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Conferencia Internacional de Armonización
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METODOLÓGICA
Conferencia Internacional de Armonización Carmen Carré Llopis Médico de la Industria Farmacéutica
Aunque los aspectos metodológicos clave de un ensayo clínico son bien conocidos actualmente, su desarrollo e incorporación a la investigación clínica han sido paulatinos a lo largo de los últimos siglos1. Así, inicialmente los medicamentos se administraban a grupos de pacientes sin tener en cuenta otras variables como la gravedad de su enfermedad, la existencia de comorbilidad o la administración de otros tratamientos. No fue hasta el siglo XVIII cuando Jurin, en un estudio sobre la eficacia del tratamiento del sarampión, y Lind, en otro sobre la eficacia de los cítricos en marineros afectados de escorbuto, usaron por primera vez un grupo control. En 1870, Lister utilizó controles históricos en un estudio del efecto de la profilaxis antiséptica sobre la mortalidad en pacientes amputados, y en 1883 Pasteur incorporó los métodos de asignación no aleatoria y de enmascaramiento en un estudio de la eficacia de la vacuna contra el ántrax en dos grupos de 25 ovejas, vacunando solamente a uno de ellos. En 1923, Fisher fue el primero en usar la asignación aleatoria y las técnicas de análisis estadístico en los experimentos en el campo de la agricultura, procedimientos que después se incorporarían a la biomedicina. El gran impulsor de la utilización del ensayo clínico y la estadísti ca en investigación médica fue Sir Austin Bradford Hill, que reali zó en 1948 un estudio prospectivo multicéntrico con asignación aleatoria, doble ciego y un evaluador independiente, de la eficacia de la estreptomicina en la tuberculosis, promovido por el Medical Research Council. Por su concepción en la planificación, desarrollo e informe, este estudio presenta ya muchas de las características que se exigen actualmente a los ensayos clínicos2. A partir de la década de 1950, con el descubrimiento de las sulfamidas y la penicilina, el ensayo clínico empezó a considerarse de forma general como una herramienta indispensable de la inves tigación clínica2, y desde entonces, el uso de las técnicas de asignación aleatoria ha sido considerado cada vez como más im portante1. Por otro lado, los aspectos éticos se han convertido en elementos clave de la investigación clínica a partir de 1946, cuando se introdujo el código de Nuremberg que propugnaba la necesidad de obtener el consentimiento informado del paciente para realizar una investigación clínica y discutía los perjuicios que se podían infringir a los pacientes. En 1948, en la Convención de Ginebra, se redactó la Declaración de Ginebra, que fue modificada en 1968, y en 1964 la Asamblea Médica Mundial proclamó la Declaración de Helsinki, que ha sido modificada en diferentes ocasiones. Los métodos de desarrollo de medicamentos no se aplicaron hasta que la tragedia de la talidomida de la década de 1960 reveló que la nueva generación de medicamentos sintéticos, que estaban revolucionando la medicina del momento, tenía el potencial de dañar, además del de sanar, obligando a las agencias reguladoras a ser más exigentes y a contar con un sistema de evaluación independiente de los medicamentos antes de su registro y de concederles el permiso para su comercialización.
En los Estados Unidos, el detonante para la creación del sistema de autorización de productos por la Food and Drug Administration (FDA) fue un error en la formulación de un jarabe para niños en la década de 1930. En Japón, las regulaciones gubernamentales para la comercialización de medicamentos se iniciaron en la década de 1950. En Europa, a partir de la década de 1960, la mayoría de países desarrollados empezó a promulgar sus leyes, reglamentos y directrices para el registro de medicamentos a nivel nacional, obligando a duplicar muchos estudios y aumentando el coste y el tiempo necesarios. A raíz de los crecientes costes tanto de la atención sanitaria como de la investigación y desarrollo de medicamentos, se hizo patente la urgente necesidad de racionalizar y armonizar las diferentes normativas, así como de satisfacer las expectativas de la población y de reducir la demora para la disponibilidad de nuevos tratamientos más seguros y eficaces. Este proceso de armonización se realiza a través de la ICH (International Conference of Harmonisation), creada en 1990 como un acuerdo entre las autoridades reguladoras de la Unión Europea, Japón y EE.UU. y las asociaciones de la industria farmacéutica de estas tres regiones, en presencia de observadores como Canadá y la Organización Mundial de la Salud (OMS)3. Consiste en reuniones de expertos en que se realizan discusiones científicas y técnicas sobre los métodos requeridos para determinar y asegurar la seguridad, calidad y eficacia de los medicamentos, con la finalidad de armonizar los diferentes requerimientos regulatorios de cada región y de garantizar el desarrollo de medicamentos seguros, efectivos y de alta calidad de la manera más eficiente y coste-efectiva posible, evitando la duplicación innecesaria de ensayos clínicos en seres humanos, y mini mizando las pruebas en animales sin comprometer la seguridad y eficiencia3. Actualmente, la ICH ha desarrollado más de 50 guías, que se clasifican en cuatro grandes categorías: 1. Calidad (Q), relacionada con los aspectos químicos y farmacéuticos (pruebas de estabilidad, pruebas de impurezas, etc.). 2. Seguridad (S), referida a los estudios preclínicos in vitro e in vivo (estudios de carcinogenicidad, prueba de genotoxicidad, etc.). 3. Eficacia (E), relacionada con los estudios clínicos en humanos (estudios dosis-respuesta, buenas prácticas clínicas, etc.). 4. Multidisciplinares (M), que incluyen los aspectos no encua drados en las categorías anteriores, como la terminología médica o los patrones electrónicos para la transmisión de la información reguladora3. Además de ser importantes para la industria farmacéutica, algunas de estas guías también lo son para los profesionales sanitarios, especialmente para los que participan en ensayos clínicos con medicamentos, ya que son recomendaciones y directrices actualizadas y exigentes en materia de calidad de la investigación en que se basan FMC. 2010;17(9):623-5 623
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METODOLÓGICA Tabla 1. Guías de eficacia adoptadas por la Agencia Europea del Medicamento
A. Guías ICH Seguridad clínica E1: Extensión a la población expuesta para evaluar la seguridad clínica de medicamentos para el tratamiento a largo plazo sin condiciones de riesgo de vida E2F: Informe actualizado de la seguridad del desarrollo Informes de estudios clínicos E3: Estructura y contenido de los informes del estudio clínico Buenas Prácticas Clínicas E6 (R1): Buenas Prácticas Clínicas Ensayos clínicos E7: Estudios de apoyo a poblaciones especiales: Geriatría E8: Consideraciones generales de los ensayos clínicos E9: Principios estadísticos para ensayos clínicos E10: Elección del grupo de control y aspectos relacionados en los ensayos clínicos E11: Investigación clínica de productos medicinales en la población pediátrica Directrices para la evaluación clínica por categoría terapéutica E12: Principios para la evaluación clínica de nuevos fármacos antihipertensivos Evaluación clínica E14: La evaluación clínica de prolongación del intervalo QT/QTc y del potencial proarrítmico de fármacos no antiarrítmicos B. Otras Guías CPMP/EWP/788/01: Nota explicativa para la guía en investigación clínica de productos medicinales para el tratamiento de la migraña CPMP/EWP/18/01: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales en el tratamiento de la incontinencia urinaria en las mujeres CPMP/EWP/612/00: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales para el tratamiento de dolor nociceptivo CPMP/EWP/2922/01: Nota para la guía sobre la investigación clínica de medicamentos en el tratamiento del asma CPMP/EWP/1080/00: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales en el tratamiento de la diabetes mellitus CPMP/EWP/518/97 Revisión 1: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales en el tratamiento de la depresión CPMP/EWP/2747/00: Nota para la guía sobre la coordinación de la firma del investigador de los informes de estudio clínico CPMP/EWP/QWP/1401/98: Nota para la guía sobre el estudio de la biodisponibilidad y bioequivalencia CPMP/EWP/552/95 Revisión 1: Nota para la guía sobre la osteoporosis post-menopáusica en la mujer CPMP/EWP/519/98: Nota para la guía sobre la investigación clínica de los anticonceptivos esteroideos en las mujeres CPMP/EWP/238/95 Revisión 1: Nota para la guía sobre la investigación clínica de medicamentos en el tratamiento de la hipertensión CPMP/EWP/281/96: Nota para la guía sobre la investigación clínica de medicamentos en investigación utilizados para controlar el peso CPMP/EWP/462/95: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales en los niños CPMP/EWP/240/95: Nota para la guía sobre combinaciones fijas de productos medicinales ICH: International Conference of Harmonisation.
los centros de investigación y la industria farmacéutica para el diseño, realización, análisis e informes de los ensayos clínicos para el registro de medicamentos. Actualmente la ICH contiene 14 guías de eficacia, que se estructuran en un apartado general en que se incluyen las que se refieren a aspectos generales del diseño de los ensayos clínicos, como la seguridad clínica, los informes de estudios, los estudios dosis-respuesta, los factores étnicos, las Buenas Prácticas Clínicas o la evaluación clínica, y otro específico por categoría terapéutica. En la tabla 1, apartado A, se enumeran las guías de mayor interés para la investigación clínica en atención primaria. Especialmente relevante es la guía E6 (R1) de “Buenas Prácticas Clínicas: Una guía consolidada”, en que se describen las responsabilidades y expectativas de todos los participantes en la realización de ensayos clínicos, incluidos los investigadores, los monitores, los patrocinadores y los Comités de Ética4. También cabe destacar otras generales como la guía E3 “Estructura y contenido de los informes de estudios clínicos”, que describe el formato y el contenido de un informe de estudio5; la guía E8 “Consideraciones generales de los ensayos clínicos”, que establece los principios científicos generales de la ejecución, rendimiento y control de los ensayos clínicos6; la guía E9 “Principios estadísticos para ensayos clínicos”, que describe las consideraciones bioestadísticas esenciales sobre el diseño y análisis de ensayos clínicos, especialmente de los de estudios confirmatorios que constituyen la base para demostrar la eficacia7; o la guía E10 “Elección del grupo de control y aspectos relaciona624 FMC. 2010;17(9):623-5
dos en los ensayos clínicos”, en que se discute la elección del grupo control en función de las consideraciones éticas y de las características metodológicas y limitaciones de los diferentes tipos de grupos de control8. Otras guías se refieren a poblaciones especiales, como la E7 “Estudios en apoyo de las poblaciones especiales: Geriatría”, que proporciona recomendaciones sobre las consideraciones especiales que se aplican al diseño y realización de ensayos clínicos de medicamentos que puedan tener un uso significativo en los ancianos9, o la E11 “Investigación clínica de productos medicinales en la población pediátrica”, que se refiere a la realización de ensayos clínicos de medicamentos en la población pediátrica10. También existen algunas guías que abordan aspectos específicos relacionados con patologías o áreas terapéuticas concretas, como la E12 “Principios para la evaluación clínica de nuevos fármacos antihipertensivos”, que proporciona un conjunto de criterios para llevar a cabo estudios con antihipertensivos, y la E14 “Evaluación clínica de la prolongación del intervalo QT/QTc y del potencial proarrítmico de fármacos no antiarrítmicos”, que ofrece recomendaciones con respecto al diseño, realización, análisis e interpretación de los estudios clínicos para evaluar el potencial de un fármaco para retrasar la repolarización cardiaca. Existen otras guías que, a pesar de no ser de la ICH, pueden ser de utilidad para los profesionales de atención primaria (tabla 1, apartado B). Se trata de guías de eficacia adoptadas por la agencia europea del medicamento (EMEA), que también pueden consultarse por Internet11.
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Bibliografía 1. Bulpitt CJ. Randomised Controlled Clinical Trials. The Hague: Martinus Nijhoff Publishers; 1983. 2. Pocock SJ. Clinical Trials. A practical Approach. Avon: John Wiley & Sons Ltd; 1983. 3. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Abril 2010. Disponible en: http:// www.ich.org y http://www.emea.eu.int 4. E6 (R1) Guideline for good clinical practice. A consolited Guideline. Implementation: Step 5. May 1996. Adopted by CPMP, July 96, issued as CPMP/ICH/135/95/Step5, Explanatory Note and Comments to the above, issued as CPMP/768/97. 5. E3 Structure and Content of Clinical Study Reports. Implementation: Step 5. November 1995. Adopted by CPMP, December 95, issued as CPMP/ICH/137/95. Disponible en: http://www.ich.o9 6. E8 General Considerations for Clinical Trials. Status: Step 5. July 1997. Adopted by CPMP, September 97, issued as CPMP/ICH/291/95. Disponible en: http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA484.pdf
7. E9 Statistical Principles for Clinical Trials. Status: Step 5. February 1998. Adopted by CPMP, March 1998, issued as CPMP/ICH/363/96. Disponible en: http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA485.pdf 8. E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials. Status: Step 5. July 2000. Disponible en: http://www.ich.org/LOB/media/ MEDIA486.pdf 9. E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics. Status: Step 5. June 1993. Adopted by CPMP, September 93, issued as CPMP/ ICH/379/95. Disponible en: http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA483.pdf 10. E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population. Status: Step 5. July 2000. Adopted by CPMP, July 2000, issued as CPMP/ICH/2711/99. Disponible en: http://www.ich.org/LOB/media/ MEDIA487.pdf 11. European Medicines Agency-Scientific Guidelines for Human Medicinal Products. Clinical Efficacy and Safety Guidelines. Guidelines for clinical evaluation by therapeutic category. Abril 2010. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/htms/human/humanguidelines/efficacy.htm
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Conferencia Internacional de Armonización Carmen Carré Llopis Médico de la Industria Farmacéutica
Aunque los aspectos metodológicos clave de un ensayo clínico son bien conocidos actualmente, su desarrollo e incorporación a la investigación clínica han sido paulatinos a lo largo de los últimos siglos1. Así, inicialmente los medicamentos se administraban a grupos de pacientes sin tener en cuenta otras variables como la gravedad de su enfermedad, la existencia de comorbilidad o la administración de otros tratamientos. No fue hasta el siglo XVIII cuando Jurin, en un estudio sobre la eficacia del tratamiento del sarampión, y Lind, en otro sobre la eficacia de los cítricos en marineros afectados de escorbuto, usaron por primera vez un grupo control. En 1870, Lister utilizó controles históricos en un estudio del efecto de la profilaxis antiséptica sobre la mortalidad en pacientes amputados, y en 1883 Pasteur incorporó los métodos de asignación no aleatoria y de enmascaramiento en un estudio de la eficacia de la vacuna contra el ántrax en dos grupos de 25 ovejas, vacunando solamente a uno de ellos. En 1923, Fisher fue el primero en usar la asignación aleatoria y las técnicas de análisis estadístico en los experimentos en el campo de la agricultura, procedimientos que después se incorporarían a la biomedicina. El gran impulsor de la utilización del ensayo clínico y la estadísti ca en investigación médica fue Sir Austin Bradford Hill, que reali zó en 1948 un estudio prospectivo multicéntrico con asignación aleatoria, doble ciego y un evaluador independiente, de la eficacia de la estreptomicina en la tuberculosis, promovido por el Medical Research Council. Por su concepción en la planificación, desarrollo e informe, este estudio presenta ya muchas de las características que se exigen actualmente a los ensayos clínicos2. A partir de la década de 1950, con el descubrimiento de las sulfamidas y la penicilina, el ensayo clínico empezó a considerarse de forma general como una herramienta indispensable de la inves tigación clínica2, y desde entonces, el uso de las técnicas de asignación aleatoria ha sido considerado cada vez como más im portante1. Por otro lado, los aspectos éticos se han convertido en elementos clave de la investigación clínica a partir de 1946, cuando se introdujo el código de Nuremberg que propugnaba la necesidad de obtener el consentimiento informado del paciente para realizar una investigación clínica y discutía los perjuicios que se podían infringir a los pacientes. En 1948, en la Convención de Ginebra, se redactó la Declaración de Ginebra, que fue modificada en 1968, y en 1964 la Asamblea Médica Mundial proclamó la Declaración de Helsinki, que ha sido modificada en diferentes ocasiones. Los métodos de desarrollo de medicamentos no se aplicaron hasta que la tragedia de la talidomida de la década de 1960 reveló que la nueva generación de medicamentos sintéticos, que estaban revolucionando la medicina del momento, tenía el potencial de dañar, además del de sanar, obligando a las agencias reguladoras a ser más exigentes y a contar con un sistema de evaluación independiente de los medicamentos antes de su registro y de concederles el permiso para su comercialización.
En los Estados Unidos, el detonante para la creación del sistema de autorización de productos por la Food and Drug Administration (FDA) fue un error en la formulación de un jarabe para niños en la década de 1930. En Japón, las regulaciones gubernamentales para la comercialización de medicamentos se iniciaron en la década de 1950. En Europa, a partir de la década de 1960, la mayoría de países desarrollados empezó a promulgar sus leyes, reglamentos y directrices para el registro de medicamentos a nivel nacional, obligando a duplicar muchos estudios y aumentando el coste y el tiempo necesarios. A raíz de los crecientes costes tanto de la atención sanitaria como de la investigación y desarrollo de medicamentos, se hizo patente la urgente necesidad de racionalizar y armonizar las diferentes normativas, así como de satisfacer las expectativas de la población y de reducir la demora para la disponibilidad de nuevos tratamientos más seguros y eficaces. Este proceso de armonización se realiza a través de la ICH (International Conference of Harmonisation), creada en 1990 como un acuerdo entre las autoridades reguladoras de la Unión Europea, Japón y EE.UU. y las asociaciones de la industria farmacéutica de estas tres regiones, en presencia de observadores como Canadá y la Organización Mundial de la Salud (OMS)3. Consiste en reuniones de expertos en que se realizan discusiones científicas y técnicas sobre los métodos requeridos para determinar y asegurar la seguridad, calidad y eficacia de los medicamentos, con la finalidad de armonizar los diferentes requerimientos regulatorios de cada región y de garantizar el desarrollo de medicamentos seguros, efectivos y de alta calidad de la manera más eficiente y coste-efectiva posible, evitando la duplicación innecesaria de ensayos clínicos en seres humanos, y mini mizando las pruebas en animales sin comprometer la seguridad y eficiencia3. Actualmente, la ICH ha desarrollado más de 50 guías, que se clasifican en cuatro grandes categorías: 1. Calidad (Q), relacionada con los aspectos químicos y farmacéuticos (pruebas de estabilidad, pruebas de impurezas, etc.). 2. Seguridad (S), referida a los estudios preclínicos in vitro e in vivo (estudios de carcinogenicidad, prueba de genotoxicidad, etc.). 3. Eficacia (E), relacionada con los estudios clínicos en humanos (estudios dosis-respuesta, buenas prácticas clínicas, etc.). 4. Multidisciplinares (M), que incluyen los aspectos no encua drados en las categorías anteriores, como la terminología médica o los patrones electrónicos para la transmisión de la información reguladora3. Además de ser importantes para la industria farmacéutica, algunas de estas guías también lo son para los profesionales sanitarios, especialmente para los que participan en ensayos clínicos con medicamentos, ya que son recomendaciones y directrices actualizadas y exigentes en materia de calidad de la investigación en que se basan FMC. 2010;17(9):623-5 623
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METODOLÓGICA Tabla 1. Guías de eficacia adoptadas por la Agencia Europea del Medicamento
A. Guías ICH Seguridad clínica E1: Extensión a la población expuesta para evaluar la seguridad clínica de medicamentos para el tratamiento a largo plazo sin condiciones de riesgo de vida E2F: Informe actualizado de la seguridad del desarrollo Informes de estudios clínicos E3: Estructura y contenido de los informes del estudio clínico Buenas Prácticas Clínicas E6 (R1): Buenas Prácticas Clínicas Ensayos clínicos E7: Estudios de apoyo a poblaciones especiales: Geriatría E8: Consideraciones generales de los ensayos clínicos E9: Principios estadísticos para ensayos clínicos E10: Elección del grupo de control y aspectos relacionados en los ensayos clínicos E11: Investigación clínica de productos medicinales en la población pediátrica Directrices para la evaluación clínica por categoría terapéutica E12: Principios para la evaluación clínica de nuevos fármacos antihipertensivos Evaluación clínica E14: La evaluación clínica de prolongación del intervalo QT/QTc y del potencial proarrítmico de fármacos no antiarrítmicos B. Otras Guías CPMP/EWP/788/01: Nota explicativa para la guía en investigación clínica de productos medicinales para el tratamiento de la migraña CPMP/EWP/18/01: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales en el tratamiento de la incontinencia urinaria en las mujeres CPMP/EWP/612/00: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales para el tratamiento de dolor nociceptivo CPMP/EWP/2922/01: Nota para la guía sobre la investigación clínica de medicamentos en el tratamiento del asma CPMP/EWP/1080/00: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales en el tratamiento de la diabetes mellitus CPMP/EWP/518/97 Revisión 1: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales en el tratamiento de la depresión CPMP/EWP/2747/00: Nota para la guía sobre la coordinación de la firma del investigador de los informes de estudio clínico CPMP/EWP/QWP/1401/98: Nota para la guía sobre el estudio de la biodisponibilidad y bioequivalencia CPMP/EWP/552/95 Revisión 1: Nota para la guía sobre la osteoporosis post-menopáusica en la mujer CPMP/EWP/519/98: Nota para la guía sobre la investigación clínica de los anticonceptivos esteroideos en las mujeres CPMP/EWP/238/95 Revisión 1: Nota para la guía sobre la investigación clínica de medicamentos en el tratamiento de la hipertensión CPMP/EWP/281/96: Nota para la guía sobre la investigación clínica de medicamentos en investigación utilizados para controlar el peso CPMP/EWP/462/95: Nota para la guía sobre la investigación clínica de productos medicinales en los niños CPMP/EWP/240/95: Nota para la guía sobre combinaciones fijas de productos medicinales ICH: International Conference of Harmonisation.
los centros de investigación y la industria farmacéutica para el diseño, realización, análisis e informes de los ensayos clínicos para el registro de medicamentos. Actualmente la ICH contiene 14 guías de eficacia, que se estructuran en un apartado general en que se incluyen las que se refieren a aspectos generales del diseño de los ensayos clínicos, como la seguridad clínica, los informes de estudios, los estudios dosis-respuesta, los factores étnicos, las Buenas Prácticas Clínicas o la evaluación clínica, y otro específico por categoría terapéutica. En la tabla 1, apartado A, se enumeran las guías de mayor interés para la investigación clínica en atención primaria. Especialmente relevante es la guía E6 (R1) de “Buenas Prácticas Clínicas: Una guía consolidada”, en que se describen las responsabilidades y expectativas de todos los participantes en la realización de ensayos clínicos, incluidos los investigadores, los monitores, los patrocinadores y los Comités de Ética4. También cabe destacar otras generales como la guía E3 “Estructura y contenido de los informes de estudios clínicos”, que describe el formato y el contenido de un informe de estudio5; la guía E8 “Consideraciones generales de los ensayos clínicos”, que establece los principios científicos generales de la ejecución, rendimiento y control de los ensayos clínicos6; la guía E9 “Principios estadísticos para ensayos clínicos”, que describe las consideraciones bioestadísticas esenciales sobre el diseño y análisis de ensayos clínicos, especialmente de los de estudios confirmatorios que constituyen la base para demostrar la eficacia7; o la guía E10 “Elección del grupo de control y aspectos relaciona624 FMC. 2010;17(9):623-5
dos en los ensayos clínicos”, en que se discute la elección del grupo control en función de las consideraciones éticas y de las características metodológicas y limitaciones de los diferentes tipos de grupos de control8. Otras guías se refieren a poblaciones especiales, como la E7 “Estudios en apoyo de las poblaciones especiales: Geriatría”, que proporciona recomendaciones sobre las consideraciones especiales que se aplican al diseño y realización de ensayos clínicos de medicamentos que puedan tener un uso significativo en los ancianos9, o la E11 “Investigación clínica de productos medicinales en la población pediátrica”, que se refiere a la realización de ensayos clínicos de medicamentos en la población pediátrica10. También existen algunas guías que abordan aspectos específicos relacionados con patologías o áreas terapéuticas concretas, como la E12 “Principios para la evaluación clínica de nuevos fármacos antihipertensivos”, que proporciona un conjunto de criterios para llevar a cabo estudios con antihipertensivos, y la E14 “Evaluación clínica de la prolongación del intervalo QT/QTc y del potencial proarrítmico de fármacos no antiarrítmicos”, que ofrece recomendaciones con respecto al diseño, realización, análisis e interpretación de los estudios clínicos para evaluar el potencial de un fármaco para retrasar la repolarización cardiaca. Existen otras guías que, a pesar de no ser de la ICH, pueden ser de utilidad para los profesionales de atención primaria (tabla 1, apartado B). Se trata de guías de eficacia adoptadas por la agencia europea del medicamento (EMEA), que también pueden consultarse por Internet11.
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Bibliografía 1. Bulpitt CJ. Randomised Controlled Clinical Trials. The Hague: Martinus Nijhoff Publishers; 1983. 2. Pocock SJ. Clinical Trials. A practical Approach. Avon: John Wiley & Sons Ltd; 1983. 3. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Abril 2010. Disponible en: http:// www.ich.org y http://www.emea.eu.int 4. E6 (R1) Guideline for good clinical practice. A consolited Guideline. Implementation: Step 5. May 1996. Adopted by CPMP, July 96, issued as CPMP/ICH/135/95/Step5, Explanatory Note and Comments to the above, issued as CPMP/768/97. 5. E3 Structure and Content of Clinical Study Reports. Implementation: Step 5. November 1995. Adopted by CPMP, December 95, issued as CPMP/ICH/137/95. Disponible en: http://www.ich.o9 6. E8 General Considerations for Clinical Trials. Status: Step 5. July 1997. Adopted by CPMP, September 97, issued as CPMP/ICH/291/95. Disponible en: http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA484.pdf
7. E9 Statistical Principles for Clinical Trials. Status: Step 5. February 1998. Adopted by CPMP, March 1998, issued as CPMP/ICH/363/96. Disponible en: http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA485.pdf 8. E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials. Status: Step 5. July 2000. Disponible en: http://www.ich.org/LOB/media/ MEDIA486.pdf 9. E7 Studies in Support of Special Populations: Geriatrics. Status: Step 5. June 1993. Adopted by CPMP, September 93, issued as CPMP/ ICH/379/95. Disponible en: http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA483.pdf 10. E11 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population. Status: Step 5. July 2000. Adopted by CPMP, July 2000, issued as CPMP/ICH/2711/99. Disponible en: http://www.ich.org/LOB/media/ MEDIA487.pdf 11. European Medicines Agency-Scientific Guidelines for Human Medicinal Products. Clinical Efficacy and Safety Guidelines. Guidelines for clinical evaluation by therapeutic category. Abril 2010. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/htms/human/humanguidelines/efficacy.htm
FMC. 2010;17(9):623-5 625