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Débat autour du blocage optimal du SRA
Néphrologie et Thérapeutique 6 (2010) 1-9
Débat autour du blocage optimal du SRA Dr G. Choukroun CHU d’Amiens, Hôpital Sud - Néphrologie, Médecine Interne, Dialyse, Transplantation et Réanimation Médicale, Avenue René Laënnec-Salouël, 80054 Amiens cedex 1, France ERI-12, INSERM, Université de Picardie, France
Le blocage du système rénine-angiotensine (SRA) est devenu une approche majeure dans le traitement des patients atteints de maladie rénale chronique et dans la protection rénale et cardiovasculaire des patients hypertendus ou diabétiques. Il permet de ralentir la progression de nombreuses néphropathies, de prévenir la survenue de complications cardiovasculaires et de réduire la mortalité cardiovasculaire. Plusieurs agents thérapeutiques peuvent être utilisés pour bloquer le SRA, parmi lesquels les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), et les antagonistes du récepteur de l’angiotensine II (ARAII). Ces produits ont très rapidement montré leur efficacité dans le traitement de l’hypertension artérielle ainsi que leur bonne tolérance. En outre, au-delà du simple effet antihypertenseur, les IEC et les ARAII ont un effet spécifique dose-dépendant sur la baisse de la protéinurie chez les patients qui présentent une micro-albuminurie ou une protéinurie, associé ainsi à un bénéfice supplémentaire en termes de protection cardiaque et rénale [1]. De nombreuses études ont également démontré leur supériorité sur le ralentissement de la dégradation de la fonction rénale, qu’elle soit légère [2], modérée [3] ou sévère [4,5]. Cependant, les doses standard de ces bloqueurs du SRA, ne permettent pas de stopper totalement l’évolution de la néphropathie chez le patient diabétique, chez qui la dégradation de la fonction rénale persiste avec une baisse moyenne du débit de filtration glomérulaire (DFG) de -4 ml/min/an. De même, chez le patient insuffisant cardiaque, elles ne diminuent que partiellement le risque de complications, puisque 25 % des patients doivent être ré-hospitalisés ou décèdent d’un problème secondaire à cette pathologie [6]. C’est pourquoi, afin d’améliorer la morbi-mortalité de ces patients, un blocage optimal du SRA est essentiel.
Cet article discute des différentes stratégies thérapeutiques actuellement disponibles pour atteindre cet objectif selon le profil du patient : utilisation d’« ultra-doses » d’IEC ou d’ARAII, association de 2 types de bloqueurs du SRA (IEC et ARAII) et blocage de la rénine par un inhibiteur spécifique.
Utilisation d’ultra-doses des bloqueurs du système rénine-angiotensine La protection partielle apportée par les bloqueurs du SRA chez les patients diabétiques de type II protéinuriques ou les patients insuffisants rénaux pourrait s’expliquer par le fait que des doses normales d’IEC ou d’ARAII sont souvent insuffisantes pour bloquer la totalité des récepteurs AT1 anormalement exprimés au niveau des reins et des vaisseaux. En effet, en prenant comme modèle le rat néphrectomisé des 5/6e, une étude a montré que la protection rénale apportée par les ARA II était dosedépendante et que des doses plusieurs fois supérieures aux doses habituellement recommandées pouvaient être nécessaires pour fournir une protection rénale maximale [7]. Par rapport à des doses conventionnelles de losartan (50 mg/j) ou à un autre antihypertenseur de type diurétique, seule une dose de losartan 10 fois supérieure a permis d’obtenir une réduction très significative de la protéinurie et une nette amélioration du score histologique incluant la fibrose interstitielle et glomérulaire [7]. C’est pourquoi, l’administration de fortes doses de bloqueurs du SRA a été proposée pour obtenir un blocage optimal du SRA.
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Cette stratégie a été testée chez l’homme en vue d’obtenir, à pression artérielle équivalente, un effet protecteur supplémentaire sur l’organe cible. Parmi les études ayant testé l’utilisation d’ultra-doses d’IEC [8-10], celle de Hou et al. était un essai randomisé mené en aveugle sur 171 patients qui a comparé des doses conventionnelles de bénazépril (10 mg/j) ou de losartan (50 mg/j) à des doses titrées individuellement jusqu’à 4 fois supérieures de bénazépril (10-40 mg/j) ou de losartan (50-200 mg/j) [11]. L’analyse en intention de traiter (ITT) a montré qu’après un suivi médian de 3,7 ans, le risque d’atteindre le critère principal (doublement de la créatinine, insuffisance rénale terminale ou décès) était 2 fois moins élevé avec les ultra-doses de bénazépril (-51 %, p = 0,028) ou de losartan (-53 %, p = 0,02). D’autres études ont analysé l’effet des ultra-doses d’ARAII [12-18], parmi lesquelles celle d’Hollenberg, qui comportait près de 400 patients diabétiques de type 2 albuminuriques [13]. Tous ont été randomisés pour recevoir du valsartan 160 mg/j pendant 4 semaines puis, soit la même dose, soit une posologie augmentée à 320 mg/j ou 640 mg/j durant 30 semaines. Après 4 semaines de traitement, la protéinurie a diminué de façon comparable dans tous les groupes (p < 0,001), mais après 30 semaines, l’albuminurie a très significativement poursuivi sa décroissance dans les groupes « fortes doses » (p < 0,001), alors que la baisse supplémentaire était modeste dans le groupe « dose normale » (p = 0,03). En outre, 2 fois plus de patients ont normalisé leur albuminurie sous valsartan 640 mg versus 160 mg/j (24 % vs 12 %, p < 0,01). Une autre étude a évalué l’effet néphroprotecteur de doses standard de telmisartan (80 mg/j) versus des doses élevées (80 mg, 2 fois/j) chez 78 patients hypertendus non diabétiques, atteints de néphropathie chronique prouvée par biopsie, [12]. Après un suivi moyen de 24,6 ± 2,2 mois, la protéinurie a progressivement et très significativement diminué dans le groupe double dose (p < 0,01), alors qu’elle diminuait dans un premier temps, puis se stabilisait dans le groupe dose standard. De plus, alors que le DFG diminuait avec le temps dans le groupe dose standard, il se stabilisait dans le groupe double dose suggérant ainsi que l’administration de fortes doses d’ARAII permettrait de stopper la dégradation de la fonction rénale. Dans l’étude multicentrique canadienne de Burgess et al. [15], les patients ont été randomisés pour recevoir 16 mg de candesartan (n = 90), 64 mg de candesartan (n = 90) ou 128 mg (n = 89). Deux cent soixante-neuf patients ont été inclus dans cette essai, tous avaient une néphropathie, créatinine plasmatique moyenne 130 µmol/l et protéinurie résiduelle ≥ 1 g/j malgré un traitement de 7 semaines avec des doses standard de candesartan (16 mg) ; 53 % des patients étaient diabétiques de type 2. Après 30 semaines de traitement, la différence de réduction de la protéinurie entre les patients traités par 128 mg de candesartan et ceux traités par 16 mg était hautement significative [-33,05 % IC95 % : -45,717,4), p < 0,0001]. En termes de tolérance, cette réduction de la protéinurie était accompagnée d’une baisse modérée non dose-dépendante du DFG estimé de 7 % et d’une augmentation de la kaliémie de 0,2 mmol/l, également non dose-dépendante. L’ensemble de ces études montre donc que l’administration d’ultra-doses d’ARA2 ou IEC apporte un bénéfice
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très significatif en termes de réduction de la protéinurie mais celle-ci ne constitue qu’un critère intermédiaire dans l’analyse de l’évolution de la maladie rénale. Le bénéfice de cette stratégie thérapeutique sur la fonction rénale est difficile à établir car il n’existe actuellement pas d’étude d’envergure suffisante s’intéressant spécifiquement à cette population. Concernant les risques, les bloqueurs du SRA élèvent la kaliémie de façon modérée et peu dose-dépendante, et réduisent le DFG d’environ 5 ml/min/1,73 m2 en moyenne, de façon hémodynamique et réversible. L’utilisation d’ARAII semblent préférables, car leur tolérance est supérieure, ils semblent également moins souvent responsables d’hyperkaliémie. Toutefois, avant de conclure à la supériorité de l’utilisation des ultra-doses de bloqueurs du SRA en termes de néphroprotection, il est nécessaire de les comparer à d’autres stratégies thérapeutiques (régime hyposodé avec ou sans thiazidiques, addition d’un inhibiteur calcique, ou autres bloqueurs du SRA tels que les inhibiteurs direct de la rénine). Quoi qu’il en soit, dans le cadre de l’utilisation de cette option thérapeutique, il est impératif de bien surveiller la fonction rénale et la kaliémie de ces patients et d’être vigilant sur les situations à risque d’accutisation de l’insuffisance rénale chronique, notamment en cas de déshydratation ou si la prescription d’AINS est envisagée.
Le blocage combiné par l’association IEC/ ARAII Une autre raison pour laquelle les IEC ou les ARAII seuls sont incapables de bloquer totalement le SRA est que la synthèse d’angiotensine II ne dépend pas simplement de la conversion de l’angiotensine I par l’enzyme de conversion. Il existe en effet de nombreuses voies de formation indépendantes de l’enzyme de conversion, directement à partir de l’angiotensinogène ou à partir de l’angiotensine I, grâce à d’autres enzymes comme la chymase, cathepsine G, tonines ou kallikréine tissulaire [19-21]. De plus, outre les angiotensines I et II, le SRA peut produire d’autres peptides biologiquement actifs, notamment par le biais d’endopeptidases ou de l’enzyme de conversion de type 2. Ainsi, les IEC seuls ne peuvent bloquer totalement la synthèse d’angiotensine (Fig. 1a). De même, donnés seuls, les ARAII bloquent les récepteurs AT1, ce qui provoque l’augmentation de la synthèse d’angiotensine II responsable ensuite de l’activation des récepteurs AT2 (Fig. 1b). C’est pourquoi, une autre façon d’optimiser le blocage du SRA est d’associer, par un double blocage, IEC et ARAII. Chez des sujets sains légèrement déplétés en sel, l’association IEC - ARAII à demi-dose entraîne l’augmentation des taux circulants de rénine active et induit un effet additionnel sur la baisse de pression artérielle démontrant ainsi l’effet additif de ces 2 molécules par rapport à une monothérapie de chaque classe [22]. Cette option thérapeutique a été testée chez les patients insuffisants cardiaques ou à haut risque cardiovasculaires avec comme objectif de prévenir la survenue d’événements cardiovasculaires et de réduire la mortalité et chez les patients insuffisants rénaux dans l’espoir de ralentir la progression de la néphropathie.
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Angiotensinogène a) Rénine Ang I IEC ECA
Voies Non-ECA
PEs
Angiotensine (1-7)
Angiotensine II ECA2
R-AT1
R-AT2
R-Mas
Angiotensinogène
b)
Rénine Ang I ECA
Voies Non-ECA
PEs
Angiotensine II
Angiotensine (1-7) ECA2
ARAII R-AT2
Figure 1
R-Mas
Voies de blocage du SRA par les IEC (a) et les ARAII (b). ECA : Enzyme de conversion ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; Ang I : angiotensine I ; R-AT1 : récepteur AT1 ; R-AT2 : récepteur AT2 R-Mas : récepteur Mas ; ARAII : Bloqueurs du récepteur de l’angiotensine II.
Double blocage chez les patients insuffisants cardiaques ou à haut risque cardiovasculaire L’étude ValHeft a évalué en association au traitement conventionnel, l’effet du valsartan versus placebo sur la morbi-mortalité de patients insuffisants cardiaques. Quatre-vingt-douze pour cent des patients recevaient un IEC et 35 % un bêtabloquant en plus du traitement de l’essai [23]. ValHeft a montré une baisse du risque de morbi-mortalité de 13 % dans le groupe valsartan, essentiellement due à une diminution très significative de 27 % du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans le groupe valsartan (RR 0,725, IC 95 % : 0,630-0,833 ; p = 0,00001). L’étude CHARM-Added [24], menée chez des patients insuffisants cardiaques avec dysfonction ventriculaire gauche, a également démontré que l’association candesartan
a un traitement par IEC permettait de réduire le risque de mort subite d’environ 15 % et de décès cardiovasculaire de 22 % par rapport à un traitement optimisé classique de l’insuffisance cardiaque (IEC ± β-bloquant). Toujours dans une population d’insuffisants cardiaques présentant une dysfonction ventriculaire gauche sévère (FE < 35 %), l’étude RALES [25] a cette fois, évalué la combinaison d’un traitement par IEC avec un anti-aldostérone, la spironolactone, versus un traitement par IEC poursuivi en monothérapie. Après 2 ans de suivi, une réduction de 30 % de la mortalité par insuffisance cardiaque et mort subite a été observée chez les patients sous spironolactone [RR = 0,70 (IC 95 % : 0,59-0,82), p < 0,001]. Cependant, le risque de survenue d’une hyperkaliémie sévère, parfois mortelle, a été rapporté chez 2 % des patients traités par la combinaison.
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Finalement, l’intérêt en termes de protection cardiovasculaire du double blocage a été évalué chez plus de 25 000 patients à très haut risque cardiovasculaire dans l’étude ONTARGET [26]. Les patients inclus, âgés de plus de 55 ans, avec pour une majorité d’entre eux des antécédents de maladie coronarienne, vasculaire périphérique, ou cérébrovasculaire (85 %), avaient une pression artérielle < 160/100 mmHg (69 % étaient traités pour une HTA) et ne présentaient pas de sténose significative de l’artère rénale. Ils ont été randomisés pour recevoir un ARAII (telmisartan), un IEC (ramipril) ou les 2 produits. Après 5 ans de suivi, le risque de survenue d’un décès d’origine cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde, d’un accident cérébral vasculaire ou d’une hospitalisation pour insuffisance cardiaque était similaire dans les 3 groupes. Chez les patients ayant une insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min), les résultats sur le décès et la protection cardiovasculaire étaient également similaires [32]. Ainsi, chez les patients à haut risque cardiovasculaire, le double blocage du SRA par l’association IEC/ARAII ne semble pas réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire. En revanche, chez certains patients insuffisants cardiaques, il permet d’améliorer le pronostic, que ce soit par le biais d’une association IEC – ARAII ou IEC – anti-aldostérone. Le triple blocage IEC-ARAII-anti-aldostérone est fortement déconseillé.
Double blocage chez les patients insuffisants rénaux Effet sur la protéinurie La protéinurie est un critère intermédiaire important pour le contrôle de l’insuffisance rénale car elle est associée à une progression plus ou moins rapide de la néphropathie. C’est ce qu’a montré l’étude MDRD [27], qui a inclus des patients dont le DFG mesuré était entre 25 et 55 ml/min d’une part, et entre 13 et 25 ml/min d’autre part. Les patients ont été répartis en 4 groupes selon leur niveau de protéinurie (0-0,25 ; 0,25-1 ; 1-3 et ≥ 3 g/l). Chez les patients présentant une protéinurie ≥ 3 g/24 h, la perte de fonction rénale était plus élevée, notamment si la pression artérielle est augmentée. Ces résultats ont été confirmés par la méta-analyse de Jafar, qui a montré que chez les patients insuffisants rénaux chroniques non diabétiques, le risque de progression vers l’insuffisance rénale terminale était plus élevé en cas de protéinurie > 1 g/24 h et alors qu’il reste modeste chez les patients ayant une protéinurie inférieure à ce seuil [28]. L’effet de l’association ARAII-IEC sur la pression artérielle et la protéinurie a été évalué dans l’étude CALM chez des patients diabétiques hypertendus micro-albuminuriques [29]. Après 12 semaines de traitement par candésartan ou lisinopril seul, les patients ont été randomisés pour recevoir la combinaison des 2 ou pour poursuivre la monothérapie. Après 12 autres semaines de traitement, la réduction du rapport albumine/créatinine urinaire est supérieure avec l’association (50 %, IC95 % : 36-61 %, p < 0,001) qu’avec le candesartan (24 %, IC95 % : 0 43 %, p = 0,05) ou le lisinopril (39 %, IC95 % : 20-54 %, p < 0,001) et la baisse de pression artérielle systolique et diastolique était également supérieure. Ces effets ont également été observés dans l’étude COOPERATE qui comportait 250 patients japonais
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non diabétiques atteints de maladie rénale et où la combinaison trandolapril-losartan a permis d’obtenir une réduction de la protéinurie supérieure aux 2 molécules utilisées en monothérapie [30]. Au contraire, dans l’étude ONTARGET, les patients avaient un risque cardiovasculaire élevé mais très peu avaient une néphropathie. La prévalence de la micro-albuminurie (13,1 %) ou de la protéinurie (4 %) étant très faibles [31]. Les auteurs ont néanmoins montré que l’association telmisartan/ramipril avait un effet supérieur à la monothérapie de chaque médicament sur la protéinurie, même chez des patients faiblement protéinuriques [32]. L’intérêt du double blocage du SRA par les IEC et les ARAII sur la baisse de la protéinurie est donc réel et il a été confirmé dans la méta-analyse récemment publiée par Kunz et al. [33].
Effet sur la fonction rénale Dans cette dernière méta-analyse [33], aucun bénéfice du double blocage du SRA sur la fonction rénale n’a été observé. Il faut cependant préciser que très peu d’études ont évalué ce critère. L’une d’entre elles, l’étude japonaise COOPERATE [30], a montré que sous l’association losartan - trandolaptril, la proportion de patients doublant leur taux de créatinine et/ou atteignant l’insuffisance rénale terminale était significativement inférieure à celle observée sous monothérapie (p = 0,018). Cependant, Kunz et al., les auteurs de la métaanalyse évoquée plus haut, en ré-analysant les données de cette étude, ont remis en cause sa crédibilité compte tenu de la répartition trop parfaite de certaines caractéristiques et des incohérences retrouvées dans la stratification sur le DFG, la protéinurie et la réponse au trandolaptril [34]. L’étude ONTARGET [32] s’est également intéressée aux critères « durs » de progression de la maladie rénale (doublement de la créatinémie, début de la dialyse). Les résultats de cette étude d’envergure semblent, en première lecture, montrer que l’association ARAII - IEC, entraîne un risque légèrement plus élevé de progression vers l’insuffisance rénale terminale et le doublement de la créatinine (p = 0,038). L’analyse en détail des données indique que l’excès l’augmentation du nombre d’insuffisances rénales terminales observé sous l’association ramipril/telmisartan n’est pas liée à la progression de l’insuffisance rénale chronique, mais à plusieurs cas d’insuffisance rénale aiguë (n = 28 sous IEC-ARAII versus 20 sous telmisartan et 13 sous ramipril, p = 0,02). De plus, l’analyse cinétique du DFG estimé montre une dégradation de la fonction rénale dans les 3 bras thérapeutiques lors des premières semaines de traitement ; et, au-delà de la 6e semaine, la baisse du DFG (à priori hémodynamique et réversible), se stabilise et aucun effet délétère sur le rein à long terme n’a été rapporté. Le double blocage ne semble donc pas indiqué chez patients à haut risque cardiovasculaire. En revanche, il peut être bénéfique chez les patients présentant une néphropathie glomérulaire protéinurique. L’intérêt des néphrologues français pour l’application de cette stratégie thérapeutique dans la prise en charge des patients diabétiques de type 2 protéinuriques devrait bientôt être déterminé grâce à l’étude ALICE-PROTECT (Analyse Longitudinale Informatisée de Cohorte Évaluant la PROtéinurie, la Tension et les Événements Cardiovasculaires
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et rénaux chez les diabétiques de Type 2). Cette étude longitudinale française va inclure 1200 patients diabétiques de type 2 présentant une néphropathie diabétique avec une protéinurie clinique (> 0,5 g/j, un ratio protéinurie/créatininurie > 50 mg/mmol ou albuminurie/créatininurie > 30 mg/ mmol) et éventuellement une insuffisance rénale pouvant aller jusqu’au stade 4 (DFGe > 15 ml/min/1,73m2). L’objectif de cette étude sera de mesurer la prévalence des patients ayant une pression artérielle < 130/80 mmHg et une protéinurie < 0,5 g/j après un suivi néphrologique de 2 ans. Les objectifs secondaires consisteront à décrire les caractéristiques démographiques, cliniques, biologiques et thérapeutiques des patients, ainsi que l’incidence des complications cardiovasculaires et rénales (doublement de la créatininémie, dialyse, greffe). Les marqueurs biologiques relevés seront essentiellement la créatininémie, la protéinurie, la pression artérielle et l’HbA1c. Les données recueillies sur la prise en charge du diabète seront en particulier les types de traitement antidiabétique et antihypertenseur prescrits et les autres médicaments à visée cardiovasculaires comme les anti-agrégants plaquettaires ou les statines. Une question sera réservée au blocage du SRA avec le choix de la stratégie adoptée : monothérapie standard selon l’AMM, monothérapie à forte dose ou bithérapie et laquelle (ARAII + IEC, ARAII + IDR ou IEC + IDR) (IDR : inhibiteur direct de la rénine). Les données seront collectées à l’aide d’un questionnaire rempli par le néphrologue lors des visites d’inclusion et de suivi à 12 et 24 mois. Plus de 10 ans après l’étude anglaise UKPDS, cette première étude française devrait permettre de juger de l’évolution des pratiques des néphrologues en termes de prise en charge des patients atteints de néphropathie diabétique et de déterminer si le taux de patients ayant atteint les objectifs fixés par les recommandations correspond à une pratique thérapeutique agressive des néphrologues et/ou s’il est lié à un traitement particulier. Sur cette base, elle devrait également permettre de faire évoluer les recommandations de prise en charge de la néphropathie diabétique et de renforcer la communication sur les messagesclés qui n’auront pas été suffisamment intégrés. En conclusion, chez le patient hypertendu en déplétion sodée modérée, l’association IEC-ARAII permet un meilleur blocage du SRA que les monothérapies, une baisse plus importante de la pression artérielle. Cette association semble en outre plus efficace que le doublement de la dose d’IEC. Chez le patient protéinurique en déplétion sodée modérée, l’association IEC-ARAII entraine une baisse plus importante de la pression artérielle et une meilleure réduction de la protéinurie que les IEC ou ARAII donnés en monothérapie. Néanmoins, chez le patient protéinurique avec ou sans insuffisance rénale chronique, la meilleure stratégie de blocage du SRA, IEC ou ARAII à forte dose, association IEC+ ARAII ou blocage direct de la rénine reste à définir. L’étude ALICEPROTECT pourra éventuellement apporter un premier élément de réponse.
Place des inhibiteurs de la rénine Une autre façon pertinente de bloquer le SRA consiste à inhiber directement la rénine. Ce point d’activation « initial »
est une étape limitante et régulée de l’activation du SRA. L’échappement de l’aldostérone observé sous IEC ou ARA-2 pourrait être dû en partie à un échappement de la rénine. En effet, le blocage du SRA par les IEC ou les ARAII libère une boucle de rétrocontrôle qui induit l’augmentation de la concentration de rénine plasmatique. Celle-ci est suivie par une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP) qui permet la production d’angiotensine I à partir de l’angiotensinogène (Fig. 2). En revanche, en présence d’un IR (inhibiteur de la rénine) la boucle de rétrocontrôle déclenchée par la baisse d’angiotensine II fait également augmenter la concentration de la rénine plasmatique, mais celle-ci, bloquée par l’IDR, n’est pas active et l’ARP mesurée est diminuée (Fig. 2). L’association d’un IR avec un antihypertenseur (IEC, ARAII ou diurétique) permet alors une diminution hautement significative de l’ARP versus l’IEC, l’ARAII ou le diurétique en monothérapie [35]. Or, une étude réalisée chez des patients hypertendus répartis selon leur taux d’ARP élevé (≥ 4,5 ng/ml/h) normal (0,75-4,49 ng/ml/h) ou faible (< 0,75 ng/ml/h) a montré que le taux d’ARP était associé positivement à l’incidence de maladies cardiovasculaires, infarctus du myocarde et de la mortalité [36], mettant en évidence l’effet délétère d’une augmentation de l’ARP sur le risque cardiovasculaire. Cette observation suggère que l’inhibition de l’ARP par le blocage de la rénine pourrait réduire le risque cardiovasculaire.
Mode d’action de la rénine La rénine est une endopeptidase dont le site actif est situé entre 2 lobes homologues qui forment un réceptacle pour l’angiotensinogène [37]. L’angiotensinogène se fixe spécifiquement au site actif par ses acides aminés 6 à 8 (His-ProPhe), et la rénine clive la molécule entre les acides aminés 10 et 11 (Leu-Val) pour libérer l’angiotensine 1 qui est ensuite clivée en angiotensine II par l’enzyme de conversion [37]. La prorénine est le précurseur inactif de la rénine, synthétisé dans appareil juxtaglomérulaire et libéré dans la circulation sanguine [38]. La rénine est activée par clivage protéolytique du pro segment situé à l’extrémité N-terminale de la prorénine libérant ainsi l’accès de l’angiotensinogène au site actif [39]. L’activation peut également s’effectuer par un mécanisme non protéolytique qui intervient uniquement lorsque la prorénine se fixe sur son récepteur (PRR) [38, 40]. La fixation de la prorénine au PRR déplace le pro segment, permettant alors au site actif d’accueillir l’angiotensinogène. Des études récentes suggèrent que cette voie d’activation indépendante de l’angiotensinogène pourrait être responsable d’effets cellulaires délétères, avec notamment l’activation des MAP kinases et la production de TGFß qui induit une hypertrophie cellulaire et de la fibrose [40]. La rénine est présente dans de nombreux tissus où son activation a également des effets néfastes (Fig. 3). En réponse à différents stimuli (baisse de la pression artérielle ou de la concentration de chlore urinaire, stimulation des nerfs sympathiques rénaux), la rénine, stockée dans les granules des cellules juxtaglomérulaires rénales, est libérée par dégranulation dans la lumière vasculaire pour activer le SRA.
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200 150
Rénine active
100
Activité Rénine Plasmatique
50 0 -50 -100 HCTZ Figure 2
IEC
ARAII
IDR
Effet des antihypertenseurs sur l’activité de la rénine. HCZT : Hydrochlorothiazide ; IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion ; ARAII : bloqueurs du récepteur de l’angiotensine II : IDR : Inhibiteur de la rénine. Variation moyenne par rapport à l’état basal après 8 semaines de traitement (%). D’après [35].
Inhibition de la rénine L’Aliskiren, premier représentant d’une nouvelle classe thérapeutique agissant sur le SRA est une nouvelle molécule inhibitrice qui se loge à la place de l’angiotensinogène sur le site actif de la rénine [39]. Très spécifique de la rénine humaine, cet inhibiteur direct de la rénine a nécessité pour son développement la mise au point d’un modèle murin double transgénique exprimant à la fois les gènes de la rénine et de l’angiotensinogène humains [41]. Son affinité pour la rénine est 5 à 10 000 fois plus élevée que pour les autres aspartyl protéases comme la cathepsine D (CI50 : 0,7 vs 5 000 nM), ce qui rend peu probable une interaction avec d’autres enzymes [42]. L’aliskiren, en se fixant directement le site actif de la rénine, est capable d’inhiber la rénine sous toutes ses formes, qu’elle soit activée par clivage ou par fixation de la prorénine à son récepteur ou qu’elle soit intracellulaire, stockée dans les granules.
Effets de l’inhibition de la rénine Effet antihypertenseur La principale conséquence de l’inhibition directe de la rénine par l’aliskiren est un effet antihypertenseur. En monothérapie, l’aliskiren a démontré une efficacité supérieure par rapport à l’hydrochlorothiazide et au ramipril pour diminuer la pression artérielle systolique et diastolique [43, 44]. Comparativement au ramipril, 2 études ont montré que l’aliskiren avait un effet antihypertenseur supérieur chez des patients hypertendus, diabétiques [45] ou non [43] mais
également chez le sujet âgé (Étude Ageless et al.[46]). De plus, plusieurs études ont montré qu’en association avec les autres classes d’antihypertenseurs (diurétiques, IEC ou ARAII, ICA) l’aliskiren entraîne effet additif sur la baisse de la pression artérielle [45, 47-51]. Enfin, une étude originale met en avant un bénéfice potentiellement intéressant de l’aliskiren, comparativement aux autres hypertenseurs, lié à sa demi-vie très prolongée : en cas « d’oublis de dose » protocolés, la remontée de la pression artérielle 48h après l’arrêt du traitement était très significativement moindre chez les patients traités par aliskiren 300 mg (∆PAS : 1,0 ; ∆PAD : 0,7 mmHg) versus irbesartan 300 mg (∆PAS : 3,6 ; ∆PAD : 2,2 mmHg, p < 0,005) ou ramipril 10 mg (∆PAS : 4,0 ; ∆PAD : 2,6 mmHg, p < 0,0001) [52]. Ce résultat peut avoir un impact bénéfique important dans la prise en charge de la maladie hypertensive, quand on se souvient que de nombreuses études montrent que l’observance thérapeutique dans les maladies chroniques, et en particulier dans l’HTA reste médiocre. L’aliskiren est commercialisé en France et indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle1 essentielle. Dans le cadre de son développement, les effets d’aliskiren ont été étudiés entre autres sur la protéinurie et l’insuffisance cardiaque. Ces résultats, sur différents biomarqueurs, ne rentrent pas dans le cadre de son AMM mais font actuellement l’objet d’études plus approfondies, à grande échelle.
Effet sur la protéinurie Outre son effet antihypertenseur, l’aliskiren pourrait exercer un effet néphroprotecteur en diminuant la protéinurie. Dans un modèle d’hypertension sévère associée à une dégradation de la fonction rénale chez des rats double transgéniques, il
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Débat autour du blocage optimal du SRA
Oeil ↑ diabète
Cerveau Hypophyse
Aorte ↑ athérosclérose
Tissu adipeux ↑ obésité, HTA
Coeur ↑ diabète, post-
IDM, défaillance ventriculaire
Glandes surrénales
Pancréas ↑ néphropathie diabétique
Rein ↑ diabète, GEM
Système reproducteur Vascularisation ↑ athérosclérose
Figure 3
Activation des systèmes rénine tissulaires locaux et pathologies associées.
a été montré que l’aliskiren prévenait l’albuminurie et inhibait l’inflammation rénale de façon similaire au valsartan [53]. Chez l’homme, cet effet bénéfique a d’abord été montré dans une étude pilote menée chez 15 patients diabétiques de type 2, où l’aliskiren 300 mg a provoqué une diminution du rapport créatinine/albumine urinaire de 44 % après 4 semaines de traitement [54]. Ce résultat a été confirmé par la suite dans l’étude AVOID [55] menée chez 599 patients diabétiques de type 2 hypertendus, atteints de néphropathie mais sans dysfonction rénale majeure. Les patients inclus, traités par losartan 100 mg et un traitement antihypertenseur optimisé depuis 12 à 14 semaines, ont été randomisés pour recevoir un placebo ou de l’aliskiren 150 mg, puis 300 mg pendant 2 périodes successives de 12 semaines. Après 24 semaines, la pression artérielle était similaire dans les 2 bras, les patients recevant déjà un traitement antihypertenseur contrôlé. En revanche, une réduction supplémentaire de 20 % du ratio créatinine/albumine urinaire était observée dans le bras aliskiren + losartan versus losartan seul sans perte de DFGe significativement différente entre les 2 groupes.
Effet dans l’insuffisance cardiaque L’efficacité et la tolérance de l’aliskiren dans le traitement de l’insuffisance cardiaque ont été évaluées dans l’étude ALOFT [56] qui a été menée chez 302 patients atteints
d’insuffisance cardiaque stable, hypertendus et présentant un taux de peptide natri-urétique de type B (BNP) < 10 pg/ml. Les patients sous traitement conventionnel de l’insuffisance cardiaque (ß-bloquant et IEC ou ARAII) ont été randomisés en 2 groupes pour recevoir un placebo ou aliskiren 150 mg. Après 12 semaines de traitement, le taux de BNP était significativement moindre dans le groupe aliskiren versus placebo (-61 vs -12,2 pg/ml, p < 0,05), tandis que son précurseur, le NT-proBNP, diminuait dans le groupe aliskiren et augmentait dans le groupe placebo (-243,6 vs 761,7 pg/ml, p < 0,05). Quant à l’activité rénine plasmatique, elle était significativement diminuée dans le bras aliskiren par rapport au placebo (-5,71 vs -0,97 ng/ml/h, p < 0,0001), de même que l’aldostérone urinaire (-9,2 vs -7,0 nmol/j) indiquant que le traitement par aliskiren permet de diminuer l’échappement de l’aldostérone observé avec les ARAII ou les IEC. En conclusion, l’aliskiren, premier inhibiteur direct de la rénine a démontré une efficacité anti-hypertensive équivalente voire supérieure aux autres antihyperten1 seurs et semble apporter des avantages supplémentaires en termes de rémanence et de réduction de la protéinurie chez les patients diabétiques hypertendus protéinuriques. Néanmoins, ces résultats ayant été obtenus avec des critères intermédiaires (protéinurie, BNP, pression artérielle), plusieurs études sont en cours dans le cadre du programme ASPIRE HIGHER pour démontrer l’efficacité de l’aliskiren sur la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire et
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rénale. Au sein de ce programme, l’étude ALTITUDE, qui doit inclure 8600 patients diabétiques de type 2 atteints de néphropathie, compare aliskiren et placebo en association au traitement conventionnel sur un critère combiné cardiovasculaire et rénal.
G. Choukroun
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Conflits d’intérêts Essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (Roche, Genzyme, Novartis, Amgen) ; Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Roche, Genzyme, Affymatrix, Amgen) ; Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Roche, Genzyme, Shire, Takeda, Novartis, Amgen).
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Débat autour du blocage optimal du SRA Dr G. Choukroun CHU d’Amiens, Hôpital Sud - Néphrologie, Médecine Interne, Dialyse, Transplantation et Réanimation Médicale, Avenue René Laënnec-Salouël, 80054 Amiens cedex 1, France ERI-12, INSERM, Université de Picardie, France
Le blocage du système rénine-angiotensine (SRA) est devenu une approche majeure dans le traitement des patients atteints de maladie rénale chronique et dans la protection rénale et cardiovasculaire des patients hypertendus ou diabétiques. Il permet de ralentir la progression de nombreuses néphropathies, de prévenir la survenue de complications cardiovasculaires et de réduire la mortalité cardiovasculaire. Plusieurs agents thérapeutiques peuvent être utilisés pour bloquer le SRA, parmi lesquels les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), et les antagonistes du récepteur de l’angiotensine II (ARAII). Ces produits ont très rapidement montré leur efficacité dans le traitement de l’hypertension artérielle ainsi que leur bonne tolérance. En outre, au-delà du simple effet antihypertenseur, les IEC et les ARAII ont un effet spécifique dose-dépendant sur la baisse de la protéinurie chez les patients qui présentent une micro-albuminurie ou une protéinurie, associé ainsi à un bénéfice supplémentaire en termes de protection cardiaque et rénale [1]. De nombreuses études ont également démontré leur supériorité sur le ralentissement de la dégradation de la fonction rénale, qu’elle soit légère [2], modérée [3] ou sévère [4,5]. Cependant, les doses standard de ces bloqueurs du SRA, ne permettent pas de stopper totalement l’évolution de la néphropathie chez le patient diabétique, chez qui la dégradation de la fonction rénale persiste avec une baisse moyenne du débit de filtration glomérulaire (DFG) de -4 ml/min/an. De même, chez le patient insuffisant cardiaque, elles ne diminuent que partiellement le risque de complications, puisque 25 % des patients doivent être ré-hospitalisés ou décèdent d’un problème secondaire à cette pathologie [6]. C’est pourquoi, afin d’améliorer la morbi-mortalité de ces patients, un blocage optimal du SRA est essentiel.
Cet article discute des différentes stratégies thérapeutiques actuellement disponibles pour atteindre cet objectif selon le profil du patient : utilisation d’« ultra-doses » d’IEC ou d’ARAII, association de 2 types de bloqueurs du SRA (IEC et ARAII) et blocage de la rénine par un inhibiteur spécifique.
Utilisation d’ultra-doses des bloqueurs du système rénine-angiotensine La protection partielle apportée par les bloqueurs du SRA chez les patients diabétiques de type II protéinuriques ou les patients insuffisants rénaux pourrait s’expliquer par le fait que des doses normales d’IEC ou d’ARAII sont souvent insuffisantes pour bloquer la totalité des récepteurs AT1 anormalement exprimés au niveau des reins et des vaisseaux. En effet, en prenant comme modèle le rat néphrectomisé des 5/6e, une étude a montré que la protection rénale apportée par les ARA II était dosedépendante et que des doses plusieurs fois supérieures aux doses habituellement recommandées pouvaient être nécessaires pour fournir une protection rénale maximale [7]. Par rapport à des doses conventionnelles de losartan (50 mg/j) ou à un autre antihypertenseur de type diurétique, seule une dose de losartan 10 fois supérieure a permis d’obtenir une réduction très significative de la protéinurie et une nette amélioration du score histologique incluant la fibrose interstitielle et glomérulaire [7]. C’est pourquoi, l’administration de fortes doses de bloqueurs du SRA a été proposée pour obtenir un blocage optimal du SRA.
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Cette stratégie a été testée chez l’homme en vue d’obtenir, à pression artérielle équivalente, un effet protecteur supplémentaire sur l’organe cible. Parmi les études ayant testé l’utilisation d’ultra-doses d’IEC [8-10], celle de Hou et al. était un essai randomisé mené en aveugle sur 171 patients qui a comparé des doses conventionnelles de bénazépril (10 mg/j) ou de losartan (50 mg/j) à des doses titrées individuellement jusqu’à 4 fois supérieures de bénazépril (10-40 mg/j) ou de losartan (50-200 mg/j) [11]. L’analyse en intention de traiter (ITT) a montré qu’après un suivi médian de 3,7 ans, le risque d’atteindre le critère principal (doublement de la créatinine, insuffisance rénale terminale ou décès) était 2 fois moins élevé avec les ultra-doses de bénazépril (-51 %, p = 0,028) ou de losartan (-53 %, p = 0,02). D’autres études ont analysé l’effet des ultra-doses d’ARAII [12-18], parmi lesquelles celle d’Hollenberg, qui comportait près de 400 patients diabétiques de type 2 albuminuriques [13]. Tous ont été randomisés pour recevoir du valsartan 160 mg/j pendant 4 semaines puis, soit la même dose, soit une posologie augmentée à 320 mg/j ou 640 mg/j durant 30 semaines. Après 4 semaines de traitement, la protéinurie a diminué de façon comparable dans tous les groupes (p < 0,001), mais après 30 semaines, l’albuminurie a très significativement poursuivi sa décroissance dans les groupes « fortes doses » (p < 0,001), alors que la baisse supplémentaire était modeste dans le groupe « dose normale » (p = 0,03). En outre, 2 fois plus de patients ont normalisé leur albuminurie sous valsartan 640 mg versus 160 mg/j (24 % vs 12 %, p < 0,01). Une autre étude a évalué l’effet néphroprotecteur de doses standard de telmisartan (80 mg/j) versus des doses élevées (80 mg, 2 fois/j) chez 78 patients hypertendus non diabétiques, atteints de néphropathie chronique prouvée par biopsie, [12]. Après un suivi moyen de 24,6 ± 2,2 mois, la protéinurie a progressivement et très significativement diminué dans le groupe double dose (p < 0,01), alors qu’elle diminuait dans un premier temps, puis se stabilisait dans le groupe dose standard. De plus, alors que le DFG diminuait avec le temps dans le groupe dose standard, il se stabilisait dans le groupe double dose suggérant ainsi que l’administration de fortes doses d’ARAII permettrait de stopper la dégradation de la fonction rénale. Dans l’étude multicentrique canadienne de Burgess et al. [15], les patients ont été randomisés pour recevoir 16 mg de candesartan (n = 90), 64 mg de candesartan (n = 90) ou 128 mg (n = 89). Deux cent soixante-neuf patients ont été inclus dans cette essai, tous avaient une néphropathie, créatinine plasmatique moyenne 130 µmol/l et protéinurie résiduelle ≥ 1 g/j malgré un traitement de 7 semaines avec des doses standard de candesartan (16 mg) ; 53 % des patients étaient diabétiques de type 2. Après 30 semaines de traitement, la différence de réduction de la protéinurie entre les patients traités par 128 mg de candesartan et ceux traités par 16 mg était hautement significative [-33,05 % IC95 % : -45,717,4), p < 0,0001]. En termes de tolérance, cette réduction de la protéinurie était accompagnée d’une baisse modérée non dose-dépendante du DFG estimé de 7 % et d’une augmentation de la kaliémie de 0,2 mmol/l, également non dose-dépendante. L’ensemble de ces études montre donc que l’administration d’ultra-doses d’ARA2 ou IEC apporte un bénéfice
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très significatif en termes de réduction de la protéinurie mais celle-ci ne constitue qu’un critère intermédiaire dans l’analyse de l’évolution de la maladie rénale. Le bénéfice de cette stratégie thérapeutique sur la fonction rénale est difficile à établir car il n’existe actuellement pas d’étude d’envergure suffisante s’intéressant spécifiquement à cette population. Concernant les risques, les bloqueurs du SRA élèvent la kaliémie de façon modérée et peu dose-dépendante, et réduisent le DFG d’environ 5 ml/min/1,73 m2 en moyenne, de façon hémodynamique et réversible. L’utilisation d’ARAII semblent préférables, car leur tolérance est supérieure, ils semblent également moins souvent responsables d’hyperkaliémie. Toutefois, avant de conclure à la supériorité de l’utilisation des ultra-doses de bloqueurs du SRA en termes de néphroprotection, il est nécessaire de les comparer à d’autres stratégies thérapeutiques (régime hyposodé avec ou sans thiazidiques, addition d’un inhibiteur calcique, ou autres bloqueurs du SRA tels que les inhibiteurs direct de la rénine). Quoi qu’il en soit, dans le cadre de l’utilisation de cette option thérapeutique, il est impératif de bien surveiller la fonction rénale et la kaliémie de ces patients et d’être vigilant sur les situations à risque d’accutisation de l’insuffisance rénale chronique, notamment en cas de déshydratation ou si la prescription d’AINS est envisagée.
Le blocage combiné par l’association IEC/ ARAII Une autre raison pour laquelle les IEC ou les ARAII seuls sont incapables de bloquer totalement le SRA est que la synthèse d’angiotensine II ne dépend pas simplement de la conversion de l’angiotensine I par l’enzyme de conversion. Il existe en effet de nombreuses voies de formation indépendantes de l’enzyme de conversion, directement à partir de l’angiotensinogène ou à partir de l’angiotensine I, grâce à d’autres enzymes comme la chymase, cathepsine G, tonines ou kallikréine tissulaire [19-21]. De plus, outre les angiotensines I et II, le SRA peut produire d’autres peptides biologiquement actifs, notamment par le biais d’endopeptidases ou de l’enzyme de conversion de type 2. Ainsi, les IEC seuls ne peuvent bloquer totalement la synthèse d’angiotensine (Fig. 1a). De même, donnés seuls, les ARAII bloquent les récepteurs AT1, ce qui provoque l’augmentation de la synthèse d’angiotensine II responsable ensuite de l’activation des récepteurs AT2 (Fig. 1b). C’est pourquoi, une autre façon d’optimiser le blocage du SRA est d’associer, par un double blocage, IEC et ARAII. Chez des sujets sains légèrement déplétés en sel, l’association IEC - ARAII à demi-dose entraîne l’augmentation des taux circulants de rénine active et induit un effet additionnel sur la baisse de pression artérielle démontrant ainsi l’effet additif de ces 2 molécules par rapport à une monothérapie de chaque classe [22]. Cette option thérapeutique a été testée chez les patients insuffisants cardiaques ou à haut risque cardiovasculaires avec comme objectif de prévenir la survenue d’événements cardiovasculaires et de réduire la mortalité et chez les patients insuffisants rénaux dans l’espoir de ralentir la progression de la néphropathie.
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Débat autour du blocage optimal du SRA
Angiotensinogène a) Rénine Ang I IEC ECA
Voies Non-ECA
PEs
Angiotensine (1-7)
Angiotensine II ECA2
R-AT1
R-AT2
R-Mas
Angiotensinogène
b)
Rénine Ang I ECA
Voies Non-ECA
PEs
Angiotensine II
Angiotensine (1-7) ECA2
ARAII R-AT2
Figure 1
R-Mas
Voies de blocage du SRA par les IEC (a) et les ARAII (b). ECA : Enzyme de conversion ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; Ang I : angiotensine I ; R-AT1 : récepteur AT1 ; R-AT2 : récepteur AT2 R-Mas : récepteur Mas ; ARAII : Bloqueurs du récepteur de l’angiotensine II.
Double blocage chez les patients insuffisants cardiaques ou à haut risque cardiovasculaire L’étude ValHeft a évalué en association au traitement conventionnel, l’effet du valsartan versus placebo sur la morbi-mortalité de patients insuffisants cardiaques. Quatre-vingt-douze pour cent des patients recevaient un IEC et 35 % un bêtabloquant en plus du traitement de l’essai [23]. ValHeft a montré une baisse du risque de morbi-mortalité de 13 % dans le groupe valsartan, essentiellement due à une diminution très significative de 27 % du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans le groupe valsartan (RR 0,725, IC 95 % : 0,630-0,833 ; p = 0,00001). L’étude CHARM-Added [24], menée chez des patients insuffisants cardiaques avec dysfonction ventriculaire gauche, a également démontré que l’association candesartan
a un traitement par IEC permettait de réduire le risque de mort subite d’environ 15 % et de décès cardiovasculaire de 22 % par rapport à un traitement optimisé classique de l’insuffisance cardiaque (IEC ± β-bloquant). Toujours dans une population d’insuffisants cardiaques présentant une dysfonction ventriculaire gauche sévère (FE < 35 %), l’étude RALES [25] a cette fois, évalué la combinaison d’un traitement par IEC avec un anti-aldostérone, la spironolactone, versus un traitement par IEC poursuivi en monothérapie. Après 2 ans de suivi, une réduction de 30 % de la mortalité par insuffisance cardiaque et mort subite a été observée chez les patients sous spironolactone [RR = 0,70 (IC 95 % : 0,59-0,82), p < 0,001]. Cependant, le risque de survenue d’une hyperkaliémie sévère, parfois mortelle, a été rapporté chez 2 % des patients traités par la combinaison.
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Finalement, l’intérêt en termes de protection cardiovasculaire du double blocage a été évalué chez plus de 25 000 patients à très haut risque cardiovasculaire dans l’étude ONTARGET [26]. Les patients inclus, âgés de plus de 55 ans, avec pour une majorité d’entre eux des antécédents de maladie coronarienne, vasculaire périphérique, ou cérébrovasculaire (85 %), avaient une pression artérielle < 160/100 mmHg (69 % étaient traités pour une HTA) et ne présentaient pas de sténose significative de l’artère rénale. Ils ont été randomisés pour recevoir un ARAII (telmisartan), un IEC (ramipril) ou les 2 produits. Après 5 ans de suivi, le risque de survenue d’un décès d’origine cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde, d’un accident cérébral vasculaire ou d’une hospitalisation pour insuffisance cardiaque était similaire dans les 3 groupes. Chez les patients ayant une insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min), les résultats sur le décès et la protection cardiovasculaire étaient également similaires [32]. Ainsi, chez les patients à haut risque cardiovasculaire, le double blocage du SRA par l’association IEC/ARAII ne semble pas réduire la morbi-mortalité cardiovasculaire. En revanche, chez certains patients insuffisants cardiaques, il permet d’améliorer le pronostic, que ce soit par le biais d’une association IEC – ARAII ou IEC – anti-aldostérone. Le triple blocage IEC-ARAII-anti-aldostérone est fortement déconseillé.
Double blocage chez les patients insuffisants rénaux Effet sur la protéinurie La protéinurie est un critère intermédiaire important pour le contrôle de l’insuffisance rénale car elle est associée à une progression plus ou moins rapide de la néphropathie. C’est ce qu’a montré l’étude MDRD [27], qui a inclus des patients dont le DFG mesuré était entre 25 et 55 ml/min d’une part, et entre 13 et 25 ml/min d’autre part. Les patients ont été répartis en 4 groupes selon leur niveau de protéinurie (0-0,25 ; 0,25-1 ; 1-3 et ≥ 3 g/l). Chez les patients présentant une protéinurie ≥ 3 g/24 h, la perte de fonction rénale était plus élevée, notamment si la pression artérielle est augmentée. Ces résultats ont été confirmés par la méta-analyse de Jafar, qui a montré que chez les patients insuffisants rénaux chroniques non diabétiques, le risque de progression vers l’insuffisance rénale terminale était plus élevé en cas de protéinurie > 1 g/24 h et alors qu’il reste modeste chez les patients ayant une protéinurie inférieure à ce seuil [28]. L’effet de l’association ARAII-IEC sur la pression artérielle et la protéinurie a été évalué dans l’étude CALM chez des patients diabétiques hypertendus micro-albuminuriques [29]. Après 12 semaines de traitement par candésartan ou lisinopril seul, les patients ont été randomisés pour recevoir la combinaison des 2 ou pour poursuivre la monothérapie. Après 12 autres semaines de traitement, la réduction du rapport albumine/créatinine urinaire est supérieure avec l’association (50 %, IC95 % : 36-61 %, p < 0,001) qu’avec le candesartan (24 %, IC95 % : 0 43 %, p = 0,05) ou le lisinopril (39 %, IC95 % : 20-54 %, p < 0,001) et la baisse de pression artérielle systolique et diastolique était également supérieure. Ces effets ont également été observés dans l’étude COOPERATE qui comportait 250 patients japonais
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non diabétiques atteints de maladie rénale et où la combinaison trandolapril-losartan a permis d’obtenir une réduction de la protéinurie supérieure aux 2 molécules utilisées en monothérapie [30]. Au contraire, dans l’étude ONTARGET, les patients avaient un risque cardiovasculaire élevé mais très peu avaient une néphropathie. La prévalence de la micro-albuminurie (13,1 %) ou de la protéinurie (4 %) étant très faibles [31]. Les auteurs ont néanmoins montré que l’association telmisartan/ramipril avait un effet supérieur à la monothérapie de chaque médicament sur la protéinurie, même chez des patients faiblement protéinuriques [32]. L’intérêt du double blocage du SRA par les IEC et les ARAII sur la baisse de la protéinurie est donc réel et il a été confirmé dans la méta-analyse récemment publiée par Kunz et al. [33].
Effet sur la fonction rénale Dans cette dernière méta-analyse [33], aucun bénéfice du double blocage du SRA sur la fonction rénale n’a été observé. Il faut cependant préciser que très peu d’études ont évalué ce critère. L’une d’entre elles, l’étude japonaise COOPERATE [30], a montré que sous l’association losartan - trandolaptril, la proportion de patients doublant leur taux de créatinine et/ou atteignant l’insuffisance rénale terminale était significativement inférieure à celle observée sous monothérapie (p = 0,018). Cependant, Kunz et al., les auteurs de la métaanalyse évoquée plus haut, en ré-analysant les données de cette étude, ont remis en cause sa crédibilité compte tenu de la répartition trop parfaite de certaines caractéristiques et des incohérences retrouvées dans la stratification sur le DFG, la protéinurie et la réponse au trandolaptril [34]. L’étude ONTARGET [32] s’est également intéressée aux critères « durs » de progression de la maladie rénale (doublement de la créatinémie, début de la dialyse). Les résultats de cette étude d’envergure semblent, en première lecture, montrer que l’association ARAII - IEC, entraîne un risque légèrement plus élevé de progression vers l’insuffisance rénale terminale et le doublement de la créatinine (p = 0,038). L’analyse en détail des données indique que l’excès l’augmentation du nombre d’insuffisances rénales terminales observé sous l’association ramipril/telmisartan n’est pas liée à la progression de l’insuffisance rénale chronique, mais à plusieurs cas d’insuffisance rénale aiguë (n = 28 sous IEC-ARAII versus 20 sous telmisartan et 13 sous ramipril, p = 0,02). De plus, l’analyse cinétique du DFG estimé montre une dégradation de la fonction rénale dans les 3 bras thérapeutiques lors des premières semaines de traitement ; et, au-delà de la 6e semaine, la baisse du DFG (à priori hémodynamique et réversible), se stabilise et aucun effet délétère sur le rein à long terme n’a été rapporté. Le double blocage ne semble donc pas indiqué chez patients à haut risque cardiovasculaire. En revanche, il peut être bénéfique chez les patients présentant une néphropathie glomérulaire protéinurique. L’intérêt des néphrologues français pour l’application de cette stratégie thérapeutique dans la prise en charge des patients diabétiques de type 2 protéinuriques devrait bientôt être déterminé grâce à l’étude ALICE-PROTECT (Analyse Longitudinale Informatisée de Cohorte Évaluant la PROtéinurie, la Tension et les Événements Cardiovasculaires
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Débat autour du blocage optimal du SRA
et rénaux chez les diabétiques de Type 2). Cette étude longitudinale française va inclure 1200 patients diabétiques de type 2 présentant une néphropathie diabétique avec une protéinurie clinique (> 0,5 g/j, un ratio protéinurie/créatininurie > 50 mg/mmol ou albuminurie/créatininurie > 30 mg/ mmol) et éventuellement une insuffisance rénale pouvant aller jusqu’au stade 4 (DFGe > 15 ml/min/1,73m2). L’objectif de cette étude sera de mesurer la prévalence des patients ayant une pression artérielle < 130/80 mmHg et une protéinurie < 0,5 g/j après un suivi néphrologique de 2 ans. Les objectifs secondaires consisteront à décrire les caractéristiques démographiques, cliniques, biologiques et thérapeutiques des patients, ainsi que l’incidence des complications cardiovasculaires et rénales (doublement de la créatininémie, dialyse, greffe). Les marqueurs biologiques relevés seront essentiellement la créatininémie, la protéinurie, la pression artérielle et l’HbA1c. Les données recueillies sur la prise en charge du diabète seront en particulier les types de traitement antidiabétique et antihypertenseur prescrits et les autres médicaments à visée cardiovasculaires comme les anti-agrégants plaquettaires ou les statines. Une question sera réservée au blocage du SRA avec le choix de la stratégie adoptée : monothérapie standard selon l’AMM, monothérapie à forte dose ou bithérapie et laquelle (ARAII + IEC, ARAII + IDR ou IEC + IDR) (IDR : inhibiteur direct de la rénine). Les données seront collectées à l’aide d’un questionnaire rempli par le néphrologue lors des visites d’inclusion et de suivi à 12 et 24 mois. Plus de 10 ans après l’étude anglaise UKPDS, cette première étude française devrait permettre de juger de l’évolution des pratiques des néphrologues en termes de prise en charge des patients atteints de néphropathie diabétique et de déterminer si le taux de patients ayant atteint les objectifs fixés par les recommandations correspond à une pratique thérapeutique agressive des néphrologues et/ou s’il est lié à un traitement particulier. Sur cette base, elle devrait également permettre de faire évoluer les recommandations de prise en charge de la néphropathie diabétique et de renforcer la communication sur les messagesclés qui n’auront pas été suffisamment intégrés. En conclusion, chez le patient hypertendu en déplétion sodée modérée, l’association IEC-ARAII permet un meilleur blocage du SRA que les monothérapies, une baisse plus importante de la pression artérielle. Cette association semble en outre plus efficace que le doublement de la dose d’IEC. Chez le patient protéinurique en déplétion sodée modérée, l’association IEC-ARAII entraine une baisse plus importante de la pression artérielle et une meilleure réduction de la protéinurie que les IEC ou ARAII donnés en monothérapie. Néanmoins, chez le patient protéinurique avec ou sans insuffisance rénale chronique, la meilleure stratégie de blocage du SRA, IEC ou ARAII à forte dose, association IEC+ ARAII ou blocage direct de la rénine reste à définir. L’étude ALICEPROTECT pourra éventuellement apporter un premier élément de réponse.
Place des inhibiteurs de la rénine Une autre façon pertinente de bloquer le SRA consiste à inhiber directement la rénine. Ce point d’activation « initial »
est une étape limitante et régulée de l’activation du SRA. L’échappement de l’aldostérone observé sous IEC ou ARA-2 pourrait être dû en partie à un échappement de la rénine. En effet, le blocage du SRA par les IEC ou les ARAII libère une boucle de rétrocontrôle qui induit l’augmentation de la concentration de rénine plasmatique. Celle-ci est suivie par une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP) qui permet la production d’angiotensine I à partir de l’angiotensinogène (Fig. 2). En revanche, en présence d’un IR (inhibiteur de la rénine) la boucle de rétrocontrôle déclenchée par la baisse d’angiotensine II fait également augmenter la concentration de la rénine plasmatique, mais celle-ci, bloquée par l’IDR, n’est pas active et l’ARP mesurée est diminuée (Fig. 2). L’association d’un IR avec un antihypertenseur (IEC, ARAII ou diurétique) permet alors une diminution hautement significative de l’ARP versus l’IEC, l’ARAII ou le diurétique en monothérapie [35]. Or, une étude réalisée chez des patients hypertendus répartis selon leur taux d’ARP élevé (≥ 4,5 ng/ml/h) normal (0,75-4,49 ng/ml/h) ou faible (< 0,75 ng/ml/h) a montré que le taux d’ARP était associé positivement à l’incidence de maladies cardiovasculaires, infarctus du myocarde et de la mortalité [36], mettant en évidence l’effet délétère d’une augmentation de l’ARP sur le risque cardiovasculaire. Cette observation suggère que l’inhibition de l’ARP par le blocage de la rénine pourrait réduire le risque cardiovasculaire.
Mode d’action de la rénine La rénine est une endopeptidase dont le site actif est situé entre 2 lobes homologues qui forment un réceptacle pour l’angiotensinogène [37]. L’angiotensinogène se fixe spécifiquement au site actif par ses acides aminés 6 à 8 (His-ProPhe), et la rénine clive la molécule entre les acides aminés 10 et 11 (Leu-Val) pour libérer l’angiotensine 1 qui est ensuite clivée en angiotensine II par l’enzyme de conversion [37]. La prorénine est le précurseur inactif de la rénine, synthétisé dans appareil juxtaglomérulaire et libéré dans la circulation sanguine [38]. La rénine est activée par clivage protéolytique du pro segment situé à l’extrémité N-terminale de la prorénine libérant ainsi l’accès de l’angiotensinogène au site actif [39]. L’activation peut également s’effectuer par un mécanisme non protéolytique qui intervient uniquement lorsque la prorénine se fixe sur son récepteur (PRR) [38, 40]. La fixation de la prorénine au PRR déplace le pro segment, permettant alors au site actif d’accueillir l’angiotensinogène. Des études récentes suggèrent que cette voie d’activation indépendante de l’angiotensinogène pourrait être responsable d’effets cellulaires délétères, avec notamment l’activation des MAP kinases et la production de TGFß qui induit une hypertrophie cellulaire et de la fibrose [40]. La rénine est présente dans de nombreux tissus où son activation a également des effets néfastes (Fig. 3). En réponse à différents stimuli (baisse de la pression artérielle ou de la concentration de chlore urinaire, stimulation des nerfs sympathiques rénaux), la rénine, stockée dans les granules des cellules juxtaglomérulaires rénales, est libérée par dégranulation dans la lumière vasculaire pour activer le SRA.
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200 150
Rénine active
100
Activité Rénine Plasmatique
50 0 -50 -100 HCTZ Figure 2
IEC
ARAII
IDR
Effet des antihypertenseurs sur l’activité de la rénine. HCZT : Hydrochlorothiazide ; IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion ; ARAII : bloqueurs du récepteur de l’angiotensine II : IDR : Inhibiteur de la rénine. Variation moyenne par rapport à l’état basal après 8 semaines de traitement (%). D’après [35].
Inhibition de la rénine L’Aliskiren, premier représentant d’une nouvelle classe thérapeutique agissant sur le SRA est une nouvelle molécule inhibitrice qui se loge à la place de l’angiotensinogène sur le site actif de la rénine [39]. Très spécifique de la rénine humaine, cet inhibiteur direct de la rénine a nécessité pour son développement la mise au point d’un modèle murin double transgénique exprimant à la fois les gènes de la rénine et de l’angiotensinogène humains [41]. Son affinité pour la rénine est 5 à 10 000 fois plus élevée que pour les autres aspartyl protéases comme la cathepsine D (CI50 : 0,7 vs 5 000 nM), ce qui rend peu probable une interaction avec d’autres enzymes [42]. L’aliskiren, en se fixant directement le site actif de la rénine, est capable d’inhiber la rénine sous toutes ses formes, qu’elle soit activée par clivage ou par fixation de la prorénine à son récepteur ou qu’elle soit intracellulaire, stockée dans les granules.
Effets de l’inhibition de la rénine Effet antihypertenseur La principale conséquence de l’inhibition directe de la rénine par l’aliskiren est un effet antihypertenseur. En monothérapie, l’aliskiren a démontré une efficacité supérieure par rapport à l’hydrochlorothiazide et au ramipril pour diminuer la pression artérielle systolique et diastolique [43, 44]. Comparativement au ramipril, 2 études ont montré que l’aliskiren avait un effet antihypertenseur supérieur chez des patients hypertendus, diabétiques [45] ou non [43] mais
également chez le sujet âgé (Étude Ageless et al.[46]). De plus, plusieurs études ont montré qu’en association avec les autres classes d’antihypertenseurs (diurétiques, IEC ou ARAII, ICA) l’aliskiren entraîne effet additif sur la baisse de la pression artérielle [45, 47-51]. Enfin, une étude originale met en avant un bénéfice potentiellement intéressant de l’aliskiren, comparativement aux autres hypertenseurs, lié à sa demi-vie très prolongée : en cas « d’oublis de dose » protocolés, la remontée de la pression artérielle 48h après l’arrêt du traitement était très significativement moindre chez les patients traités par aliskiren 300 mg (∆PAS : 1,0 ; ∆PAD : 0,7 mmHg) versus irbesartan 300 mg (∆PAS : 3,6 ; ∆PAD : 2,2 mmHg, p < 0,005) ou ramipril 10 mg (∆PAS : 4,0 ; ∆PAD : 2,6 mmHg, p < 0,0001) [52]. Ce résultat peut avoir un impact bénéfique important dans la prise en charge de la maladie hypertensive, quand on se souvient que de nombreuses études montrent que l’observance thérapeutique dans les maladies chroniques, et en particulier dans l’HTA reste médiocre. L’aliskiren est commercialisé en France et indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle1 essentielle. Dans le cadre de son développement, les effets d’aliskiren ont été étudiés entre autres sur la protéinurie et l’insuffisance cardiaque. Ces résultats, sur différents biomarqueurs, ne rentrent pas dans le cadre de son AMM mais font actuellement l’objet d’études plus approfondies, à grande échelle.
Effet sur la protéinurie Outre son effet antihypertenseur, l’aliskiren pourrait exercer un effet néphroprotecteur en diminuant la protéinurie. Dans un modèle d’hypertension sévère associée à une dégradation de la fonction rénale chez des rats double transgéniques, il
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Débat autour du blocage optimal du SRA
Oeil ↑ diabète
Cerveau Hypophyse
Aorte ↑ athérosclérose
Tissu adipeux ↑ obésité, HTA
Coeur ↑ diabète, post-
IDM, défaillance ventriculaire
Glandes surrénales
Pancréas ↑ néphropathie diabétique
Rein ↑ diabète, GEM
Système reproducteur Vascularisation ↑ athérosclérose
Figure 3
Activation des systèmes rénine tissulaires locaux et pathologies associées.
a été montré que l’aliskiren prévenait l’albuminurie et inhibait l’inflammation rénale de façon similaire au valsartan [53]. Chez l’homme, cet effet bénéfique a d’abord été montré dans une étude pilote menée chez 15 patients diabétiques de type 2, où l’aliskiren 300 mg a provoqué une diminution du rapport créatinine/albumine urinaire de 44 % après 4 semaines de traitement [54]. Ce résultat a été confirmé par la suite dans l’étude AVOID [55] menée chez 599 patients diabétiques de type 2 hypertendus, atteints de néphropathie mais sans dysfonction rénale majeure. Les patients inclus, traités par losartan 100 mg et un traitement antihypertenseur optimisé depuis 12 à 14 semaines, ont été randomisés pour recevoir un placebo ou de l’aliskiren 150 mg, puis 300 mg pendant 2 périodes successives de 12 semaines. Après 24 semaines, la pression artérielle était similaire dans les 2 bras, les patients recevant déjà un traitement antihypertenseur contrôlé. En revanche, une réduction supplémentaire de 20 % du ratio créatinine/albumine urinaire était observée dans le bras aliskiren + losartan versus losartan seul sans perte de DFGe significativement différente entre les 2 groupes.
Effet dans l’insuffisance cardiaque L’efficacité et la tolérance de l’aliskiren dans le traitement de l’insuffisance cardiaque ont été évaluées dans l’étude ALOFT [56] qui a été menée chez 302 patients atteints
d’insuffisance cardiaque stable, hypertendus et présentant un taux de peptide natri-urétique de type B (BNP) < 10 pg/ml. Les patients sous traitement conventionnel de l’insuffisance cardiaque (ß-bloquant et IEC ou ARAII) ont été randomisés en 2 groupes pour recevoir un placebo ou aliskiren 150 mg. Après 12 semaines de traitement, le taux de BNP était significativement moindre dans le groupe aliskiren versus placebo (-61 vs -12,2 pg/ml, p < 0,05), tandis que son précurseur, le NT-proBNP, diminuait dans le groupe aliskiren et augmentait dans le groupe placebo (-243,6 vs 761,7 pg/ml, p < 0,05). Quant à l’activité rénine plasmatique, elle était significativement diminuée dans le bras aliskiren par rapport au placebo (-5,71 vs -0,97 ng/ml/h, p < 0,0001), de même que l’aldostérone urinaire (-9,2 vs -7,0 nmol/j) indiquant que le traitement par aliskiren permet de diminuer l’échappement de l’aldostérone observé avec les ARAII ou les IEC. En conclusion, l’aliskiren, premier inhibiteur direct de la rénine a démontré une efficacité anti-hypertensive équivalente voire supérieure aux autres antihyperten1 seurs et semble apporter des avantages supplémentaires en termes de rémanence et de réduction de la protéinurie chez les patients diabétiques hypertendus protéinuriques. Néanmoins, ces résultats ayant été obtenus avec des critères intermédiaires (protéinurie, BNP, pression artérielle), plusieurs études sont en cours dans le cadre du programme ASPIRE HIGHER pour démontrer l’efficacité de l’aliskiren sur la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire et
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rénale. Au sein de ce programme, l’étude ALTITUDE, qui doit inclure 8600 patients diabétiques de type 2 atteints de néphropathie, compare aliskiren et placebo en association au traitement conventionnel sur un critère combiné cardiovasculaire et rénal.
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Conflits d’intérêts Essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal (Roche, Genzyme, Novartis, Amgen) ; Essais cliniques : en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Roche, Genzyme, Affymatrix, Amgen) ; Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Roche, Genzyme, Shire, Takeda, Novartis, Amgen).
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