Cytopénies auto-immunes associées au lymphome de Hodgkin : étude rétrospective monocentrique

G Model

ARTICLE IN PRESS

REVMED-5691; No. of Pages 6

La Revue de médecine interne xxx (2019) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com

Article original

Cytopénies auto-immunes associées au lymphome de Hodgkin : étude rétrospective monocentrique Autoimmune hemolytic anemia and immune thrombocytopenia associated with Hodgkin disease: Retrospective monocentric study W. Caré a,∗,b , P. Arnautou a , A. Segot a , F. de Charry a , V. Foissaud c , S. Bugier c , J.-M. Cournac b , J. Konopacki a , J.-V. Malfuson a,d a

Service d’hématologie, hôpital d’instruction des armées Percy, 101, avenue Henri-Barbusse, 92140 Clamart, France Service de médecine interne, hôpital d’instruction des armées Percy, 101, avenue Henri-Barbusse, 92140 Clamart, France c Laboratoire de biologie médicale, hôpital d’instruction des armées Percy, 101, avenue Henri-Barbusse, 92140 Clamart, France d École du Val-de-Grâce, 1, place Alphonse-Laveran, 75005 Paris, France b

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Anémie hémolytique auto-immune Purpura thrombopénique immunologique Syndrome d’Evans Lymphome de Hodgkin

r é s u m é Introduction. – Le lymphome de Hodgkin (LH) est moins fréquent que les lymphomes non hodgkiniens et son association à des cytopénies auto-immunes (CAI) est rare. Méthode. – Nous présentons une série consécutive, rétrospective et monocentrique, pendant une période de 8 ans, des cas de CAI survenus de manière contemporaine au diagnostic ou au cours du suivi d’un LH. Résultats. – Parmi les 84 cas de LH pris en charge pendant la période de l’étude, 4 patients (4,8 %) présentaient des CAI : 4 purpura thrombopéniques immunologiques (PTI) dont 2 syndromes d’Evans. Il s’agissait d’hommes (âge moyen de 24 ans pour les 3 plus jeunes, et un de plus de 60 ans). Les CAI étaient révélatrices du lymphome pour 2 patients, et survenaient après le traitement pour les deux autres (à 5 et 36 mois de la clôture thérapeutique) en l’absence de rechute du LH. Dans tous les cas, ces cytopénies étaient caractérisées par leur résistance aux traitements habituellement utilisés au cours des CAI (corticothérapie systémique, immunoglobulines polyvalentes intraveineuses, rituximab), et par l’efficacité de la chimiothérapie pour les formes diagnostiquées de fac¸on synchrone au LH. Conclusion. – Par rapport aux données de la littérature, on observait des similitudes : prédominance d’hommes, fréquence du PTI plus élevée que celle de l’anémie hémolytique auto-immune, particularités thérapeutiques (résistance aux traitements habituels et efficacité de la chimiothérapie spécifique). Des différences étaient observées : âge plus jeune, histologie de type scléronodulaire (vs cellularité mixte). Des données de plus haut niveau de preuve seraient nécessaires à la rédaction de recommandations. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. © 2019 Societ ´ ´ Tous droits reserv es.

a b s t r a c t Keywords: Autoimmune hemolytic anemia Immune thrombocytopenia Evans syndrome Hodgkin lymphoma

Introduction. – Hodgkin’s lymphoma (HL) is less common than non-Hodgkin lymphoma and is rarely associated with autoimmune cytopenia. Method. – We report a consecutive, monocentric and retrospective series of HL patients diagnosed with concomitant or subsequent autoimmune cytopenia over a period of 8 years. Results. – We report 4 out of 84 HL patients (4.8%) diagnosed with autoimmune cytopenia (4 immune thrombocytopenia including 2 Evans’ syndromes). They were 4 males (average age 24 years for the 3 youngest, and one over 60 years old). Autoimmune cytopenia revealed lymphoma in 2 patients and occurred after HL treatment in the two other patients (5 and 36 months from the end of chemotherapy) without HL relapse. All cytopenias were resistant to conventional treatments (glucocorticoids, intravenous immune globulin, rituximab) and sensitive to chemotherapy when indicated for HL treatment.

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : weniko [email protected] (W. Caré). https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.328 ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ ´ ´ 0248-8663/© 2019 Societ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.

Pour citer cet article : Caré W, et al. Cytopénies auto-immunes associées au lymphome de Hodgkin : étude rétrospective monocentrique. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.328

G Model REVMED-5691; No. of Pages 6

ARTICLE IN PRESS

2

W. Caré et al. / La Revue de médecine interne xxx (2019) xxx–xxx

Conclusion. – In our series, the predominance of males, a higher frequency of immune thrombocytopenia than autoimmune hemolytic anemia, the resistance to usual treatments and the efficacy of specific chemotherapy were consistent with the literature. Unexpectedly, patients were young and with nodular sclerosis morphology (vs. mixed cellularity) in 3 of 4 cases. ´ e´ Nationale Franc¸aise de Medecine ´ Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All © 2019 Societ rights reserved.

1. Introduction Les pathologies auto-immunes, dont les cytopénies, émaillent fréquemment l’évolution des syndromes lymphoprolifératifs, en particulier les lymphomes non hodgkiniens (LNH) de bas grade [1]. L’anémie hémolytique auto-immune est d’ailleurs une manifestation classique de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) [2,3]. Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est la plus fréquente des cytopénies auto-immunes [4]. L’incidence est estimée entre 3 et 4 pour 100 000 habitants/an, avec une légère prédominance féminine et un pic d’incidence après 60 ans [5]. Chez l’adulte, les hémorragies viscérales graves sont rares et souvent précédées d’une atteinte cutanéomuqueuse [6]. Les hémopathies malignes sont la cause la plus fréquente de PTI secondaire [5] mais il s’agit d’une entité peu fréquente et le plus souvent observée en cas de LLC [7]. Bien que l’anémie hémolytique auto-immune (AHAI) soit une entité rare (incidence estimée entre 0,8 et 3 pour 100 000 habitants/an [8]), sa survenue en cas de syndrome lymphoprolifératif est fréquente [9]. Elle est le plus souvent associée à la LLC, mais aussi aux autres LNH de bas grade ou aux lymphome T angioimmunoblastiques [10]. Dans une série de 107 patients ayant présenté une AHAI dans les années 1990, Sallah et al. montraient que 19 d’entre eux (18 %) avaient développé un syndrome lymproprolifératif dans un délai médian de 26,5 mois (allant de 9 à 76 mois) [11]. Il s’agissait majoritairement de LNH et seul un patient présentait un lymphome de Hodgkin (LH). Le LH est une hémopathie lymphoïde B peu fréquente : taux d’incidence de 2,4 pour 100 000 habitants en Europe avec 2 pics (âges moyens de 30 ans et 65 ans) [12] et son association à une cytopénie auto-immune est rare [13]. Le LH est généralement révélé par des adénopathies, le plus souvent de localisation susdiaphragmatique, périphérique (cervicale ou sus-claviculaire) ou médiastinale. Les signes généraux (fièvre supérieure à 38 ◦ C, sueurs nocturnes profuses, amaigrissement) sont plus rarement révélateurs (moins de 20 % des cas) [14]. Le diagnostic positif repose sur la biopsie-exérèse d’une adénopathie permettant son analyse histologique et objectivant la présence de cellules de Reed-Sternberg ou leurs variantes au sein d’un infiltrat inflammatoire polymorphe. La prise en charge thérapeutique repose sur l’association de la chimiothérapie et de la radiothérapie pour les formes localisées et sur la chimiothérapie seule pour les formes disséminées. Le pronostic de cette hémopathie est excellent avec une survie sans progression à 5 ans à plus de 85 % pour les patients de plus mauvais pronostic [15]. L’objectif de notre travail était de décrire une nouvelle série de cas de cytopénies auto-immunes associés à un LH, en conduisant une étude consécutive, rétrospective et monocentrique.

2. Patients et Méthode Nous avons analysé rétrospectivement les données des patients pris en charge dans le service d’hématologie de notre hôpital pendant la période allant du 1er janvier 2010 au 31 décembre 2017. Les cas étaient sélectionnés par extraction des données du

programme de médicalisation des systèmes d’information (PMSI). Les critères de sélection étaient : un diagnostic d’AHAI (D591) et/ou PTI (D693), et un diagnostic de LH principal ou relié (C811, C812, C813, C814 ou C817). Les dossiers médicaux des patients sélectionnés étaient consultés dans leur intégralité. Le diagnostic de LH était retenu si l’analyse histologique d’au moins un ganglion obtenu par exérèse chirurgicale (ou biopsie de taille suffisante) objectivait la présence de cellules de ReedSternberg et que les résultats de l’analyse immuno-histochimique étaient compatibles (expression de CD15, de CD30 et de PAX5, sans expression de CD45) [16] ou si l’analyse histologique d’un autre tissu était compatible en cas d’impossibilité de réaliser une biopsieexérèse chirurgicale. Le diagnostic d’anémie hémolytique était retenu devant une anémie (taux d’hémoglobine < 12 g/dL chez l’homme, 11 g/dL chez la femme), de type hémolytique (taux d’haptoglobine < 0,05 g/dL, élévation du taux de bilirubine libre et de LDH). En l’absence de cause immuno-allergique possible, le caractère auto-immun de cette anémie était retenu devant la mise en évidence d’un anticorps anti-érythrocytaire par un test direct à l’anti-globuline (TDA) [17]. Le diagnostic de PTI était retenu devant l’association d’une thrombopénie (taux de plaquettes < 100 G/L) de découverte récente et d’un syndrome hémorragique (cutanéomuqueux et/ou digestif) après avoir exclu : les fausses thrombopénies par agglutination plaquettaire in vitro de plaquettes, les causes centrales (myélogramme normal objectivant la présence de mégacaryocytes), un hypersplénisme, une coagulation intravasculaire disséminée (étude du TP, du TCA, du fibrinogène et taux de D-dimères), une microangiopathie thrombotique (recherche de schizocytes), un phénomène immuno-allergique (interrogatoire, profil évolutif), une connectivite (examen clinique et recherche de facteurs antinucléaires), et une cause infectieuse (sérologies VIH et VHC systématiques) [18]. Le diagnostic de syndrome d’Evans était retenu devant l’association simultanée ou consécutive d’une AHAI et d’un PTI répondant aux critères décrits précédemment et/ou d’une neutropénie auto-immune [19].

3. Résultats Pendant la période de notre étude, 84 patients présentant un LH avaient été pris en charge (diagnostic initial, traitement et suivi) dans notre service. Parmi eux, 4 (4,8 %) avaient présenté une cytopénie auto-immune (PTI et/ou AHAI) de fac¸on synchrone ou pendant la période de suivi. Il s’agissait de 4 hommes dont le diagnostic de LH, localisé dans 3 cas (scléronodulaire), avait été associé à un PTI, dont 2 avec un syndrome d’Evans. Trois d’entre eux étaient jeunes (âge moyen : 24 ans), le quatrième avait plus de 60 ans. Dans deux cas, les cytopénies auto-immunes (un syndrome d’Evans et un PTI) étaient révélatrices du lymphome, résistantes aux traitements conventionnels mais rapidement améliorées par une chimiothérapie spécifique. Dans les autres cas, les cytopénies (un syndrome d’Evans à 5 mois et un PTI à 36 mois de la clôture thérapeutique) survenaient après le traitement du lymphome, sans rechute, et la résistance aux traitements conventionnels conduisait

Pour citer cet article : Caré W, et al. Cytopénies auto-immunes associées au lymphome de Hodgkin : étude rétrospective monocentrique. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.328

LH

CAI

Suivi

Rechute

Stade et Performans status

Histologie

Séquence thérapeutique

Types et caractéristiques

Délai de survenue par rapport au diagnostic de LH

Séquence thérapeutique

Durée (mois)

LH

CPAI

1

18

II A a localisé intermédiaire PS ECOG 1

Scléronodulaire

ABVD DHAP Double autogreffe de CSH

Synchrone

IgIV (1 g/kg à j1 et j3) Méthylprednisolone IV (1 mg/kg/j d’équivalent prednisone) Rp (Pl à 67 G/L) Chimiothérapie du LH Rc

72

Oui 6 mois Après ABVD

Non

2

26

II A a PS ECOG 1

Scléronodulaire

ABVD Radiothérapie

Syndrome d’Evans Nadir Hb : 5,2 g/dL Nadir Pl : 12 G/L TDA : IgG Score hémorragique maximala : 1 point Syndrome d’Evans Nadir Hb : 5,5 g/dL Nadir Pl : 3 G/L TDA : IgG et complément Score hémorragique maximala : 8 points

Métachrone 5 mois après la fin du traitement du LH, sans rechute

43

Non

Non

3

28

II bulky médiastinal PS ECOG 1

Scléronodulaire

ABVD Radiothérapie

PTI Nadir Pl : 1 G/L Score hémorragique maximala : 12 points

Métachrone 3 ans après la fin du traitement du LH, sans rechute

68

Non

–

4

66

IV B b Atteinte ganglionnaire et osseuse PS ECOG 4

NA

PVAG

PTI Nadir : 1 G/L Score hémorragique maximala : 22 points

Synchrone

AHAI : Méthylprednisolone IV (1 mg/kg/j d’équivalent prednisone) Rp PTI : Méthylprednisolone IV (1 mg/kg/j d’équivalent prednisone) IgIV (1 g/kg à j1 et j3) Romiplostim (jusqu’à 5,8 ␮g/kg/semaine) Rituximab (4 injections de 375 mg/m2 par semaine) Acide tranexamique IV IgIV (1 g/kg à j1 et j3) Vincristine (1 mg/m2 à j1, 8 15 et 22) Dexaméthasone 160 mg IV en 4 jours prednisone per os (0,5 mg/kg/j) Eltrombopag (50 puis 75 mg/j) Splénectomie (réalisée à la 6e semaine) IgIV (1 g/kg à j1 et j3) Méthylprednisolone IV (1 mg/kg/j d’équivalent prednisone) Prednisone per os (1 mg/kg/j) à dose décroissante pendant 3 semaines Rp (Pl à 113 G/L) IgIV (1 g/kg à j1 et j3) Rp (Pl à 55 G/L) Méthylprednisolone IV (2 mg/kg/j d’équivalent prednisone) IgIV (1 g/kg à j1 et j3) Rituximab (4 perfusions à 375 mg/m2 ) à 1 semaine d’intervalle IgIV (1 g/kg à j1 et j3) Romiplostim (500 puis 700 puis 1000 ␮g/semaine) pendant 8 semaines Dapsone pendant 8 semaines (100 mg/j) Eltrombopag (50 mg/j pendant 8 semaines puis 100 mg/j) Rp : Pl > 50 G/L Splénectomie (réalisée au 12e mois) Vinblastine mycophénolate mofétil et Eltrombopag (150 mg/j) Rp : Pl > 50 G/L Dexaméthasone 160 mg IV en 4 jours IgIV (1 g/kg à j1 et j3) Rituximab (4 injections de 375 mg/m2 par semaine) Vincristine 1 mg/m2 (4 cures à 7 jours d’intervalle) Romiplostim (jusqu’à 10 ␮g/kg) Chimiothérapie du LH Rc

23

Oui Avec décès

Non

ABVD : chimiothérapie associant adriamycine, blémomycine, vinblatine et dacarbazine ; AHAI : anémie hémolytique auto-immune ; CGR : concentré de globules rouges ; CAI : cytopénie(s) autoimmune(s) ; CSH : cellules souches hématopoïétiques ; DHAP : chimiothérapie associant dexaméthasone, cytarabine et cisplatine ; Hb : taux d’hémoglogine ; IgIV : immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse ; IV : intraveineux ; j : jour ; LH : lymphome de Hodgkin ; NA : non applicable ; Pl : taux de plaquettes ; PS ECOG : Performans Status Eastern Cooperative Oncology Group ; PTI : purpura thrombopénique immunologique ; PVAG : chimiothérapie associant prednisone, vinblastine, doxorubicine et gemcitabine ; Rc : réponse complète du traitement pour la(les) cytopénie(s) auto-immune(s) ; Rp : réponse partielle du traitement pour la(les) cytopénie(s) auto-immune(s). a D’après [20].

ARTICLE IN PRESS

Âge (années)

G Model

REVMED-5691; No. of Pages 6

Patient

W. Caré et al. / La Revue de médecine interne xxx (2019) xxx–xxx

Pour citer cet article : Caré W, et al. Cytopénies auto-immunes associées au lymphome de Hodgkin : étude rétrospective monocentrique. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.328

Tableau 1 Présentation synthétique des 4 cas (tous de sexe masculin).

3

G Model REVMED-5691; No. of Pages 6

ARTICLE IN PRESS

4

W. Caré et al. / La Revue de médecine interne xxx (2019) xxx–xxx

respectivement à une splénectomie et à un traitement au long cours par analogue du récepteur de la thrombopoïétine. Les observations des 4 patients sont détaillées ci-dessous et résumées dans le Tableau 1.

progressivement arrêtée. Après 37 mois de suivi, le patient était toujours en rémission complète avec un hémogramme normal.

4. Observation no 1

Un homme âgé de 28 ans aux antécédents d’obésité sévère et d’asthme allergique intermittent, présentait un LH scléronodulaire, stade II « bulky » médiastinal, motivant une chimiothérapie par ABVD associée à une radiothérapie. À 3 ans de la fin de traitement, il présentait un PTI (thrombopénie à 1 G/L, score hémorragique à 12 points), sans argument pour une rechute du LH. Le traitement comprenait une cure d’IgIV à 1 g/kg associée à une corticothérapie systémique IV (1 mg/kg d’équivalent prednisone). La bonne réponse au traitement (taux de plaquettes à 113 G/L) permettait un relai per os de la corticothérapie systémique avec décroissance progressive de la posologie. Au 21e jour de cette corticothérapie, alors que la posologie était diminuée à 0,5 mg/kg/j, le patient présentait des bulles hémorragiques intra-buccales (thrombopénie à 4 G/L, score hémorragique à 6 points). Il bénéficiait d’une deuxième cure d’IgIV (1 g/kg). L’efficacité était satisfaisante, permettant d’obtenir un taux de plaquettes à 55 G/L 3 jours plus tard. On envisageait un traitement par rituximab (4 perfusions à 375 mg/m2 à 1 semaine d’intervalle) en ambulatoire et la corticothérapie était suspendue. Avant la 1re injection de rituximab, il présentait un purpura diffus avec bulles hémorragiques intrabuccales révélant une thrombopénie profonde (2 G/L, score hémorragique à 9 points). Il bénéficiait d’une corticothérapie systémique IV (2 mg/kg/j d’équivalent prednisone) et d’une troisième cure d’IgIV. Au cours des 5 mois suivants, en raison d’une thrombopénie sévère itérative, il bénéficiait : d’une cure de rituximab, d’une cure d’IgIV, d’une corticothérapie systémique per os (0,5 mg/kg/j d’équivalent prednisone), d’un traitement par romiplostim (posologie progressivement augmentée jusqu’à 8,3 ␮g/kg) pendant 8 semaines, puis par eltrombopag (50 mg/j pendant 8 semaine puis 100 mg/j) et d’un traitement pas dapsone pendant 8 semaines (100 mg/j). Le traitement par eltrombopag seul (100 mg/j) permettait ensuite le maintien d’un taux de plaquettes supérieur à 50 G/L. Le dépassement de la posologie maximale recommandée (75 mg/j) était justifié devant la gravité du PTI dans un contexte d’obésité sévère (IMC à 36,6 kg/m2 ) pouvant modifier le volume de distribution. Le caractère chronique motivait une splénectomie un an plus tard, puis d’un traitement par vinblastine, puis par mycophénolate mofétil en raison d’un taux de plaquettes insuffisant (< 50 G/L). À 31 mois du diagnostic de PTI, il observait toujours un traitement associant par mycophénolate mofétil et eltrombopag permettant de maintenir un taux de plaquettes au-dessus de 50 G/L.

Un homme âgé de 18 ans, sans antécédent notable, présentait un syndrome d’Evans. Le bilan biologique révélait une anémie (5,2 g/dL) hémolytique avec TDA positif, et une thrombopénie à 22 G/L. Le score hémorragique était à 1 point [20]. Le patient bénéficiait de la transfusion de 4 culots globulaires (CGR) et d’une cure d’immunoglobulines polyvalentes intraveineuses (IgIV) à raison de 1 g/kg. Devant l’absence de réponse biologique (taux de plaquettes stable à 12 G/L), il bénéficiait d’une transfusion de plaquettes (4 unités plaquettaires) associée à une corticothérapie systémique IV (1 mg/kg/j d’équivalent prednisone) permettant une augmentation transitoire du taux de plaquettes (maximum à 67 G/L). Des adénopathies axillaires bilatérales permettaient de révéler un lymphome de Hodgkin de stade II A a, localisé intermédiaire, de type scléronodulaire. Une chimiothérapie de type ABVD (adriamycine, blémomycine, vinblatine et dacarbazine) était débutée. Après la première cure de chimiothérapie (réalisée 3 semaines après l’admission) les paramètres hématologiques se normalisaient. Une rechute du LH était diagnostiquée 6 mois après la fin du traitement et motivait une chimiothérapie par DHAP (dexaméthasone, cytarabine et cisplatine) et une double autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Après 72 mois de suivi, le patient était en rémission complète et n’avait pas présenté de nouvel épisode de cytopénie auto-immune (CAI).

5. Observation no 2 Un homme âgé de 26 ans présentait un LH scléronodulaire de stade II A a. Le traitement comprenait une chimiothérapie par ABVD avant radiothérapie (30 Gray) et permettait une rémission complète. Cinq mois après la fin du traitement, le patient présentait une anémie (7 g/dL) hémolytique auto-immune à auto-anticorps chauds (TDA révélant la présence d’IgG et de complément), sans rechute du LH. Il bénéficiait d’un corticothérapie systémique IV (1 mg/kg d’équivalent prednisone). L’évolution était initialement favorable. Au 18e jour de traitement, il présentait un PTI (plaquettes à 6 G/L) avec un score hémorragique à 3 points. Il bénéficiait d’une cure d’IgIV en sus de la corticothérapie systémique. Le taux d’hémoglobine restait stable (10 ± 0,5 g/dL) mais la thrombopénie restait profonde (< 12 G/L) sans complication hémorragique. Le taux de plaquettes chutait à 3 G/L et le patient développait des bulles hémorragiques intrabuccales (score hémorragique à 8 points). Un traitement par romiplostim (posologie progressive jusqu’à 5,8 ␮g/kg) avec une cure de rituximab (4 injections de 375 mg/m2 par semaine) était instauré. Un mois plus tard, devant la persistance d’une thrombopénie profonde (< 10 G/L) et de bulles hémorragiques intrabuccales, il bénéficiait d’un traitement par acide tranexamique et d’une cure d’IgIV. Devant l’absence d’efficacité, on associait : une chimiothérapie par vincristine (1 mg/m2 à j1, 8 15 et 22), une corticothérapie systémique (160 mg de dexaméthasone répartis sur 4 jours avant corticothérapie systémique par voie orale à 0,5 mg/kg/j d’équivalent prednisone) et eltrombopag per os (50 puis 75 mg/j). Le taux d’hémoglobine restait stable à 10 g/dL, le taux de plaquettes était très fluctuant (compris entre 2 et 28 G/L). S’agissant d’un purpura thrombopénique réfractaire, une splénectomie était réalisée à 6 semaines du diagnostic. À 48 h postopératoire, le taux plaquettes était à 207 G/L. Le traitement par eltrombopag était suspendu et la corticothérapie

6. Observation no 3

7. Observation no 4 Un homme âgé de 66 ans souffrant d’une bronchopneumopathie chronique obstructive post-tabagique, présentait un PTI (taux de plaquettes à 1 G/L) compliqué de signes hémorragiques avec hémorragie digestive (score hémorragique à 22 points). La séquence thérapeutique comprenait successivement : une corticothérapie systémique par dexaméthasone (160 mg IV en 4 jours) associée à une cure d’IgIV (1 g/kg), une cure de rituximab (4 injections de 375,0 mg/m2 à 7 jours d’intervalle), vincristine 1 mg/m2 (4 injections à 7 jours d’intervalle) et romiplostim (jusqu’à 10 ␮g/kg). L’hémorragie digestive nécessitait un soutien transfusionnel important (18 CGR au total). Une hémopathie lymphoïde était évoquée devant une polyadénopathie. Le TEP-scan révélait des adénopathies hypermétaboliques sus et sous-diaphragmatiques, et un hypermétabolisme diffus du squelette axial et de la partie proximale du squelette appendiculaire. L’analyse histologique d’une biopsie ganglionnaire

Pour citer cet article : Caré W, et al. Cytopénies auto-immunes associées au lymphome de Hodgkin : étude rétrospective monocentrique. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.328

G Model REVMED-5691; No. of Pages 6

ARTICLE IN PRESS W. Caré et al. / La Revue de médecine interne xxx (2019) xxx–xxx

scanno-guidée n’était pas contributive. Compte tenu du risque hémorragique d’une exérèse ganglionnaire chirurgicale (taux de plaquettes inférieur à 20 G/L), étaient réalisées une biopsie ostéo-médullaire (BOM) et une ponction-biopsie hépatique par voie transjugulaire devant l’apparition d’une cytolyse hépatique cholestatique. L’histologie hépatique objectivait plusieurs foyers de cellules polymorphes d’allure inflammatoire, ébauchant de petits granulomes sans nécrose, sans cellule tumorale de type Reed-Sternberg. La BOM révélait une infiltration médullaire par une population cellulaire hématopoïétique polymorphe et hétérogène associée à des grandes cellules atypiques CD20−, CD30+, CD15+, Pax5+ en faveur d’un LH. Il s’agissait donc d’un LH de stade IV B b avec atteinte ganglionnaire et osseuse. Le patient bénéficiait d’une polychimiothérapie par PVAG (prednisone, vinblastine, doxorubicine et gemcitabine) à doses adaptées (6 cures). L’évolution clinico-biologique était remarquable, avec normalisation du taux de plaquettes permettant de suspendre le traitement par romiplostim 4 semaines plus tard. À 22 mois du diagnostic initial, l’évolution était marquée par une rechute du LH, sans rechute de CAI, évoluant vers le décès.

8. Discussion Le très faible effectif de CAI associées à un LH (4 cas parmi 84) était attendu s’agissant d’une association rarement décrite. Notre étude ne souffrait pas de biais de sélection (tous les cas pris en charge au sein de notre service ayant été sélectionnés et aucun patient n’ayant été perdu de vue). L’interprétation des résultats était toutefois limitée par le faible effectif, et le caractère rétrospectif et monocentrique de notre étude. La possibilité qu’une CAI puisse révéler un LH est connue et décrite depuis les années 1960 mais les cas rapportés sont rares [13]. Dans une étude comparative rétrospective s’appuyant sur les données suédoises et danoises comprenant 7476 cas de LH (comparés à 18 573 sujets contrôles), Landgren et al. observaient un risque relatif significativement augmenté (0,7 cas/1000 vs 0/1000 dans le groupe témoin) de développer un PTI en cas de LH [21]. En cas de LH, le PTI est plus fréquent (prévalence de 0,79 %) que l’AHAI (prévalence de 0,26 %), alors que l’AHAI est plus fréquente que le PTI en cas de LNH. Nous avons également observé une prévalence plus élevée du PTI (4 PTI dont 2 syndromes d’Evans). Cette prévalence plus élevée du PTI en cas de LH est expliquée par la survenue de PTI après rémission complète, événement rare pour l’AHAI [13]. Pourtant, dans notre série de 4 cas, nous avons observé 1 cas d’AHAI dans le cadre d’un syndrome d’Evans après la rémission complète du LH. Dans notre série de 4 cas, le diagnostic de CAI était synchrone de celui du LH dans 50 % des cas et l’histologie était de type scléronodulaire dans 75 % des cas. Dans une étude rétrospective multicentrique, Dimou et al. observaient la survenue de cytopénies auto-immunes (AHAI et/ou PTI) chez des patients présentant un LH au cours d’une période de 20 ans (de 1990 à 2010) [10]. Parmi les 1029 patients, 2 (0,19 %) présentaient une AHAI et 3 (0,29 %) un PTI au diagnostic. Parmi eux, 4 (1 AHAI et 3 PTI) étaient diagnostiqués à l’occasion du bilan initial de la maladie. Dans un cas d’AHAI, le diagnostic de cytopénie précédait de 8 mois celui de LH [10]. Il s’agissait de patients significativement plus vieux, avec une maladie plus avancée et d’histologie autre que scléronodulaire. Parmi les 1024 autres patients qui ne présentaient pas de cytopénie au moment du diagnostic, 7 (0,7 %) développaient une cytopénie autoimmune (3 PTAI, 3 AHAI et 1 pancytopénie) sans différence de profil par rapport aux autres patients. La durée médiane de survenue de la cytopénie depuis le diagnostic de LH était de 4 ans [10]. Dans notre série, les 2 cas survenaient à 5 mois et 3 ans.

5

Dans une étude systématique des cas publiés de cytopénies auto-immunes associées au LH entre 1951 et 2009, Lechner et al. observaient [13] : 34 cas d’AHAI pratiquement toutes à auto-anticorps chauds (dont 8 précédant le diagnostic et 18 cas contemporains), 48 cas de PTI (dont 5 précédant le diagnostic et 11 contemporains au diagnostic) et parmi eux 6 cas de syndrome d’Evans. L’interprétation était limitée par le fait qu’il s’agissait de rapports de cas ou de séries de petits effectifs. Toutefois, ils observaient également qu’il s’agissait le plus souvent d’hommes, avec un âge plus élevé et avec une fréquence plus élevée de LH à cellularité mixte. Dans notre série, il s’agissait exclusivement d’hommes mais 3 d’entre eux étaient jeunes, et le type scléronodulaire était observé dans 75 % des cas. En dépit d’un faible nombre de données disponibles, la survenue d’une cytopénie auto-immune ne semble pas aggraver le pronostic de l’hémopathie lymphoïde [10]. Toutefois, dans une étude rétrospective italienne portant sur 1278 nouveaux cas de LLC, 5 % des patients développaient un PTI dans un délai médian de 13 mois (délai minimum : 0 ; délai maximum : 81 mois) suivant le diagnostic et leur survie était significativement plus faible (survie à 5 ans de 64 % vs 82 %) [7]. En ce qui concerne le LH, la valeur pronostique de la survenue d’une cytopénie auto-immune n’est pas connue [22]. Dans notre série, un patient dont le diagnostic de syndrome d’Evans était synchrone à celui de LH avait présenté une rechute du LH à 6 mois, sans rechute de la CAI. La physiopathologie expliquant l’association de CAI au LH et la résistance de certaines d’entre elles aux traitements immunomodulateurs reste incertaine [13]. Dans notre expérience de 4 patients, la résistance des cytopénies aux traitements conventionnels semblait au premier plan, avec une efficacité rapide de la chimiothérapie spécifique du LH en cas de diagnostics synchrones de la cytopénie et de l’hémopathie. Dans une série de 3 cas franc¸ais de cytopénies auto-immunes (3 PTI dont 1 syndrome d’Evans) survenant à distance de la clôture thérapeutique d’un LH (délai moyen : 4 ans ; allant de 1 à 9 ans) sans preuve de rechute, la résistance à la corticothérapie était soulignée [23]. Dans l’étude de Dimou et al., les patients présentant un PTI ne répondaient pas de fac¸on satisfaisante aux traitements standards puisque les 3 patients étaient considérés comme réfractaires à la corticothérapie systémique et aux IgIV. Les cas d’AHAI ne recevaient pas de traitement ciblé, la chimiothérapie (ABVD) ayant été considérée comme le traitement de cette cytopénie. Les auteurs en concluaient qu’il convient de ne pas tenter d’obtenir une rémission de la cytopénie au moyen de traitements spécifiques (corticothérapie ou IgIV) puisque la chimiothérapie permet à elle seule une résolution dès le premier cycle sans aggravation de la cytopénie [10]. Lechner et al. observaient aussi que la chimiothérapie est plus efficace que le corticothérapie systémique. Mais ils remarquaient que lorsque le PTI survient après la clôture thérapeutique du LH, la réponse à la corticothérapie est bonne et durable [13], ce que nous n’avons pas observé dans notre série.

9. Conclusion Les données de la littérature ne permettent pas de répondre à certaines questions utiles en pratique clinique. Nous ne connaissons pas l’impact d’une cytopénie auto-immune sur le pronostic du LH, la valeur prédictive du risque de rechute du LH en cas de cytopénie survenant pendant la rémission, le risque de rendre les biopsies ganglionnaires non contributives suite à une corticothérapie systémique chez un patient présentant un PTI secondaire compliqué d’un syndrome hémorragique, ni le risque de complications d’une chimiothérapie spécifique chez un patient à haut risque hémorragique (plaquettes < 10 G/L).

Pour citer cet article : Caré W, et al. Cytopénies auto-immunes associées au lymphome de Hodgkin : étude rétrospective monocentrique. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.328

G Model REVMED-5691; No. of Pages 6

ARTICLE IN PRESS

6

W. Caré et al. / La Revue de médecine interne xxx (2019) xxx–xxx

Les données de notre série de 4 cas de cytopénies auto-immunes (4 PTI dont 2 syndromes d’Evans) associées au LH étaient comparables aux rares données de la littérature concernant le sexe (prédominance d’hommes), la fréquence plus élevée du PTI par rapport à l’AHAI et la survenue synchrone ou dans les mois suivant la rémission du LH. Toutefois, nous avons observé qu’il s’agissait plus souvent d’hommes jeunes avec une histologie de type scléronodulaire, alors que les cas rapportés font mention d’hommes plus âgés que ceux présentant un LH sans CAI et avec une histologie à cellularité mixte. Concernant le traitement, nous avons également observé la résistance aux traitements conventionnels (corticothérapie, IgIV, rituximab) et l’efficacité de la chimiothérapie spécifique pour les formes synchrones au diagnostic du LH. Cette résistance aux traitements conventionnels a également été observée pour les cas de CAI survenant après la rémission complète du LH, alors que les cas rapportés font mention d’une bonne réponse aux traitements conventionnels. Il serait utile de mener une étude de large ampleur afin d’apprécier la fréquence de ces cytopénies et de définir leurs caractéristiques, en particulier leur profil de réponse aux traitements. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Remerciements Aucun. Références [1] Pasquet F, Pavic M, Ninet J, Hot A. Maladies auto-immunes et cancers. Deuxième partie : maladies auto-immunes au cours des cancers et de leur traitement. Rev Med Interne 2014;35:656–63. [2] Visco C, Barcellini W, Maura F, Neri A, Cortelezzi A, Rodeghiero F. Autoimmune cytopenias in chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol 2014;89:1055–62. [3] Grignano E, Mekinian A, Jachiet V, Coppo P, Fain O. Manifestations autoimmunes et inflammatoires des hémopathies lymphoïdes. Rev Med Interne 2017;38:374–82. [4] Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002;346:995–1008. [5] Moulis G, Lapeyre-Mestre M, Adoue D, Sailler L. Épidémiologie et pharmacoépidémiologie du purpura thrombopénique immunologique. Rev Med Interne 2017;38:1–6.

[6] Khellaf M. Prise en charge du purpura thrombopénique immunologique de l’adulte. Rev Med Interne 2010;31:S329–32. [7] Visco C, Ruggeri M, Laura Evangelista M, Stasi R, Zanotti R, Giaretta I, et al. Impact of immune thrombocytopenia on the clinical course of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008;111:1110–6. [8] Zanella A, Barcellini W. Treatment of autoimmune hemolytic anemias. Haematologica 2014;99:1547–54. [9] Genty I, Michel M, Hermine O, Schaeffer A, Godeau B, Rochant H. Caractéristiques des anémies hémolytiques auto-immunes de l’adulte : analyse rétrospective d’une série de 83 patients. Rev Med Interne 2002;23:901–9. [10] Dimou M, Angelopoulou MK, Pangalis GA, Georgiou G, Kalpadakis C, Pappi V, et al. Autoimmune hemolytic anemia and autoimmune thrombocytopenia at diagnosis and during follow-up of Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma 2012;53:1481–7. [11] Sallah S, Wan JY, Hanrahan LR. Future development of lymphoproliferative disorders in patients with autoimmune hemolytic anemia. Clin Cancer Res 2001;7:791–4. [12] Sant M, Allemani C, Tereanu C, De Angelis R, Capocaccia R, Visser O, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood 2010;116:3724–34. [13] Lechner K. Leuk Lymphoma 2010;51:469–74. [14] Ansell SM. Hodgkin lymphoma: 2016 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2016;91:434–42. [15] Eich HT, Diehl V, Görgen H, Pabst T, Markova J, Debus J, et al. Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 2010;28:4199–206. [16] Eichenauer DA, Engert A, Andre M, Federico M, Illidge T, Hutchings M, et al. Hodgkin’s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):iii70–5. [17] Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol 2002;69:258–71. [18] Lambert MP, Gernsheimer TB. Clinical updates in adult immune thrombocytopenia. Blood 2017;129:2829–35. [19] Michel M, Chanet V, Dechartres A, Morin A-S, Piette J-C, Cirasino L, et al. The spectrum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease based on the analysis of 68 cases. Blood 2009;114:3167–72. [20] Khellaf M, Michel M, Schaeffer A, Bierling P, Godeau B. Assessment of a therapeutic strategy for adults with severe autoimmune thrombocytopenic purpura based on a bleeding score rather than platelet count. Haematologica 2005;90:829–32. [21] Landgren O, Engels EA, Pfeiffer RM, Gridley G, Mellemkjaer L, Olsen JH, et al. Autoimmunity and Susceptibility to Hodgkin Lymphoma: A Population-Based Case-Control Study in Scandinavia. J Natl Cancer Inst 2006;98:1321–30. [22] Portielje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC, Brand A. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001;97:2549–54. [23] Comont T, Challan-Belval T, Martin-Blondel G, Ollier S, Adoue D, Beyne-Rauzy O. Cytopénies auto-immunes au décours de maladies de Hogkin en rémission. Rev Med Interne 2011;32:S182–3.

Pour citer cet article : Caré W, et al. Cytopénies auto-immunes associées au lymphome de Hodgkin : étude rétrospective monocentrique. Rev Med Interne (2019), https://doi.org/10.1016/j.revmed.2019.03.328