentations des lactates ont egalement ete observees ~31. Rarement symptomatiques, toujours limitees, les hyperlactatemies s'accompagnaient parfois d'une hyperalaninemie et d'une I#gere acidose. Chez des enfants seron~gatifs au VIH, ces troubles ont spontanement regresse dans les 6 mois suivant la naissance. Le dosage systematique des lactates n'est pas recommande chez les patients traites par NRTI. En revanche, en cas de signes cliniques inexpliques, evocateurs (dyspnee, fatigabilite, etc.) ou de diminution des bicarbonates, ta lactatemie dolt ~tre rapidement mesuree avant d'envisager une modification du traitement.
Corinne Taeron Revue Fran~aise des Laboratoires, septembre 2002, N ° 3 4 5
Attaqu~ aux I~tats-Unis sur I'un de ses plus valeureux brevets, celui de rantiplaquettaire clopidogrel (Plavix"), le laberatoire pharmaceutique fran(;ais SanofiSynth~labo annonce que ses chimistes en out obtenu un nouveau (n° 6 429 210), pour one la forme 2 modifi~e du clopidogrel : polymorphique cristalline de rhydrog~no-sulfate de clopidogrel, qui est ,, plus thermodynamiquement stable ,,, ce qui facilite sa fabrication. Le clopidogrel nouvelle formule a re~u de la FDA son autorisation de raise sur le march~ en juUlet 2000. Son brevet expirera en 2019. Cette astuce chimique permet en quelque sorte de prolonger I'exclusivit~ du clopidogrel, que Sanofi-Synth~labo exploite avec son partenaire, le laboratoire am~ricaio Bristol-Myers Squibb. UN PROI]UIT QUI FAIT
ENVIE
Cette prolongation justifi~e par un brevet assure ~ SanofiSynth~labo, cr~ateur du produit, une protection de Iongue dur~e contre les convoitises de concurrents am~ricains. Avec son partenaire, le laboratoire fran(}ais a entam~ des actions en justice pour contrefagoo contre deux concurrents am~ricains, all~ch~s par les performances du clopidogrel, auquel la FDA a accord~ plusieurs extensions d'indication.
XIV~ Conference internationale sur fe sida, Barcelone : ~ Lactic acidosis in a cohort of antiretroviral treated HIVl-infected patients : prevalence, incidence and prognosis, L Poizot-Martin, C. Madmoutou, A.D. Bouhnik, F. Vion-Dury, M.,R DrogouI-Vey, H. Portugal, J.A. Gastaut, France. <~ Severe lactic acidosis in HIV-infected patients treated by nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors : a report of 8 cases (Aquitaine cohort, France, 1996-2000), M. Bonarek, ~E Bonnet, A. Abridj, P. Mercia, M. Dupon, M.C. @emain, D. Malvy, N. Bernard, J.L. Pel/egrin, J. Beylot, P. Morlat, France. ~3~Lactic acidosis in newborns exposed to HIV and antiretrovirals, A. Noguera, B. Perez-Duenas, L.M. Tetlo, R. Artuch, M. @arcia-Fructuoso, M.C. Munoz, C. Fortuny, Espagne.
Ainsi, en mars, le laboratoire Apotex d~posait ~ la FDA un dossier d'ANDA (analogue ~ un g~n~rique] en avan~ant que les brevets princeps de SanofiSynth~labo (devant expirer en 2011 et 2014) ~taient ,, invalides ,, et qu'il ne s'agissait pas d'une contrefa(}on. Un mois apr~s, c'est on autre g~n~riqueur, les Laboratoires du Dr Reddy, qui tentait la m~me op~ration. Au d~-but de I'ann~e, le laboratoire fran(}ais avait estim~ que le clopidogrel avait en Am~.rique du Nord ,, une situation brevetaire solide ,, ! Le clopidogrel poursuit en effet aux I~tats-Unis une carri~re qui fait des envieux, depuis sa toute premiP-re ~preuve, I'~tude interoationale CAPRIE (1996), qui montra sa superiorit~ par rapport ~ I'aspirine, m~tre-~talon de I'activite anti-plaquettaire Cette annie, il a enregistr~ deux avanc~es. En f~vrier, la FDA a doon~ le feu vert a son usage dans les syndromes coronariens aigus (SCA), c'est-~-dire en prevention de leur aggravation et de leur ~volution vers infarctus do myocarde, accident vasculaire c~r~bral isch~mique ou arterite des membres inf~rieurs. C'est le traitemeot de choix de I'ath~rothrombose art~rielle darts toutes ses IocalisaUons. En mars, I'American College of Cardiology et I'American Heart Association (qui viennent de prendre parti en favour des statines) pr~.sentent de nouvelles recommandations de prescription du clopidogrel/z la phase aiguiJ et ~ long terme des SCA. Ceux-ci regroupent augur instable et infarctus ,, sans node Q ,, (sans n~crose myocardique). Le clopidogrel est indiqu~ I'origine aux patients ayant eu un infarctus ou un accident vasculaire c~r~bral ou souffrant d'art~.rite. II est souvent associ~ I'aspirioe. Le 1" juillet, SanofiSynth~labo annon~ait son entree la Bourse de New York et le d~but de sa cotation. J.-M. M. 11