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Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV
Pour citer cet article : Carcopino X, et al. Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.02.020 Presse Med. 2015; //: ///
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MALADIES INFECTIEUSES - GYN ECOLOGIE
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Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV Xavier Carcopino 1,2, Claire Camus 3, Philippe Halfon 3
Disponible sur internet le :
1. Service de gynécologie-obstétrique du CHU Marseille Nord, 13000 Marseille, France 2. Université d'Aix-Marseille Université (AMU), faculté de médecine, 13000 Marseille, France 3. Hôpital Européen, laboratoire Alphabio, service maladies infectieuses, 13000 Marseille, France
Correspondance : Xavier Carcopino, CHU de Marseille, hôpital Nord, service de gynécologieobstétrique, unité de colposcopie, chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 20, France. [email protected]
Points essentiels
En France, le cancer du col est le dix-huitième cancer observé avec 3028 nouveaux cas estimés et 1102 décès en 2012. L'infection par le Papillomavirus humains à haut risque (HPV-HR) est aujourd'hui reconnue comme étant le principal facteur de risque de survenue d'un cancer du col de l'utérus. Le dépistage du cancer du col en France repose sur le frottis cervico-utérin (FCU) tous les 3 ans entre 25 et 65 ans après deux FCU normaux consécutifs réalisés à un an d'intervalle. En cas d'anomalie au frottis, la réalisation d'une colposcopie biopsie s'impose comme examen de référence. Un test HPV positif ne permet pas de dater l'exposition, ne signifie pas une lésion ou un cancer et ne doit en aucun cas indiquer un geste thérapeutique. C'est l'absence de clairance d'un HPV-HR et sa persistance dans le temps qui est le principal facteur de risque de CIN2-3 et de cancer infiltrant du col de l'utérus. Le test HPV n'est indiqué par la HAS qu'en cas de frottis indéterminé (ASCUS) afin d'éviter une colposcopie inutile chez les patientes ayant un test HPV négatif. Un test HPV négatif permet d'affirmer à une patiente de façon quasi-certaine qu'elle n'a pas de lésion cervicale ; il possède une excellente valeur prédictive négative, proche de 100 %. De la réalisation du prélèvement dédié ou FCU à la recherche du génome (ADN) des HPV oncogènes par biologie moléculaire, les conditions pré-analytiques du test HPV font l'objet de recommandations de la HAS 2013, en particulier au niveau du choix d'un milieu de prélèvement validé par le fabricant du test.
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tome xx > n8x > xx 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.02.020 © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
LPM-2821
Pour citer cet article : Carcopino X, et al. Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.02.020
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X. Carcopino, C. Camus, P. Halfon
Key points Diagnosis and clinical management of cervical HPV infections
In France, cervical cancer is the eighteenth cancer observed with 3028 estimated new cases and 1102 deaths in 2012. Infection with human papillomavirus high-risk (HPV-HR) is now recognized as the main risk factor of cervical cancer development. Screening for cervical cancer in France is based on the Pap smear (Pap) every 3 years after two consecutive normal Pap made a year apart. In case of smear abnormalities, the gold standard colposcopy biopsy would be performed. A positive HPV test does not date the exposure, does not mean a lesion or cancer and should in no way indicate a therapeutic gesture. The absence of HPV-HR clearance and its persistence over time is the main risk factor for CIN2-3 and invasive cervical cancer. HPV testing is indicated by HAS after undetermined smears (ASCUS). A negative HPV test allows the doctor to affirm to a patient that she has no cervical injury; indeed HPV test has an excellent negative predictive value close to 100%. From carrying out to the collection of Pap dedicated to research of the genome (DNA) of oncogenic HPV using molecular biology, HPV test's pre-analytical conditions are subject to the latest HAS recommendations, particularly in the choice of a sample medium validated by the manufacturer's test.
Introduction
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Troisième cancer de la femme dans le monde, le cancer du col reste un problème majeur de santé publique. En France, le cancer du col est le dix-huitième cancer observé avec 3028 nouveaux cas estimés et 1102 décès en 2012 [1]. Au cours des dernières décennies, la mise en place de stratégies de prévention secondaire par le dépistage et le traitement des néoplasies cervicales intraépithéliales (CIN) de grade 2 et 3 dans les pays développés ont permis une nette réduction de l'incidence et de la mortalité du cancer du col utérin. Pourtant, la mortalité reste importante puisqu'elle est, tous stades confondus, de 59 % à 10 ans. Le cancer du col présente effectivement toutes les caractéristiques justifiant la mise en place d'un dépistage de masse. C'est une maladie fréquente, d'évolution lente, dont la mortalité est importante et pour laquelle il existe des lésions histologiques précancéreuses : les CIN pouvant être traitées, bloquant ainsi l'évolution vers un cancer invasif [2,3]. L'histoire naturelle des CIN est lente, s'étalant sur plus de 10 ans, permettant la mise en place du dépistage et un intervalle long entre les FCU. Identifiés dans la quasi-totalité des cancers infiltrant du col de l'utérus, les Papillomavirus humains (HPV) sont aujourd'hui reconnus comme étant le principal facteur de risque de survenue d'un cancer du col de l'utérus [4]. Il existe 3 grades de CIN de gravité croissante selon l'importance du processus dysplasique au sein de l'épithélium cervical : les CIN1, les CIN2 et les CIN3. Point important, les CIN sont totalement asymptomatiques et ne sont pas visibles à l'examen du col à l'œil nu. Les CIN1 régressent spontanément dans plus de 60 % des cas en 2 ans. Pour cette raison, elles ne justifient pas d'un traitement
immédiat. Celui-ci ne sera indiqué que si la lésion persiste plus de 18 mois ou, bien entendu, si elle s'aggrave. À l'opposé, les CIN2–3 ont un potentiel de régression spontanée plus faible et exposent les patientes à un risque de progression vers un cancer infiltrant beaucoup plus important. Ce sont elles qui sont les vraies lésions précancéreuses que le dépistage essaie de diagnostiquer pour en permettre le traitement, classiquement par conisation. Ce traitement est extrêmement efficace, avec un risque de récidive variant de 3 à un maximum de 18 % selon le statut des marges de résection [5]. Cet article a pour but de préciser la place du test HPV dans les stratégies de dépistage du col de l'utérus tout en positionnant les conditions de réalisation et l'interprétation d'un résultat d'un test HPV dans son contexte clinique. Il existe un test de dépistage efficace, peu coûteux et acceptable par les patientes : le frottis cervico-utérin (FCU). En France, le dépistage par FCU est recommandé tous les 3 ans chez les femmes de 25 à 65 ans après deux FCU normaux consécutifs réalisés à un an d'intervalle. La découverte d'un FCU anormal impose la réalisation d'une colposcopie, qui est l'examen diagnostique de référence. Elle permettra la réalisation éventuelle de biopsies dirigées permettant un diagnostic histologique précis [3]. Si ce dépistage par FCU est extrêmement efficace et a permis une réduction massive de l'incidence et de la mortalité du cancer du col en France, il souffre malheureusement de limites importantes liées, d'une part, à une couverture de la population insuffisante mais aussi à une sensibilité imparfaite. Ceci se traduit aujourd'hui par une proportion non négligeable de
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Pour citer cet article : Carcopino X, et al. Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.02.020
L'infection à HPV : épidémiologie, histoire naturelle, génotype et risque viral Histoire naturelle de l'infection et épidémiologie Les HPV sont des virus à ADN de petite taille de la famille de Papillomaviridæ. Il existe plus de 120 types différents d'HPV dont une quarantaine peuvent infecter la sphère génitale. Parmi eux, 15 types (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 et 82) sont considérés comme étant à haut risque oncogène (HPV-HR) [8] et comme le principal facteur de risque de CIN2–3 [9] et de cancer du col utérin [4]. À l'inverse, les HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 et CP6108 sont considérés comme étant à bas risque oncogènes. Ils sont responsables des condylomes acuminés externes [8]. La connaissance de l'histoire naturelle de l'infection à HPV est fondamentale à la compréhension et à l'utilisation du test HPV en pratique clinique. L'infection à HPV est extrêmement fréquente, banale, survenant lors du début de l'activité sexuelle et est le plus souvent transitoire. À titre d'exemple, chez les femmes n'ayant eu qu'un seul partenaire sexuel masculin, on estime que le taux d'incidence cumulée d'infection initiale à HPV 1 an après le démarrage de leur sexualité est de 28,5 % (IC95 % : 20,6–38,6 %) pour atteindre près de 50 % après 3 ans [10]. De manière plus générale, on estime que le taux d'incidence cumulée des infections à HPV à 25 ans est de l'ordre de 80 % [11]. Dans la majorité des cas, cette infection sera transitoire et sans aucune conséquence clinique, la clairance virale survenant en 8 à 10 mois. L'infection à HPV va persister uniquement chez une minorité de femmes. Finalement, plus que l'infection à HPV-HR, c'est l'absence de clairance virale et sa persistance dans le temps qui est le principal facteur de risque de CIN2–3 et de cancer infiltrant du col de l'utérus [12]. Les femmes étant majoritairement exposées dans les premières années de leur sexualité, la prévalence de l'infection à HPV-HR est élevée chez les femmes jeunes et décroît ensuite avec l'âge. Chez les femmes de 20 à 24 ans et de 24 à 29 ans, elle est respectivement de 13 et 17 % et chute ensuite à 4,3 % après 30 ans [13].
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Prévalence des génotypes HPV : disparités géographiques, impact clinique L'histoire naturelle de la maladie selon chaque type de HPV fait l'objet de nombreuses études mais n'est pas complètement établie. En 2005, une étude réalisée sur plus de 15 000 femmes vivant en Europe, en Amérique du Sud, en Asie ou en Afrique subsaharienne a permis de mettre en évidence l'existence d'une très grande hétérogénéité dans la répartition géographique des types de HPV. Ces femmes, âgées de 15 à 74 ans, étaient toutes sexuellement actives et ne présentaient pas d'anomalies cytologiques. Des techniques standardisées ont été employées pour établir leur statut HPV. L'étude montre que la prévalence des infections à HPV varie énormément d'une population à l'autre. Concernant la répartition des différents types de papillomavirus, elle varie considérablement en fonction des continents et même des régions étudiées (surtout en Asie). L'hétérogénéité des types de HPV retrouvés chez les femmes infectées est la plus grande en Afrique et la plus faible en Europe. L'Asie et l'Amérique du Sud montrent des répartitions intermédiaires. Le type HPV16 est généralement le plus fréquemment retrouvé. Le HPV16 est en effet présent chez 12,3 % des Subsahariennes, 18,4 % des Asiatiques, 21,4 % des Sud-américaines et 21,4 % des Européennes infectées par un ou plusieurs HPV [14]. Plus récemment, une étude rétrospective a permis de confirmer l'implication dans 91 % des cancers du col de l'utérus invasif (CCI) dénombrés dans le monde des huit génotypes d'HPV les plus communs, à savoir par ordre de prévalence les types 16, 18, 45, 33, 31, 52, 58 et 35. Cette étude présente des résultats d'importance majeure telle que la proportion des différents génotypes de HPV en fonction du continent d'appartenance et du grade histologique des lésions cervicales observées chez les patientes HPV+ ayant développé ultérieurement un CCI. Par ailleurs, cette étude confirme des travaux antérieurs suggérant que le développement du cancer est plus précoce (< 50 ans) en cas d'infection par des HPV de type 16 et 18 mais aussi 45 en comparaison avec les autres types [15]. Ces trois génotypes de HPV sont plus susceptibles d'être intégrés dans le génome humain que les autres types, et les tumeurs susceptibles d'apparaître plus précocement dans ce contexte [16].
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cancers survenus après un FCU normal. On estime que près de 30 % des cancers diagnostiqués en France seraient diagnostiqués après un FCU normal dans les 3 ans précédant le diagnostic de cancer du col [6]. La mise au point des vaccins anti-HPV protégeant tout au moins contre l'infection par les plus oncogènes HPV 16 et 18 a permis la mise en place d'une prévention primaire du cancer du col venant compléter l'efficacité du dépistage par FCU. En France, la vaccination anti-HPV est disponible depuis septembre 2006. Elle est recommandée chez des jeunes filles entre 11 et 14 ans avec un rattrapage possible jusqu'à la fin de la dix-neuvième année [7]. La vaccination ne dispensant pas du dépistage du col de l'utérus.
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HPV-HR associés aux infections persistantes : gradation du risque d'apparition ou d'évolution de lésions cervicales de bas grade vers des lésions invasives et cancer du col de l'utérus Le risque lié à la survenue d'une infection n'est pas le même selon le type d'HPV et cela même au sein des HPV-HR. Il est maximal pour les HPV de type 16 et 18, les types d'HPV les plus fréquemment observés chez les patientes ayant un cancer du col puisqu'à eux seuls ils concernent près de 80 % des cancers. Chez les patientes ayant un cancer invasif du col de l'utérus, les HPV 16 et 18 ont une prévalence de 73 % et 19 % respectivement, suivi des HPV 31 (7 %) et 33 (4 %) [17]. Pour les patientes ayant
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un CIN2–3, les génotypes d'HPV les plus souvent identifiés sont les HPV 16 (62 %), suivis des HPV 31 (15 %), 33 (12 %), 52 (9 %), 51 (8 %), 58 (7 %), 35 et 18 (4 %) [18]. La distribution des différents génotypes d'HPV est nettement différente dans les lésions de bas grade du col de l'utérus. Avec une prévalence de 25 %, l'HPV 66 est le génotype le plus fréquent, suivi de l'HPV 16 (21 %), de l'HPV 53 (18 %) et de l'HPV 51 (17 %) [19]. Enfin pour les condylomes acuminés externes, les HPV 6 (68 %) et les HPV 11 (16 %) sont les génotypes les plus fréquents, suivis des HPV 16 (9 %) et 51 (8 %) [20]. Les infections multiples sont fréquentes, de l'ordre de 22 %, 31 %, 50 % et 32 % pour les cancers infiltrants, les CIN2-3, les CIN1 et les condylomes acuminés externes, respectivement [17–20]. Il a été montré que le risque pour une patiente de développer une lésion cervicale varie en fonction du type d'HPV-HR par lequel elle est infectée. Pour une patiente ayant un FCU normal et un test HPV positif, indifféremment du type viral, la probabilité à 24 mois de développer une anomalie cytologique, une CIN ou une CIN2+ est respectivement de 38,2 %, 21,7 % et 8,5 % [21]. Si on regarde l'impact du type viral, on s'aperçoit encore une fois que ce risque est maximal pour les HPV de types 16 et 18. Ainsi, la probabilité pour une patiente ayant un FCU normal de développer une CIN3+ dans les 10 ans est de 17,2 % (IC95 % : 11,5–22,9) pour les femmes HPV 16 positives, de 13,6 % (IC95 % : 13,6–23,7) pour les femmes HPV 18 positives contre seulement 3 % (IC95 % : 1,9–4,2) chez les patientes infectées par un type d'HPV-HR différent et de 0,8 % (IC95 % : 0,6–1,1) chez les patientes HPV-HR négatives [22]. Dans le cas des patientes ayant un FCU de type ASCUS ou mettant en évidence des anomalies de bas grade, le risque cumulé de CIN2+ à 18 mois est de 33 % (IC95 % : 28-38) pour les patientes ayant une infection à HPV-HR contre 2,5 % (IC95 % : 1,5–4,2) lorsqu'elles sont HPV-HR négatives. S'il s'agit d'une infection à HPV 16 et/ou 18, le risque est par contre de 43 % (IC95 % : 35–52) et pour les autres types d'HPV-HR de 26 % (IC95 % : 20– 33) [23]. L'étude prospective Adressing THE Need for Advanced HPV Diagnostics (ATHENA), une des plus larges études récemment publiées, confirme la supériorité du test de génotypage HPV 16 ou 18 comparativement au FCU de dépistage. Les résultats valident que le test de génotypage HPV 16 et 18 est comparable aux normes actuelles de tests. De plus il est démontré qu'une femme sur dix, âgée de 30 ans ou plus, dont le test HPV s'est avéré positif pour les types 16 ou 18 était atteinte d'une lésion précancéreuse du col de l'utérus, bien que le FCU de dépistage ait été normal [24]. Les résultats de cette étude sont en faveur d'une prise en charge spécifique des patientes présentant un HPV 16 ou 18 de plus de 30 ans en les référant à un gynécologue pour la réalisation d'une colposcopie. On notera enfin que si le risque d'avoir une infection persistante et de développer secondairement une CIN2+ est maximal pour les patientes infectées par HPV 16 et/ou 18, ce risque est
néanmoins minoritaire ; la probabilité la plus grande reste celle d'une clairance virale et de l'absence de lésion secondaire. Ce point est extrêmement important car si la mise en évidence d'une infection à HPV 16 et/ou 18 permet de désigner les patientes les plus à risque et de ce fait devant bénéficier d'un suivi plus attentif, elle ne doit en aucun cas faire indiquer un geste thérapeutique. Seules deux indications cliniques conduiront à un traitement : la mise en évidence d'une CIN1 persistante (au-delà de 18 mois) ou d'une CIN2+ par la biopsie dirigée réalisée lors d'un examen colposcopique. Un traitement ne doit pas être indiqué sur le seul résultat d'un test HPV, aussi précis soit-il.
Les indications actuelles du test secondaire HPV en France, arguments récents en faveur de la pertinence d'un dépistage primaire Le test HPV utilisé en routine cible précisément la détection des HPV-HR parmi l'ensemble des HPV puisque ceux sont eux qui sont reconnus comme étant à risque oncogène. Selon les tests commerciaux utilisés le résultat qualitatif positif peut également donner une information quant au type HPV 16 et/ou HPV 18 et/ou HPV-HR autres. Le principal intérêt du test HPV est son excellente valeur prédictive négative, proche de 100 %. Ainsi, lorsque l'on réalise un test HPV, c'est surtout en espérant que celui-ci soit négatif. Un test HPV négatif permet d'affirmer à une patiente de façon quasi-certaine qu'elle n'a pas de lésion cervicale [3,25]. Par contre, le test HPV a une mauvaise valeur prédictive positive ; seulement une minorité de patientes parmi celles ayant un test HPV positif a une CIN2+ [26].
Le test HPV recommandé uniquement dans la démarche diagnostique suite à un FCU ASCUS En France, le test HPV n'est aujourd'hui indiqué par la HAS et pris en charge par la caisse primaire d'assurance maladie (CPAM) que dans une seule indication : la prise en charge d'un FCU de type « Atypical Squamous Cells of Undetermined Signifiance » (ASCUS) (figure 1). Selon les rapports de l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (ANAES) en 2002 et la Haute Autorité de santé (HAS, remplace désormais l'ANAES) en 2010, cette recommandation est justifiée, d'une part, en raison du faible risque de CIN2+ en cas de FCU ASCUS (moins de 20 %) et par conséquent du risque de réaliser une colposcopie inutile, voire un traitement injustifié mais aussi en raison de l'excellente valeur prédictive négative du test HPV dans cette indication. Ainsi, la HAS recommande la recherche des HPV-HR en cas de FCU ASCUS en alternative à la répétition du FCU à 6 mois ou à la pratique d'une colposcopie immédiate. Réalisé dans cette indication, le test HPV a une meilleure sensibilité que la répétition du FCU et une spécificité comparable. Après un FCU ASCUS, un
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Figure 1 Algorithme décisionnel simplifié dans le cadre des recommandations de dépistage du cancer du col de l'utérus en France
Le test HPV pour le suivi post-thérapeutique des CIN2-3 : indiqué par les sociétés savantes Bien que l'indication de surveillance post-thérapeutique des CIN2-3 ne fasse l'objet en France d'aucune recommandation officielle par la HAS, les données la littérature montrent que le test HPV est plus performant que le FCU pour dépister une lésion résiduelle ou une récurrence [28]. Seul le Collège national des gynécologues obstétriciens français en collaboration avec la Société française de colposcopie et pathologies cervicovaginales le recommande 3 à 6 mois après le traitement d'une CIN2-3 pour en valider le succès thérapeutique et ce, indépendamment du statut des marges de résection. Sa valeur prédictive négative excellente permet de garantir l'absence de lésion résiduelle et/ ou de récidive pour une période de 5 ans. Utilisé dans cette indication, le test HPV permet de cibler les indications de la colposcopie qui n'est alors indiquée que chez les patientes ayant un test HPV positif. Ce point est important car les patientes traitées pour une CIN2–3 sont un groupe à risque de cancer du
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col pour lequel un suivi spécifique et prolongé au moins 10 ans est indispensable [5].
Nouvelles données pertinentes en faveur d'un test HPV de dépistage primaire Si le test HPV utilisé en stratégie de dépistage primaire du cancer du col de l'utérus FCU sur une population tout âge confondu présente une meilleure sensibilité mais une spécificité inférieure à celle du FCU, il a une spécificité comparable à celle du FCU au sein de populations de femmes âgées de plus 30 ans [29]. Nous disposons actuellement de preuves suffisantes pour considérer le test HPV comme une méthode efficace pour le dépistage du cancer du col de l'utérus et pouvant potentiellement permettre d'en réduire la mortalité. Plusieurs études ont évalué l'utilisation du test HPV en dépistage primaire, qu'il soit utilisé en dépistage combiné avec le FCU ou seul. De façon intéressante, une méta-analyse récente a fait état des conséquences plutôt délétères d'un dépistage combiné (FCU + test HPV) en comparaison à un test HPV seul [30]. En effet, la principale limite de ce dépistage combiné, recommandé aux États-Unis depuis 2012 pour les femmes de plus de 30 ans, est la prise en charge des patientes ayant un test HPV positif et dont le FCU est normal avec un risque de sur-traitement et de morbidité obstétricale. Dans ce cas précis, la connaissance de la haute oncogénicité des génotypes 16 et 18 justifie la pratique d'un test de génotypage permettant d'adapter la prise en charge en fonction de la présence ou non d'un HPV de type 16 et/ou 18 [31]. Seules les patientes chez lesquelles un HPV de type 16 ou 18 est identifié sont directement adressées en colposcopie alors que les autres sont re-contrôlées un an plus tard. Enfin, les hautes performances du test HPV en font un outil de dépistage redoutable permettant de dépister mieux et plus
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test HPV négatif permet d'exclure une CIN2+ et d'éviter une colposcopie inutile. Par contre, un test HPV positif indiquera la réalisation d'une colposcopie éventuellement complétée d'une biopsie cervicale dirigée. En comparaison de la répétition du FCU à 6 mois, le test HPV réalisé pour un FCU ASCUS sera positif dans près de 50 % des cas alors que le FCU montrera la persistance d'anomalies imposant la réalisation d'une colposcopie dans plus de 70 % des cas. Parce que la prévalence de l'infection à HPV est maximale chez les femmes jeunes, augmentant le risque de faux positif, l'utilisation du test HPV dans cette indication est d'autant plus rentable qu'elle est réalisée chez des femmes de plus de 30 ans chez lesquelles la prévalence de l'infection est plus faible [3,27].
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Proposition d'algorithme décisionnel du dépistage du cancer du col de l'utérus sur la base des données de la littérature récente
rapidement. À terme, de telles performances permettraient d'envisager de rallonger l'intervalle de temps entre deux dépistages à 5 ans en cas de test HPV négatif, limitant ainsi les surcoûts engendrés [30]. Un tel espacement des tests de dépistage est envisageable du fait de la supériorité démontrée du test HPV pratiqué tous les 5 ans par rapport au FCU pratiqué tous les 3 ans [25,30,32–34]. La figure 2 schématise notre proposition de dépistage centrée sur le test HPV en dépistage primaire ainsi que son algorithme décisionnel.
génotypes ciblés. On peut d'ailleurs envisager qu'en faisant diminuer la prévalence des anomalies cytologiques, une large couverture vaccinale de la population féminine modifierait les performances du frottis, dont l'interprétation est subjective et donc soumise à la fréquence des anomalies observées [37]. À l'inverse, le caractère objectif du test HPV en fait le test de choix dans ce contexte. Cependant, il est important de mentionner qu'à ce jour en France la couverture vaccinale globale est insuffisante, estimée à moins de 40 % [38–40].
Impact de la vaccination HPV sur le dépistage
Interprétation d'un test HPV
La vaccination anti-HPV a fait la preuve de son efficacité à prévenir une infection persistante aux HPV de type 16 et 18, ciblés par la vaccination, et à prévenir les lésions cervicales précancéreuses qui y sont associées [35,36]. Parce qu'elle ne protège pas contre tous les types d'HPV et que son efficacité n'est pas de 100 %, les patientes vaccinées conservent un risque de développer une lésion précancéreuse du col utérin et donc un cancer du col et doivent donc elles aussi être dépistées. Ce point est d'ailleurs souligné dans les dernières recommandations de la HAS 2010, qui rappellent que la vaccination intervient en complément du dépistage et ne peut en aucun cas s'y substituer [3]. Le dépistage demeure donc indispensable pour toutes les femmes de 25 à 65 ans, qu'elles soient vaccinées ou non [3]. L'introduction du dépistage par test HPV dans la population vaccinée est un outil essentiel pour la surveillance épidémiologique de l'infection par HPV mais aussi pour l'évaluation de la durée d'efficacité de la prophylaxie vaccinale envers les
Interpréter un résultat d'un test HPV nécessite une bonne connaissance de l'histoire naturelle de l'infection à HPV.
L'excellente valeur prédictive négative du test HPV Un test négatif permet de rassurer les patientes sur la survenue de lésions précancéreuses ou cancéreuses du col utérin pendant au moins 5 ans [30]. En effet une méta-analyse comparant différentes stratégies de dépistage : HPV isolé ou combiné HPV + FCU avec un suivi de 6,5 ans a été publiée récemment [30]. Le taux de patientes présentant un CCI était de 0,60 (IC95 % 0,40–0,89) parmi la population totale considérée alors qu'il n'était que de 0,30 (0,15–0,60) chez les patientes ayant un résultat de test de dépistage négatif initialement. D'autre part, l'incidence cumulée de CCI sur un suivi d'une durée de 5 ans chez des patientes ayant un FCU initial négatif était globalement de 36 pour 105 (23,2–53,5) alors qu'il était bien plus bas chez les patientes ayant un test HPV négatif initialement 8,7 pour 105
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Pour citer cet article : Carcopino X, et al. Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.02.020
Test HPV positif et valeur prédictive faible Un test positif est en effet beaucoup plus délicat à interpréter du fait de la fréquence de la clairance virale qui est influencée par de nombreux de facteurs et seule la persistance virale (HPV positif persistant à un an d'intervalle) est à prendre en considération. Seules les femmes avec un HPV-HR positif persistant sont à risque de lésions précancéreuses même en l'absence d'anomalies cytologiques. Un test HPV positif signifie que la patiente est en contact avec l'HPV est qu'elle a 8 à 9 chances sur 10 de voir ce virus disparaître spontanément. La majorité des patientes présentant un HPV-HR positif ne développe pas de CIN de haut grade ou de cancer La découverte de la présence de ce virus à haut risque ne permet pas de dater précisément l'exposition et ne signifie pas une lésion ou un cancer. Par ailleurs, aucun traitement ne sera entrepris sur le seul critère de la présence d'HPV à risque, seul un suivi adapté pourra être proposé [21,22].
médicale, habituellement sous la responsabilité d'un biologiste médical (l'acte est alors coté en NABM), ou dans une structure d'anatomie et de cytologie pathologiques (ACP), habituellement sous la responsabilité d'un médecin spécialisé en ACP (l'acte est alors coté en CCAM). En octobre 2013, la HAS a été saisie afin de statuer sur les conditions pré-analytiques de réalisation de la recherche du génome (ADN) des HPV oncogènes à partir de FCU [42]. Cette décision a été motivée par la multiplicité des trousses de recherche d'HPV commercialisées et des milieux de conservation et de transport, parfois des liquides « maisons » sans marquage CE ou marqués CE mais qui n'avaient pas été validés pour la(les) trousse(s) de recherche de l'ADN des HPV utilisées par ces structures. En effet, le FCU en phase liquide peut emprunter différents circuits selon qu'il est réalisé en première intention pour la cytologie et/ou pour la détection d'HPV et selon que le test d'HPV est réalisé au laboratoire de biologie médicale ou dans la structure d'ACP. Si le prélèvement est destiné en première intention à la cytologie, le FCU est déchargé dans un milieu de transport qui doit convenir à la cytologie et à la recherche d'HPV. Il est adressé par le clinicien à la structure d'ACP qui, en cas de frottis ASCUS et après avis du clinicien, l'adressera au laboratoire de biologie médicale ou à une autre structure ACP pour la réalisation du test HPV, ou réalisera le test HPV ellemême si elle dispose de la technique de détection d'HPV. Il est important de souligner qu'un milieu de conservation donné, même s'il est validé pour la virologie, n'est pas forcément compatible avec tous les tests de détection et/ou de génotypage de l'HPV [43]. Si le prélèvement n'est pas réalisé au laboratoire de biologie médicale ou dans la structure d'ACP, ces derniers reçoivent un prélèvement ayant traversé plusieurs étapes dont ils n'ont pas géré la phase pré-analytique et dont ils ne peuvent attester de la qualité. Dans un tel contexte, très multifactoriel, si toutes les étapes ne sont pas coordonnées et réalisées conformément aux bonnes pratiques et aux règles d'assurance qualité, les risques d'erreurs peuvent être multiples. Des recommandations ont ainsi été données au regard des trois phases encadrant le rendu d'un résultat (pré-analytique, analytique et post-analytique). La phase pré-analytique dans le contexte du test HPV est d'autant plus importante qu'elle fait appel à plusieurs intervenants (cliniciens, ACP, biologistes médicaux) mais aussi plusieurs milieux de transport, circuits d'acheminement et étapes intermédiaires. Ce rapport détaille ainsi les préconisations à suivre aux différentes étapes de la phase préanalytique pour que celle-ci soit réalisée dans de bonnes conditions.
Les prérequis au test HPV en pratique : conditions de réalisation du prélèvement, milieux de cytologie et de transport, analytique en biologie moléculaire
Conditions optimales pour la réalisation et le transport d'un FCU en phase liquide en vue de la réalisation ultérieure d'un test HPV
En France, la recherche de l'ADN des HPV oncogènes à partir de FCU en phase liquide est réalisée par des laboratoires de biologie
Dès lors que le prélèvement servira d'abord à l'examen cytologique, les experts considèrent que les règles préconisées pour
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(3,3–18,6). Cette méta-analyse portant sur 4 études de grade A regroupant plus de 176 464 femmes âgés de 20–64 ans réalisées dans 4 pays (Hollande, Italie, Angleterre et Suède) prenant comme analyse finale l'incidence de cancer invasif a permis de conclure que : le dépistage basé sur le test HPV permet une plus grande protection de plus de 60 à 70 % comparé à la cytologie sur la survenue de cancer invasif particulièrement chez les femmes âgées de 30 à 35 ans ; le screening basé sur le test HPV tous les 5 ans est plus efficient en termes de protection que le FCU effectué tous les 3 ans ; le co-testing HPV + FCU conduit à des colposcopies inutiles ; le test HPV seul en dépistage est de ce fait recommandé. Les auteurs recommandent un dépistage basé sur le test HPV seul à partir de 30 ans et un délai de 5 ans entre chaque screening. Une autre étude a également permis de préciser la très forte valeur prédictive du test HPV dans la survenue de lésions préinvasives et invasives du col utérin [41]. Les auteurs ont observé l'incidence cumulée de CIN3+ chez plus de 24 000 patientes avec un test HPV et un test cytologique de dépistage. Les résultats ont montré une augmentation continue de l'incidence cumulée de CIN3+ chez les femmes qui présentent un FCU négatif et un test HPV positif pouvant atteindre 10 % à 6 ans, tandis que ce taux chez les femmes qui présentaient un FCU positif mais HPV négatif est inférieur à 3.
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Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV
Pour citer cet article : Carcopino X, et al. Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.02.020
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un FCU optimal pour le FCU en phase liquide doivent prévaloir pour le test HPV qui suivra éventuellement, avec en plus une grande vigilance vis-à-vis des inhibiteurs de la PCR. Les experts rappellent qu'il est indispensable d'éviter tout matériel de prélèvement dur qui peut provoquer le saignement (hémoglobine, inhibiteurs de PCR) et d'éviter la présence de produits chimiques locaux, médicaments, lubrifiants et gels également inhibiteurs de PCR. Les conditions optimales recommandées pour la réalisation et le transport de FCU potentiellement utilisables pour un test HPV ultérieur sont résumées dans l'encadré 1.
Encadre 1 Conditions optimales pour la réalisation et le transport d'un FCU en phase liquide en vue de la réalisation ultérieure d'un test HPV
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Conditions de réalisation du FCU a. Contextes cliniques à éviter - Présence de sang menstruel ou autres saignements ; - Inflammation ou infection vaginale ; - Radiothérapie en cours ; b. Site de prélèvement optimal Jonction pavimento-cylindrique situé entre l'exocol (épithélium multicouche) et l'endocol (épithélium colonnaire) ; c. Matériel de prélèvement - Ne pas utiliser de spatules en bois ou cotons-tiges absorbants pour ne pas altérer la cellularité des prélèvements (porte-coton), ni des spatules d'Ayre sauf pour les femmes ménopausées en raison de la sténose et de l'obstruction de l'orifice externe du col utérin ; - Les dispositifs de prélèvement doivent être en rayonne ou en polyester ; - Trois types de dispositifs recommandés : 18 la brosse pour prélèvement cervicovaginal de type Cervex-Brush® ; la plus approprié si la femme est enceinte ou que le col saigne facilement ; 28 la cytobrosse endocervicale ; 38 la spatule à extrémité allongée seule. d. Techniques de prélèvement - Éviter toute sollicitation physico-chimique (lubrifiant, savon, colposcopie. . .) en amont de la réalisation du FCU ; - Avant de faire le frottis, le col doit être correctement exposé à l'aide d'un spéculum ; - Chez les femmes ménopausées, il pourrait être proposé idéalement de leur prescrire des œstrogènes à prendre quatre à cinq jours avant le FCU afin d'améliorer la qualité et l'interprétation du FCU ; cette pratique étant peu courante en première intention mais plutôt proposée en seconde intention en cas de frottis anormal ; - Le prélèvement doit concerner la totalité de l'orifice cervical externe et l'endocol ; - Le choix d'un dispositif particulier dépend des variations dans la taille et la forme du col de l'utérus et de la situation clinique ; - La combinaison de la cytobrosse et de la spatule offre un meilleur résultat si la jonction pavimento-cylindrique est élevée
Encadre 1 (Suite) (souvent post-ménopausique), après une opération du col ou s'il y a un ectropion étendu de l'épithélium cylindrique ; - Brosser la totalité de l'orifice cervical externe et l'endocol avec les cytobrosses ou les brosses types Cervex-Brush® ou autres brosses en opérant une rotation de 3608 (deux ou trois tours) ; - Décharger immédiatement le prélèvement dans le milieu de transport validé avec le test de détection d'HPV, conformément aux instructions du fabricant ; e. Identification et traçabilité des prélèvements - Identifier et étiqueter des prélèvements en respectant la concordance entre l'échantillon prélevé et l'identité de la patiente ; - Assurer la traçabilité des prélèvements via une fiche de transmission qui doit recueillir les informations suivantes : Identification du prescripteur, Renseignements administratifs (nom et prénom de la patiente, adresse, no de sécurité sociale), Renseignements cliniques : date des dernières règles, aménorrhée, grossesse. . ., Antécédents d'HPV, Statut vaccinal anti-HPV, Date et heure du prélèvement, Localisation du prélèvement : col, endomètre, autre. . ., Conditions de conservation (milieu utilisé, délai et température), Traitements éventuels des FCU ; f. Conditions de conservation et de transport des prélèvements : - Le matériel de prélèvement doit être placé dans un milieu de transport recommandé par le fabricant du test HPV ultérieurement utilisé ; - Les conditions de conservation, température et durée fixées par la structure qui réalise le test HPV inscrites sur ses procédures opératoires doivent être conformes aux instructions du fabricant ; - Pour l'emballage et le transport, il est recommandé de vérifier l'étanchéité des flacons avant envoi ; de réaliser un emballage qui soit approprié à la nature et à la composition du milieu de transport et qui respecte l'intégrité du prélèvement et la sécurité des personnes.
Conditions à respecter pour la réalisation d'un test HPV en biologie moléculaire Les conditions d'identification, de fermeture des récipients et de température de conservation doivent être rigoureusement observées pour éviter tout risque d'erreur, de modification qualitative et/ou quantitative et de contamination. En pré-analytique En pré-analytique, à l'arrivée au niveau de la structure ou secteur qui réalise le test HPV, le biologiste médical ou l'ACP vérifie la conformité des prélèvements acceptés dans sa structure en
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Pour citer cet article : Carcopino X, et al. Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.02.020 Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV
Phase analytique La phase analytique est dépendante du choix de la trousse et de l'automate et doit être conforme aux règles présentes dans le GBEA et dans la norme NF EN ISO 15189 d'accréditation des laboratoires. Un grand nombre de tests sont actuellement développés en France. Ces test sont qualitatifs, basés sur des technologies d'hybridation ou des techniques d'amplification des acides nucléiques (ADN ou ARN). La plupart sont adressés uniquement pour la détection des HPV-HR avec une particularité pour certains qui permettent un typage sélectif (HPV 16, HPV 18, autre HPV-HR). D'autres permettent un génotypage plus étendu avec la détection de 16 à 24 types. Toutes ces trousses nécessitent d'être validées (validation analytique et clinique). Phase post-analytique La phase post-analytique de validation et rendu de résultat est effectuée par le biologiste ou le médecin ACP et doit tenir compte de l'ensemble des éléments relevés ci-dessus, en particulier les renseignements cliniques afin de valider son résultat. Le rendu de résultat doit être réalisée dans des conditions encadrées au vue de la sensibilité médiatique de la détection de ce virus, de la pertinence de la transmission du résultat du test HPV à la patiente, directement par courrier, en particulier quand ce résultat est positif. Pour l'anatomie et la cytologie pathologiques, il n'existe aucun texte législatif et réglementaire spécifique encadrant le rendu du résultat au patient. Pour la biologie médicale, le rendu du résultat au patient est encadré juridiquement. En effet, l'article L. 6211-2 du Code de la santé publique précise que : « La phase post-analytique, qui comprend la validation, l'interprétation contextuelle du résultat ainsi que la communication appropriée du résultat au prescripteur et, dans les conditions fixées à l'article L. 1111-2, au patient, dans un délai compatible avec l'état de l'art ». Cet
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article prévoit donc que la communication du résultat au patient doit se faire de manière appropriée. Un résultat laissant présager un pronostic grave ou fatal ne doit être révélé qu'avec la plus grande circonspection. « Tout résultat préoccupant que le biologiste est amené à remettre ne peut être communiqué au patient qu'en main propre et au cours d'un entretien particulier ». Cette notion de communication appropriée apparaît opportune et adaptée au cas de la recherche du génome (ADN) des HPV oncogènes. Par ailleurs, l'article L. 1111-7 du Code de la santé publique prévoit que « Toute personne a accès à l'ensemble des informations concernant sa santé détenues, à quelque titre que ce soit, par des professionnels et établissements de santé, [. . .] ». Ainsi, lorsqu'une patiente demande son résultat d'examen, en l'espèce celui de la recherche du génome (ADN) des HPV oncogènes, le professionnel de santé (biologiste médical ou ACP) est dans l'obligation de le lui fournir.
Conclusion Le cancer du col de l'utérus est un cancer évitable à condition qu'il soit dépisté à un stade précoce avant que des lésions deviennent invasives. Ce dépistage fait appel à des techniques cytologiques détectant des anomalies cellulaires et de biologie moléculaire détectant des virus HPV oncogènes. Il existe encore aujourd'hui un décalage en France entre les recommandations concernant ce dépistage encore basées sur un examen cytologique faussement rassurant avec un taux de faux négatif de 30 à 40 % et l'evidence based medecine mettant en exergue le fait d'écarter le présence d'une lésion précancéreuse du col de l'utérus dans près de 100 % des cas en l'absence de détection d'un HPV oncogène. Les futures recommandations françaises qui sont actuellement en cours d'élaboration devront tenir compte des récentes données de la littérature dans ce domaine. Toutefois, en aucun cas, la décision de réaliser un traitement ne sera basée sur la simple découverte d'un HPV-HR quand bien même il s'agirait d'un type 16 ou 18. Même si ces patientes ont un risque beaucoup plus élevé que les autres de développer une CIN2+, ce risque ne permet pas d'indiquer un traitement. Seul le résultat de la colposcopie et d'une éventuelle biopsie cervicale mettant en évidence une CIN1 persistante (> 18 mois) ou d'une CIN2+ conduira ou non à indiquer la réalisation d'un geste thérapeutique. Déclaration d'intérêts : Philippe Halfon et Xavier Carcopino ont reçu des honoraires de consultant près des laboratoires Roche diagnostics. Claire Camus déclare ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
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fonction des techniques et procédures qui y sont pratiquées. Il s'assure de la quantité suffisante des prélèvements et de l'absence d'inhibiteur de PCR compte tenu du milieu utilisé (ultérieurement, grâce aux contrôles internes de PCR), deux facteurs pouvant donner lieu à des résultats faussement négatifs. Il est en droit de refuser tout échantillon prélevé ou transmis dans des conditions non conformes aux procédures techniques et réglementaires. Si les tests de détection ne sont pas réalisés à la suite, les échantillons et leurs fractions aliquotes peuvent être soit congelés directement dans le milieu de transport et conservés à 70 8C soit préalablement centrifugés, dans ce dernier cas le traitement du culot d'ADN devra être réalisé selon les recommandations du fabricant du test.
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Pour citer cet article : Carcopino X, et al. Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.02.020
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en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com
Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV Xavier Carcopino 1,2, Claire Camus 3, Philippe Halfon 3
Disponible sur internet le :
1. Service de gynécologie-obstétrique du CHU Marseille Nord, 13000 Marseille, France 2. Université d'Aix-Marseille Université (AMU), faculté de médecine, 13000 Marseille, France 3. Hôpital Européen, laboratoire Alphabio, service maladies infectieuses, 13000 Marseille, France
Correspondance : Xavier Carcopino, CHU de Marseille, hôpital Nord, service de gynécologieobstétrique, unité de colposcopie, chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 20, France. [email protected]
Points essentiels
En France, le cancer du col est le dix-huitième cancer observé avec 3028 nouveaux cas estimés et 1102 décès en 2012. L'infection par le Papillomavirus humains à haut risque (HPV-HR) est aujourd'hui reconnue comme étant le principal facteur de risque de survenue d'un cancer du col de l'utérus. Le dépistage du cancer du col en France repose sur le frottis cervico-utérin (FCU) tous les 3 ans entre 25 et 65 ans après deux FCU normaux consécutifs réalisés à un an d'intervalle. En cas d'anomalie au frottis, la réalisation d'une colposcopie biopsie s'impose comme examen de référence. Un test HPV positif ne permet pas de dater l'exposition, ne signifie pas une lésion ou un cancer et ne doit en aucun cas indiquer un geste thérapeutique. C'est l'absence de clairance d'un HPV-HR et sa persistance dans le temps qui est le principal facteur de risque de CIN2-3 et de cancer infiltrant du col de l'utérus. Le test HPV n'est indiqué par la HAS qu'en cas de frottis indéterminé (ASCUS) afin d'éviter une colposcopie inutile chez les patientes ayant un test HPV négatif. Un test HPV négatif permet d'affirmer à une patiente de façon quasi-certaine qu'elle n'a pas de lésion cervicale ; il possède une excellente valeur prédictive négative, proche de 100 %. De la réalisation du prélèvement dédié ou FCU à la recherche du génome (ADN) des HPV oncogènes par biologie moléculaire, les conditions pré-analytiques du test HPV font l'objet de recommandations de la HAS 2013, en particulier au niveau du choix d'un milieu de prélèvement validé par le fabricant du test.
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Pour citer cet article : Carcopino X, et al. Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.02.020
Mise au point
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Key points Diagnosis and clinical management of cervical HPV infections
In France, cervical cancer is the eighteenth cancer observed with 3028 estimated new cases and 1102 deaths in 2012. Infection with human papillomavirus high-risk (HPV-HR) is now recognized as the main risk factor of cervical cancer development. Screening for cervical cancer in France is based on the Pap smear (Pap) every 3 years after two consecutive normal Pap made a year apart. In case of smear abnormalities, the gold standard colposcopy biopsy would be performed. A positive HPV test does not date the exposure, does not mean a lesion or cancer and should in no way indicate a therapeutic gesture. The absence of HPV-HR clearance and its persistence over time is the main risk factor for CIN2-3 and invasive cervical cancer. HPV testing is indicated by HAS after undetermined smears (ASCUS). A negative HPV test allows the doctor to affirm to a patient that she has no cervical injury; indeed HPV test has an excellent negative predictive value close to 100%. From carrying out to the collection of Pap dedicated to research of the genome (DNA) of oncogenic HPV using molecular biology, HPV test's pre-analytical conditions are subject to the latest HAS recommendations, particularly in the choice of a sample medium validated by the manufacturer's test.
Introduction
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Troisième cancer de la femme dans le monde, le cancer du col reste un problème majeur de santé publique. En France, le cancer du col est le dix-huitième cancer observé avec 3028 nouveaux cas estimés et 1102 décès en 2012 [1]. Au cours des dernières décennies, la mise en place de stratégies de prévention secondaire par le dépistage et le traitement des néoplasies cervicales intraépithéliales (CIN) de grade 2 et 3 dans les pays développés ont permis une nette réduction de l'incidence et de la mortalité du cancer du col utérin. Pourtant, la mortalité reste importante puisqu'elle est, tous stades confondus, de 59 % à 10 ans. Le cancer du col présente effectivement toutes les caractéristiques justifiant la mise en place d'un dépistage de masse. C'est une maladie fréquente, d'évolution lente, dont la mortalité est importante et pour laquelle il existe des lésions histologiques précancéreuses : les CIN pouvant être traitées, bloquant ainsi l'évolution vers un cancer invasif [2,3]. L'histoire naturelle des CIN est lente, s'étalant sur plus de 10 ans, permettant la mise en place du dépistage et un intervalle long entre les FCU. Identifiés dans la quasi-totalité des cancers infiltrant du col de l'utérus, les Papillomavirus humains (HPV) sont aujourd'hui reconnus comme étant le principal facteur de risque de survenue d'un cancer du col de l'utérus [4]. Il existe 3 grades de CIN de gravité croissante selon l'importance du processus dysplasique au sein de l'épithélium cervical : les CIN1, les CIN2 et les CIN3. Point important, les CIN sont totalement asymptomatiques et ne sont pas visibles à l'examen du col à l'œil nu. Les CIN1 régressent spontanément dans plus de 60 % des cas en 2 ans. Pour cette raison, elles ne justifient pas d'un traitement
immédiat. Celui-ci ne sera indiqué que si la lésion persiste plus de 18 mois ou, bien entendu, si elle s'aggrave. À l'opposé, les CIN2–3 ont un potentiel de régression spontanée plus faible et exposent les patientes à un risque de progression vers un cancer infiltrant beaucoup plus important. Ce sont elles qui sont les vraies lésions précancéreuses que le dépistage essaie de diagnostiquer pour en permettre le traitement, classiquement par conisation. Ce traitement est extrêmement efficace, avec un risque de récidive variant de 3 à un maximum de 18 % selon le statut des marges de résection [5]. Cet article a pour but de préciser la place du test HPV dans les stratégies de dépistage du col de l'utérus tout en positionnant les conditions de réalisation et l'interprétation d'un résultat d'un test HPV dans son contexte clinique. Il existe un test de dépistage efficace, peu coûteux et acceptable par les patientes : le frottis cervico-utérin (FCU). En France, le dépistage par FCU est recommandé tous les 3 ans chez les femmes de 25 à 65 ans après deux FCU normaux consécutifs réalisés à un an d'intervalle. La découverte d'un FCU anormal impose la réalisation d'une colposcopie, qui est l'examen diagnostique de référence. Elle permettra la réalisation éventuelle de biopsies dirigées permettant un diagnostic histologique précis [3]. Si ce dépistage par FCU est extrêmement efficace et a permis une réduction massive de l'incidence et de la mortalité du cancer du col en France, il souffre malheureusement de limites importantes liées, d'une part, à une couverture de la population insuffisante mais aussi à une sensibilité imparfaite. Ceci se traduit aujourd'hui par une proportion non négligeable de
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Pour citer cet article : Carcopino X, et al. Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.02.020
L'infection à HPV : épidémiologie, histoire naturelle, génotype et risque viral Histoire naturelle de l'infection et épidémiologie Les HPV sont des virus à ADN de petite taille de la famille de Papillomaviridæ. Il existe plus de 120 types différents d'HPV dont une quarantaine peuvent infecter la sphère génitale. Parmi eux, 15 types (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 et 82) sont considérés comme étant à haut risque oncogène (HPV-HR) [8] et comme le principal facteur de risque de CIN2–3 [9] et de cancer du col utérin [4]. À l'inverse, les HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 et CP6108 sont considérés comme étant à bas risque oncogènes. Ils sont responsables des condylomes acuminés externes [8]. La connaissance de l'histoire naturelle de l'infection à HPV est fondamentale à la compréhension et à l'utilisation du test HPV en pratique clinique. L'infection à HPV est extrêmement fréquente, banale, survenant lors du début de l'activité sexuelle et est le plus souvent transitoire. À titre d'exemple, chez les femmes n'ayant eu qu'un seul partenaire sexuel masculin, on estime que le taux d'incidence cumulée d'infection initiale à HPV 1 an après le démarrage de leur sexualité est de 28,5 % (IC95 % : 20,6–38,6 %) pour atteindre près de 50 % après 3 ans [10]. De manière plus générale, on estime que le taux d'incidence cumulée des infections à HPV à 25 ans est de l'ordre de 80 % [11]. Dans la majorité des cas, cette infection sera transitoire et sans aucune conséquence clinique, la clairance virale survenant en 8 à 10 mois. L'infection à HPV va persister uniquement chez une minorité de femmes. Finalement, plus que l'infection à HPV-HR, c'est l'absence de clairance virale et sa persistance dans le temps qui est le principal facteur de risque de CIN2–3 et de cancer infiltrant du col de l'utérus [12]. Les femmes étant majoritairement exposées dans les premières années de leur sexualité, la prévalence de l'infection à HPV-HR est élevée chez les femmes jeunes et décroît ensuite avec l'âge. Chez les femmes de 20 à 24 ans et de 24 à 29 ans, elle est respectivement de 13 et 17 % et chute ensuite à 4,3 % après 30 ans [13].
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Prévalence des génotypes HPV : disparités géographiques, impact clinique L'histoire naturelle de la maladie selon chaque type de HPV fait l'objet de nombreuses études mais n'est pas complètement établie. En 2005, une étude réalisée sur plus de 15 000 femmes vivant en Europe, en Amérique du Sud, en Asie ou en Afrique subsaharienne a permis de mettre en évidence l'existence d'une très grande hétérogénéité dans la répartition géographique des types de HPV. Ces femmes, âgées de 15 à 74 ans, étaient toutes sexuellement actives et ne présentaient pas d'anomalies cytologiques. Des techniques standardisées ont été employées pour établir leur statut HPV. L'étude montre que la prévalence des infections à HPV varie énormément d'une population à l'autre. Concernant la répartition des différents types de papillomavirus, elle varie considérablement en fonction des continents et même des régions étudiées (surtout en Asie). L'hétérogénéité des types de HPV retrouvés chez les femmes infectées est la plus grande en Afrique et la plus faible en Europe. L'Asie et l'Amérique du Sud montrent des répartitions intermédiaires. Le type HPV16 est généralement le plus fréquemment retrouvé. Le HPV16 est en effet présent chez 12,3 % des Subsahariennes, 18,4 % des Asiatiques, 21,4 % des Sud-américaines et 21,4 % des Européennes infectées par un ou plusieurs HPV [14]. Plus récemment, une étude rétrospective a permis de confirmer l'implication dans 91 % des cancers du col de l'utérus invasif (CCI) dénombrés dans le monde des huit génotypes d'HPV les plus communs, à savoir par ordre de prévalence les types 16, 18, 45, 33, 31, 52, 58 et 35. Cette étude présente des résultats d'importance majeure telle que la proportion des différents génotypes de HPV en fonction du continent d'appartenance et du grade histologique des lésions cervicales observées chez les patientes HPV+ ayant développé ultérieurement un CCI. Par ailleurs, cette étude confirme des travaux antérieurs suggérant que le développement du cancer est plus précoce (< 50 ans) en cas d'infection par des HPV de type 16 et 18 mais aussi 45 en comparaison avec les autres types [15]. Ces trois génotypes de HPV sont plus susceptibles d'être intégrés dans le génome humain que les autres types, et les tumeurs susceptibles d'apparaître plus précocement dans ce contexte [16].
Mise au point
cancers survenus après un FCU normal. On estime que près de 30 % des cancers diagnostiqués en France seraient diagnostiqués après un FCU normal dans les 3 ans précédant le diagnostic de cancer du col [6]. La mise au point des vaccins anti-HPV protégeant tout au moins contre l'infection par les plus oncogènes HPV 16 et 18 a permis la mise en place d'une prévention primaire du cancer du col venant compléter l'efficacité du dépistage par FCU. En France, la vaccination anti-HPV est disponible depuis septembre 2006. Elle est recommandée chez des jeunes filles entre 11 et 14 ans avec un rattrapage possible jusqu'à la fin de la dix-neuvième année [7]. La vaccination ne dispensant pas du dépistage du col de l'utérus.
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HPV-HR associés aux infections persistantes : gradation du risque d'apparition ou d'évolution de lésions cervicales de bas grade vers des lésions invasives et cancer du col de l'utérus Le risque lié à la survenue d'une infection n'est pas le même selon le type d'HPV et cela même au sein des HPV-HR. Il est maximal pour les HPV de type 16 et 18, les types d'HPV les plus fréquemment observés chez les patientes ayant un cancer du col puisqu'à eux seuls ils concernent près de 80 % des cancers. Chez les patientes ayant un cancer invasif du col de l'utérus, les HPV 16 et 18 ont une prévalence de 73 % et 19 % respectivement, suivi des HPV 31 (7 %) et 33 (4 %) [17]. Pour les patientes ayant
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un CIN2–3, les génotypes d'HPV les plus souvent identifiés sont les HPV 16 (62 %), suivis des HPV 31 (15 %), 33 (12 %), 52 (9 %), 51 (8 %), 58 (7 %), 35 et 18 (4 %) [18]. La distribution des différents génotypes d'HPV est nettement différente dans les lésions de bas grade du col de l'utérus. Avec une prévalence de 25 %, l'HPV 66 est le génotype le plus fréquent, suivi de l'HPV 16 (21 %), de l'HPV 53 (18 %) et de l'HPV 51 (17 %) [19]. Enfin pour les condylomes acuminés externes, les HPV 6 (68 %) et les HPV 11 (16 %) sont les génotypes les plus fréquents, suivis des HPV 16 (9 %) et 51 (8 %) [20]. Les infections multiples sont fréquentes, de l'ordre de 22 %, 31 %, 50 % et 32 % pour les cancers infiltrants, les CIN2-3, les CIN1 et les condylomes acuminés externes, respectivement [17–20]. Il a été montré que le risque pour une patiente de développer une lésion cervicale varie en fonction du type d'HPV-HR par lequel elle est infectée. Pour une patiente ayant un FCU normal et un test HPV positif, indifféremment du type viral, la probabilité à 24 mois de développer une anomalie cytologique, une CIN ou une CIN2+ est respectivement de 38,2 %, 21,7 % et 8,5 % [21]. Si on regarde l'impact du type viral, on s'aperçoit encore une fois que ce risque est maximal pour les HPV de types 16 et 18. Ainsi, la probabilité pour une patiente ayant un FCU normal de développer une CIN3+ dans les 10 ans est de 17,2 % (IC95 % : 11,5–22,9) pour les femmes HPV 16 positives, de 13,6 % (IC95 % : 13,6–23,7) pour les femmes HPV 18 positives contre seulement 3 % (IC95 % : 1,9–4,2) chez les patientes infectées par un type d'HPV-HR différent et de 0,8 % (IC95 % : 0,6–1,1) chez les patientes HPV-HR négatives [22]. Dans le cas des patientes ayant un FCU de type ASCUS ou mettant en évidence des anomalies de bas grade, le risque cumulé de CIN2+ à 18 mois est de 33 % (IC95 % : 28-38) pour les patientes ayant une infection à HPV-HR contre 2,5 % (IC95 % : 1,5–4,2) lorsqu'elles sont HPV-HR négatives. S'il s'agit d'une infection à HPV 16 et/ou 18, le risque est par contre de 43 % (IC95 % : 35–52) et pour les autres types d'HPV-HR de 26 % (IC95 % : 20– 33) [23]. L'étude prospective Adressing THE Need for Advanced HPV Diagnostics (ATHENA), une des plus larges études récemment publiées, confirme la supériorité du test de génotypage HPV 16 ou 18 comparativement au FCU de dépistage. Les résultats valident que le test de génotypage HPV 16 et 18 est comparable aux normes actuelles de tests. De plus il est démontré qu'une femme sur dix, âgée de 30 ans ou plus, dont le test HPV s'est avéré positif pour les types 16 ou 18 était atteinte d'une lésion précancéreuse du col de l'utérus, bien que le FCU de dépistage ait été normal [24]. Les résultats de cette étude sont en faveur d'une prise en charge spécifique des patientes présentant un HPV 16 ou 18 de plus de 30 ans en les référant à un gynécologue pour la réalisation d'une colposcopie. On notera enfin que si le risque d'avoir une infection persistante et de développer secondairement une CIN2+ est maximal pour les patientes infectées par HPV 16 et/ou 18, ce risque est
néanmoins minoritaire ; la probabilité la plus grande reste celle d'une clairance virale et de l'absence de lésion secondaire. Ce point est extrêmement important car si la mise en évidence d'une infection à HPV 16 et/ou 18 permet de désigner les patientes les plus à risque et de ce fait devant bénéficier d'un suivi plus attentif, elle ne doit en aucun cas faire indiquer un geste thérapeutique. Seules deux indications cliniques conduiront à un traitement : la mise en évidence d'une CIN1 persistante (au-delà de 18 mois) ou d'une CIN2+ par la biopsie dirigée réalisée lors d'un examen colposcopique. Un traitement ne doit pas être indiqué sur le seul résultat d'un test HPV, aussi précis soit-il.
Les indications actuelles du test secondaire HPV en France, arguments récents en faveur de la pertinence d'un dépistage primaire Le test HPV utilisé en routine cible précisément la détection des HPV-HR parmi l'ensemble des HPV puisque ceux sont eux qui sont reconnus comme étant à risque oncogène. Selon les tests commerciaux utilisés le résultat qualitatif positif peut également donner une information quant au type HPV 16 et/ou HPV 18 et/ou HPV-HR autres. Le principal intérêt du test HPV est son excellente valeur prédictive négative, proche de 100 %. Ainsi, lorsque l'on réalise un test HPV, c'est surtout en espérant que celui-ci soit négatif. Un test HPV négatif permet d'affirmer à une patiente de façon quasi-certaine qu'elle n'a pas de lésion cervicale [3,25]. Par contre, le test HPV a une mauvaise valeur prédictive positive ; seulement une minorité de patientes parmi celles ayant un test HPV positif a une CIN2+ [26].
Le test HPV recommandé uniquement dans la démarche diagnostique suite à un FCU ASCUS En France, le test HPV n'est aujourd'hui indiqué par la HAS et pris en charge par la caisse primaire d'assurance maladie (CPAM) que dans une seule indication : la prise en charge d'un FCU de type « Atypical Squamous Cells of Undetermined Signifiance » (ASCUS) (figure 1). Selon les rapports de l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (ANAES) en 2002 et la Haute Autorité de santé (HAS, remplace désormais l'ANAES) en 2010, cette recommandation est justifiée, d'une part, en raison du faible risque de CIN2+ en cas de FCU ASCUS (moins de 20 %) et par conséquent du risque de réaliser une colposcopie inutile, voire un traitement injustifié mais aussi en raison de l'excellente valeur prédictive négative du test HPV dans cette indication. Ainsi, la HAS recommande la recherche des HPV-HR en cas de FCU ASCUS en alternative à la répétition du FCU à 6 mois ou à la pratique d'une colposcopie immédiate. Réalisé dans cette indication, le test HPV a une meilleure sensibilité que la répétition du FCU et une spécificité comparable. Après un FCU ASCUS, un
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Figure 1 Algorithme décisionnel simplifié dans le cadre des recommandations de dépistage du cancer du col de l'utérus en France
Le test HPV pour le suivi post-thérapeutique des CIN2-3 : indiqué par les sociétés savantes Bien que l'indication de surveillance post-thérapeutique des CIN2-3 ne fasse l'objet en France d'aucune recommandation officielle par la HAS, les données la littérature montrent que le test HPV est plus performant que le FCU pour dépister une lésion résiduelle ou une récurrence [28]. Seul le Collège national des gynécologues obstétriciens français en collaboration avec la Société française de colposcopie et pathologies cervicovaginales le recommande 3 à 6 mois après le traitement d'une CIN2-3 pour en valider le succès thérapeutique et ce, indépendamment du statut des marges de résection. Sa valeur prédictive négative excellente permet de garantir l'absence de lésion résiduelle et/ ou de récidive pour une période de 5 ans. Utilisé dans cette indication, le test HPV permet de cibler les indications de la colposcopie qui n'est alors indiquée que chez les patientes ayant un test HPV positif. Ce point est important car les patientes traitées pour une CIN2–3 sont un groupe à risque de cancer du
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col pour lequel un suivi spécifique et prolongé au moins 10 ans est indispensable [5].
Nouvelles données pertinentes en faveur d'un test HPV de dépistage primaire Si le test HPV utilisé en stratégie de dépistage primaire du cancer du col de l'utérus FCU sur une population tout âge confondu présente une meilleure sensibilité mais une spécificité inférieure à celle du FCU, il a une spécificité comparable à celle du FCU au sein de populations de femmes âgées de plus 30 ans [29]. Nous disposons actuellement de preuves suffisantes pour considérer le test HPV comme une méthode efficace pour le dépistage du cancer du col de l'utérus et pouvant potentiellement permettre d'en réduire la mortalité. Plusieurs études ont évalué l'utilisation du test HPV en dépistage primaire, qu'il soit utilisé en dépistage combiné avec le FCU ou seul. De façon intéressante, une méta-analyse récente a fait état des conséquences plutôt délétères d'un dépistage combiné (FCU + test HPV) en comparaison à un test HPV seul [30]. En effet, la principale limite de ce dépistage combiné, recommandé aux États-Unis depuis 2012 pour les femmes de plus de 30 ans, est la prise en charge des patientes ayant un test HPV positif et dont le FCU est normal avec un risque de sur-traitement et de morbidité obstétricale. Dans ce cas précis, la connaissance de la haute oncogénicité des génotypes 16 et 18 justifie la pratique d'un test de génotypage permettant d'adapter la prise en charge en fonction de la présence ou non d'un HPV de type 16 et/ou 18 [31]. Seules les patientes chez lesquelles un HPV de type 16 ou 18 est identifié sont directement adressées en colposcopie alors que les autres sont re-contrôlées un an plus tard. Enfin, les hautes performances du test HPV en font un outil de dépistage redoutable permettant de dépister mieux et plus
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test HPV négatif permet d'exclure une CIN2+ et d'éviter une colposcopie inutile. Par contre, un test HPV positif indiquera la réalisation d'une colposcopie éventuellement complétée d'une biopsie cervicale dirigée. En comparaison de la répétition du FCU à 6 mois, le test HPV réalisé pour un FCU ASCUS sera positif dans près de 50 % des cas alors que le FCU montrera la persistance d'anomalies imposant la réalisation d'une colposcopie dans plus de 70 % des cas. Parce que la prévalence de l'infection à HPV est maximale chez les femmes jeunes, augmentant le risque de faux positif, l'utilisation du test HPV dans cette indication est d'autant plus rentable qu'elle est réalisée chez des femmes de plus de 30 ans chez lesquelles la prévalence de l'infection est plus faible [3,27].
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Proposition d'algorithme décisionnel du dépistage du cancer du col de l'utérus sur la base des données de la littérature récente
rapidement. À terme, de telles performances permettraient d'envisager de rallonger l'intervalle de temps entre deux dépistages à 5 ans en cas de test HPV négatif, limitant ainsi les surcoûts engendrés [30]. Un tel espacement des tests de dépistage est envisageable du fait de la supériorité démontrée du test HPV pratiqué tous les 5 ans par rapport au FCU pratiqué tous les 3 ans [25,30,32–34]. La figure 2 schématise notre proposition de dépistage centrée sur le test HPV en dépistage primaire ainsi que son algorithme décisionnel.
génotypes ciblés. On peut d'ailleurs envisager qu'en faisant diminuer la prévalence des anomalies cytologiques, une large couverture vaccinale de la population féminine modifierait les performances du frottis, dont l'interprétation est subjective et donc soumise à la fréquence des anomalies observées [37]. À l'inverse, le caractère objectif du test HPV en fait le test de choix dans ce contexte. Cependant, il est important de mentionner qu'à ce jour en France la couverture vaccinale globale est insuffisante, estimée à moins de 40 % [38–40].
Impact de la vaccination HPV sur le dépistage
Interprétation d'un test HPV
La vaccination anti-HPV a fait la preuve de son efficacité à prévenir une infection persistante aux HPV de type 16 et 18, ciblés par la vaccination, et à prévenir les lésions cervicales précancéreuses qui y sont associées [35,36]. Parce qu'elle ne protège pas contre tous les types d'HPV et que son efficacité n'est pas de 100 %, les patientes vaccinées conservent un risque de développer une lésion précancéreuse du col utérin et donc un cancer du col et doivent donc elles aussi être dépistées. Ce point est d'ailleurs souligné dans les dernières recommandations de la HAS 2010, qui rappellent que la vaccination intervient en complément du dépistage et ne peut en aucun cas s'y substituer [3]. Le dépistage demeure donc indispensable pour toutes les femmes de 25 à 65 ans, qu'elles soient vaccinées ou non [3]. L'introduction du dépistage par test HPV dans la population vaccinée est un outil essentiel pour la surveillance épidémiologique de l'infection par HPV mais aussi pour l'évaluation de la durée d'efficacité de la prophylaxie vaccinale envers les
Interpréter un résultat d'un test HPV nécessite une bonne connaissance de l'histoire naturelle de l'infection à HPV.
L'excellente valeur prédictive négative du test HPV Un test négatif permet de rassurer les patientes sur la survenue de lésions précancéreuses ou cancéreuses du col utérin pendant au moins 5 ans [30]. En effet une méta-analyse comparant différentes stratégies de dépistage : HPV isolé ou combiné HPV + FCU avec un suivi de 6,5 ans a été publiée récemment [30]. Le taux de patientes présentant un CCI était de 0,60 (IC95 % 0,40–0,89) parmi la population totale considérée alors qu'il n'était que de 0,30 (0,15–0,60) chez les patientes ayant un résultat de test de dépistage négatif initialement. D'autre part, l'incidence cumulée de CCI sur un suivi d'une durée de 5 ans chez des patientes ayant un FCU initial négatif était globalement de 36 pour 105 (23,2–53,5) alors qu'il était bien plus bas chez les patientes ayant un test HPV négatif initialement 8,7 pour 105
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Pour citer cet article : Carcopino X, et al. Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.02.020
Test HPV positif et valeur prédictive faible Un test positif est en effet beaucoup plus délicat à interpréter du fait de la fréquence de la clairance virale qui est influencée par de nombreux de facteurs et seule la persistance virale (HPV positif persistant à un an d'intervalle) est à prendre en considération. Seules les femmes avec un HPV-HR positif persistant sont à risque de lésions précancéreuses même en l'absence d'anomalies cytologiques. Un test HPV positif signifie que la patiente est en contact avec l'HPV est qu'elle a 8 à 9 chances sur 10 de voir ce virus disparaître spontanément. La majorité des patientes présentant un HPV-HR positif ne développe pas de CIN de haut grade ou de cancer La découverte de la présence de ce virus à haut risque ne permet pas de dater précisément l'exposition et ne signifie pas une lésion ou un cancer. Par ailleurs, aucun traitement ne sera entrepris sur le seul critère de la présence d'HPV à risque, seul un suivi adapté pourra être proposé [21,22].
médicale, habituellement sous la responsabilité d'un biologiste médical (l'acte est alors coté en NABM), ou dans une structure d'anatomie et de cytologie pathologiques (ACP), habituellement sous la responsabilité d'un médecin spécialisé en ACP (l'acte est alors coté en CCAM). En octobre 2013, la HAS a été saisie afin de statuer sur les conditions pré-analytiques de réalisation de la recherche du génome (ADN) des HPV oncogènes à partir de FCU [42]. Cette décision a été motivée par la multiplicité des trousses de recherche d'HPV commercialisées et des milieux de conservation et de transport, parfois des liquides « maisons » sans marquage CE ou marqués CE mais qui n'avaient pas été validés pour la(les) trousse(s) de recherche de l'ADN des HPV utilisées par ces structures. En effet, le FCU en phase liquide peut emprunter différents circuits selon qu'il est réalisé en première intention pour la cytologie et/ou pour la détection d'HPV et selon que le test d'HPV est réalisé au laboratoire de biologie médicale ou dans la structure d'ACP. Si le prélèvement est destiné en première intention à la cytologie, le FCU est déchargé dans un milieu de transport qui doit convenir à la cytologie et à la recherche d'HPV. Il est adressé par le clinicien à la structure d'ACP qui, en cas de frottis ASCUS et après avis du clinicien, l'adressera au laboratoire de biologie médicale ou à une autre structure ACP pour la réalisation du test HPV, ou réalisera le test HPV ellemême si elle dispose de la technique de détection d'HPV. Il est important de souligner qu'un milieu de conservation donné, même s'il est validé pour la virologie, n'est pas forcément compatible avec tous les tests de détection et/ou de génotypage de l'HPV [43]. Si le prélèvement n'est pas réalisé au laboratoire de biologie médicale ou dans la structure d'ACP, ces derniers reçoivent un prélèvement ayant traversé plusieurs étapes dont ils n'ont pas géré la phase pré-analytique et dont ils ne peuvent attester de la qualité. Dans un tel contexte, très multifactoriel, si toutes les étapes ne sont pas coordonnées et réalisées conformément aux bonnes pratiques et aux règles d'assurance qualité, les risques d'erreurs peuvent être multiples. Des recommandations ont ainsi été données au regard des trois phases encadrant le rendu d'un résultat (pré-analytique, analytique et post-analytique). La phase pré-analytique dans le contexte du test HPV est d'autant plus importante qu'elle fait appel à plusieurs intervenants (cliniciens, ACP, biologistes médicaux) mais aussi plusieurs milieux de transport, circuits d'acheminement et étapes intermédiaires. Ce rapport détaille ainsi les préconisations à suivre aux différentes étapes de la phase préanalytique pour que celle-ci soit réalisée dans de bonnes conditions.
Les prérequis au test HPV en pratique : conditions de réalisation du prélèvement, milieux de cytologie et de transport, analytique en biologie moléculaire
Conditions optimales pour la réalisation et le transport d'un FCU en phase liquide en vue de la réalisation ultérieure d'un test HPV
En France, la recherche de l'ADN des HPV oncogènes à partir de FCU en phase liquide est réalisée par des laboratoires de biologie
Dès lors que le prélèvement servira d'abord à l'examen cytologique, les experts considèrent que les règles préconisées pour
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(3,3–18,6). Cette méta-analyse portant sur 4 études de grade A regroupant plus de 176 464 femmes âgés de 20–64 ans réalisées dans 4 pays (Hollande, Italie, Angleterre et Suède) prenant comme analyse finale l'incidence de cancer invasif a permis de conclure que : le dépistage basé sur le test HPV permet une plus grande protection de plus de 60 à 70 % comparé à la cytologie sur la survenue de cancer invasif particulièrement chez les femmes âgées de 30 à 35 ans ; le screening basé sur le test HPV tous les 5 ans est plus efficient en termes de protection que le FCU effectué tous les 3 ans ; le co-testing HPV + FCU conduit à des colposcopies inutiles ; le test HPV seul en dépistage est de ce fait recommandé. Les auteurs recommandent un dépistage basé sur le test HPV seul à partir de 30 ans et un délai de 5 ans entre chaque screening. Une autre étude a également permis de préciser la très forte valeur prédictive du test HPV dans la survenue de lésions préinvasives et invasives du col utérin [41]. Les auteurs ont observé l'incidence cumulée de CIN3+ chez plus de 24 000 patientes avec un test HPV et un test cytologique de dépistage. Les résultats ont montré une augmentation continue de l'incidence cumulée de CIN3+ chez les femmes qui présentent un FCU négatif et un test HPV positif pouvant atteindre 10 % à 6 ans, tandis que ce taux chez les femmes qui présentaient un FCU positif mais HPV négatif est inférieur à 3.
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Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV
Pour citer cet article : Carcopino X, et al. Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.02.020
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un FCU optimal pour le FCU en phase liquide doivent prévaloir pour le test HPV qui suivra éventuellement, avec en plus une grande vigilance vis-à-vis des inhibiteurs de la PCR. Les experts rappellent qu'il est indispensable d'éviter tout matériel de prélèvement dur qui peut provoquer le saignement (hémoglobine, inhibiteurs de PCR) et d'éviter la présence de produits chimiques locaux, médicaments, lubrifiants et gels également inhibiteurs de PCR. Les conditions optimales recommandées pour la réalisation et le transport de FCU potentiellement utilisables pour un test HPV ultérieur sont résumées dans l'encadré 1.
Encadre 1 Conditions optimales pour la réalisation et le transport d'un FCU en phase liquide en vue de la réalisation ultérieure d'un test HPV
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Conditions de réalisation du FCU a. Contextes cliniques à éviter - Présence de sang menstruel ou autres saignements ; - Inflammation ou infection vaginale ; - Radiothérapie en cours ; b. Site de prélèvement optimal Jonction pavimento-cylindrique situé entre l'exocol (épithélium multicouche) et l'endocol (épithélium colonnaire) ; c. Matériel de prélèvement - Ne pas utiliser de spatules en bois ou cotons-tiges absorbants pour ne pas altérer la cellularité des prélèvements (porte-coton), ni des spatules d'Ayre sauf pour les femmes ménopausées en raison de la sténose et de l'obstruction de l'orifice externe du col utérin ; - Les dispositifs de prélèvement doivent être en rayonne ou en polyester ; - Trois types de dispositifs recommandés : 18 la brosse pour prélèvement cervicovaginal de type Cervex-Brush® ; la plus approprié si la femme est enceinte ou que le col saigne facilement ; 28 la cytobrosse endocervicale ; 38 la spatule à extrémité allongée seule. d. Techniques de prélèvement - Éviter toute sollicitation physico-chimique (lubrifiant, savon, colposcopie. . .) en amont de la réalisation du FCU ; - Avant de faire le frottis, le col doit être correctement exposé à l'aide d'un spéculum ; - Chez les femmes ménopausées, il pourrait être proposé idéalement de leur prescrire des œstrogènes à prendre quatre à cinq jours avant le FCU afin d'améliorer la qualité et l'interprétation du FCU ; cette pratique étant peu courante en première intention mais plutôt proposée en seconde intention en cas de frottis anormal ; - Le prélèvement doit concerner la totalité de l'orifice cervical externe et l'endocol ; - Le choix d'un dispositif particulier dépend des variations dans la taille et la forme du col de l'utérus et de la situation clinique ; - La combinaison de la cytobrosse et de la spatule offre un meilleur résultat si la jonction pavimento-cylindrique est élevée
Encadre 1 (Suite) (souvent post-ménopausique), après une opération du col ou s'il y a un ectropion étendu de l'épithélium cylindrique ; - Brosser la totalité de l'orifice cervical externe et l'endocol avec les cytobrosses ou les brosses types Cervex-Brush® ou autres brosses en opérant une rotation de 3608 (deux ou trois tours) ; - Décharger immédiatement le prélèvement dans le milieu de transport validé avec le test de détection d'HPV, conformément aux instructions du fabricant ; e. Identification et traçabilité des prélèvements - Identifier et étiqueter des prélèvements en respectant la concordance entre l'échantillon prélevé et l'identité de la patiente ; - Assurer la traçabilité des prélèvements via une fiche de transmission qui doit recueillir les informations suivantes : Identification du prescripteur, Renseignements administratifs (nom et prénom de la patiente, adresse, no de sécurité sociale), Renseignements cliniques : date des dernières règles, aménorrhée, grossesse. . ., Antécédents d'HPV, Statut vaccinal anti-HPV, Date et heure du prélèvement, Localisation du prélèvement : col, endomètre, autre. . ., Conditions de conservation (milieu utilisé, délai et température), Traitements éventuels des FCU ; f. Conditions de conservation et de transport des prélèvements : - Le matériel de prélèvement doit être placé dans un milieu de transport recommandé par le fabricant du test HPV ultérieurement utilisé ; - Les conditions de conservation, température et durée fixées par la structure qui réalise le test HPV inscrites sur ses procédures opératoires doivent être conformes aux instructions du fabricant ; - Pour l'emballage et le transport, il est recommandé de vérifier l'étanchéité des flacons avant envoi ; de réaliser un emballage qui soit approprié à la nature et à la composition du milieu de transport et qui respecte l'intégrité du prélèvement et la sécurité des personnes.
Conditions à respecter pour la réalisation d'un test HPV en biologie moléculaire Les conditions d'identification, de fermeture des récipients et de température de conservation doivent être rigoureusement observées pour éviter tout risque d'erreur, de modification qualitative et/ou quantitative et de contamination. En pré-analytique En pré-analytique, à l'arrivée au niveau de la structure ou secteur qui réalise le test HPV, le biologiste médical ou l'ACP vérifie la conformité des prélèvements acceptés dans sa structure en
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Pour citer cet article : Carcopino X, et al. Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.02.020 Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV
Phase analytique La phase analytique est dépendante du choix de la trousse et de l'automate et doit être conforme aux règles présentes dans le GBEA et dans la norme NF EN ISO 15189 d'accréditation des laboratoires. Un grand nombre de tests sont actuellement développés en France. Ces test sont qualitatifs, basés sur des technologies d'hybridation ou des techniques d'amplification des acides nucléiques (ADN ou ARN). La plupart sont adressés uniquement pour la détection des HPV-HR avec une particularité pour certains qui permettent un typage sélectif (HPV 16, HPV 18, autre HPV-HR). D'autres permettent un génotypage plus étendu avec la détection de 16 à 24 types. Toutes ces trousses nécessitent d'être validées (validation analytique et clinique). Phase post-analytique La phase post-analytique de validation et rendu de résultat est effectuée par le biologiste ou le médecin ACP et doit tenir compte de l'ensemble des éléments relevés ci-dessus, en particulier les renseignements cliniques afin de valider son résultat. Le rendu de résultat doit être réalisée dans des conditions encadrées au vue de la sensibilité médiatique de la détection de ce virus, de la pertinence de la transmission du résultat du test HPV à la patiente, directement par courrier, en particulier quand ce résultat est positif. Pour l'anatomie et la cytologie pathologiques, il n'existe aucun texte législatif et réglementaire spécifique encadrant le rendu du résultat au patient. Pour la biologie médicale, le rendu du résultat au patient est encadré juridiquement. En effet, l'article L. 6211-2 du Code de la santé publique précise que : « La phase post-analytique, qui comprend la validation, l'interprétation contextuelle du résultat ainsi que la communication appropriée du résultat au prescripteur et, dans les conditions fixées à l'article L. 1111-2, au patient, dans un délai compatible avec l'état de l'art ». Cet
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article prévoit donc que la communication du résultat au patient doit se faire de manière appropriée. Un résultat laissant présager un pronostic grave ou fatal ne doit être révélé qu'avec la plus grande circonspection. « Tout résultat préoccupant que le biologiste est amené à remettre ne peut être communiqué au patient qu'en main propre et au cours d'un entretien particulier ». Cette notion de communication appropriée apparaît opportune et adaptée au cas de la recherche du génome (ADN) des HPV oncogènes. Par ailleurs, l'article L. 1111-7 du Code de la santé publique prévoit que « Toute personne a accès à l'ensemble des informations concernant sa santé détenues, à quelque titre que ce soit, par des professionnels et établissements de santé, [. . .] ». Ainsi, lorsqu'une patiente demande son résultat d'examen, en l'espèce celui de la recherche du génome (ADN) des HPV oncogènes, le professionnel de santé (biologiste médical ou ACP) est dans l'obligation de le lui fournir.
Conclusion Le cancer du col de l'utérus est un cancer évitable à condition qu'il soit dépisté à un stade précoce avant que des lésions deviennent invasives. Ce dépistage fait appel à des techniques cytologiques détectant des anomalies cellulaires et de biologie moléculaire détectant des virus HPV oncogènes. Il existe encore aujourd'hui un décalage en France entre les recommandations concernant ce dépistage encore basées sur un examen cytologique faussement rassurant avec un taux de faux négatif de 30 à 40 % et l'evidence based medecine mettant en exergue le fait d'écarter le présence d'une lésion précancéreuse du col de l'utérus dans près de 100 % des cas en l'absence de détection d'un HPV oncogène. Les futures recommandations françaises qui sont actuellement en cours d'élaboration devront tenir compte des récentes données de la littérature dans ce domaine. Toutefois, en aucun cas, la décision de réaliser un traitement ne sera basée sur la simple découverte d'un HPV-HR quand bien même il s'agirait d'un type 16 ou 18. Même si ces patientes ont un risque beaucoup plus élevé que les autres de développer une CIN2+, ce risque ne permet pas d'indiquer un traitement. Seul le résultat de la colposcopie et d'une éventuelle biopsie cervicale mettant en évidence une CIN1 persistante (> 18 mois) ou d'une CIN2+ conduira ou non à indiquer la réalisation d'un geste thérapeutique. Déclaration d'intérêts : Philippe Halfon et Xavier Carcopino ont reçu des honoraires de consultant près des laboratoires Roche diagnostics. Claire Camus déclare ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
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fonction des techniques et procédures qui y sont pratiquées. Il s'assure de la quantité suffisante des prélèvements et de l'absence d'inhibiteur de PCR compte tenu du milieu utilisé (ultérieurement, grâce aux contrôles internes de PCR), deux facteurs pouvant donner lieu à des résultats faussement négatifs. Il est en droit de refuser tout échantillon prélevé ou transmis dans des conditions non conformes aux procédures techniques et réglementaires. Si les tests de détection ne sont pas réalisés à la suite, les échantillons et leurs fractions aliquotes peuvent être soit congelés directement dans le milieu de transport et conservés à 70 8C soit préalablement centrifugés, dans ce dernier cas le traitement du culot d'ADN devra être réalisé selon les recommandations du fabricant du test.
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Pour citer cet article : Carcopino X, et al. Diagnostic et prise en charge clinique des infections cervicales à HPV. Presse Med. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.02.020
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