- Email: [email protected]
Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients. RIO-North America: a randomized controlled trial
220
Journal des Maladies Vasculaires
thrombose veineuse et donc aider à déterminer la durée appropriée du traitement anticoagulant de prévention de cette récidive ? » Rappelons en préambule que le terme de polymorphisme génétique est tout à fait approprié, à la place de celui de mutation. Les polymorphismes qui ont été analysés dans cette étude sont les suivants : G/A en position 1 691 du gène du facteur V ; G/A en position 20210 du gène du facteur II ; celui du gène de l’enzyme du métabolisme des folates impliqué dans la régulation de la concentration de l’homocystéine MTHFR qui détermine l’acide aminé en position 677 (cystéine thréonine) ; et enfin l’insertion-délétion 4G/5G au niveau du gène du PAI-1, inhibiteur principal de l’activateur tissulaire du plasminogène. Ce sont des gènes candidats raisonnables mais rappelons que pour ce qui concerne les deux derniers, une association au risque thrombotique veineux (de premier épisode) n’a jamais été clairement établie. Pour ce qui concerne les deux premiers ce sont des facteurs génétiques de risques clairement établis pour le risque de première thrombose veineuse, mais pas pour le risque de récidive, du moins lorsque l’allèle minoritaire est présent seulement à l’état hétérozygote. Dans ce petit effectif de sujets de moins de 40 ans (87 sujets) avec une durée moyenne de suivi de 4 ans (75 ayant atteint au moins 2 ans de suivi), le taux cumulé à 2 ans de récidives est de 19 % environ. Les auteurs n’ont pu mettre en évidence d’association avec aucun de ces polymorphismes. Ce résultat négatif doit être rapproché d’une étude de plus grande ampleur publiée dans le JAMA en 2005, volume 293, pages 2 352 à 2 361 (Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events par SVERRE C. CHRISTIANSEN, SUZANNE C. CANNEGIETER, Ted KOSTER, JAn P. VANDENBROUCKE, FRITS R. Rosendaal — Thrombophilie, facteurs cliniques et récidive d’évènements thrombotiques veineux). Il s’agit d’une extension de la Leiden thrombophilia study ou LETS avec inclusion de 1988 à 1992 ; de nombreux articles ont été publiés dans le cadre de cette étude, montrant l’association d’assez nombreux paramètres biologiques
Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients. RIO-North America: a randomized controlled trial. Effet du rimonabant, un antagoniste sélectif des récepteurs aux endocannabinoïdes de type 1, sur le poids et les troubles métaboliques des patients obè-
au risque de premier évènement. Le suivi a été réalisé jusqu’en 2000 pour 474 patients, pour une durée moyenne d’environ 7 ans et un suivi complet pour 447 d’entre eux (ce qui est un résultat remarquable), soit 94 %. Les récidives sont survenues chez 88 patients et il n’y a pas d’association avec les facteurs biologiques étudiés. Ces facteurs étaient le polymorphisme Leiden du gène du facteur V de la coagulation, le polymorphisme A en position 20210 du gène de la prothrombine, ou le déficit en un inhibiteur physiologique principal de la coagulation, à savoir l’antithrombine et les protéines C et S. Les auteurs de cette seconde étude insistent sur le fait que des éléments cliniques sont plus informatifs. En particulier le risque de récidive est plus important si le premier évènement est « idiopathique », non provoqué, par rapport à un évènement dit « provoqué » selon la définition précise explicitée ci-après. Une circonstance quelconque parmi les suivantes détermine le caractère provoqué de l’épisode : grossesse, post-partum, utilisation d’un contraceptif oral, dans les 30 jours avant l’évènement ; un traumatisme, une chirurgie, une immobilisation ou un plâtre, dans les trois mois avant l’évènement. À noter que parmi les huit homozygotes pour le polymorphisme Leiden du facteur V de la coagulation, un seul a présenté une récidive, alors qu’aucun des huit ne recevait un traitement anticoagulant au long cours. Au total ces deux études amènent à s’interroger encore sur l’utilité de la recherche biologique d’une thrombophilie constitutionnelle (particularité génétiquement déterminée du système de la coagulation prédisposant à la thrombose), et encore plus pour ce qui concerne l’élévation des concentrations plasmatiques des facteurs VIII, IX, XI, de l’hyperfibrinogénémie et de l’hyperhomocystéinémie. Cela devrait vraiment amener à réfléchir et à réviser des attitudes probablement trop libérales de consommation de biologie. T. LECOMPTE
ses ou en surcharge pondérale. FX PI-SUNYER, LJ ARONNE, HM HESHMATI et al. For the RIO-North America Study Group. JAMA, 2006 ; 295 : 761-75.
Le rimonabant est un antagoniste sélectif des récepteurs aux endocannabinoïdes de type 1 centraux et périphériques, qui s’est montré capable sur des modèles animaux de réduire la prise pondérale et les troubles métaboliques associés. L’étude RIO-North America avait
Tome 31, no 4, 2006
221
pour but de comparer l’efficacité et l’innocuité du rimonabant aux doses de 5 et 20 mg sur les changements pondéraux et métaboliques sur une période de 2 ans. Cette étude multicentrique randomisée contre placebo a inclus 3 045 patients obèses (IMC > 30) ou en surpoids (IMC > 27) avec une HTA ou une dyslipidémie. Un régime et des conseils d’activité physique étaient proposés à tous les patients pendant une période de 4 semaines avant randomisation puis poursuivis pendant toute la durée de l’étude. Pendant 1 an, les patients étaient traités soit par placebo, soit par rimonabant 5 ou 20 mg. Au bout d’un an, le groupe placebo restait sous placebo, les patients des 2 groupes sous rimonabant étaient rerandomisés pour recevoir soit un placebo, soit la même dose de rimonabant pendant une année supplémentaire. À un an, à peine un peu plus de la moitié ont complété l’étude. Comparé au groupe placebo, le groupe rimonabant 20 mg avait à un an une perte pondérale de 6,3 kg contre 1,6 kg, une réduction de la circonférence abdominale, une diminution des triglycérides et une augmentation du HDL-cholestérol, les changements n’étant pas significatifs sous rimonabant 5 mg. Après un an, les patients qui restaient sous rimonabant 20 mg continuaient à perdre du poids et à avoir une amélioration de leurs paramètres métaboliques. Il y avait plus
d’effets adverses rapportés sous rimonabant au cours de la première année mais pas au cours de la deuxième, l’effet secondaire le plus fréquent sous rimonabant étant les nausées (11,2 % sous rimonabant 20 mg, 5,8 % sous placebo). Les auteurs concluent que le rimonabant 20 mg, associé aux conseils diététiques, permet une plus grande perte pondérale et une amélioration métabolique qui semble aller au-delà de ce qui serait imputable à la seule perte pondérale. La rançon de l’efficacité est la nécessité de la prise au long cours du produit car l’effet s’estompe lorsque le rimonabant est arrêté. Les auteurs discutent des limites de leur étude qui sont la durée de suivi, qui devra être plus importante pour s’assurer de l’innocuité du produit et surtout le grand nombre de perdus de vue (près de la moitié) qui limite les conclusions de l’étude malgré les tentatives de prise en compte de ce paramètre par la méthode LOCF. Le rimonabant est bien à la dose de 20 mg un produit prometteur pour le traitement de la surcharge pondérale et du syndrome métabolique, mais il nécessite un traitement continu comme pour le traitement d’autres facteurs de risque comme l’hypercholestérolémie, le diabète ou l’HTA. J. CONSTANS
Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease, The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 investigators. Réduction de l’homocystéine par des vitamines de groupe B dans la maladie vasculaire, par les investigateurs de l’étude HOPE 2. New Engl J Med, 2006 ; 354 : 1567-77.
Salim Yusuf (Mac Master, Canada) a coordonné une étude internationale cherchant à répondre à la question de la réversibilité du risque cardio-vasculaire attribuable à l’hyperhomocystéinémie. Pour ce faire, 5 522 patients à risque cardio-vasculaire élevé (plus de 55 ans, antécédents personnels de maladie vasculaire ou diabète) ont été randomisés. Une moitié de patients a reçu une association de trois vitamines du groupe B réduisant les taux plasmatiques d’homocystéine, à savoir l’acide folique (2,5 mg/jour), la vitamine B12 (1 mg/jour) et la vitamine B6 (50 mg/jour), l’autre moitié recevant, en double aveugle, un placebo de ces trois vitamines.
Bien que l’homocystéine soit clairement un facteur de risque cardio-vasculaire quantitatif et indépendant, sa réversibilité pose encore question. En effet, les patients présentant les taux les plus élevés d’homocystéine présentent aussi, et ceci de façon indépendante des autres facteurs de risque cardio-vasculaire, le niveau de risque le plus élevé, à la fois concernant le risque coronaire et le risque cérébro-vasculaire. Par contre, les données actuellement disponibles dans la littérature médicale sont discordantes. Certains articles prêtent à la réduction des taux plasmatiques d’homocystéine, une amélioration de certains critères intermédiaires de jugement (dysfonction endothéliale, positivité d’une épreuve d’effort, resténose après angioplastie coronaire), alors que d’autres études ne montrent pas de bénéfice lié à la réduction de ces taux.
D’un point de vue méthodologique, cette étude avait une puissance tout à fait satisfaisante. Tous les patients randomisés ont été analysés en intention de traiter. Les comparaisons statistiques ont utilisé des tests classiques (courbes de Kaplan-Meier, tests du Log-Rank, modèles de Cox). Les analyses en sous-groupes étaient prévues à l’avance. Enfin, était prise en considération la supplémentation des farines en acide folique chez les patients inclus au Canada et aux États-Unis. L’observance des patients a probablement été satisfaisante puisqu’on observe, en comparaison avec le groupe placebo, une augmentation des taux plasmatiques de vitamines B6, de vitamines B12 et d’acide folique correspondant aux niveaux attendus. Finalement, après 5 ans de traitement actif, les taux d’homocystéine ont bien diminué du quart environ, passant de 13 à
Journal des Maladies Vasculaires
thrombose veineuse et donc aider à déterminer la durée appropriée du traitement anticoagulant de prévention de cette récidive ? » Rappelons en préambule que le terme de polymorphisme génétique est tout à fait approprié, à la place de celui de mutation. Les polymorphismes qui ont été analysés dans cette étude sont les suivants : G/A en position 1 691 du gène du facteur V ; G/A en position 20210 du gène du facteur II ; celui du gène de l’enzyme du métabolisme des folates impliqué dans la régulation de la concentration de l’homocystéine MTHFR qui détermine l’acide aminé en position 677 (cystéine thréonine) ; et enfin l’insertion-délétion 4G/5G au niveau du gène du PAI-1, inhibiteur principal de l’activateur tissulaire du plasminogène. Ce sont des gènes candidats raisonnables mais rappelons que pour ce qui concerne les deux derniers, une association au risque thrombotique veineux (de premier épisode) n’a jamais été clairement établie. Pour ce qui concerne les deux premiers ce sont des facteurs génétiques de risques clairement établis pour le risque de première thrombose veineuse, mais pas pour le risque de récidive, du moins lorsque l’allèle minoritaire est présent seulement à l’état hétérozygote. Dans ce petit effectif de sujets de moins de 40 ans (87 sujets) avec une durée moyenne de suivi de 4 ans (75 ayant atteint au moins 2 ans de suivi), le taux cumulé à 2 ans de récidives est de 19 % environ. Les auteurs n’ont pu mettre en évidence d’association avec aucun de ces polymorphismes. Ce résultat négatif doit être rapproché d’une étude de plus grande ampleur publiée dans le JAMA en 2005, volume 293, pages 2 352 à 2 361 (Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events par SVERRE C. CHRISTIANSEN, SUZANNE C. CANNEGIETER, Ted KOSTER, JAn P. VANDENBROUCKE, FRITS R. Rosendaal — Thrombophilie, facteurs cliniques et récidive d’évènements thrombotiques veineux). Il s’agit d’une extension de la Leiden thrombophilia study ou LETS avec inclusion de 1988 à 1992 ; de nombreux articles ont été publiés dans le cadre de cette étude, montrant l’association d’assez nombreux paramètres biologiques
Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients. RIO-North America: a randomized controlled trial. Effet du rimonabant, un antagoniste sélectif des récepteurs aux endocannabinoïdes de type 1, sur le poids et les troubles métaboliques des patients obè-
au risque de premier évènement. Le suivi a été réalisé jusqu’en 2000 pour 474 patients, pour une durée moyenne d’environ 7 ans et un suivi complet pour 447 d’entre eux (ce qui est un résultat remarquable), soit 94 %. Les récidives sont survenues chez 88 patients et il n’y a pas d’association avec les facteurs biologiques étudiés. Ces facteurs étaient le polymorphisme Leiden du gène du facteur V de la coagulation, le polymorphisme A en position 20210 du gène de la prothrombine, ou le déficit en un inhibiteur physiologique principal de la coagulation, à savoir l’antithrombine et les protéines C et S. Les auteurs de cette seconde étude insistent sur le fait que des éléments cliniques sont plus informatifs. En particulier le risque de récidive est plus important si le premier évènement est « idiopathique », non provoqué, par rapport à un évènement dit « provoqué » selon la définition précise explicitée ci-après. Une circonstance quelconque parmi les suivantes détermine le caractère provoqué de l’épisode : grossesse, post-partum, utilisation d’un contraceptif oral, dans les 30 jours avant l’évènement ; un traumatisme, une chirurgie, une immobilisation ou un plâtre, dans les trois mois avant l’évènement. À noter que parmi les huit homozygotes pour le polymorphisme Leiden du facteur V de la coagulation, un seul a présenté une récidive, alors qu’aucun des huit ne recevait un traitement anticoagulant au long cours. Au total ces deux études amènent à s’interroger encore sur l’utilité de la recherche biologique d’une thrombophilie constitutionnelle (particularité génétiquement déterminée du système de la coagulation prédisposant à la thrombose), et encore plus pour ce qui concerne l’élévation des concentrations plasmatiques des facteurs VIII, IX, XI, de l’hyperfibrinogénémie et de l’hyperhomocystéinémie. Cela devrait vraiment amener à réfléchir et à réviser des attitudes probablement trop libérales de consommation de biologie. T. LECOMPTE
ses ou en surcharge pondérale. FX PI-SUNYER, LJ ARONNE, HM HESHMATI et al. For the RIO-North America Study Group. JAMA, 2006 ; 295 : 761-75.
Le rimonabant est un antagoniste sélectif des récepteurs aux endocannabinoïdes de type 1 centraux et périphériques, qui s’est montré capable sur des modèles animaux de réduire la prise pondérale et les troubles métaboliques associés. L’étude RIO-North America avait
Tome 31, no 4, 2006
221
pour but de comparer l’efficacité et l’innocuité du rimonabant aux doses de 5 et 20 mg sur les changements pondéraux et métaboliques sur une période de 2 ans. Cette étude multicentrique randomisée contre placebo a inclus 3 045 patients obèses (IMC > 30) ou en surpoids (IMC > 27) avec une HTA ou une dyslipidémie. Un régime et des conseils d’activité physique étaient proposés à tous les patients pendant une période de 4 semaines avant randomisation puis poursuivis pendant toute la durée de l’étude. Pendant 1 an, les patients étaient traités soit par placebo, soit par rimonabant 5 ou 20 mg. Au bout d’un an, le groupe placebo restait sous placebo, les patients des 2 groupes sous rimonabant étaient rerandomisés pour recevoir soit un placebo, soit la même dose de rimonabant pendant une année supplémentaire. À un an, à peine un peu plus de la moitié ont complété l’étude. Comparé au groupe placebo, le groupe rimonabant 20 mg avait à un an une perte pondérale de 6,3 kg contre 1,6 kg, une réduction de la circonférence abdominale, une diminution des triglycérides et une augmentation du HDL-cholestérol, les changements n’étant pas significatifs sous rimonabant 5 mg. Après un an, les patients qui restaient sous rimonabant 20 mg continuaient à perdre du poids et à avoir une amélioration de leurs paramètres métaboliques. Il y avait plus
d’effets adverses rapportés sous rimonabant au cours de la première année mais pas au cours de la deuxième, l’effet secondaire le plus fréquent sous rimonabant étant les nausées (11,2 % sous rimonabant 20 mg, 5,8 % sous placebo). Les auteurs concluent que le rimonabant 20 mg, associé aux conseils diététiques, permet une plus grande perte pondérale et une amélioration métabolique qui semble aller au-delà de ce qui serait imputable à la seule perte pondérale. La rançon de l’efficacité est la nécessité de la prise au long cours du produit car l’effet s’estompe lorsque le rimonabant est arrêté. Les auteurs discutent des limites de leur étude qui sont la durée de suivi, qui devra être plus importante pour s’assurer de l’innocuité du produit et surtout le grand nombre de perdus de vue (près de la moitié) qui limite les conclusions de l’étude malgré les tentatives de prise en compte de ce paramètre par la méthode LOCF. Le rimonabant est bien à la dose de 20 mg un produit prometteur pour le traitement de la surcharge pondérale et du syndrome métabolique, mais il nécessite un traitement continu comme pour le traitement d’autres facteurs de risque comme l’hypercholestérolémie, le diabète ou l’HTA. J. CONSTANS
Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease, The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 investigators. Réduction de l’homocystéine par des vitamines de groupe B dans la maladie vasculaire, par les investigateurs de l’étude HOPE 2. New Engl J Med, 2006 ; 354 : 1567-77.
Salim Yusuf (Mac Master, Canada) a coordonné une étude internationale cherchant à répondre à la question de la réversibilité du risque cardio-vasculaire attribuable à l’hyperhomocystéinémie. Pour ce faire, 5 522 patients à risque cardio-vasculaire élevé (plus de 55 ans, antécédents personnels de maladie vasculaire ou diabète) ont été randomisés. Une moitié de patients a reçu une association de trois vitamines du groupe B réduisant les taux plasmatiques d’homocystéine, à savoir l’acide folique (2,5 mg/jour), la vitamine B12 (1 mg/jour) et la vitamine B6 (50 mg/jour), l’autre moitié recevant, en double aveugle, un placebo de ces trois vitamines.
Bien que l’homocystéine soit clairement un facteur de risque cardio-vasculaire quantitatif et indépendant, sa réversibilité pose encore question. En effet, les patients présentant les taux les plus élevés d’homocystéine présentent aussi, et ceci de façon indépendante des autres facteurs de risque cardio-vasculaire, le niveau de risque le plus élevé, à la fois concernant le risque coronaire et le risque cérébro-vasculaire. Par contre, les données actuellement disponibles dans la littérature médicale sont discordantes. Certains articles prêtent à la réduction des taux plasmatiques d’homocystéine, une amélioration de certains critères intermédiaires de jugement (dysfonction endothéliale, positivité d’une épreuve d’effort, resténose après angioplastie coronaire), alors que d’autres études ne montrent pas de bénéfice lié à la réduction de ces taux.
D’un point de vue méthodologique, cette étude avait une puissance tout à fait satisfaisante. Tous les patients randomisés ont été analysés en intention de traiter. Les comparaisons statistiques ont utilisé des tests classiques (courbes de Kaplan-Meier, tests du Log-Rank, modèles de Cox). Les analyses en sous-groupes étaient prévues à l’avance. Enfin, était prise en considération la supplémentation des farines en acide folique chez les patients inclus au Canada et aux États-Unis. L’observance des patients a probablement été satisfaisante puisqu’on observe, en comparaison avec le groupe placebo, une augmentation des taux plasmatiques de vitamines B6, de vitamines B12 et d’acide folique correspondant aux niveaux attendus. Finalement, après 5 ans de traitement actif, les taux d’homocystéine ont bien diminué du quart environ, passant de 13 à