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Cryptococcose neuro-méningée au cours de l'infection à VIH à Dakar
EPIDEMIOLOGIE
MEd Mal Infect. 7998 ; 28 : 51 I-5
Cryptococcose neuro-m6ningEe au cours de l'infection h VIH fi Dakar* R S . S O W * * , B . M . D I O P * * , Y. D I E N G * * * , N . M . D I A * * , M . S E Y D I * * , T. D I E N G * * * , S. B A D I A N E * * et A . M . C O L L - S E C K * *
RESUME
La cryptococcose neuro-mdningEe (CNM) a pris un regain d'intEr8t depuis l'av&nement de l'infection ~t VIH. Son incidence a augment6 chez les malades au stade de SIDA surtout dans les pays d'Afrique Centrale. Par contre, il semblerait, selon les donnEes de la littErature en Afrique de l'Ouest, que la cryptococcose neuro-mEningEe soit rare. Cette Etude retrospective sur la place de ia CNM chez les patients infectEs pro-le VIH s'est ddroulEe g~ la Clinique des Maladies infectieuses du CHU de Fann de Dakar du let janvier 1986 au 3I dEcembre 1996. Durant cette pEriode d'Etude, 7 cas de CNM ont 6tE recencEs sur un total de 980 cas de SIDA. L'fige moyen de survenue est de 37 ans et le seul factem' de risque VIH est hEtErosexuel. Sur le plan clinique, cEphalEes, vomissements et fib~vre constituent la triade symptomatique la plus 6vocatrice de CNM. L'examen du LCR avec coloration ~ l'encre de Chine est positive dans 6 cas sur les 7, soit 85,7 %. La sdrologie cryptococcique ~t la recherche d'antig6nes solubles dans le sang est positive dans tousles cas (100 %) avec un taux median de 1/5 000 et des extremes allant de I/1 000 ~ 1/I0 000. La variEt6 neoformans est la seule retrouvEe dans cette Etude. Le taux de tEtalitE hospitali~re est 61evE, 6 dEc}s sur 7, survenant ~ un stade a\,anc6 de l'immunodEpression avec des taux de CD4 < 50/ram 3. Le diagnostic prEcoce de la CNM et la disponibilit6 de 1' amphotEricine B e n IV dans les pharmacies des hEpitaux en Afrique permettront d'amd/iorer ]e pronostic de cette affection. Mots-clEs : Cryptococcose neuro-mEningEe - VIH - SEnEgal.
La cryptococcose est une mycose profonde cosmopolite h tropisme neuro-mEningE due h Cryptococcus neoformans. Elle a pris un regain d'intEr~t depuis 1' av~nement de l'infection h VIH. Elle constime ainsi une veritable "ma7adie-signal" de l'immunoddpression et son caract~re opportuniste en fait une affection majeure de la classification du SIDA de Bangui de 1985 (1). Dans les pays en dEveToppement, la cryptococcose neuro-mEningEe (CNM) pose des problEmes de diagnostic et de traitement, d'ofi son pronostic redoutable. II semblerait selon les donnEes de la littErature en Afrique de l'Ouest que la CNM soit rm'e (2, 3). C'est pourquoi ce travail a pour objectifs : a) determiner la place de la cryptococcose neuro-mEning~e au cours de l'infection ~ VIH ~l Dakar; b) dEcrire les aspects cliniques et paracliniques de la cryptococcose neuro-mEningEe; c) proposer des recommandations pour une meilleure prise en charge de l'infection C. neoformans chez les sujets infectEs par le VIH.
MALADES ET METHODE MEthode I1 s'agit d'une Etude retrospective faite ~ pm'tir des dossiers de malades hospitalisEs pour une CNM et une infection h VIH ~. la Clinique des Maladies infectieuses dn CHU de Fann de Dakar, du ler janvier 1986 au 31 dEcembre 7996. Pour chaque dossier rEunissant les crit~res d'inclusion, ont 6t6 recueillies les donnEes 6pidEmiologiques, cliniques, paracliniques et thErapeutiques. Malades Ont gtg inclus dans cette 6tude, tous patients prEsentant les crit~res suivants : - une sErologie r6trovirale positive confirmEe par le Western blot (VIH- 1 et VIH-2), - une cryptococcose neuro-mEningEe (CNM) diagnostiquEe sur la presence de la levure ~, l'examen microscopique du liquide cErEbro-rachidien (LCR) avec coloration ~ Fencre de Chine et/ou une sErologie cryptococcique positive par le test au latex dans le sang et/ou dans le LCR. Toutes les souches isolEes ont 6t6 raises en culture sur milieu de Sabouraud. Le sErotypage de la souche n ' a pas 6rE effectuE.
* Re~u 7e 22.4.97. Acceptation d6finitive le 24.9.97. ** Clinique des Maladies infectieuses lbrahima Diop Mar, CHU de Fann, Dakar, SEnEgal. *** Laboratoire de Pm'asitologie, Clinique des Maladies infectieuses Ibrahima Diop Mar, CHU de Fann, Dakal', S6ndga7. 511
TABLEAU
RESULTATS R6sultats 6 p i d 6 m i o l o g i q u e s Sur une pdriode de l l ans (1986-1996), 7 cas de myptococcose neuro-m6ningde ont dtd recenc6s dans notre 6tude sur un total de 980 cas de SIDA hospitalis4s ~ la Clinique des Maladies infectieuses du CHU de Farm de Dakar. La rdpartition selon 1'annie montre une progression des cas (figure1). On note une prddominance masculine avec un sex-ratio ~gal ~t 6. L'~ige moyen de survenue est de 37 ans avec des extremes de 25 ans et 56 ans. Le facteur de risque du VIH chez tous ces patients est h6t6rosexuel. La majoritd de nos malades appartiennent ~ la profession lib6rale (tableau I). R6sultats cliniques Le ddlai de diagnostic de l'infection cryptococcique est variabie allant de 2 jours gt 3 mois avec une moyenne de 25 jours. Parmi les plaintes, les cdphal~es et les vomissements sont retrouv6s chez tous les patients, la fi~vre 5 lois sur 7. Le syndrome m~ning4 est retrouv6 dans 4 cas/7. II est en g6ndral incomplet et associE .a des troubles de Ia conscience ~. type d'obnubilation et de coma stade II. Les signes d6ficitaires sont retrouv6s darts 3 cas avec une h6mipl6gie totale et proportionnelle (tableau II). Signalons que chez un patient, la cryptococcose 6tait diss6mince avec des iocalisations cutandes et urinaires. D'autres infections opportunistes ~taient associ4es "a la cryptococcose neuro-mdningde notamment 9 - candidose oesophagienne (5 cas/7), - tuberculose pulmonaire (3 cas/7), - dian'Me chronique (2 cas/7), - toxoplasmose c~r~braie (1 cas/7). R & u l t a t s paracliniques Sur Ie plan sdrologique, 6 malades sont infect6s par le VIH-1 et 1 par le VIH-2. Le taux des lymphocytes CD4 disponible chez 5 malades mettait en 6vidence une immunod6pression tr6s avanc6e avec les valeurs suivantes : 50/ram -~(2 patients), 0 l/ram 3 (2 patients) et 04/ram 3 (2 patients). Le LCR est clair dans tous les cas (7 cas/7) et la cytorachie normale. La prot6inorrachie moyenne est de 0,84 g/1 avec des extremes allant de 0,40 5. 3 g/1. La glycorachie n'a pas 6td d os6e. L'examen
i : Caraet6ristiques 6pid6miologiques de la C N M ~ D a k a r
P atie nt
Age
Se xe
Pro fes s ion
A.M.D. A.M.T. Y.D. M.K. M.G. S.D. D.D.
41 25 32 25 42 49 56
M F M M M M M
Commergant Coiffeuse Tailleur Basketteur Commer~:ant Chauffeur Commer~ant
arts ans ans ans ans ans ans
T A B L E A U lI : Caraet6ristiques cliniques de la C N M ~ D a k a r
Signes cliniques CdphaI6es Vomissements Fi~vl'e Crises convulsives Syndrome m~ningd H6mipl6gie Troubles de la conscience
Nombre de cas
Pourcentage
7 7 5 2 4 4 3
100 % 100 % 71,4 % 28,5 % 57,1% 57, l 42,8 %
T A B L E A U IiI : Caract6ristiques p a r a c l i n i q u e s de la cryptococcose neuro-m6ning6e
Patient
Cytologic LCR
Albumine Latex LCR
Latex sang
A.M.D. A.M.T. Y.D. M.K. M.G. S.D. D.D.
6 ~l~ments 1 2 2 1 2 5
3 g/l 0,40 0,40 0,50 0,45 0,60
1/8 000 1/1 000 1/1 000 I/2 000 1/10 000 1/10000 1/2 000
0,55
1/1 000 Non fair 1/100 Non fait Non fait 1/10000 1/20
Encre de Chine + + + + + +
Nombre de cas
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du LCR avec coloration ~t l'encre de Chine est positive dans 6 cas sur les 7 (85,7 %). Par contre la s6rologie cryptococcique par la recherche d'antig6nes solubles darts le sang est positive dans tousles cas (I00 %) avec un taux mddian de 1/5 000 et des extremes de 1/1 000 ~ 1/I0 000 (tableau Ill).
iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii!ii iiii ii!i
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.... 1i
1992
1995
1996
!
Annie
Fig. 1 : R6partition des cas de CNM selon les annfies Dakar
512
Trois mol6cules antifongiques ont 6t4 utilis6es pour le traitement de la cryptococcose neuro-m6ningde dans notre 6tude : fluconazole par voie orale (2 fois), amphot6ricine B en perfusion intraveineuse (2 fbis) et itraconazole par vole orale (I fois). Deux malades n'ont pas b4n6fici6 d'un traitement antimycosique du fait de manque de moyens financiers. Rap-
avec C. neofom~a1~s vari~td neoformans ~ t'6tat saprophyte dans l'environnement et il n'est pas exclu que les malades atteints de cryptococcose et de SIDA puissent eux-m~mes, en expectorant, recontaminer le milieu ambiant (13).
pelons que ces mfdicaments s'octroient sur prescription mddicale car la pharmacie de l'h6pital n'en dispose pas. Au plan 6volutif, le taux de l~talit4 est 41ev6 : 6 ddchs sur les 7. Un seul malade s'est am61ior6 durant son hospitalisation. I1 s'agit de S.D. pr6sentant une cryptococcose dissEmin6e et traitEe avec du fluconazole puis de l'itraconazole.
COMMENTAIRES La pr4valence de la cryptococcose neuro~mdning4e au cours de l'infection ~, VIH ~ Dakar est tr~s faible, 7 cas diagnostiqu6s sur un total de 980 cas de SIDA hospitalis~s 'a la CIinique des Maladies infectieuses du CHU de Fann de Dakar de 1986 ~t 1996. Durant la meme pEriode d'4tude, aucun cas de CNM n'a 6t6 diagnostiqud chez les patients VIH n4gatifs dans ce mSme service. Parmi les inl'ections opportunistes, la CNM occupe la derniere place, loin derri8re les diarrhdes chroniques (85 %), la candidose bucco-oesophagienne (76 %) et la tuberculose (37 %) (4). Sa raret~ :a Dakar a 6galement 6te~ soulign~e par Gu6ye et coll. (5) fl l'H6pital Principal qui ont collig6 5 cas sur 385 patients au stade de SIDA en I0 ans. Ailleurs, en Afrique de l'Ouest, la pr6valence de la CNM est beaucoup plus faible par rapport aux pays d' Afrique Centrale. En effet, en C6te d'Ivoire, Bissangn6nd et coll. (3) ont trouvd une pr6valence de 5,4 %, c'est-~-dire 13 cas de CNM sur 238 malades au stade de SIDA sur une pdriode de 42 tools. Par contre, au Burundi, sa pr6valence est 6levEe avec un taux d'incidence de 22,8 cas par an (6,7). Au Za'fre, 44 cas ont 6t6 diagnostiqu~s en 6 ans (1978-1984) et 66 cas en 19 mois (juin i987 - d6cembre 1988) (8, 9). A Kigali, le taux d'incidence de la cryptococcose neuro-m6ningde au cours du SIDA est de 19 cas par an (6, 7). En Europe, la pr6valence de la CNM auginente chez les patients infect6s par le VIH mais est faible par rapport aux pays africains. En effet, en France selon Dalras-Joly et coll. (10), la CNM survient chez 2 % des patients au stade de SIDA. Aux USA, la prevalence de la CNM varie entre 6 et 10 % (i 1). Pour v~rifier l'hypoth~se de la faible prevalence de la CNM }. Dakar, une 6tude prospective a 4t4 men6e du let novembre 1994 au 31 d6cembre 1996 (soit 36 mois) ~t la Clinique des Maladies infectieuses de Dakar, en proc6dant ~ une recherche systEmatique de l'infection cryptococcique par le test au latex dans le sang chez tous tes malades infectEs par le VIH quel que soit le tableau clinique pr6sent6. Seuls 4 cas ont 6t6 diagnostiquds sur 794 patients, tous incIus dans notre sdrie d'4tude. La raret6 de la CNM ~ Dakar serait-elle en rapport avec une faible pr6sence des souches de cryptocoques au niveau de l'environnement ? Des 6tudes mycologiques utilisant les dfjections de pigeons, de volailles et les 4corces d'eucalyptus permettraient de r6pondre ~t cette question (12). I1 faut souligner que cet environnement pourrait constituer une "source ponctuelle" de contamination et/ou de recontaruination pour les patients VIH s6ropositifs. Ainsi, selon Laroche et coll. (8) le taux 61ev6 de cryptococcoses associ6es au SIDA observ6 5, Bujumbura r4sulte au moins partiellement, de fr4quents contacts des sujets VIH s6ropositifs
Sur Ie plan clinique, cdphal6es, vomissements et fi6vre constituent la triade symptomatique la plus 6vocatfice de CNM dans notre 6rode. Le syndrome m6ning6 complet avec raideur de la nuque est rarement retrouv6. En C6te d'Ivoire (3), la CNM est rdv6Iatrice du SIDA chez la majorit6 des malades qui pr6sentent une mdningo-enc6phalite fdbrile avec une forte altdration de l'6tat g~n6ral. Au Burundi (7), la classique pr6dominance de l'atteinte m6ning6e et m6ningo-encdphalique est retrouvEe dans 87 % des cas (70 cas/80). Une seule forme tumorale est not6e tandis que Ia fr~quence d'une atteinte fruste du syst~me nerveux central ~. type de c~phalEes et troubles du comportement est prdsente dans 8 cas sur 80 soit 10%. Darts notre 6rude, la CNM survient ~ une stade d'immunod6pression majeure (taux des CD4 < 50/rnm 3) en mSme temps que d'autres infections opportunistes comme la diarrhEe chronique, Ia candidose bucco-oesophagienne et Ia tuberculose pulmonaire. Cette constatation a 6t6 faite 6galement par d'autres auteurs en Afrique (3, 7). En France, selon DarrasJoly et coll. (10), le taux moyen des Iymphocytes CD4 au moment du diagnostic de CNM est de 46/ram 3. Dans ce ta-avail, un seul cas de cryptococcose dissdminde a 6t6 not6 : neuro-m6ningEe, urinaire (titre antig~nes au latex dans les urines > l/10 000) et cutanEe. Cette dernihre localisation est rarement d6crite clans la littErature, it s' agit du patient S.D. chez qui C. neofolv~ans a 4t4 retrouv4 dans Ies frottis cutan6s de lesions papulonodulaires exulc6rEes par endroit. Ailleurs, au Burundi, Laroche et coll. (7) ont d6crit d'autres localisations sur un total de 80 cas de CNM : peau (2 eas), foie (1 cas), oeil (1 cas), urinaire (1 cas) et septic6mique avec h6moculture positive (3 cas). A Abidjan aucune forme dissEmin6e n'a 4t4 signalEe. En Afrique, la faiblesse du plateau technique limite les possibilitEs d'investigation g Ia recherche d'autres iocalisations. En effet l'atteinte concomitante d'autres organes est habituelle chez les malades au stade de SIDA (14, 15) d'oh l'intErSt des cultures, de la recherche d'antigbnes dans Ies liquides biologiques et des autopsies. En l'absence de ces mEthodes de diagnostic dans notre pratique quotidienne, il est difficile de prEciser la place r6elle de i'atteinte polyvisc6rale ou dissEmin6e de la cryptococcose (3). Au plan diagnostic 6tiologique, la s6rologie cryptococcique dans te sang par le test d'agglutination au latex a 6t6 positive chez tous nos malades. Par rapport ~ l'examen du LCR avec coloration ~t l'encre de Chine, nous n' avons not6 qu'un cas de discordance avec la recherche d'antig6nes cryptococciques darts le sang. Au Burundi (7), ce test d'agglutination a permis de poser le diagnostic chez 9 malades sur 50 qui avaient auparavant un examen direct ~ l'encre de Chine n6gatif, soit 18 %. A l'heure actuelle, la m6thode s6rologique reste la m6thode de choix pour le cliagnostic de la cryptococcose au cours du SIDA. Etle permet de pr6ciser le stade 6volutif de
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l'infection cryptococcique, d'appr6cier l'efficacit6 du traitement antifongique (en suivant le titre des antigbnes) et de d6celer d'6ventuelles rfcidives. C'est un test simple, rapide, sensible et liable qu'il convient d'introduire en pratique hospitali~re en Afrique. Dans notre 6tude seule la varidt6 neoformans a 6t6 retrouv6e. Le s6rotypage n'a pas 6t6 fait. Cependant, il est important d' 6tudier la distribution des4 s6rotypes A, B, C, D de C. neoformans chez les malades au stade de SIDA et en fonction des pays. La vari6t6 A est Ia plus fr6quemment retrouv6e en France selon Drouhet et coll. (16). En Afrique, la vari6t6 neoformans s6rotypes A e t D est majoritairement retrouv6e chez les malades VIH s6ropositifs. S'il est admis que la vari6t6 neoformans est pratiquement toujours retrouv6e chez les patients infect6s pal" le VIH, il n'en demeure pas moins que la vari6t6 gattii appartenant aux s6rotypes B et C a 6t6 6galement d6crite dans la litt6rature. En effet depuis 1987, 4 cas de CNM causfe par la vari6t6 gattii ont 6t6 recencfs par Clancy et coll. (17) en 1990 en Californie, Kapend'a et coil. (18) en 1987 au Za'ire, Rozenbaum et coll. (19) en 1990 chez un Br6silen et St Germain et coll. (20) en 1988 chez un Canadien. En Afrique Bogaerts et coll (21) ont d6crit en 1993 2 cas de CNM dus ~, la varift6 gattii au Rwanda. Le taux de 16talit6 de la CNM est tr6s 61ev6 dans notre 6rude : 6 d6c~s sur 7, soit 87,5 %. Cependant il faut signaler que le seul patient chez qui une am61ioration clinique a 6t6 not6e permettant ainsi un ex6at est d6c~d6 h son domicile 2 semaines plus tard, certainement des suites de sa CNM. Le mauvais pronostic de la CNM au cours du SIDA a 6t6 soulign6 pat" plusieurs auteurs notamment Bissangnfn6 (3) en C6te d'Ivoire, Bogaerts (2t) au Rwanda, et Laroche (7) au Burundi. En Afrique, le traitement et le suivi des cryptococcoses associ6es au SIDA posent de difficiles probl~mes : Ia disponibilit6
SUMMARY
des antifongiques syst6miques, l'accessibilit6 financi~re ~l un traitement on6reux, ta tol6rance des antimycosiques chez des patients souvent grabataires et l'observance d'un traitement au long cours. La prise en charge th6rapeutique actuelle de la CNM selon le sch6ma standard associe anaphotfricine B et la 5 fluoro-cytosine en perfusion intraveineuse pendant 6 ~ 8 semaines (22). Cependant, du fair de la mauvaise tol6rance de ces produits et de la fr6quence des rechutes ~ l'arr~t du traitement, de nouveaux antifongiques tels que le fluconazole et l'itraconazole ont 6t6 6valu6s dans des essais th6rapeutiques au cours de la CNM. Dans une 6tude randomis6e AMB + 5 FC versus FCZ ~, Bujumbura, Laroche et coll. (7) ont ddmontr6 l'effet th6rapeutique sup6rieur du bras FCZ. Ce nouvel antifongique triazoI6 apparait donc dans cette sdrie comme un produit r6guli~rement efficace et bien to16t'6 dont l'activit6 est au moins comparable au protocole standard, comme semblent le confirmer les 6tudes en Europe, aux USA et en Australie. Sa facilit6 d'administration, son excellente toldrance et sa meilleure obserwmce en font aujourd'hui le traitement de choix des cryptococcoses. I1 est ainsi impdratif d'approvisionner Ies pharmacies des h6pitaux en antifongiques de base telles que Ie FCZ pour une meilleure prise en charge de la CNM au cours du SIDA en Afrique. CONCLUSION La CNM est une affection opportuniste rare ~ Dakar malgr6 l'av6nement de 1' int'ection ~l VIH. La recherche des souches de cryptocoque dans 1' environnement domestique et pdlidomestique des patients permettrait de mieux 6valuer la frdquence r6elle de l'infection cryptococcique ~l Dakar. Son pronostic est matgr6 tout redoutable chez ces malades fortement immtmod6primds avec une mortalit6 61ev6e. La disponibilit6 et l'accessibilit6 financi6re des nouveaux antifongiques triazoI6s permettront d'am61iorer ie pronostic de cette affection,
CRYPTOCOCCAL MENINGITIS AND HIV INFECTION IN DAKAR
Cryptococcal meningitis cases have increased with the onset of the HIV infection, particulary in Central African countries. According to literature, its incidence would be Iow in West Afi'ica. This retrospective study was canied out by the Fann Hospital Department of Infectious Diseases, in Dakar, from January 1, 1986 to December 31, 1996. During this period, 7 cryptococcal meningitis were recorded for 980 AIDS cases. The mean age was 37 years and heterosexual transmission was the only HIV risk i'actor. Headache, vomiting, and fever were the most fi'equent signs of cryptococcal meningitis in this study. CSF examination with China ink coloration was positive in 6 cases. The latex agglutination test detecting the cryptococcal antigen in blood was positive in the 7 patients with a median rate of 1/5000 (range I/1.000 to t/I0.000). In this study, only the ne@rmans strain was found. The death rate reached 85.7 % (6 deaths out of 7). This infection occurred in the late stage of immunodeficiency, when CD4 count Mt to 50/ram -~. Early diagnosis and availability of intravenous Amphotericin B in Afl'ica could improve the pronostic. Key-words: CryptococcaI meningitis- HIV- Senegal.
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PRIX
M 6 d M a l Infect. 1998 9 28 9 515
Prix Lilly de Formation M6dicale Continue Depuis sa cr6ation en 1990, l'Institut Lilly encourage la Formation M6dicale Continue en proposant chaque ann6e " Les Prix Lilly de F M C d'un montant global de 150 000 francs Ainsi treize prix 9 un de 50 000 francs, deux de 25 000 fi'ancs, dix de 5 000 francs, r6compensent aussi bien les initiatives individuelles que celles des associations de FMC. Pour se porter candidat, il suffit de soumettre un rapport sur 1' action de FMC r6alis6e. Les rapports sont jug6s par un jury indfpendant de I'Institut, constitu6 d'universitaires et de praticiens responsables de formation m6dicale continue. Les dossiers pour 1' ann6e 1998/1999 sont ~ d6poser avant le ler novembre 1998. R e n s e i g n e m e n t s et inscriptions : M a d a m e M.H. Sadorge, institut Lilly, 3 2 7 bureaux de la Colline - F-92213 Saint-Cloud. Tgl. : O1 49 11 34 3 9 - F a x : O1 49 11 33 08 - Email: [email protected]
515
MEd Mal Infect. 7998 ; 28 : 51 I-5
Cryptococcose neuro-m6ningEe au cours de l'infection h VIH fi Dakar* R S . S O W * * , B . M . D I O P * * , Y. D I E N G * * * , N . M . D I A * * , M . S E Y D I * * , T. D I E N G * * * , S. B A D I A N E * * et A . M . C O L L - S E C K * *
RESUME
La cryptococcose neuro-mdningEe (CNM) a pris un regain d'intEr8t depuis l'av&nement de l'infection ~t VIH. Son incidence a augment6 chez les malades au stade de SIDA surtout dans les pays d'Afrique Centrale. Par contre, il semblerait, selon les donnEes de la littErature en Afrique de l'Ouest, que la cryptococcose neuro-mEningEe soit rare. Cette Etude retrospective sur la place de ia CNM chez les patients infectEs pro-le VIH s'est ddroulEe g~ la Clinique des Maladies infectieuses du CHU de Fann de Dakar du let janvier 1986 au 3I dEcembre 1996. Durant cette pEriode d'Etude, 7 cas de CNM ont 6tE recencEs sur un total de 980 cas de SIDA. L'fige moyen de survenue est de 37 ans et le seul factem' de risque VIH est hEtErosexuel. Sur le plan clinique, cEphalEes, vomissements et fib~vre constituent la triade symptomatique la plus 6vocatrice de CNM. L'examen du LCR avec coloration ~ l'encre de Chine est positive dans 6 cas sur les 7, soit 85,7 %. La sdrologie cryptococcique ~t la recherche d'antig6nes solubles dans le sang est positive dans tousles cas (100 %) avec un taux median de 1/5 000 et des extremes allant de I/1 000 ~ 1/I0 000. La variEt6 neoformans est la seule retrouvEe dans cette Etude. Le taux de tEtalitE hospitali~re est 61evE, 6 dEc}s sur 7, survenant ~ un stade a\,anc6 de l'immunodEpression avec des taux de CD4 < 50/ram 3. Le diagnostic prEcoce de la CNM et la disponibilit6 de 1' amphotEricine B e n IV dans les pharmacies des hEpitaux en Afrique permettront d'amd/iorer ]e pronostic de cette affection. Mots-clEs : Cryptococcose neuro-mEningEe - VIH - SEnEgal.
La cryptococcose est une mycose profonde cosmopolite h tropisme neuro-mEningE due h Cryptococcus neoformans. Elle a pris un regain d'intEr~t depuis 1' av~nement de l'infection h VIH. Elle constime ainsi une veritable "ma7adie-signal" de l'immunoddpression et son caract~re opportuniste en fait une affection majeure de la classification du SIDA de Bangui de 1985 (1). Dans les pays en dEveToppement, la cryptococcose neuro-mEningEe (CNM) pose des problEmes de diagnostic et de traitement, d'ofi son pronostic redoutable. II semblerait selon les donnEes de la littErature en Afrique de l'Ouest que la CNM soit rm'e (2, 3). C'est pourquoi ce travail a pour objectifs : a) determiner la place de la cryptococcose neuro-mEning~e au cours de l'infection ~ VIH ~l Dakar; b) dEcrire les aspects cliniques et paracliniques de la cryptococcose neuro-mEningEe; c) proposer des recommandations pour une meilleure prise en charge de l'infection C. neoformans chez les sujets infectEs par le VIH.
MALADES ET METHODE MEthode I1 s'agit d'une Etude retrospective faite ~ pm'tir des dossiers de malades hospitalisEs pour une CNM et une infection h VIH ~. la Clinique des Maladies infectieuses dn CHU de Fann de Dakar, du ler janvier 1986 au 31 dEcembre 7996. Pour chaque dossier rEunissant les crit~res d'inclusion, ont 6t6 recueillies les donnEes 6pidEmiologiques, cliniques, paracliniques et thErapeutiques. Malades Ont gtg inclus dans cette 6tude, tous patients prEsentant les crit~res suivants : - une sErologie r6trovirale positive confirmEe par le Western blot (VIH- 1 et VIH-2), - une cryptococcose neuro-mEningEe (CNM) diagnostiquEe sur la presence de la levure ~, l'examen microscopique du liquide cErEbro-rachidien (LCR) avec coloration ~ Fencre de Chine et/ou une sErologie cryptococcique positive par le test au latex dans le sang et/ou dans le LCR. Toutes les souches isolEes ont 6t6 raises en culture sur milieu de Sabouraud. Le sErotypage de la souche n ' a pas 6rE effectuE.
* Re~u 7e 22.4.97. Acceptation d6finitive le 24.9.97. ** Clinique des Maladies infectieuses lbrahima Diop Mar, CHU de Fann, Dakar, SEnEgal. *** Laboratoire de Pm'asitologie, Clinique des Maladies infectieuses Ibrahima Diop Mar, CHU de Fann, Dakal', S6ndga7. 511
TABLEAU
RESULTATS R6sultats 6 p i d 6 m i o l o g i q u e s Sur une pdriode de l l ans (1986-1996), 7 cas de myptococcose neuro-m6ningde ont dtd recenc6s dans notre 6tude sur un total de 980 cas de SIDA hospitalis4s ~ la Clinique des Maladies infectieuses du CHU de Farm de Dakar. La rdpartition selon 1'annie montre une progression des cas (figure1). On note une prddominance masculine avec un sex-ratio ~gal ~t 6. L'~ige moyen de survenue est de 37 ans avec des extremes de 25 ans et 56 ans. Le facteur de risque du VIH chez tous ces patients est h6t6rosexuel. La majoritd de nos malades appartiennent ~ la profession lib6rale (tableau I). R6sultats cliniques Le ddlai de diagnostic de l'infection cryptococcique est variabie allant de 2 jours gt 3 mois avec une moyenne de 25 jours. Parmi les plaintes, les cdphal~es et les vomissements sont retrouv6s chez tous les patients, la fi~vre 5 lois sur 7. Le syndrome m~ning4 est retrouv6 dans 4 cas/7. II est en g6ndral incomplet et associE .a des troubles de Ia conscience ~. type d'obnubilation et de coma stade II. Les signes d6ficitaires sont retrouv6s darts 3 cas avec une h6mipl6gie totale et proportionnelle (tableau II). Signalons que chez un patient, la cryptococcose 6tait diss6mince avec des iocalisations cutandes et urinaires. D'autres infections opportunistes ~taient associ4es "a la cryptococcose neuro-mdningde notamment 9 - candidose oesophagienne (5 cas/7), - tuberculose pulmonaire (3 cas/7), - dian'Me chronique (2 cas/7), - toxoplasmose c~r~braie (1 cas/7). R & u l t a t s paracliniques Sur Ie plan sdrologique, 6 malades sont infect6s par le VIH-1 et 1 par le VIH-2. Le taux des lymphocytes CD4 disponible chez 5 malades mettait en 6vidence une immunod6pression tr6s avanc6e avec les valeurs suivantes : 50/ram -~(2 patients), 0 l/ram 3 (2 patients) et 04/ram 3 (2 patients). Le LCR est clair dans tous les cas (7 cas/7) et la cytorachie normale. La prot6inorrachie moyenne est de 0,84 g/1 avec des extremes allant de 0,40 5. 3 g/1. La glycorachie n'a pas 6td d os6e. L'examen
i : Caraet6ristiques 6pid6miologiques de la C N M ~ D a k a r
P atie nt
Age
Se xe
Pro fes s ion
A.M.D. A.M.T. Y.D. M.K. M.G. S.D. D.D.
41 25 32 25 42 49 56
M F M M M M M
Commergant Coiffeuse Tailleur Basketteur Commer~:ant Chauffeur Commer~ant
arts ans ans ans ans ans ans
T A B L E A U lI : Caraet6ristiques cliniques de la C N M ~ D a k a r
Signes cliniques CdphaI6es Vomissements Fi~vl'e Crises convulsives Syndrome m~ningd H6mipl6gie Troubles de la conscience
Nombre de cas
Pourcentage
7 7 5 2 4 4 3
100 % 100 % 71,4 % 28,5 % 57,1% 57, l 42,8 %
T A B L E A U IiI : Caract6ristiques p a r a c l i n i q u e s de la cryptococcose neuro-m6ning6e
Patient
Cytologic LCR
Albumine Latex LCR
Latex sang
A.M.D. A.M.T. Y.D. M.K. M.G. S.D. D.D.
6 ~l~ments 1 2 2 1 2 5
3 g/l 0,40 0,40 0,50 0,45 0,60
1/8 000 1/1 000 1/1 000 I/2 000 1/10 000 1/10000 1/2 000
0,55
1/1 000 Non fair 1/100 Non fait Non fait 1/10000 1/20
Encre de Chine + + + + + +
Nombre de cas
iii!!ii!!iiiiiiiiii!iii!iiii!iiiiiii ' jj ii!iiii}i
du LCR avec coloration ~t l'encre de Chine est positive dans 6 cas sur les 7 (85,7 %). Par contre la s6rologie cryptococcique par la recherche d'antig6nes solubles darts le sang est positive dans tousles cas (I00 %) avec un taux mddian de 1/5 000 et des extremes de 1/1 000 ~ 1/I0 000 (tableau Ill).
iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii!ii iiii ii!i
2 i;ii!iii!i i!ii',iiiiiiii ii',i',iii , ,iiii',iiiiiii',iiii :':::
iiiiiiiii::i i
.... 1i
1992
1995
1996
!
Annie
Fig. 1 : R6partition des cas de CNM selon les annfies Dakar
512
Trois mol6cules antifongiques ont 6t4 utilis6es pour le traitement de la cryptococcose neuro-m6ningde dans notre 6tude : fluconazole par voie orale (2 fois), amphot6ricine B en perfusion intraveineuse (2 fbis) et itraconazole par vole orale (I fois). Deux malades n'ont pas b4n6fici6 d'un traitement antimycosique du fait de manque de moyens financiers. Rap-
avec C. neofom~a1~s vari~td neoformans ~ t'6tat saprophyte dans l'environnement et il n'est pas exclu que les malades atteints de cryptococcose et de SIDA puissent eux-m~mes, en expectorant, recontaminer le milieu ambiant (13).
pelons que ces mfdicaments s'octroient sur prescription mddicale car la pharmacie de l'h6pital n'en dispose pas. Au plan 6volutif, le taux de l~talit4 est 41ev6 : 6 ddchs sur les 7. Un seul malade s'est am61ior6 durant son hospitalisation. I1 s'agit de S.D. pr6sentant une cryptococcose dissEmin6e et traitEe avec du fluconazole puis de l'itraconazole.
COMMENTAIRES La pr4valence de la cryptococcose neuro~mdning4e au cours de l'infection ~, VIH ~ Dakar est tr~s faible, 7 cas diagnostiqu6s sur un total de 980 cas de SIDA hospitalis~s 'a la CIinique des Maladies infectieuses du CHU de Fann de Dakar de 1986 ~t 1996. Durant la meme pEriode d'4tude, aucun cas de CNM n'a 6t6 diagnostiqud chez les patients VIH n4gatifs dans ce mSme service. Parmi les inl'ections opportunistes, la CNM occupe la derniere place, loin derri8re les diarrhdes chroniques (85 %), la candidose bucco-oesophagienne (76 %) et la tuberculose (37 %) (4). Sa raret~ :a Dakar a 6galement 6te~ soulign~e par Gu6ye et coll. (5) fl l'H6pital Principal qui ont collig6 5 cas sur 385 patients au stade de SIDA en I0 ans. Ailleurs, en Afrique de l'Ouest, la pr6valence de la CNM est beaucoup plus faible par rapport aux pays d' Afrique Centrale. En effet, en C6te d'Ivoire, Bissangn6nd et coll. (3) ont trouvd une pr6valence de 5,4 %, c'est-~-dire 13 cas de CNM sur 238 malades au stade de SIDA sur une pdriode de 42 tools. Par contre, au Burundi, sa pr6valence est 6levEe avec un taux d'incidence de 22,8 cas par an (6,7). Au Za'fre, 44 cas ont 6t6 diagnostiqu~s en 6 ans (1978-1984) et 66 cas en 19 mois (juin i987 - d6cembre 1988) (8, 9). A Kigali, le taux d'incidence de la cryptococcose neuro-m6ningde au cours du SIDA est de 19 cas par an (6, 7). En Europe, la pr6valence de la CNM auginente chez les patients infect6s par le VIH mais est faible par rapport aux pays africains. En effet, en France selon Dalras-Joly et coll. (10), la CNM survient chez 2 % des patients au stade de SIDA. Aux USA, la prevalence de la CNM varie entre 6 et 10 % (i 1). Pour v~rifier l'hypoth~se de la faible prevalence de la CNM }. Dakar, une 6tude prospective a 4t4 men6e du let novembre 1994 au 31 d6cembre 1996 (soit 36 mois) ~t la Clinique des Maladies infectieuses de Dakar, en proc6dant ~ une recherche systEmatique de l'infection cryptococcique par le test au latex dans le sang chez tous tes malades infectEs par le VIH quel que soit le tableau clinique pr6sent6. Seuls 4 cas ont 6t6 diagnostiquds sur 794 patients, tous incIus dans notre sdrie d'4tude. La raret6 de la CNM ~ Dakar serait-elle en rapport avec une faible pr6sence des souches de cryptocoques au niveau de l'environnement ? Des 6tudes mycologiques utilisant les dfjections de pigeons, de volailles et les 4corces d'eucalyptus permettraient de r6pondre ~t cette question (12). I1 faut souligner que cet environnement pourrait constituer une "source ponctuelle" de contamination et/ou de recontaruination pour les patients VIH s6ropositifs. Ainsi, selon Laroche et coll. (8) le taux 61ev6 de cryptococcoses associ6es au SIDA observ6 5, Bujumbura r4sulte au moins partiellement, de fr4quents contacts des sujets VIH s6ropositifs
Sur Ie plan clinique, cdphal6es, vomissements et fi6vre constituent la triade symptomatique la plus 6vocatfice de CNM dans notre 6rode. Le syndrome m6ning6 complet avec raideur de la nuque est rarement retrouv6. En C6te d'Ivoire (3), la CNM est rdv6Iatrice du SIDA chez la majorit6 des malades qui pr6sentent une mdningo-enc6phalite fdbrile avec une forte altdration de l'6tat g~n6ral. Au Burundi (7), la classique pr6dominance de l'atteinte m6ning6e et m6ningo-encdphalique est retrouvEe dans 87 % des cas (70 cas/80). Une seule forme tumorale est not6e tandis que Ia fr~quence d'une atteinte fruste du syst~me nerveux central ~. type de c~phalEes et troubles du comportement est prdsente dans 8 cas sur 80 soit 10%. Darts notre 6rude, la CNM survient ~ une stade d'immunod6pression majeure (taux des CD4 < 50/rnm 3) en mSme temps que d'autres infections opportunistes comme la diarrhEe chronique, Ia candidose bucco-oesophagienne et Ia tuberculose pulmonaire. Cette constatation a 6t6 faite 6galement par d'autres auteurs en Afrique (3, 7). En France, selon DarrasJoly et coll. (10), le taux moyen des Iymphocytes CD4 au moment du diagnostic de CNM est de 46/ram 3. Dans ce ta-avail, un seul cas de cryptococcose dissdminde a 6t6 not6 : neuro-m6ningEe, urinaire (titre antig~nes au latex dans les urines > l/10 000) et cutanEe. Cette dernihre localisation est rarement d6crite clans la littErature, it s' agit du patient S.D. chez qui C. neofolv~ans a 4t4 retrouv4 dans Ies frottis cutan6s de lesions papulonodulaires exulc6rEes par endroit. Ailleurs, au Burundi, Laroche et coll. (7) ont d6crit d'autres localisations sur un total de 80 cas de CNM : peau (2 eas), foie (1 cas), oeil (1 cas), urinaire (1 cas) et septic6mique avec h6moculture positive (3 cas). A Abidjan aucune forme dissEmin6e n'a 4t4 signalEe. En Afrique, la faiblesse du plateau technique limite les possibilitEs d'investigation g Ia recherche d'autres iocalisations. En effet l'atteinte concomitante d'autres organes est habituelle chez les malades au stade de SIDA (14, 15) d'oh l'intErSt des cultures, de la recherche d'antigbnes dans Ies liquides biologiques et des autopsies. En l'absence de ces mEthodes de diagnostic dans notre pratique quotidienne, il est difficile de prEciser la place r6elle de i'atteinte polyvisc6rale ou dissEmin6e de la cryptococcose (3). Au plan diagnostic 6tiologique, la s6rologie cryptococcique dans te sang par le test d'agglutination au latex a 6t6 positive chez tous nos malades. Par rapport ~ l'examen du LCR avec coloration ~t l'encre de Chine, nous n' avons not6 qu'un cas de discordance avec la recherche d'antig6nes cryptococciques darts le sang. Au Burundi (7), ce test d'agglutination a permis de poser le diagnostic chez 9 malades sur 50 qui avaient auparavant un examen direct ~ l'encre de Chine n6gatif, soit 18 %. A l'heure actuelle, la m6thode s6rologique reste la m6thode de choix pour le cliagnostic de la cryptococcose au cours du SIDA. Etle permet de pr6ciser le stade 6volutif de
513
l'infection cryptococcique, d'appr6cier l'efficacit6 du traitement antifongique (en suivant le titre des antigbnes) et de d6celer d'6ventuelles rfcidives. C'est un test simple, rapide, sensible et liable qu'il convient d'introduire en pratique hospitali~re en Afrique. Dans notre 6tude seule la varidt6 neoformans a 6t6 retrouv6e. Le s6rotypage n'a pas 6t6 fait. Cependant, il est important d' 6tudier la distribution des4 s6rotypes A, B, C, D de C. neoformans chez les malades au stade de SIDA et en fonction des pays. La vari6t6 A est Ia plus fr6quemment retrouv6e en France selon Drouhet et coll. (16). En Afrique, la vari6t6 neoformans s6rotypes A e t D est majoritairement retrouv6e chez les malades VIH s6ropositifs. S'il est admis que la vari6t6 neoformans est pratiquement toujours retrouv6e chez les patients infect6s pal" le VIH, il n'en demeure pas moins que la vari6t6 gattii appartenant aux s6rotypes B et C a 6t6 6galement d6crite dans la litt6rature. En effet depuis 1987, 4 cas de CNM causfe par la vari6t6 gattii ont 6t6 recencfs par Clancy et coll. (17) en 1990 en Californie, Kapend'a et coil. (18) en 1987 au Za'ire, Rozenbaum et coll. (19) en 1990 chez un Br6silen et St Germain et coll. (20) en 1988 chez un Canadien. En Afrique Bogaerts et coll (21) ont d6crit en 1993 2 cas de CNM dus ~, la varift6 gattii au Rwanda. Le taux de 16talit6 de la CNM est tr6s 61ev6 dans notre 6rude : 6 d6c~s sur 7, soit 87,5 %. Cependant il faut signaler que le seul patient chez qui une am61ioration clinique a 6t6 not6e permettant ainsi un ex6at est d6c~d6 h son domicile 2 semaines plus tard, certainement des suites de sa CNM. Le mauvais pronostic de la CNM au cours du SIDA a 6t6 soulign6 pat" plusieurs auteurs notamment Bissangnfn6 (3) en C6te d'Ivoire, Bogaerts (2t) au Rwanda, et Laroche (7) au Burundi. En Afrique, le traitement et le suivi des cryptococcoses associ6es au SIDA posent de difficiles probl~mes : Ia disponibilit6
SUMMARY
des antifongiques syst6miques, l'accessibilit6 financi~re ~l un traitement on6reux, ta tol6rance des antimycosiques chez des patients souvent grabataires et l'observance d'un traitement au long cours. La prise en charge th6rapeutique actuelle de la CNM selon le sch6ma standard associe anaphotfricine B et la 5 fluoro-cytosine en perfusion intraveineuse pendant 6 ~ 8 semaines (22). Cependant, du fair de la mauvaise tol6rance de ces produits et de la fr6quence des rechutes ~ l'arr~t du traitement, de nouveaux antifongiques tels que le fluconazole et l'itraconazole ont 6t6 6valu6s dans des essais th6rapeutiques au cours de la CNM. Dans une 6tude randomis6e AMB + 5 FC versus FCZ ~, Bujumbura, Laroche et coll. (7) ont ddmontr6 l'effet th6rapeutique sup6rieur du bras FCZ. Ce nouvel antifongique triazoI6 apparait donc dans cette sdrie comme un produit r6guli~rement efficace et bien to16t'6 dont l'activit6 est au moins comparable au protocole standard, comme semblent le confirmer les 6tudes en Europe, aux USA et en Australie. Sa facilit6 d'administration, son excellente toldrance et sa meilleure obserwmce en font aujourd'hui le traitement de choix des cryptococcoses. I1 est ainsi impdratif d'approvisionner Ies pharmacies des h6pitaux en antifongiques de base telles que Ie FCZ pour une meilleure prise en charge de la CNM au cours du SIDA en Afrique. CONCLUSION La CNM est une affection opportuniste rare ~ Dakar malgr6 l'av6nement de 1' int'ection ~l VIH. La recherche des souches de cryptocoque dans 1' environnement domestique et pdlidomestique des patients permettrait de mieux 6valuer la frdquence r6elle de l'infection cryptococcique ~l Dakar. Son pronostic est matgr6 tout redoutable chez ces malades fortement immtmod6primds avec une mortalit6 61ev6e. La disponibilit6 et l'accessibilit6 financi6re des nouveaux antifongiques triazoI6s permettront d'am61iorer ie pronostic de cette affection,
CRYPTOCOCCAL MENINGITIS AND HIV INFECTION IN DAKAR
Cryptococcal meningitis cases have increased with the onset of the HIV infection, particulary in Central African countries. According to literature, its incidence would be Iow in West Afi'ica. This retrospective study was canied out by the Fann Hospital Department of Infectious Diseases, in Dakar, from January 1, 1986 to December 31, 1996. During this period, 7 cryptococcal meningitis were recorded for 980 AIDS cases. The mean age was 37 years and heterosexual transmission was the only HIV risk i'actor. Headache, vomiting, and fever were the most fi'equent signs of cryptococcal meningitis in this study. CSF examination with China ink coloration was positive in 6 cases. The latex agglutination test detecting the cryptococcal antigen in blood was positive in the 7 patients with a median rate of 1/5000 (range I/1.000 to t/I0.000). In this study, only the ne@rmans strain was found. The death rate reached 85.7 % (6 deaths out of 7). This infection occurred in the late stage of immunodeficiency, when CD4 count Mt to 50/ram -~. Early diagnosis and availability of intravenous Amphotericin B in Afl'ica could improve the pronostic. Key-words: CryptococcaI meningitis- HIV- Senegal.
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PRIX
M 6 d M a l Infect. 1998 9 28 9 515
Prix Lilly de Formation M6dicale Continue Depuis sa cr6ation en 1990, l'Institut Lilly encourage la Formation M6dicale Continue en proposant chaque ann6e " Les Prix Lilly de F M C d'un montant global de 150 000 francs Ainsi treize prix 9 un de 50 000 francs, deux de 25 000 fi'ancs, dix de 5 000 francs, r6compensent aussi bien les initiatives individuelles que celles des associations de FMC. Pour se porter candidat, il suffit de soumettre un rapport sur 1' action de FMC r6alis6e. Les rapports sont jug6s par un jury indfpendant de I'Institut, constitu6 d'universitaires et de praticiens responsables de formation m6dicale continue. Les dossiers pour 1' ann6e 1998/1999 sont ~ d6poser avant le ler novembre 1998. R e n s e i g n e m e n t s et inscriptions : M a d a m e M.H. Sadorge, institut Lilly, 3 2 7 bureaux de la Colline - F-92213 Saint-Cloud. Tgl. : O1 49 11 34 3 9 - F a x : O1 49 11 33 08 - Email: [email protected]
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