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Diagnostic et prise en charge thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde en Rhône-Alpes : une enquête « vraie vie » en 2010
Revue du rhumatisme 80 (2013) 130–135
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Article original
Diagnostic et prise en charge thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde en Rhône-Alpes : une enquête « vraie vie » en 2010 Olivier Muis Pistor a , Bruno Fantino b,c , Franc¸oise Piot-Fantino c , Christophe Garret d , Gérard Trape d , Jacques Tebib a,∗ a
Service de rhumatologie, centre hospitalier Lyon-Sud, chemin du Grand-Revoyet, 69310 Pierre-Bénite, France Chaire santé des aînés dans la société, CHU d’Angers, 49933 Angers, France c AGORAS, 88, rue Balme, 69003 Lyon, France d MSD France, 34, avenue Léonard-de-Vinci, 92400 Levallois-Perret, France b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Accepté le 18 avril 2012 Disponible sur Internet le 14 juin 2012 Mots clés : Polyarthrite rhumatoïde Enquête Recommandations Diagnostic
r é s u m é Objectifs. – Les recommandations de prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR) ont très significativement évolué ces dernières années et reposent sur un diagnostic aussi précoce que possible, permettant ainsi l’introduction des traitements de fond avec principalement le méthotrexate en première ligne. Il paraissait intéressant d’en mesurer l’impact dans la pratique rhumatologique libérale. Méthodes. – Une enquête rétrospective a été menée de septembre 2009 à janvier 2010 sur un échantillon représentatif de 36 rhumatologues libéraux exerc¸ant en Rhône-Alpes qui acceptaient d’inclure successivement quatre de leurs patients affectés de PR de moins de cinq ans d’évolution. Résultats. – Cent cinquante-neuf patients ont été inclus. Le délai pour établir le diagnostic a été de six mois en moyenne. Un traitement de fond a été immédiatement instauré dans 95 % des cas avec une large prédominance pour le méthotrexate (76 %). La corticothérapie restait très prescrite avec 48 % de prescriptions à dose anti-inflammatoire et 40 % de prescriptions par infiltration. Les biothérapies n’ont été indiquées initialement que dans 1,3 % des cas mais ont été prescrites chez 20 % des patients pour compléter l’efficacité du méthotrexate jugée alors insuffisante pour obtenir un statut d’activité proche de la faible activité. La maladie était bien contrôlée avec un DAS moyen de 3,2 au dernier examen précédant le jour de l’enquête contre 4,8 le jour du diagnostic. Discussion. – Cette enquête montre un bon respect des recommandations concernant la prise en charge de la PR par les rhumatologues libéraux de la région Rhône-Alpes. © 2012 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1. Introduction La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. Sa prévalence en France est estimée entre 0,25 et 0,50 % [1]. C’est une maladie sévère et particulièrement invalidante dans 20 à 25 % des cas [2]. Elle justifie une prise en charge thérapeutique précoce, personnalisée, multidisciplinaire avec l’instauration de traitements de fonds adaptés dès que le diagnostic est posé. La précocité du diagnostic est un élément clé dans la prise en charge des malades [3]. La validation de nouveaux outils biologiques comme les anticorps anti-CCP ou l’usage de l’imagerie moderne comme l’échographie haute fréquence ou l’imagerie par résonance magnétique a permis d’améliorer la précocité du diagnostic [4] aujourd’hui établi sur les nouveaux critères
de classification de l’American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) [5]. De la même manière, en se basant sur les résultats d’études randomisées [6] et surtout sur le suivi des cohortes de patients [7], des recommandations ont été élaborées plaidant pour l’usage précoce des traitements de fond et le suivi régulier du patient en s’attachant à modifier le traitement en cours pour obtenir le niveau d’activité de la maladie au plus près du seuil de rémission [8,9]. L’application de ces deux concepts que sont le diagnostic précoce et le traitement adapté représente incontestablement un changement important dans les habitudes thérapeutiques en pratique rhumatologique courante et à ce titre méritait d’être évaluée dans le cadre d’une enquête « vraie vie » menée dans la population de rhumatologues libéraux de la région Rhône-Alpes. 2. Objectifs
∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected], [email protected] (J. Tebib).
L’objectif principal de cette enquête était de décrire la prise en charge de la PR par les rhumatologues libéraux, en particulier en
1169-8330/$ – see front matter © 2012 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2012.04.011
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termes de délai pour établir le diagnostic de la maladie et de modalités de schéma thérapeutique initial.
Tableau 1 Impact socio-économique de la maladie. Adaptations de l’activité professionnelle
3. Méthodes Il s’agissait d’une enquête descriptive, rétrospective, avec un recueil d’informations (un questionnaire rempli par le médecin et un par le patient) portant sur l’histoire de la maladie depuis son diagnostic initial jusqu’au jour de l’enquête, qui était aussi le jour de référence pour apprécier le niveau de sévérité de la PR auprès du patient et sur des données architecturales. Chaque rhumatologue impliqué incluait les quatre premiers patients atteints de PR diagnostiquée après le premier janvier 2004 et se présentant à la consultation. Les résultats ont été analysés sous SPSS, version 17.0. Les résultats des statistiques descriptives ont été présentés avec des fréquences, moyennes et médianes assorties des écarts-types. Les analyses statistiques ont utilisé des comparaisons de moyennes par test t de Student lorsque les effectifs étaient supérieurs à 30 et des comparaisons de séries appariées par test de Wilcoxon. Une régression logistique de type Wald a été effectuée pour rechercher les facteurs confondants dans le choix des stratégies de traitement.
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Personne en activité professionnelle au moment de l’enquête Modification de l’activité professionnelle Obligation de réduire les horaires Changement d’activité Congés maladie au cours des six derniers mois Durée moyenne des congés maladie en jours (écart-type) (médiane) Personne n’ayant pas d’activité professionnelle au moment de l’enquête Arrêt définitif (invalidité) de l’activité professionnelle Arrêt temporaire (longue maladie) Statut invalidité Statut de personne handicapée
n (%) 68 (44,2) 18 (26,5) 11 (16,2) 7 (10,3) 16 (23,5) 86,4 (75,1) (80) 86 (55,8) 12 (14) 6 (7) 11 (7,1) 11 (7,1)
Le questionnaire malade rempli par ce dernier au moment de la consultation portait sur l’impact de la maladie sur la vie professionnelle et récoltait les informations concernant l’adaptation du travail à cause de la maladie (trois premiers items), les arrêts maladie (items 4 et 5), la responsabilité de la maladie sur les arrêts temporaires ou définitifs de l’activité (items 7–8), la reconnaissance sociale de la maladie (items 9 et 10) et l’impact financier (item 11). Ainsi, plus d’une personne sur quatre inactive au moment de l’enquête l’est à cause de la polyarthrite pourtant d’origine récente et de même 20 % de ces patients considèrent que leur maladie a eu un impact direct sur leur moyen d’existence (items 8–11).
4. Résultats 4.1. Statistiques descriptives 4.1.1. Les rhumatologues libéraux 4.1.1.1. Répartition. Trente-six rhumatologues libéraux exerc¸ant dans les huit départements de la région Rhône-Alpes ont inclus 159 patients entre octobre 2009 et janvier 2010. Ces rhumatologues ont été contactés selon la méthode des quotas pour avoir la meilleure représentation possible de la répartition rhumatologique en Rhône-Alpes en tenant compte des disparités villes campagne. 4.1.1.2. Caractéristiques sociodémographiques des rhumatologues. Les rhumatologues libéraux ayant participé étaient des hommes pour 63,9 % d’entre eux, avec un âge moyen de 51,8 ans et une durée moyenne d’installation de 18,3 ans. Pour 58,3 % d’entre eux, l’exercice était en secteur conventionnel II avec une plus importante fréquence de ce secteur en ville (résultats non présentés), de type rural dans 2,8 % des cas, semi-rural dans 16,7 % des cas et urbain dans 80,7 % des cas. 4.1.2. Les patients 4.1.2.1. Caractéristiques sociodémographiques des patients. Cent soixante-deux patients ont été recrutés et 159 analysés (trois exclus car la durée d’évolution effective était supérieure à cinq ans). Parmi ces patients, 72,1 % étaient des femmes, d’âge moyen 56 ans, 79,9 % vivant en couple ou en famille et majoritairement en zone urbaine (66,4 %). Leur formation se répartissait comme suit : certificat d’études 3,9 %, niveau BEPC 30,9 %, brevet professionnel 19,1 %, baccalauréat 24,3 % et études supérieures 21,7 %. 4.1.2.2. Impact socio-économique de la maladie. Les patients de la série avaient une activité professionnelle au moment de l’enquête dans 44,2 % des cas, avec un impact mesurable de leur polyarthrite, en particulier en termes d’adaptation de leur activité ou en terme d’arrêts maladie qui touchait plus de 25 % de cette population (Tableau 1). Parmi ceux qui étaient en inactivité professionnelle, 21 % étaient en arrêt définitif (invalidité) ou temporaire de leur activité professionnelle, la PR en était la cause dans 58,3 % des cas (invalidité catégorie I dans 18,2 % des cas et invalidité catégorie II dans 81,8 % des cas) et elle était la cause unique des arrêts temporaires. Parmi ces inactifs, 59,3 % retraités, 26,7 % étaient femme ou
homme au foyer, 3,5 % étudiants, 2,3 % chômeurs, et 9,3 % avaient une autre situation familiale. 4.1.2.3. Modalités de diagnostic et histoire de la maladie. La durée moyenne d’évolution de la maladie depuis les premiers symptômes était de 36,6 mois avec une médiane à 33,4 mois. La durée moyenne d’évolution de la maladie depuis le diagnostic formel était de 30,6 mois avec une médiane à 27,4 mois. La première consultation a eu lieu chez le médecin généraliste dans 75,3 % des cas. Le patient a parlé de ses symptômes à plusieurs médecins dans 60,8 % des cas. Lorsque plusieurs médecins étaient consultés avant le diagnostic de PR, c’était plus fréquemment chez les femmes (66,4 %) que chez les hommes (46,5 %), (p = 0,024). Le rhumatologue participant à l’enquête a posé le diagnostic dans 78,6 % des cas ; pour les 21,4 % restant, il s’agit en majorité d’un autre rhumatologue libéral. Le délai diagnostique – défini comme le délai entre la date des premiers symptômes de la maladie et la date du diagnostic formel – était en moyenne de six mois avec une médiane de trois mois et une répartition de 50 %, 25 % et 25 % respectivement pour un diagnostic avant trois mois, de trois à six mois et supérieur à six mois. Seuls 13,5 % des patients inclus avaient un délai diagnostique supérieur à 12 mois. Pour des délais diagnostiques de plus de six mois, on constate une aggravation significative du handicap fonctionnel mesuré par le HAQ réalisé le jour de l’enquête. Ce résultat était encore amplifié pour un délai diagnostique supérieur à 12 mois avec, en plus dans cette population une augmentation significative des interventions orthopédiques par rapport au reste de la population. Enfin, au niveau structural, il existait aussi une augmentation significative des érosions au moment du diagnostic si on oppose la population ayant un délai de diagnostic de plus de six mois au reste des patients. La mesure de l’activité initiale de la maladie a été obtenue à partir des éléments répertoriés dans les dossiers sources comme le demandait le protocole de l’enquête. Sur les 159 patients inclus dans cette enquête (Tableau 2), l’activité initiale n’a pu être renseignée que dans environ 44 % des patients pour le DAS et un peu plus de 50 % pour les mesures articulaires alors que la vitesse de sédimentation (VS) restait l’examen biologique le plus accessible (98 %). En partant de ces données, on observe une activité importante de la PR avec par exemple un DAS moyen à 4,8 et une VS supérieure à 35 mm/h. Au niveau structural, on dispose d’informations pour
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Tableau 2 Suivi des paramètres cliniques et biologiques de l’activité de la maladie au moment du diagnostic comparée au dernier examen précédant le jour de l’enquête. Paramètres de sévérité
Paramètres au moment du diagnostic
Paramètres au dernier examen
n
Moyenne (médiane - écart-type)
n 102
Différences sur séries appariées
p-value
Moyenne (médiane - écart-type)
DAS 28
67
4,8 (4,8 - 0,99)
3,2
−1,7
< 0,001
Nombre d’articulations gonflées
84
5,5 (4 - 8,19)
66
0,9 (0 - 1,83)
−4,1
< 0,001
Nombre d’articulations douloureuses
83
7,8 (7 - 5,2)
68
2,2 (1 - 2,93)
−4,9
< 0,001
VS
147
37,1 (35 - 22,8)
147
19,3 (12 - 18,3)
−17
< 0,001
CRP
136
26,8 (17 - 33,3)
122
8,3 (5 - 10,4)
−18,1
< 0,001
DAS28 < 2,6 DAS28 < 3,2 3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1 DAS28 > 5,1
n
(%)
0 4 38 25
0 (6) (56,7) (37,3)
n
(%)
35 22 36 9
(34,3) (21,6) (35,3) (8,8)
– – – –
– – – –
Le suivi a été effectué à partir des données recueillies au moment de l’enquête (intitulées dernier examen) mais aussi à partir des données du dossier médical du patient pour les paramètres au moment du diagnostic. On observe finalement des modalités de suivi étoffées puisque le DAS a pu être comparé dans plus de 40 % des cas et que les mesures articulaires de douleurs et de synovites sont répertoriées dans plus de la moitié des dossiers. Les paramètres biologiques eux sont obtenus respectivement dans 70 et 90 % pour la CRP et la la vitesse de sédimentation (VS). Le typage de la maladie est effectué chez deux tiers des patients et une fois obtenue, il n’est logiquement pas répété. En revanche, la recherche de la séropositivité n’est pas régulièrement recherchée ensuite et cet élément va dans le sens de l’attachement du praticien libéral au suivi clinique plutôt qu’à la recherche systématique des facteurs de mauvais pronostic retenus dans les recommandations (voir texte).
153 patients (96 %) avec des radiographies de mains et/ou pieds dans les six premiers mois après le diagnostic interprétées par le rhumatologue traitant. Quarante-six patients avaient des érosions reconnues (29,2 %) avec une moyenne de 4,58 par patient quand elles étaient présentes.
Tableau 3 Répartition des prescriptions et fréquence des arrêts. Traitement
Prescriptions n (%)
Traitements en cours n (%)
Nombre total d’arrêts n (%)
Leflunomide Sulfasalazine Méthotrexate Infliximab Étanercept Adalimumab Rituximab
22 (14,3) 18 (11,7) 143 (92,9) 4 (2,6) 18 (11,7) 14 (9,1) 3 (1,9)
11 (50) 7 (38,9) 124 (86,7) 3 (75) 12 (66,7) 10 (71,4) 1 (33,3)
11 (50) 11 (61,1) 19 (13,3) 1 (25) 6 (33,3) 4 (28,6) 2 (66,7)
4.1.3. Prise en charge thérapeutique initiale L’instauration d’un traitement de fond au moment du diagnostic était réalisée pour 94,8 % des patients. La répartition était la suivante pour les 92,2 % de patients traités en monothérapie pour ce traitement de première intention : méthotrexate 73 %, sulfasalazine 7,1 %, leflunomide 5,8 %, autre traitement de fond 4,4 % et corticothérapie 1,9 %. Les 2,6 % restant bénéficiaient d’emblée d’une association avec le méthotrexate et l’un des autres traitements. Parmi eux, deux patients ont rec¸u une biothérapie d’emblée en association avec le methotrexate, un avec l’infliximab et l’autre avec l’étanercept.
Le pourcentage total de prescriptions donne une idée des habitudes de prescription générale. Le traitement encore en cours le jour de l’enquête donne une idée de la maintenance thérapeutique. Ainsi, le pourcentage total de prescriptions doit être différencié du pourcentage des prescriptions initiales, en particulier pour le méthotrexate qui garde la place prépondérante en proposition initiale mais avec un pourcentage moins important (76 %). Ce tableau confirme l’excellente maintenance de ce traitement de fond largement au-dessus des autres avec le détail des raisons d’arrêts dans le tableau suivant (Tableau 4).
4.1.4. Prise en charge thérapeutique au cours du suivi Le méthotrexate était le traitement de fond le plus prescrit (Tableau 3) et présentait la meilleure maintenance thérapeutique avec un faible taux d’intolérance et d’inefficacité (Tableau 4). Les autres traitements de fond ne présentaient pas une aussi bonne maintenance y compris les traitements biologiques. Les biothérapies dans cette cohorte avec un suivi moyen de 30,6 mois depuis le diagnostic ont été prescrites chez 30 patients (20 %). Parmi eux, huit patients ont bénéficié de deux traitements
par biothérapies successives et un patient a rec¸u trois traitements par biothérapies successives (Tableau 5). Il n’y a eu que quatre prescriptions d’infliximab dont deux après échec d’un anti-TNF sous-cutané (Tableau 4). Trois patients étaient toujours sous traitement après une durée moyenne de traitement de 27 mois et le patient traité d’emblée par infliximab a arrêté son traitement du fait d’une mise en rémission de la maladie (Tableau 3). Le design du questionnaire médecin ne permettait pas de savoir directement
Tableau 4 Raisons des arrêts de prescriptions. Traitement
Inefficacité n (%)
Intolérance n (%)
Échappement n (%)
Autre n (%)
Leflunomide Sulfasalazine Méthotrexate Infliximab Étanercept Adalimumab Rituximab
5 (22,7) 5 (27,8) 4 (2,8) – 4 (22) 2 (14,3) –
3 (13,6) 3 (16,6) 9 (6,3) – – 2 (14,3) –
3 (13,6) 2 (11,1) 1 (0,7) – 1 (5,6) – –
– 1 (5,6) 6 (4,2) 1 (25) : rémission 1 (5,6) : réponse insuffisante – 2 (66,7) : efficacité
Les causes d’arrêts sont différentes d’un médicament à l’autre mais reprennent bien les données de la littérature et sont aussi le reflet des habitudes de prescriptions. Ces habitudes expliquent en grande partie le plutôt mauvais profil du leflunomide par rapport à celui du méthotrexate que le rhumatologue arrive peut-être plus facilement à faire tolérer à son patient avec les artifices aujourd’hui bien établis ou à maintenir en dépit d’une inefficacité ou d’un échappement au moyen des associations soit avec les traitements de fond classiques soit avec les biothérapies, ce qui n’est pas dans les us de l’usage du leflunomide ou de la salazopyrine.
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Tableau 5 Séquences des biothérapies successives et durées de traitement. Séquences thérapeutiques
Nombre de patients
Durée moyenne des traitements en mois Étanercept
Étanercept puis adalimumab Étanercept puis infliximab Étanercept puis rituximab Adalimumab puis étanercept Adalimumab puis rituximab Adalimumab puis infliximab Adalimumab puis étanercept puis rituximab
3 1 1 1 1 1 1
Adalimumab
Infliximab
Rituximab
a
6,7 4 9 18,8a
17,7
26,3a 2,1a 41 10 7 2
2
12 27,7a 9
À l’initiation de la première biothérapie, la voie sous-cutanée était choisie dans 20 cas sur 21. Chez les neuf patients qui ont bénéficié de plus d’une biothérapie, les voies sous-cutanées ont été privilégiées dans cinq cas sur neuf par rapport à la voie intraveineuse. Le motif précis pour chaque patient du changement n’a pas pu être obtenu de l’enquête mais il dépend le plus souvent d’une inefficacité ou de la perte d’efficacité comme on peut en déduire des données résumées dans le Tableau 4. a La durée des traitements en cours a été calculée à la date de consultation du patient le jour de l’enquête.
pourquoi une biothérapie avait été prescrite dans le suivi mais l’analyse des résultats (voir ci- après et Tableau 3) laisse facilement augurer que celles-ci ont été indiquées le plus souvent pour un manque d’efficacité du traitement médical en cours. D’ailleurs, les rhumatologues ayant prescrit une biothérapie ont déclaré que la biothérapie avait modifié l’évolution clinique chez 93,3 % des patients et que leur évolution radiologique avait été stoppée dans 90 % des cas. Une corticothérapie orale était prescrite chez 48,7 % des patients ; parmi eux, elle était prescrite à titre uniquement anti-inflammatoire (> 10 mg/j) chez 84 % des malades, à visée immuno-modulatrice (< 10 mg/j) seule chez 8 % des malades, et pour ces deux effets à la fois chez 8 % des malades. Il y a eu peu de chirurgie (2,6 %). En revanche, il y a eu la réalisation de gestes locaux dans 40,9 % des cas dont 98,4 % d’infiltrations de dérivés cortisoniques et une seule synoviorthèse. 5. Analyses statistiques Dans cette seconde partie, nous nous sommes attachés à trouver des facteurs épidémiologiques associés à la précocité du diagnostic ou au type de prise en charge des patients. Nous avons également évalué l’amélioration des indices d’activité et à un moindre degré la progression structurale en rapport avec l’introduction d’un traitement de fond ou des biothérapies. 5.1. Facteurs associés au diagnostic et à la prise en charge des patients
diagnostique supérieur à six mois si le patient habitait en zone urbaine contre 34,7 % (n = 17) si le patient habitait en zone rurale (p = 0,046). Pour la décision thérapeutique, l’âge était le facteur le plus associé avec une indication plus importante de biothérapie chez les patients plus jeunes (p < 0,001) alors que la corticothérapie était préférée chez les patients plus âgés (p < 0,001) après pondération pour le sexe et l’activité de la maladie (Tableau 6). Dans l’analyse multi-variée, l’âge est le seul facteur explicatif dans le choix entre corticoïde et biothérapie (faits non montrés). De manière pragmatique, si l’on répartit les individus en deux tranches d’âge, la première inférieure ou égale à 50 ans et la deuxième supérieure à 50 ans : on observe 54,6 % de prescription de corticothérapie chez les plus de 50 ans contre 38,6 % chez les moins de 50 ans (p = 0,054). Parallèlement, on observe 28,1 % de prescription de biothérapie chez les moins de 50 ans contre 14,4 % chez les plus de 50 ans (p = 0,039). Enfin, la prescription de biothérapie était relativement liée au délai diagnostique avec une augmentation de la prescription de biothérapie chez les patients ayant eu un retard au diagnostic (p < 001, Tableau 5) et cette particularité était encore plus marquée si on ne s’intéresse qu’à la population de plus de 50 ans (p < 0,000, faits non montrés). Les autres facteurs comme le sexe, le niveau d’éducation ou le type d’activité professionnelle n’étaient pas retrouvés liés à ces paramètres concernant le diagnostic ou la prise en charge.
5.2. Contrôle de la polyarthrite rhumatoïde
Au niveau des facteurs influenc¸ant la rapidité du diagnostic, seule la ruralité sortait à peine en négatif à la limite de la significativité : nous avons constaté en effet 19,6 % (n = 19) de délai
Au niveau de l’activité clinique, la prise en charge rhumatologique a permis d’améliorer très significativement sur la période de suivi de près de trois ans depuis les premiers symptômes, les paramètres de l’activité de la maladie (Tableau 2). En particulier une
Tableau 6 Caractéristiques de la maladie en fonction du traitement par biothérapie et/ou corticothérapie. Biothérapie
Corticothérapie
Prescription
Non-prescription
n
Moyenne
n
Moyenne
p
Âge Sexe Femmes Hommes
30 24
49,1 80
125 87
57,7 70,2
< 0,001 NS
75 56
60,3 74,7
37
29,8
NS
19
25,3
24
Évolution de la maladie en mois depuis les premiers symptômes Évolution de la maladie en mois depuis le diagnostic Retard au diagnostic de six mois
30 30 30
124 124 124
34,1 28,2 5,9
<0,001 <0,001 NS
75 75 7
39,4 33,4
79 79 79
6
20 47,2 40,6 6,6
Prescription
Non-prescription
n
n
Moyenne
p
79 55
51,9 69,6
< 0,001 NS
30,4
NS
Moyenne
6
34 28 6
NS NS NS
Dans cette enquête observationnelle l’âge influence la prise en charge des patients (ligne 1) que ce soit pour l’indication de cortisone chez les patients plus âgés ou celle de biothérapies chez les patients plus jeunes. On observe 28,1 % de prescription de biothérapie chez les moins de 50 ans contre 14,4 % chez les plus de 50 ans (p = 0,039). Concernant la durée d’évolution de la maladie, c’est un facteur d’avantage lié à la pathologie et non au choix du prescripteur puisque logiquement, plus la maladie a évolué, plus la probabilité d’échec au méthotrexate augmente et plus la probabilité de proposer une biothérapie augmente.
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diminution significative du DAS de 1,7 (p < 0,001) a été constatée permettant de passer d’un DAS initial très inflammatoire (4,8) à un DAS à la limite supérieure de la faible activité (3,2). On observe aussi qu’il n’y avait pas de différence significative entre les patients traités uniquement par des traitements de fond classiques et ceux qui avaient en plus bénéficié de biothérapie concernant les paramètres d’activité initiale (DAS, NAD, NAG, VS, CRP) et les paramètres d’activité mesurés au dernier examen le jour de l’enquête. Au niveau architectural, chez les patients ayant bénéficié d’un suivi radiologique (71,4 %), les rhumatologues ont décrit une aggravation des érosions dans 26,6 % des cas. L’adjonction d’une biothérapie n’a pas modifié significativement ce résultat puisqu’il est apparu 0,7 érosion supplémentaire dans le sous-groupe sans biothérapie et 1,1 érosion supplémentaire dans le sous-groupe traité par biothérapie (NS).
6. Discussion Cette enquête de pratiques dans la vraie vie confirme les progrès réalisés dans le diagnostic précoce et montre un bon respect global des recommandations de l’EULAR concernant la prise en charge de la PR par les rhumatologues libéraux de la région Rhône-Alpes [8]. Le méthotrexate et la cortisone gardent une place prépondérante dans la stratégie thérapeutique tandis que la prescription des biothérapies semble en progression. Cependant, cette dernière prescription reste avant tout pragmatique en vue d’améliorer le statut du patient au moment de la consultation et n’utilise pas encore les facteurs pronostiques de médiocre évolution. Au niveau diagnostic, cette enquête rapporte des délais remarquablement courts. Ce résultat confirme la tendance de raccourcissement constant des délais qui sont passés de pratiquement deux ans dans les années 1990 à six mois environ ces dernières années [10]. Les résultats obtenus ici sont du même ordre que ceux des études européennes similaires [11] et pratiquement identiques à celui de cohortes de suivi de rhumatismes inflammatoires indifférenciés comme la cohorte ESPOIR [12]. Ces progrès traduisent l’amélioration des outils diagnostiques comme l’uniformisation de la démarche par l’usage recommandé des critères de classification de la maladie comme critère diagnostique et la meilleure information des acteurs de santé. À cet égard, avec près des deux tiers des patients qui ont vu plusieurs médecins généralistes avant de consulter un rhumatologue, l’enquête confirme aussi le point encore perfectible de la reconnaissance rapide par le médecin généraliste des tableaux douloureux articulaires. Ce retard à déclencher une consultation spécialisée demeure le point à améliorer plusieurs fois signalé [11,13] et participe probablement à l’aggravation du pronostic comme cela l’est encore bien montré dans cette enquête avec l’augmentation significative du handicap fonctionnel mesuré par le HAQ le jour de l’enquête lorsque le délai diagnostique est supérieur à six mois ou avec l’augmentation significative des gestes de chirurgie orthopédique dès que le délai diagnostique dépasse un an. Au niveau de l’attitude thérapeutique, chez ces patients diagnostiqués et traités récemment (moins de cinq ans), on constate aussi une incontestable réactivité des rhumatologues libéraux dans la prescription d’un traitement de fond immédiatement après le diagnostic dans 95 % des cas. Ce résultat montre la bonne adhésion des professionnels libéraux aux recommandations de l’EULAR ou de l’Haute Autorité de santé (HAS) avec une prescription du méthotrexate en première intention trois fois sur quatre [8,9]. Cette fréquence de prescription semble plus élevée que celle observée dans la cohorte ESPOIR [12] où le méthotrexate était prescrit dans 64,7 % des cas. En revanche, la sulfasalazine en monothérapie était plus fréquemment prescrite dans cette cohorte : 12,7 % contre 7,1 % dans notre enquête, alors que les fréquences de prescription
étaient du même ordre pour le leflunomide (6,7 % versus 5,9 %) et les autres traitements de fond (3 % versus 4,5 %). Enfin, dans notre enquête, les anti-TNF sont prescrits en première intention dans 1,3 % des cas versus 0,4 % dans ESPOIR. Il est probable qu’une partie de ces discordances soit expliquée par le profil relativement différent des patients dans les deux études puisque ESPOIR est un suivi de rhumatismes inflammatoires débutants alors que cette analyse s’intéresse à des patients affectés de PR définies. En s’écartant des recommandations de la HAS [9] vis-à-vis de l’usage parcimonieux des dérivés cortisoniques, la corticothérapie garde dans cette enquête une place importante, puisque plus de la moitié des patients vont en bénéficier notamment dans le contrôle de l’inflammation alors que l’immuno-modulation (< 10 mg/j) reste une indication moins fréquente. L’âge apparaît comme le facteur discriminant dans le choix thérapeutique : la corticothérapie est préférée chez les patients plus âgés alors que les anti-TNF sont préférés chez les patients jeunes et cette spécificité est la plus significative (p < 0,003). Dans un modèle de régression logistique de type Wald où tous les paramètres d’intérêt épidémiologique (âge, sex-ratio, zone d’habitation, profession, etc.) sont utilisés, l’âge demeure la seule variable explicative de la décision thérapeutique entre corticothérapie et biothérapie. Les anti-TNF ne sont pratiquement jamais prescrits en première intention mais plutôt en recours une fois constatée l’insuffisance des traitements de fond usuels. Cela explique la durée d’évolution de la maladie significativement plus longue chez les patients sous biothérapies dans cette enquête. On ne constate aucune différence dans le statut initial des patients justifiant ensuite une biothérapie et ceux qui ne vont bénéficier que de traitements de fond classiques en dehors des éléments épidémiologiques déjà discutés (âge et délai diagnostique). L’amélioration des paramètres cliniques et la conservation architecturale ne sont pas significativement différentes entre le groupe avec biothérapie et le groupe sans biothérapie, pouvant faire évoquer un emploi inadéquat et en tout cas inefficace des biothérapies dans cette population. L’analyse fine de ce résultat nous paraît au contraire montrer le pragmatisme des rhumatologues impliqués car cette absence de différence « attendue » pour les biothérapies indique, si on prend en compte l’amélioration très significative obtenue, que la prescription d’anti-TNF n’a été faite que pour contrôler un statut insuffisamment amélioré par les traitements classiques. Dans cette vue, les biothérapies ne sont pas proposées aux patients potentiellement les plus graves mais bien aux patients non suffisamment améliorés par le méthotrexate, ce qui bien sûr, ne correspond pas encore aux dernières recommandations qui tendent plus à traiter sur un potentiel défavorable que d’adapter la stratégie à un statut momentané [8,14]. Cependant, en analysant les cinq malades de la série, classés comme ayant potentiellement la PR la plus évolutive, tous ont eu un traitement initial par méthotrexate et deux d’entre eux bénéficient d’une biothérapie au cours du suivi, ce qui montre que la bonne réactivité des rhumatologues libéraux permet pratiquement d’arriver au même résultat. Enfin, il est aussi à noter que l’implication de l’hôpital dans la réalisation des biothérapies n’est demandée que lorsque l’échec à la première sous-cutanée a été constaté avec passage à un traitement hospitalier quatre fois sur neuf versus un relais par une autre souscutanée cinq fois sur neuf, laissant penser que la pratique libérale gère sa patientelle en autonomie le plus longtemps possible. Cette particularité est peut-être accentuée en Rhône-Alpes où il n’existe pas de réseau authentifié ville-hôpital. Cependant, ce phénomène de préférence pour les traitements sous-cutanés qui repose aussi sur la préférence du patient [15] est bien reconnu dans d’autres régions et laisse augurer de l’importance de la mise sur le marché de nouvelles formes de biothérapie sous-cutanées à disposition extra-hospitalière. Les limites de cette enquête sont classiques et sont secondaires au design de l’étude. En premier lieu, il s’agit d’une analyse
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réalisée en région Rhône-Alpes et la généralisation de ces résultats doit être envisagée avec prudence même si en termes de répartition médicale, la région Rhône-Alpes apparaît celle qui est la plus proche de la moyenne nationale que ce soit pour les généralistes [16] ou les spécialistes avec une densité de rhumatologues à 4,96 pour une moyenne à 4,39 [17]. Dans le même ordre d’idée, si le recrutement a cherché à être représentatif de la population rhumatologique Rhône-Alpes en termes de répartition ville/campagne, il est possible que les acteurs les plus impliqués et au fait des recommandations actuelles aient été plus intéressés pour participer à cette enquête entraînant ainsi un résultat biaisé positivement. De même, le caractère rétrospectif peut entraîner un certain nombre de biais. Ainsi, la période de suivi de cinq ans est définie entre la date du jour de l’enquête et la date du diagnostic formel inscrit dans le dossier du rhumatologue libéral. Trois fois sur quatre, le rhumatologue participant à l’enquête est à l’origine de ce diagnostic et l’on peut penser que la date des premiers symptômes dans l’histoire de la maladie est alors bien documentée. Dans les autres cas (une fois sur quatre), la trajectoire du malade est moins bien connue du rhumatologue, avec une incertitude probable sur la date des premiers symptômes et la date du diagnostic formel, induisant un biais potentiel dans le calcul du délai diagnostique. Enfin, au niveau méthodologique, il faut prendre avec prudence une partie des conclusions car les analyses sur séries appariées portent le plus souvent sur des effectifs réduits biaisant ainsi l’interprétation de nos résultats. De même, le recueil de données architecturales ne permet pas de mesurer l’efficacité objective des biothérapies ajoutées pour la protection architecturale puisque nous n’avons les données radiographiques qu’au diagnostic et dans les six mois avant la dernière visite. Ainsi, l’évolution des patients sous biothérapies, qui ont un suivi plus long d’environ un an, ont en fait une évolution des érosions qui est la somme des dégradations sous leur premier traitement de fond puis sous biothérapie. Pour obtenir une information précise, il aurait fallu avoir l’information des érosions au moment de la mise en route de la biothérapie et au dernier examen précédant le jour de l’enquête pour évaluer la progression des destructions articulaires pendant le traitement par biothérapie. Déclaration d’intérêts Ce travail a bénéficié du soutien financier de l’enquête par la compagnie MSD. C.G. et G.T. sont des employés de la compagnie MSD.
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Remerciements Les auteurs tiennent à remercier la compagnie MSD pour le soutient financier de cette étude et souhaitent souligner l’absence d’intervention de cette compagnie dans l’élaboration de ce travail. Références [1] Guillemin F, Saraux A, Guggenbuhl P, et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in France: 2001. Ann Rheum Dis 2005;64:1427–30. [2] Sany J, Bourgeois P, Saraux A, et al. Characteristics of patients with rheumatoid arthritis in France: a study of 1109 patients managed by hospital based rheumatologists. Ann Rheum Dis 2004;63:1235–40. [3] Nell VP, Machold KP, Eberl G, et al. Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2004;43:906–14 [Epub 2004 Apr 27]. [4] Tamai M, Kawakami A, Uetani M, et al. A prediction rule for disease outcome in patients with undifferentiated arthritis using magnetic resonance imaging of the wrists and finger joints and serologic autoantibodies. Arthritis Rheum 2009;61:772–8. [5] Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010;69:1580–8. [6] Mottonen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet 1999;353:1568–73. [7] Benhamou M, Rincheval N, Roy C, et al. The gap between practice and guidelines in the choice of first-line disease modifying anti-rheumatic drug in early rheumatoid arthritis: results from the ESPOIR cohort. J Rheumatol 2009;36:934–42. [8] Combe B, Landewé R, Lukas C, et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Am Rheum Dis 2007;66:34–45. [9] Polyarthrite rhumatoïde - Prise en charge initiale - Synthèse des recommandations. HAS 2007. www.has-sante.fr/portail/jcms/c 606479/polyarthriterhumatoide-diagnostic-et-prise-en-charge-initiale. [10] Irvine S, Munro R, Porter D. Early referral, diagnosis, and treatment of rheumatoid arthritis: evidence for changing medical practice. Ann Rheum Dis 1999;58:510–3. [11] Kumar K, Daley E, Carruthers DM, et al. Delay in presentation to primary care physicians is the main reason why patients with rheumatoid arthritis are seen late by rheumatologists. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1438–40. [12] Combe B, Benessiano J, Berenbaum F, et al. The ESPOIR cohort: a ten-year follow-up of early arthritis en France: methodology and baseline characteristics of the 813 included patients. Joint Bone Spine 2007;74:440–5. [13] Suter LG, Fraenkel L, Holmboe ES. What factors account for referral delays for patients with suspected rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2006;55:300–5. [14] Lukas C, Guillemin F, Landewé R, et al. Factors determining a DMARD initiation in early inflammatory arthritis patients. The ESPOIR cohort study. Clin Exp Rheumatol 2009;27:84–91. [15] Chilton F, Collett RAI. Treatment choices, preferences and decision-making by patients with rheumatoid arthritis. Musculoskelet Care 2008;6:1–14. [16] Romestaing P. L’Atlas de la démographie médicale en France. Conseil de l’ordre des médecins. Juin 2011 ; www.conseil-national.medecin.fr. [17] Pavis S, Dougados M. La démographie rhumatologique en 2003. www. rhumatologie.asso.fr/05./Livre./A2-Demographie-2003.asp.
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Article original
Diagnostic et prise en charge thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde en Rhône-Alpes : une enquête « vraie vie » en 2010 Olivier Muis Pistor a , Bruno Fantino b,c , Franc¸oise Piot-Fantino c , Christophe Garret d , Gérard Trape d , Jacques Tebib a,∗ a
Service de rhumatologie, centre hospitalier Lyon-Sud, chemin du Grand-Revoyet, 69310 Pierre-Bénite, France Chaire santé des aînés dans la société, CHU d’Angers, 49933 Angers, France c AGORAS, 88, rue Balme, 69003 Lyon, France d MSD France, 34, avenue Léonard-de-Vinci, 92400 Levallois-Perret, France b
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Accepté le 18 avril 2012 Disponible sur Internet le 14 juin 2012 Mots clés : Polyarthrite rhumatoïde Enquête Recommandations Diagnostic
r é s u m é Objectifs. – Les recommandations de prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde (PR) ont très significativement évolué ces dernières années et reposent sur un diagnostic aussi précoce que possible, permettant ainsi l’introduction des traitements de fond avec principalement le méthotrexate en première ligne. Il paraissait intéressant d’en mesurer l’impact dans la pratique rhumatologique libérale. Méthodes. – Une enquête rétrospective a été menée de septembre 2009 à janvier 2010 sur un échantillon représentatif de 36 rhumatologues libéraux exerc¸ant en Rhône-Alpes qui acceptaient d’inclure successivement quatre de leurs patients affectés de PR de moins de cinq ans d’évolution. Résultats. – Cent cinquante-neuf patients ont été inclus. Le délai pour établir le diagnostic a été de six mois en moyenne. Un traitement de fond a été immédiatement instauré dans 95 % des cas avec une large prédominance pour le méthotrexate (76 %). La corticothérapie restait très prescrite avec 48 % de prescriptions à dose anti-inflammatoire et 40 % de prescriptions par infiltration. Les biothérapies n’ont été indiquées initialement que dans 1,3 % des cas mais ont été prescrites chez 20 % des patients pour compléter l’efficacité du méthotrexate jugée alors insuffisante pour obtenir un statut d’activité proche de la faible activité. La maladie était bien contrôlée avec un DAS moyen de 3,2 au dernier examen précédant le jour de l’enquête contre 4,8 le jour du diagnostic. Discussion. – Cette enquête montre un bon respect des recommandations concernant la prise en charge de la PR par les rhumatologues libéraux de la région Rhône-Alpes. © 2012 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1. Introduction La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. Sa prévalence en France est estimée entre 0,25 et 0,50 % [1]. C’est une maladie sévère et particulièrement invalidante dans 20 à 25 % des cas [2]. Elle justifie une prise en charge thérapeutique précoce, personnalisée, multidisciplinaire avec l’instauration de traitements de fonds adaptés dès que le diagnostic est posé. La précocité du diagnostic est un élément clé dans la prise en charge des malades [3]. La validation de nouveaux outils biologiques comme les anticorps anti-CCP ou l’usage de l’imagerie moderne comme l’échographie haute fréquence ou l’imagerie par résonance magnétique a permis d’améliorer la précocité du diagnostic [4] aujourd’hui établi sur les nouveaux critères
de classification de l’American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) [5]. De la même manière, en se basant sur les résultats d’études randomisées [6] et surtout sur le suivi des cohortes de patients [7], des recommandations ont été élaborées plaidant pour l’usage précoce des traitements de fond et le suivi régulier du patient en s’attachant à modifier le traitement en cours pour obtenir le niveau d’activité de la maladie au plus près du seuil de rémission [8,9]. L’application de ces deux concepts que sont le diagnostic précoce et le traitement adapté représente incontestablement un changement important dans les habitudes thérapeutiques en pratique rhumatologique courante et à ce titre méritait d’être évaluée dans le cadre d’une enquête « vraie vie » menée dans la population de rhumatologues libéraux de la région Rhône-Alpes. 2. Objectifs
∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected], [email protected] (J. Tebib).
L’objectif principal de cette enquête était de décrire la prise en charge de la PR par les rhumatologues libéraux, en particulier en
1169-8330/$ – see front matter © 2012 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2012.04.011
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termes de délai pour établir le diagnostic de la maladie et de modalités de schéma thérapeutique initial.
Tableau 1 Impact socio-économique de la maladie. Adaptations de l’activité professionnelle
3. Méthodes Il s’agissait d’une enquête descriptive, rétrospective, avec un recueil d’informations (un questionnaire rempli par le médecin et un par le patient) portant sur l’histoire de la maladie depuis son diagnostic initial jusqu’au jour de l’enquête, qui était aussi le jour de référence pour apprécier le niveau de sévérité de la PR auprès du patient et sur des données architecturales. Chaque rhumatologue impliqué incluait les quatre premiers patients atteints de PR diagnostiquée après le premier janvier 2004 et se présentant à la consultation. Les résultats ont été analysés sous SPSS, version 17.0. Les résultats des statistiques descriptives ont été présentés avec des fréquences, moyennes et médianes assorties des écarts-types. Les analyses statistiques ont utilisé des comparaisons de moyennes par test t de Student lorsque les effectifs étaient supérieurs à 30 et des comparaisons de séries appariées par test de Wilcoxon. Une régression logistique de type Wald a été effectuée pour rechercher les facteurs confondants dans le choix des stratégies de traitement.
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Personne en activité professionnelle au moment de l’enquête Modification de l’activité professionnelle Obligation de réduire les horaires Changement d’activité Congés maladie au cours des six derniers mois Durée moyenne des congés maladie en jours (écart-type) (médiane) Personne n’ayant pas d’activité professionnelle au moment de l’enquête Arrêt définitif (invalidité) de l’activité professionnelle Arrêt temporaire (longue maladie) Statut invalidité Statut de personne handicapée
n (%) 68 (44,2) 18 (26,5) 11 (16,2) 7 (10,3) 16 (23,5) 86,4 (75,1) (80) 86 (55,8) 12 (14) 6 (7) 11 (7,1) 11 (7,1)
Le questionnaire malade rempli par ce dernier au moment de la consultation portait sur l’impact de la maladie sur la vie professionnelle et récoltait les informations concernant l’adaptation du travail à cause de la maladie (trois premiers items), les arrêts maladie (items 4 et 5), la responsabilité de la maladie sur les arrêts temporaires ou définitifs de l’activité (items 7–8), la reconnaissance sociale de la maladie (items 9 et 10) et l’impact financier (item 11). Ainsi, plus d’une personne sur quatre inactive au moment de l’enquête l’est à cause de la polyarthrite pourtant d’origine récente et de même 20 % de ces patients considèrent que leur maladie a eu un impact direct sur leur moyen d’existence (items 8–11).
4. Résultats 4.1. Statistiques descriptives 4.1.1. Les rhumatologues libéraux 4.1.1.1. Répartition. Trente-six rhumatologues libéraux exerc¸ant dans les huit départements de la région Rhône-Alpes ont inclus 159 patients entre octobre 2009 et janvier 2010. Ces rhumatologues ont été contactés selon la méthode des quotas pour avoir la meilleure représentation possible de la répartition rhumatologique en Rhône-Alpes en tenant compte des disparités villes campagne. 4.1.1.2. Caractéristiques sociodémographiques des rhumatologues. Les rhumatologues libéraux ayant participé étaient des hommes pour 63,9 % d’entre eux, avec un âge moyen de 51,8 ans et une durée moyenne d’installation de 18,3 ans. Pour 58,3 % d’entre eux, l’exercice était en secteur conventionnel II avec une plus importante fréquence de ce secteur en ville (résultats non présentés), de type rural dans 2,8 % des cas, semi-rural dans 16,7 % des cas et urbain dans 80,7 % des cas. 4.1.2. Les patients 4.1.2.1. Caractéristiques sociodémographiques des patients. Cent soixante-deux patients ont été recrutés et 159 analysés (trois exclus car la durée d’évolution effective était supérieure à cinq ans). Parmi ces patients, 72,1 % étaient des femmes, d’âge moyen 56 ans, 79,9 % vivant en couple ou en famille et majoritairement en zone urbaine (66,4 %). Leur formation se répartissait comme suit : certificat d’études 3,9 %, niveau BEPC 30,9 %, brevet professionnel 19,1 %, baccalauréat 24,3 % et études supérieures 21,7 %. 4.1.2.2. Impact socio-économique de la maladie. Les patients de la série avaient une activité professionnelle au moment de l’enquête dans 44,2 % des cas, avec un impact mesurable de leur polyarthrite, en particulier en termes d’adaptation de leur activité ou en terme d’arrêts maladie qui touchait plus de 25 % de cette population (Tableau 1). Parmi ceux qui étaient en inactivité professionnelle, 21 % étaient en arrêt définitif (invalidité) ou temporaire de leur activité professionnelle, la PR en était la cause dans 58,3 % des cas (invalidité catégorie I dans 18,2 % des cas et invalidité catégorie II dans 81,8 % des cas) et elle était la cause unique des arrêts temporaires. Parmi ces inactifs, 59,3 % retraités, 26,7 % étaient femme ou
homme au foyer, 3,5 % étudiants, 2,3 % chômeurs, et 9,3 % avaient une autre situation familiale. 4.1.2.3. Modalités de diagnostic et histoire de la maladie. La durée moyenne d’évolution de la maladie depuis les premiers symptômes était de 36,6 mois avec une médiane à 33,4 mois. La durée moyenne d’évolution de la maladie depuis le diagnostic formel était de 30,6 mois avec une médiane à 27,4 mois. La première consultation a eu lieu chez le médecin généraliste dans 75,3 % des cas. Le patient a parlé de ses symptômes à plusieurs médecins dans 60,8 % des cas. Lorsque plusieurs médecins étaient consultés avant le diagnostic de PR, c’était plus fréquemment chez les femmes (66,4 %) que chez les hommes (46,5 %), (p = 0,024). Le rhumatologue participant à l’enquête a posé le diagnostic dans 78,6 % des cas ; pour les 21,4 % restant, il s’agit en majorité d’un autre rhumatologue libéral. Le délai diagnostique – défini comme le délai entre la date des premiers symptômes de la maladie et la date du diagnostic formel – était en moyenne de six mois avec une médiane de trois mois et une répartition de 50 %, 25 % et 25 % respectivement pour un diagnostic avant trois mois, de trois à six mois et supérieur à six mois. Seuls 13,5 % des patients inclus avaient un délai diagnostique supérieur à 12 mois. Pour des délais diagnostiques de plus de six mois, on constate une aggravation significative du handicap fonctionnel mesuré par le HAQ réalisé le jour de l’enquête. Ce résultat était encore amplifié pour un délai diagnostique supérieur à 12 mois avec, en plus dans cette population une augmentation significative des interventions orthopédiques par rapport au reste de la population. Enfin, au niveau structural, il existait aussi une augmentation significative des érosions au moment du diagnostic si on oppose la population ayant un délai de diagnostic de plus de six mois au reste des patients. La mesure de l’activité initiale de la maladie a été obtenue à partir des éléments répertoriés dans les dossiers sources comme le demandait le protocole de l’enquête. Sur les 159 patients inclus dans cette enquête (Tableau 2), l’activité initiale n’a pu être renseignée que dans environ 44 % des patients pour le DAS et un peu plus de 50 % pour les mesures articulaires alors que la vitesse de sédimentation (VS) restait l’examen biologique le plus accessible (98 %). En partant de ces données, on observe une activité importante de la PR avec par exemple un DAS moyen à 4,8 et une VS supérieure à 35 mm/h. Au niveau structural, on dispose d’informations pour
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Tableau 2 Suivi des paramètres cliniques et biologiques de l’activité de la maladie au moment du diagnostic comparée au dernier examen précédant le jour de l’enquête. Paramètres de sévérité
Paramètres au moment du diagnostic
Paramètres au dernier examen
n
Moyenne (médiane - écart-type)
n 102
Différences sur séries appariées
p-value
Moyenne (médiane - écart-type)
DAS 28
67
4,8 (4,8 - 0,99)
3,2
−1,7
< 0,001
Nombre d’articulations gonflées
84
5,5 (4 - 8,19)
66
0,9 (0 - 1,83)
−4,1
< 0,001
Nombre d’articulations douloureuses
83
7,8 (7 - 5,2)
68
2,2 (1 - 2,93)
−4,9
< 0,001
VS
147
37,1 (35 - 22,8)
147
19,3 (12 - 18,3)
−17
< 0,001
CRP
136
26,8 (17 - 33,3)
122
8,3 (5 - 10,4)
−18,1
< 0,001
DAS28 < 2,6 DAS28 < 3,2 3,2 ≤ DAS28 ≤ 5,1 DAS28 > 5,1
n
(%)
0 4 38 25
0 (6) (56,7) (37,3)
n
(%)
35 22 36 9
(34,3) (21,6) (35,3) (8,8)
– – – –
– – – –
Le suivi a été effectué à partir des données recueillies au moment de l’enquête (intitulées dernier examen) mais aussi à partir des données du dossier médical du patient pour les paramètres au moment du diagnostic. On observe finalement des modalités de suivi étoffées puisque le DAS a pu être comparé dans plus de 40 % des cas et que les mesures articulaires de douleurs et de synovites sont répertoriées dans plus de la moitié des dossiers. Les paramètres biologiques eux sont obtenus respectivement dans 70 et 90 % pour la CRP et la la vitesse de sédimentation (VS). Le typage de la maladie est effectué chez deux tiers des patients et une fois obtenue, il n’est logiquement pas répété. En revanche, la recherche de la séropositivité n’est pas régulièrement recherchée ensuite et cet élément va dans le sens de l’attachement du praticien libéral au suivi clinique plutôt qu’à la recherche systématique des facteurs de mauvais pronostic retenus dans les recommandations (voir texte).
153 patients (96 %) avec des radiographies de mains et/ou pieds dans les six premiers mois après le diagnostic interprétées par le rhumatologue traitant. Quarante-six patients avaient des érosions reconnues (29,2 %) avec une moyenne de 4,58 par patient quand elles étaient présentes.
Tableau 3 Répartition des prescriptions et fréquence des arrêts. Traitement
Prescriptions n (%)
Traitements en cours n (%)
Nombre total d’arrêts n (%)
Leflunomide Sulfasalazine Méthotrexate Infliximab Étanercept Adalimumab Rituximab
22 (14,3) 18 (11,7) 143 (92,9) 4 (2,6) 18 (11,7) 14 (9,1) 3 (1,9)
11 (50) 7 (38,9) 124 (86,7) 3 (75) 12 (66,7) 10 (71,4) 1 (33,3)
11 (50) 11 (61,1) 19 (13,3) 1 (25) 6 (33,3) 4 (28,6) 2 (66,7)
4.1.3. Prise en charge thérapeutique initiale L’instauration d’un traitement de fond au moment du diagnostic était réalisée pour 94,8 % des patients. La répartition était la suivante pour les 92,2 % de patients traités en monothérapie pour ce traitement de première intention : méthotrexate 73 %, sulfasalazine 7,1 %, leflunomide 5,8 %, autre traitement de fond 4,4 % et corticothérapie 1,9 %. Les 2,6 % restant bénéficiaient d’emblée d’une association avec le méthotrexate et l’un des autres traitements. Parmi eux, deux patients ont rec¸u une biothérapie d’emblée en association avec le methotrexate, un avec l’infliximab et l’autre avec l’étanercept.
Le pourcentage total de prescriptions donne une idée des habitudes de prescription générale. Le traitement encore en cours le jour de l’enquête donne une idée de la maintenance thérapeutique. Ainsi, le pourcentage total de prescriptions doit être différencié du pourcentage des prescriptions initiales, en particulier pour le méthotrexate qui garde la place prépondérante en proposition initiale mais avec un pourcentage moins important (76 %). Ce tableau confirme l’excellente maintenance de ce traitement de fond largement au-dessus des autres avec le détail des raisons d’arrêts dans le tableau suivant (Tableau 4).
4.1.4. Prise en charge thérapeutique au cours du suivi Le méthotrexate était le traitement de fond le plus prescrit (Tableau 3) et présentait la meilleure maintenance thérapeutique avec un faible taux d’intolérance et d’inefficacité (Tableau 4). Les autres traitements de fond ne présentaient pas une aussi bonne maintenance y compris les traitements biologiques. Les biothérapies dans cette cohorte avec un suivi moyen de 30,6 mois depuis le diagnostic ont été prescrites chez 30 patients (20 %). Parmi eux, huit patients ont bénéficié de deux traitements
par biothérapies successives et un patient a rec¸u trois traitements par biothérapies successives (Tableau 5). Il n’y a eu que quatre prescriptions d’infliximab dont deux après échec d’un anti-TNF sous-cutané (Tableau 4). Trois patients étaient toujours sous traitement après une durée moyenne de traitement de 27 mois et le patient traité d’emblée par infliximab a arrêté son traitement du fait d’une mise en rémission de la maladie (Tableau 3). Le design du questionnaire médecin ne permettait pas de savoir directement
Tableau 4 Raisons des arrêts de prescriptions. Traitement
Inefficacité n (%)
Intolérance n (%)
Échappement n (%)
Autre n (%)
Leflunomide Sulfasalazine Méthotrexate Infliximab Étanercept Adalimumab Rituximab
5 (22,7) 5 (27,8) 4 (2,8) – 4 (22) 2 (14,3) –
3 (13,6) 3 (16,6) 9 (6,3) – – 2 (14,3) –
3 (13,6) 2 (11,1) 1 (0,7) – 1 (5,6) – –
– 1 (5,6) 6 (4,2) 1 (25) : rémission 1 (5,6) : réponse insuffisante – 2 (66,7) : efficacité
Les causes d’arrêts sont différentes d’un médicament à l’autre mais reprennent bien les données de la littérature et sont aussi le reflet des habitudes de prescriptions. Ces habitudes expliquent en grande partie le plutôt mauvais profil du leflunomide par rapport à celui du méthotrexate que le rhumatologue arrive peut-être plus facilement à faire tolérer à son patient avec les artifices aujourd’hui bien établis ou à maintenir en dépit d’une inefficacité ou d’un échappement au moyen des associations soit avec les traitements de fond classiques soit avec les biothérapies, ce qui n’est pas dans les us de l’usage du leflunomide ou de la salazopyrine.
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Tableau 5 Séquences des biothérapies successives et durées de traitement. Séquences thérapeutiques
Nombre de patients
Durée moyenne des traitements en mois Étanercept
Étanercept puis adalimumab Étanercept puis infliximab Étanercept puis rituximab Adalimumab puis étanercept Adalimumab puis rituximab Adalimumab puis infliximab Adalimumab puis étanercept puis rituximab
3 1 1 1 1 1 1
Adalimumab
Infliximab
Rituximab
a
6,7 4 9 18,8a
17,7
26,3a 2,1a 41 10 7 2
2
12 27,7a 9
À l’initiation de la première biothérapie, la voie sous-cutanée était choisie dans 20 cas sur 21. Chez les neuf patients qui ont bénéficié de plus d’une biothérapie, les voies sous-cutanées ont été privilégiées dans cinq cas sur neuf par rapport à la voie intraveineuse. Le motif précis pour chaque patient du changement n’a pas pu être obtenu de l’enquête mais il dépend le plus souvent d’une inefficacité ou de la perte d’efficacité comme on peut en déduire des données résumées dans le Tableau 4. a La durée des traitements en cours a été calculée à la date de consultation du patient le jour de l’enquête.
pourquoi une biothérapie avait été prescrite dans le suivi mais l’analyse des résultats (voir ci- après et Tableau 3) laisse facilement augurer que celles-ci ont été indiquées le plus souvent pour un manque d’efficacité du traitement médical en cours. D’ailleurs, les rhumatologues ayant prescrit une biothérapie ont déclaré que la biothérapie avait modifié l’évolution clinique chez 93,3 % des patients et que leur évolution radiologique avait été stoppée dans 90 % des cas. Une corticothérapie orale était prescrite chez 48,7 % des patients ; parmi eux, elle était prescrite à titre uniquement anti-inflammatoire (> 10 mg/j) chez 84 % des malades, à visée immuno-modulatrice (< 10 mg/j) seule chez 8 % des malades, et pour ces deux effets à la fois chez 8 % des malades. Il y a eu peu de chirurgie (2,6 %). En revanche, il y a eu la réalisation de gestes locaux dans 40,9 % des cas dont 98,4 % d’infiltrations de dérivés cortisoniques et une seule synoviorthèse. 5. Analyses statistiques Dans cette seconde partie, nous nous sommes attachés à trouver des facteurs épidémiologiques associés à la précocité du diagnostic ou au type de prise en charge des patients. Nous avons également évalué l’amélioration des indices d’activité et à un moindre degré la progression structurale en rapport avec l’introduction d’un traitement de fond ou des biothérapies. 5.1. Facteurs associés au diagnostic et à la prise en charge des patients
diagnostique supérieur à six mois si le patient habitait en zone urbaine contre 34,7 % (n = 17) si le patient habitait en zone rurale (p = 0,046). Pour la décision thérapeutique, l’âge était le facteur le plus associé avec une indication plus importante de biothérapie chez les patients plus jeunes (p < 0,001) alors que la corticothérapie était préférée chez les patients plus âgés (p < 0,001) après pondération pour le sexe et l’activité de la maladie (Tableau 6). Dans l’analyse multi-variée, l’âge est le seul facteur explicatif dans le choix entre corticoïde et biothérapie (faits non montrés). De manière pragmatique, si l’on répartit les individus en deux tranches d’âge, la première inférieure ou égale à 50 ans et la deuxième supérieure à 50 ans : on observe 54,6 % de prescription de corticothérapie chez les plus de 50 ans contre 38,6 % chez les moins de 50 ans (p = 0,054). Parallèlement, on observe 28,1 % de prescription de biothérapie chez les moins de 50 ans contre 14,4 % chez les plus de 50 ans (p = 0,039). Enfin, la prescription de biothérapie était relativement liée au délai diagnostique avec une augmentation de la prescription de biothérapie chez les patients ayant eu un retard au diagnostic (p < 001, Tableau 5) et cette particularité était encore plus marquée si on ne s’intéresse qu’à la population de plus de 50 ans (p < 0,000, faits non montrés). Les autres facteurs comme le sexe, le niveau d’éducation ou le type d’activité professionnelle n’étaient pas retrouvés liés à ces paramètres concernant le diagnostic ou la prise en charge.
5.2. Contrôle de la polyarthrite rhumatoïde
Au niveau des facteurs influenc¸ant la rapidité du diagnostic, seule la ruralité sortait à peine en négatif à la limite de la significativité : nous avons constaté en effet 19,6 % (n = 19) de délai
Au niveau de l’activité clinique, la prise en charge rhumatologique a permis d’améliorer très significativement sur la période de suivi de près de trois ans depuis les premiers symptômes, les paramètres de l’activité de la maladie (Tableau 2). En particulier une
Tableau 6 Caractéristiques de la maladie en fonction du traitement par biothérapie et/ou corticothérapie. Biothérapie
Corticothérapie
Prescription
Non-prescription
n
Moyenne
n
Moyenne
p
Âge Sexe Femmes Hommes
30 24
49,1 80
125 87
57,7 70,2
< 0,001 NS
75 56
60,3 74,7
37
29,8
NS
19
25,3
24
Évolution de la maladie en mois depuis les premiers symptômes Évolution de la maladie en mois depuis le diagnostic Retard au diagnostic de six mois
30 30 30
124 124 124
34,1 28,2 5,9
<0,001 <0,001 NS
75 75 7
39,4 33,4
79 79 79
6
20 47,2 40,6 6,6
Prescription
Non-prescription
n
n
Moyenne
p
79 55
51,9 69,6
< 0,001 NS
30,4
NS
Moyenne
6
34 28 6
NS NS NS
Dans cette enquête observationnelle l’âge influence la prise en charge des patients (ligne 1) que ce soit pour l’indication de cortisone chez les patients plus âgés ou celle de biothérapies chez les patients plus jeunes. On observe 28,1 % de prescription de biothérapie chez les moins de 50 ans contre 14,4 % chez les plus de 50 ans (p = 0,039). Concernant la durée d’évolution de la maladie, c’est un facteur d’avantage lié à la pathologie et non au choix du prescripteur puisque logiquement, plus la maladie a évolué, plus la probabilité d’échec au méthotrexate augmente et plus la probabilité de proposer une biothérapie augmente.
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diminution significative du DAS de 1,7 (p < 0,001) a été constatée permettant de passer d’un DAS initial très inflammatoire (4,8) à un DAS à la limite supérieure de la faible activité (3,2). On observe aussi qu’il n’y avait pas de différence significative entre les patients traités uniquement par des traitements de fond classiques et ceux qui avaient en plus bénéficié de biothérapie concernant les paramètres d’activité initiale (DAS, NAD, NAG, VS, CRP) et les paramètres d’activité mesurés au dernier examen le jour de l’enquête. Au niveau architectural, chez les patients ayant bénéficié d’un suivi radiologique (71,4 %), les rhumatologues ont décrit une aggravation des érosions dans 26,6 % des cas. L’adjonction d’une biothérapie n’a pas modifié significativement ce résultat puisqu’il est apparu 0,7 érosion supplémentaire dans le sous-groupe sans biothérapie et 1,1 érosion supplémentaire dans le sous-groupe traité par biothérapie (NS).
6. Discussion Cette enquête de pratiques dans la vraie vie confirme les progrès réalisés dans le diagnostic précoce et montre un bon respect global des recommandations de l’EULAR concernant la prise en charge de la PR par les rhumatologues libéraux de la région Rhône-Alpes [8]. Le méthotrexate et la cortisone gardent une place prépondérante dans la stratégie thérapeutique tandis que la prescription des biothérapies semble en progression. Cependant, cette dernière prescription reste avant tout pragmatique en vue d’améliorer le statut du patient au moment de la consultation et n’utilise pas encore les facteurs pronostiques de médiocre évolution. Au niveau diagnostic, cette enquête rapporte des délais remarquablement courts. Ce résultat confirme la tendance de raccourcissement constant des délais qui sont passés de pratiquement deux ans dans les années 1990 à six mois environ ces dernières années [10]. Les résultats obtenus ici sont du même ordre que ceux des études européennes similaires [11] et pratiquement identiques à celui de cohortes de suivi de rhumatismes inflammatoires indifférenciés comme la cohorte ESPOIR [12]. Ces progrès traduisent l’amélioration des outils diagnostiques comme l’uniformisation de la démarche par l’usage recommandé des critères de classification de la maladie comme critère diagnostique et la meilleure information des acteurs de santé. À cet égard, avec près des deux tiers des patients qui ont vu plusieurs médecins généralistes avant de consulter un rhumatologue, l’enquête confirme aussi le point encore perfectible de la reconnaissance rapide par le médecin généraliste des tableaux douloureux articulaires. Ce retard à déclencher une consultation spécialisée demeure le point à améliorer plusieurs fois signalé [11,13] et participe probablement à l’aggravation du pronostic comme cela l’est encore bien montré dans cette enquête avec l’augmentation significative du handicap fonctionnel mesuré par le HAQ le jour de l’enquête lorsque le délai diagnostique est supérieur à six mois ou avec l’augmentation significative des gestes de chirurgie orthopédique dès que le délai diagnostique dépasse un an. Au niveau de l’attitude thérapeutique, chez ces patients diagnostiqués et traités récemment (moins de cinq ans), on constate aussi une incontestable réactivité des rhumatologues libéraux dans la prescription d’un traitement de fond immédiatement après le diagnostic dans 95 % des cas. Ce résultat montre la bonne adhésion des professionnels libéraux aux recommandations de l’EULAR ou de l’Haute Autorité de santé (HAS) avec une prescription du méthotrexate en première intention trois fois sur quatre [8,9]. Cette fréquence de prescription semble plus élevée que celle observée dans la cohorte ESPOIR [12] où le méthotrexate était prescrit dans 64,7 % des cas. En revanche, la sulfasalazine en monothérapie était plus fréquemment prescrite dans cette cohorte : 12,7 % contre 7,1 % dans notre enquête, alors que les fréquences de prescription
étaient du même ordre pour le leflunomide (6,7 % versus 5,9 %) et les autres traitements de fond (3 % versus 4,5 %). Enfin, dans notre enquête, les anti-TNF sont prescrits en première intention dans 1,3 % des cas versus 0,4 % dans ESPOIR. Il est probable qu’une partie de ces discordances soit expliquée par le profil relativement différent des patients dans les deux études puisque ESPOIR est un suivi de rhumatismes inflammatoires débutants alors que cette analyse s’intéresse à des patients affectés de PR définies. En s’écartant des recommandations de la HAS [9] vis-à-vis de l’usage parcimonieux des dérivés cortisoniques, la corticothérapie garde dans cette enquête une place importante, puisque plus de la moitié des patients vont en bénéficier notamment dans le contrôle de l’inflammation alors que l’immuno-modulation (< 10 mg/j) reste une indication moins fréquente. L’âge apparaît comme le facteur discriminant dans le choix thérapeutique : la corticothérapie est préférée chez les patients plus âgés alors que les anti-TNF sont préférés chez les patients jeunes et cette spécificité est la plus significative (p < 0,003). Dans un modèle de régression logistique de type Wald où tous les paramètres d’intérêt épidémiologique (âge, sex-ratio, zone d’habitation, profession, etc.) sont utilisés, l’âge demeure la seule variable explicative de la décision thérapeutique entre corticothérapie et biothérapie. Les anti-TNF ne sont pratiquement jamais prescrits en première intention mais plutôt en recours une fois constatée l’insuffisance des traitements de fond usuels. Cela explique la durée d’évolution de la maladie significativement plus longue chez les patients sous biothérapies dans cette enquête. On ne constate aucune différence dans le statut initial des patients justifiant ensuite une biothérapie et ceux qui ne vont bénéficier que de traitements de fond classiques en dehors des éléments épidémiologiques déjà discutés (âge et délai diagnostique). L’amélioration des paramètres cliniques et la conservation architecturale ne sont pas significativement différentes entre le groupe avec biothérapie et le groupe sans biothérapie, pouvant faire évoquer un emploi inadéquat et en tout cas inefficace des biothérapies dans cette population. L’analyse fine de ce résultat nous paraît au contraire montrer le pragmatisme des rhumatologues impliqués car cette absence de différence « attendue » pour les biothérapies indique, si on prend en compte l’amélioration très significative obtenue, que la prescription d’anti-TNF n’a été faite que pour contrôler un statut insuffisamment amélioré par les traitements classiques. Dans cette vue, les biothérapies ne sont pas proposées aux patients potentiellement les plus graves mais bien aux patients non suffisamment améliorés par le méthotrexate, ce qui bien sûr, ne correspond pas encore aux dernières recommandations qui tendent plus à traiter sur un potentiel défavorable que d’adapter la stratégie à un statut momentané [8,14]. Cependant, en analysant les cinq malades de la série, classés comme ayant potentiellement la PR la plus évolutive, tous ont eu un traitement initial par méthotrexate et deux d’entre eux bénéficient d’une biothérapie au cours du suivi, ce qui montre que la bonne réactivité des rhumatologues libéraux permet pratiquement d’arriver au même résultat. Enfin, il est aussi à noter que l’implication de l’hôpital dans la réalisation des biothérapies n’est demandée que lorsque l’échec à la première sous-cutanée a été constaté avec passage à un traitement hospitalier quatre fois sur neuf versus un relais par une autre souscutanée cinq fois sur neuf, laissant penser que la pratique libérale gère sa patientelle en autonomie le plus longtemps possible. Cette particularité est peut-être accentuée en Rhône-Alpes où il n’existe pas de réseau authentifié ville-hôpital. Cependant, ce phénomène de préférence pour les traitements sous-cutanés qui repose aussi sur la préférence du patient [15] est bien reconnu dans d’autres régions et laisse augurer de l’importance de la mise sur le marché de nouvelles formes de biothérapie sous-cutanées à disposition extra-hospitalière. Les limites de cette enquête sont classiques et sont secondaires au design de l’étude. En premier lieu, il s’agit d’une analyse
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réalisée en région Rhône-Alpes et la généralisation de ces résultats doit être envisagée avec prudence même si en termes de répartition médicale, la région Rhône-Alpes apparaît celle qui est la plus proche de la moyenne nationale que ce soit pour les généralistes [16] ou les spécialistes avec une densité de rhumatologues à 4,96 pour une moyenne à 4,39 [17]. Dans le même ordre d’idée, si le recrutement a cherché à être représentatif de la population rhumatologique Rhône-Alpes en termes de répartition ville/campagne, il est possible que les acteurs les plus impliqués et au fait des recommandations actuelles aient été plus intéressés pour participer à cette enquête entraînant ainsi un résultat biaisé positivement. De même, le caractère rétrospectif peut entraîner un certain nombre de biais. Ainsi, la période de suivi de cinq ans est définie entre la date du jour de l’enquête et la date du diagnostic formel inscrit dans le dossier du rhumatologue libéral. Trois fois sur quatre, le rhumatologue participant à l’enquête est à l’origine de ce diagnostic et l’on peut penser que la date des premiers symptômes dans l’histoire de la maladie est alors bien documentée. Dans les autres cas (une fois sur quatre), la trajectoire du malade est moins bien connue du rhumatologue, avec une incertitude probable sur la date des premiers symptômes et la date du diagnostic formel, induisant un biais potentiel dans le calcul du délai diagnostique. Enfin, au niveau méthodologique, il faut prendre avec prudence une partie des conclusions car les analyses sur séries appariées portent le plus souvent sur des effectifs réduits biaisant ainsi l’interprétation de nos résultats. De même, le recueil de données architecturales ne permet pas de mesurer l’efficacité objective des biothérapies ajoutées pour la protection architecturale puisque nous n’avons les données radiographiques qu’au diagnostic et dans les six mois avant la dernière visite. Ainsi, l’évolution des patients sous biothérapies, qui ont un suivi plus long d’environ un an, ont en fait une évolution des érosions qui est la somme des dégradations sous leur premier traitement de fond puis sous biothérapie. Pour obtenir une information précise, il aurait fallu avoir l’information des érosions au moment de la mise en route de la biothérapie et au dernier examen précédant le jour de l’enquête pour évaluer la progression des destructions articulaires pendant le traitement par biothérapie. Déclaration d’intérêts Ce travail a bénéficié du soutien financier de l’enquête par la compagnie MSD. C.G. et G.T. sont des employés de la compagnie MSD.
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Remerciements Les auteurs tiennent à remercier la compagnie MSD pour le soutient financier de cette étude et souhaitent souligner l’absence d’intervention de cette compagnie dans l’élaboration de ce travail. Références [1] Guillemin F, Saraux A, Guggenbuhl P, et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in France: 2001. Ann Rheum Dis 2005;64:1427–30. [2] Sany J, Bourgeois P, Saraux A, et al. Characteristics of patients with rheumatoid arthritis in France: a study of 1109 patients managed by hospital based rheumatologists. Ann Rheum Dis 2004;63:1235–40. [3] Nell VP, Machold KP, Eberl G, et al. Benefit of very early referral and very early therapy with disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2004;43:906–14 [Epub 2004 Apr 27]. [4] Tamai M, Kawakami A, Uetani M, et al. A prediction rule for disease outcome in patients with undifferentiated arthritis using magnetic resonance imaging of the wrists and finger joints and serologic autoantibodies. Arthritis Rheum 2009;61:772–8. [5] Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010;69:1580–8. [6] Mottonen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet 1999;353:1568–73. [7] Benhamou M, Rincheval N, Roy C, et al. The gap between practice and guidelines in the choice of first-line disease modifying anti-rheumatic drug in early rheumatoid arthritis: results from the ESPOIR cohort. J Rheumatol 2009;36:934–42. [8] Combe B, Landewé R, Lukas C, et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Am Rheum Dis 2007;66:34–45. [9] Polyarthrite rhumatoïde - Prise en charge initiale - Synthèse des recommandations. HAS 2007. www.has-sante.fr/portail/jcms/c 606479/polyarthriterhumatoide-diagnostic-et-prise-en-charge-initiale. [10] Irvine S, Munro R, Porter D. Early referral, diagnosis, and treatment of rheumatoid arthritis: evidence for changing medical practice. Ann Rheum Dis 1999;58:510–3. [11] Kumar K, Daley E, Carruthers DM, et al. Delay in presentation to primary care physicians is the main reason why patients with rheumatoid arthritis are seen late by rheumatologists. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1438–40. [12] Combe B, Benessiano J, Berenbaum F, et al. The ESPOIR cohort: a ten-year follow-up of early arthritis en France: methodology and baseline characteristics of the 813 included patients. Joint Bone Spine 2007;74:440–5. [13] Suter LG, Fraenkel L, Holmboe ES. What factors account for referral delays for patients with suspected rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2006;55:300–5. [14] Lukas C, Guillemin F, Landewé R, et al. Factors determining a DMARD initiation in early inflammatory arthritis patients. The ESPOIR cohort study. Clin Exp Rheumatol 2009;27:84–91. [15] Chilton F, Collett RAI. Treatment choices, preferences and decision-making by patients with rheumatoid arthritis. Musculoskelet Care 2008;6:1–14. [16] Romestaing P. L’Atlas de la démographie médicale en France. Conseil de l’ordre des médecins. Juin 2011 ; www.conseil-national.medecin.fr. [17] Pavis S, Dougados M. La démographie rhumatologique en 2003. www. rhumatologie.asso.fr/05./Livre./A2-Demographie-2003.asp.