Effets de la prostaglandine E1 sur la genèse des capillaires sanguins dans le muscle squelettique de rat : analyse ultra-structurelle

Sciences fondamentales Effets de la prostaglandine E1 sur la gene`se des capillaires sanguins dans le muscle squelettique de rat : analyse ultra-structurelle Dorival Moreschi Jr., Djalma Jose Fagundes, Luzmarina Hernandes, Edna Freymuller Haapalainen, Parana, Bresil

tait d’e tudier les aspects ultrastructuraux de la gene`se des capillaires sanguins dans Notre but e rieurs de rats soumis a` une ische mie sous l’action de la le muscle squelettique des membres infe te  prostaglandine E1 (PGE1) intra-musculaire ou intra-veineuse. Douze rats Wistar-UEM ont e s, distribue s de fac¸on randomise e en trois groupes de quatre animaux chacun, e galement utilise s en deux sous-groupes, observe s a` 7 et 14 jours comme suit : groupe I avec redistribue mie seule, conside re  comme groupe controˆle, groupe avec ische mie et injection intraische mie et injection intra-veineuse de PGE1 musculaire de PGE1 (groupe IM) et groupe avec ische sultats ont e te  analyse s en microscopie e lectronique de transmission (MET). (groupe IV). Les re  la formation de ne ocapillaires. La MET nous a permis Les analyses en MET ont montre nome`nes morphologiques de la ne oformation vasculaire qui d’identifier les structures et les phe auraient pu survenir par angiogene`se et/ou vasculogene`se.

L’angiogene`se est un terme exprimant les  etapes par lesquelles des n eovaisseaux se d eveloppent, par exemple la formation de vaisseaux chez des adultes en r eponse aux demandes tissulaires.1-4 L’objectif principal de l’angiogene`se th erapeutique est de promouvoir l’induction et la formation de n eovaisseaux pour supprimer les tissus isch emiques.5,6 Plusieurs substances ont  et e utilis ees pour l’induction et/ou le maintien de l’angiogene`se, tels que le facteur de croissance vasculaire endoth eliale (VEGF), le facteur de croissance fibroblastique (FGF) et le facteur de croissance des h epatocytes (HGF). Les limites de l’utilisation de telles drogues d ependent de la r eponse au stimulus angiog enique artificiel dans la mesure ou` il y a une tendance naturelle de ce processus a` s’arreˆter a`

DOI of original article: 10.1016/j.avsg.2007.07.035. Maringa State University, Maringa, Parana, Bresil. Correspondance : Dorival Moreschi Jr, MD, Rua Felipe Camar~ ao 71, 87010-330 Maringa, Parana, Bresil, E-mail: [email protected] Ann Vasc Surg 2008; 22: 121-126 DOI: 10.1016/j.acvfr.2008.04.008 Ó Annals of Vascular Surgery Inc.  e par ELSEVIER MASSON SAS Edit

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moins que survienne un remodelage pour maturation et qu’il devienne stable.7,8 Parmi les substances susceptibles de promouvoir l’angiogene`se, la prostaglandine E1 (PGE1) est une substance a` haute activite biologique deja` utilis ee pour les lesions arterielles occlusives chroniques comme agent vasodilatateur et inhibiteur de l’agregation plaquettaire.7,9-11 La PGE1 agit dans l’activation de la fibrinolyse, dans les modifications de la proliferation cellulaire, dans l’activit e hemorheologique sur l’erythrocyte, dans l’inhibition et l’activation des neutrophiles et dans l’amelioration des taux tissulaires d’oxyge`ne et de glucose.11-15 En plus de ces effets, il est prouve que la PGE1 stimule l’angiogene`se dans des situations d’ischemie myocardique.11,16,17 Dans des situations d’ischemie peripherique chronique ou aigue¨, il n’y a pas d’etude experimentale ou clinique utilisant la PGE1 dans cette indication. Ainsi, notre but etait d’etudier les aspects ultrastructuraux de la gene`se des capillaires sanguins dans le muscle squelettique de membres inferieurs de rats soumis a` une ischemie sous l’action de PGE1 intra-musculaire ou intra-veineuse.

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METHODES t Le protocole exp erimental a e e approuve par le Comit e d’Ethique d’Exp erimentation Animale de l’Universit e d’Etat de Maringa (UEM, Parana, Br esil). Toutes les proc edures ont  et e conformes aux re`glements existant concernant l’exp erimentation animale. Toutes les interventions chirurgicales et recueils d’ echantillons ont  et e faits sous anesth esie generale par k etamine (60 mg/kg) et xylazine (5 mg/kg) inject ees par voie intra-musculaire. Des rats Wistar de sexe masculin (n ¼ 12) pesant entre 280 et 300 g ont  et e randomis es en trois groupes,  egalement divis es en deux groupes observes jusqu’a` J7 et J14 respectivement : groupe I (n ¼ 4) : rats soumis a` une isch emie, I-7 (n ¼ 2) et I-14 (n ¼ 2); groupe II (n ¼ 4), rats soumis a` une ischemie et a` l’injection intra-musculaire de PGE1 (IM), IM-7 (n ¼ 2) et IM-14 (n ¼ 2); et groupe III (n ¼ 4), rats soumis a` une isch emie et l’injection intraveineuse de PGE1 (IV), IV-7 (n ¼ 2) et IV-14 (N ¼ 2). Le mode`le de patte arrie`re isch emique du rat13,18-22 a et e diss equ e et l’arte`re f emorale r es equee depuis son origine proximale au niveau de l’arte`re iliaque externe jusqu’a` la partie distale au niveau de la bifurcation en arte`re saphe`ne et arte`re poplitee. L’arte`re iliaque externe a  et e diss equ ee et connect ee a` un fil de coton 4-0. Ainsi la vascularisation du membre d ependait uniquement des collat erales par l’arte`re iliaque interne. Apre`s ces manoeuvres et avant la fermeture cutan ee, de la PGE1 (ProstavasinTM; Biosintetica, S~ ao Paulo, Br esil) a` la dose de 5 mg/kg (un flacon de 20 mg dilu e dans 5 mL de serum physiologique) a  et e inject e avec pr ecaution en utilisant une seringue d’1 mL et des aiguilles de 30G1/2 comme suit : dans le groupe II, la PGE1 a  et e appliqu ee par voie intramusculaire a` des points  equidistants directement dans le vaste interne et le couturier de l’arrie`re train. Dans le groupe III, la PGE1 a  et e inject ee par voie intra-veineuse par la veine dorsale du p enis. Au cours des 7 ou 14 jours d’observation, les animaux ont  et e examin es quotidiennement en ce qui concerne les aspects suivants : (1) dans la plaie op eratoire, pr esence d’un h ematome, d’une d ehiscence ou d’une infection; (2) dans les membres post erieurs, pr esence d’une n ecrose cutanee, d’une n ecrose d’orteil ou d’une gangre`ne; (3) dans la partie fonctionnelle du membre, pr esence d’une claudication ou d’une paralysie. A J7 et J14, la zone d’ou` l’arte`re f emorale avait  et e r es equ ee a  et e diss equ ee et isolee et un  echantillon de tissu musculaire a  et e recueilli pour

examen en microscopie electronique. Apre`s traitement du materiel, des coupes ultrafines ont  et e observees et photographiees dans le microscope electronique de transmission (MET) JEOL 1200 EXII (80 KV; JEOL, Peabody, Massachusetts, USA).

RESULTATS Au cours de l’evaluation macroscopique des pattes operees, une dehiscence partielle de la plaie n’a ete observee que chez trois des animaux. Dans ce mode`le, aucun signe immediat d’ischemie tels qu’une cyanose ou une hypothermie de l’extr emit e de la patte n’a ete observe. Aucune claudication, aucune necrose de l’extremite de la patte et aucun cas de dece`s n’a ete observe parmi les animaux  etudi es. Nous n’avons pas trouve d’alteration morphologique des cellules endotheliales des animaux du groupe I (sans utilisation de PGE1), meˆme a` J7 ou J14 (Figure 1). Dans le groupe II (IM) et III (IV) soumis a` une injection de PGE1, nous n’avons trouve d’alt eration morphologique qu’a` J14. Dans les Figures 2 a` 4, nous avons observe la formation de capillaires a` partir d’un agr egat de cellules endotheliales qui ont debute la formation d’une lumie`re capillaire due a` l’espacement. L’aspect de phyllopodes sur le versant luminal des capillaires des animaux de ces sous-groupes  etait egalement frequent (Figures 5 et 6). Dans ce travail, d’autres suggestions d’angiogene`se ont ete trouvees : le bourgeonnement lat eral qui survient du fait d’un derangement de la membrane basale (Figure 6) et la division luminale due a` des processus denses (ponts) s’etendant a` travers la lumie`re pour s’unir a` la membrane du coˆte oppos e, creant des capillaires a` double lumie`re par division longitudinale (Figure 7).

DISCUSSION Une des caracteristiques importantes d’un agent destine a` eˆtre utilise dans l’angiogene`se th erapeutique est sa capacite a` la stimuler, ainsi qu’une action de longue duree.23 Cela doit eˆtre specifiquement destine aux tissus ischemiques et ne causer aucun effet delete`re ou angiogene`se pathologique.24 D’autres caracteristiques sont egalement importantes, telles que l’obtention d’une concentration locale elevee, un temps d’application adequate, une administration orale ou parent erale et un couˆt faible.23,25 La voie d’administration est un point critique car le medicament doit atteindre une concentration

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PE

M

M

EC1 PE

C

L

CJ BC

N EC2

EC3

M

N 1µm

CJ

Fig. 1. Microscopie electronique du muscle squelettique d’un rat d’un sous-groupe ischemique observe au quatorzie`me jour. Un capillaire est observe avec une cellule sanguine (BC) dans sa lumie`re capillaire (L), avec le noyau dense d’une cellule endotheliale (N) et un pericyte (PE) a` sa limite superieure. M ¼ cellules musculaires; C ¼ fibres de collage`ne.

1,25 m

lectronique du muscle squelettique Fig. 3. Microscopie e d’un rat du sous-groupe IM trait e par PGE1 observ e a` J14. Un capillaire sanguin en formation a` partir de trois cellules endoth eliales (EC1, EC2 et EC3) est observ e. Elles sont unies par des jonctions cellulaires (CJ) avec un noyau dense (N) dans une seule d’entre elles. PE ¼ p ericyte; M ¼ membrane musculaire; BC ¼ cellule sanguine.

C EC1 N

M

CJ L

CJ

PE

EC2

N

M BM

1 m

Fig. 2. Microscopie electronique du muscle squelettique d’un rat du sous-groupe IV traite par PGE1 observe a` J14. Un capillaire sanguin en formation a` partir de deux cellules endotheliales (EC1 et EC2) est observe, avec un noyau dense (N) dans une seule d’entre elles et un espace ouvert entre elles de fac¸on a` former la lumie`re capillaire (L). M ¼ cellule musculaire; C ¼ fibre de collage`ne; BM ¼ membrane basale; CJ ¼ jonction cellulaire.

permettant une exposition ad equate des tissus a` son action. Les voies syst emiques, intra-musculaires (IM), intra-veineuses (IV) et intra-art erielles, bien que pr esentant des restrictions concernant la disponibilit e du m edicament au niveau du site isch emique en raison d’une circulation sanguine inad equate dans cette zone, sont les plus souvent utilis ees aussi bien exp erimentalement qu’en clinique. Toutes pr esentent des avantages et des inconv enients.26,27 L’angiogene`se est modul ee par des facteurs de croissance localis es dans les cellules endoth eliales et dans la matrice extra-cellulaire.28,29 Le VEGF29 associ e au d ebut du processus de n eoformation

EC1 M

EC2

MO

2 m

lectronique du muscle squelettique Fig. 4. Microscopie e d’un rat du sous-groupe IM trait e par PGE1 observ e a` J14. Un capillaire sanguin en formation a` partir de deux cellules endoth eliales (EC1 et EC2) est observ e, avec un noyau dense (N) dans une seule d’entre elles. PE ¼ p ericyte; M ¼ membrane musculaire; CJ ¼ jonction cellulaire; MO ¼ cellules mononucl eaires en phase de vacuolisation.

vasculaire est considere comme un controˆle fiable du processus. Dans les tissus cardiaques ischemiques, l’administration exoge`ne de PGE1 peut stimuler l’angiogene`se mesuree par l’expression du VEGF.11,16 La PGE1 ne stimule pas la croissance endotheliale directement. Son effet angiogenique semble eˆtre mediee par l’action paracrine de facteurs angiogeniques largues par d’autres cellules,30 par exemple en stimulant les macrophages pour obtenir la secretion de facteurs de croissance tels que le facteur de croissance deriv e des plaquettes (PDGF) et l’adenosine, parmi d’autres.31,32

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M

C

M

M

PE

PE EC1

CJ

CJ

BC CJ

L

EC3 EC2

N

CJ 2,5 m

Fig. 5. Microscopie electronique du muscle squelettique d’un rat du sous-groupe IV traite par PGE1 et observ e a` J14. Un capillaire sanguin (BC) en train d’eˆtre form e par trois cellules endotheliales (EC1, EC2 et EC3) est observ e. Elles sont unies par des jonctions cellulaires (CJ). De petits phyllopodes (fle`ches) sont observes sur la surface luminale. Un pericyte (PE) et plusieurs parties d’autres sont proches du capillaire. M ¼ membrane musculaire; C ¼ fibres de collage`ne.

S EC1

M

EM

N

CJ

CJ M

PE

EC2 1 m

Fig. 6. Microscopie electronique du muscle squelettique d’un rat du sous-groupe IM traite par PGE1 observ e a` J14. Un capillaire sanguin en voie de formation a` partir de deux cellules endotheliales (EC1 et EC2) est observ e, avec un noyau dense (N) dans une seule d’entre elles, probablement en fin de mitose, et plusieurs phyllopodes (fle`ches) au niveau de la surface luminale. Il y a probablement un bourgeonnement (S) des capillaires avec une membrane basale diffuse dans la partie superieure. PE ¼ pericyte; M ¼ membrane musculaire; EM ¼ matrice extra-cellulaire; CJ ¼ jonction cellulaire.

La microscopie  electronique par transmission a  et e la m ethode d’ evaluation qui a permis au mieux l’identification de quelques structures et phenome`nes class es dans la litt erature biom ecanique comme des ‘‘caract eristiques de l’angiogene`se’’.33-35 Les travaux de recherche rapportent des alterations morphologiques associ ees a` l’angiogene`se telles que la d egradation de la membrane basale, la proliferation de cellules endoth eliales, le bourgeonnement

CB

BC

2 m

lectronique du muscle squelettique Fig. 7. Microscopie e e a` d’un rat du sous-groupe IM trait e par PGE1 et observ J14. Un capillaire sanguin en formation a` partir d’une cellule endoth eliale est observ e avec un noyau dense (N) et une lumie`re (L) divis ee en deux parties par un pont cytoplasmique (CB) de cellules endoth eliales. PE ¼ p ericyte; BC ¼ cellules sanguines; CJ ¼ jonction cellulaire; M ¼ membrane musculaire.

lateral, la formation de phyllopodes, l’apparition de ponts cytoplasmiques a` l’interieur des capillaires ainsi que la vacuolisation des cellules endotheliales.36,37 D’autres travaux de recherches concernant l’angiogene`se rapportent la survenue ultrastructurale d’un desarrangement partiel de la membrane basale des capillaires suivi par la migration des cellules endotheliales au cours de ce processus.36 Cela semble eˆtre la premie`re preuve de la gene`se des capillaires sanguins et permet aux cellules endotheliales de migrer exterieurement pour former des bourgeons. Au fur et a` mesure que ce processus se developpe, les bourgeons nouvellement formes s’unissent probablement a` des vaisseaux pre-existants, formant des anastomoses et un reseau complexe.36 Au cours de ce processus, des espaces entre les cellules endotheliales apparaissent, permettant ainsi aux cellules sanguines d’atteindre l’espace interstitiel.37 On pense que le bourgeonnement lateral des nouveaux vaisseaux a` partir de vaisseaux pre-existants se produit en raison de la division des cellules endotheliales.36,38 Le bourgeonnement lateral  etait evident a` J14 chez les animaux ayant eu le medicament par voie intra-musculaire (Figure 5), ou` le desarrangement de la matrice cellulaire et la proliferation des cellules endotheliales ont  et e observes. Dans ce travail, des cellules semblables aux macrophages (Figure 4) sont presentes sous plusieurs formes mais contiennent frequemment de larges vacuoles avec du materiel electro-denses a` l’interieur. Ce fait sugge`re une neoformation vasculaire, une fois que la participation du macrophage a` l’induction de l’angiogene`se est consideree comme

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aussi importante pour la production de facteurs humoraux qui seraient responsables de la croissance de nouveaux vaisseaux dus a` la d eg en erescence de la matrice extra-cellulaire38-40 et de la stimulation d’autres cellules telles que les cellules endoth eliales et les fibroblastes, en plus d’autres facteurs angiog eniques.40 Les macrophages sont cependant responsables de la migration et des mitoses des cellules endoth eliales.41 Lorsqu’une preuve de l’angiogene`se est pr esente du coˆt e luminal, la r eponse endoth eliale est donnee par la production et l’invasion des phyllopodes qui traversent la lumie`re pr e-existante pour s’unir a` la paroi oppos ee de cellules endoth eliales, cr eant ainsi une deuxie`me lumie`re vasculaire.42 La pr esence de phyllopodes  etait fr equente chez les animaux a` J14 d’observation qui avaient eu le m edicament par voie IM et IV (Figures 4 et 5). Dans la mesure ou` cette constatation n’a pas  et e observ ee dans le groupe controˆle, on peut conclure que le m edicament est responsable de l’effet stimulant de l’angiogene`se. Le ‘‘pont’’ cytoplasmique caract erise l’angiogene`se par intussusception qui, contrairement a` l’angiogene`se par bourgeonnement, est un concept relativement nouveau en biologie vasculaire. Il concerne la formation d’une zone de contact entre les cellules endoth eliales de coˆt es oppos es, ou d’un pont trans-capillaire. On observe dans cette construction endoth eliale des p ericytes, ce qui sugge`re que ces cellules contractiles sont probablement liees au d ebut du processus d’intussusception.38,43 Ces p ericytes, proches des capillaires, en plus d’un support structural, seraient impliqu es dans la s ecretion de composants de la matrice extra-cellulaire.42 La possibilit e que les p ericytes facilitent les mouvements migratoires survenant au cours de la n eoformation capillaire a  egalement  et e sugg eree.44 L’analyse du mat eriel a permis l’identification d’un pont cytoplasmique caract eristique de son intussusception (Figure 7) et la pr esence de p ericytes autour des capillaires ayant une activit e prolif erative (Figures 3, 4, 6 et 7). Un autre m ecanisme d ecrit dans la litt erature45,46 est la formation de capillaires par vasculogene`se a` partir de cellules inconnues trouv ees dans le sang circulant. Ces cellules prog enitrices circulantes peuvent eˆtre soit des cellules endoth eliales, soit des cellules souches h ematopo€ı etiques, soit des cellules souches du tissu conjonctif.45 Bien que la pr esence de cellules prog enitrices n’ait pas  et e caract eris ee, il a  et e possible d’identifier la vasculogene`se comme un ph enome`ne global dans le mat eriel  etudi e (Figures 2-4). Cela a pu eˆtre verifi e par la pr esence d’agr egats de cellules endoth eliales ins er es entre les capillaires dans la region

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du tissu conjonctif et parmi les cellules musculaires, determinant l’ouverture d’un espace entre ces cellules et initiant la formation de lumie`res capillaires. Ces agregats cellulaires sont semblables aux ıˆlots sanguins apparaissant dans le sac vitellin47 et sont egalement trouves a` l’interieur du reticulum stellaire, au voisinage du stratum intermediaire.48 La presence d’agregats cellulaires dans cette region sugge`re que, a` coˆte du processus d’angiogene`se, un processus de vasculogene`se se produit egalement.42 Ces agregats cellulaires, semblables a` ceux d eja` observes dans d’autres tissus, seraient responsables de la formation de nouveaux vaisseaux a` partir des cellules endotheliales progenitrices ou angioblastes. Ces constatations sugge`rent la presence d’une angiogene`se et d’une vasculogene`se dans le tissu etudie et attribuent ces phenome`nes a` la PGE1 quelle que soit la voie d’administration. L’angiogene`se therapeutique appliquee aux maladies arterielles peripheriques a ete etudiee depuis environ une decennie et offre de grandes possibilit es pour un futur proche. Des etudes experimentales ont demontre une amelioration du debit sanguin. Cependant, les premie`res etudes cliniques impliquant des eˆtres humains, malgre quelque efficacit e, sont encore loin de permettre une conclusion definitive.6,26,49 La dose de facteurs de croissance, sa duree d’action, la voie d’administration, les differents sites ou` les agents peuvent agir, la selection et l’heterogeneite des malades, les inhibiteurs endoge`nes de l’angiogene`se et un effet placebo puissant sont des facteurs limitants.23-25 L’utilisation continue de certains medicaments (aspirine, isosorbide, nitrates , spirolactone, furosemide, captopryl, bumetamide, lovostatine, cyclooxygenase et inhibiteurs de la clarithromycine) ainsi que l’aˆge avance, la dyslipidemie, le tabagisme et le diabe`te peuvent egalement affecter les resultats des etudes cliniques, ces agents etant susceptibles d’agir comme des inhibiteurs de l’angiogene`se.50 Il n’existe pas d’accord concernant le facteur angiogenique ideal ou pour savoir si une combinaison de facteurs de croissance serait necessaire pour promouvoir et maintenir l’angiogene`se.51 Les connaissances de base cellulaires et moleculaires concernant la maturation des vaisseaux sanguins sont peut eˆtre le point le plus important du cycle vital de ces vaisseaux et la clef du developpement de traitements destines a` stimuler ou a` inhiber l’angiogene`se.8,52 Les avancees rapides dans ce domaine et dans les syste`mes de largage de medicaments vont faire de l’angiogene`se therapeutique le traitement de choix des maladies ischemiques.53,54 Ainsi, le mode`le d’ischemie de l’arrie`re train du rat permet d’autres recherches concernant

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lectronique par l’angiogene`se et la microscopie e transmission permet l’identification des structures morphologiques et des ph enome`nes observes par d’autres constatations dans la litt erature et presente une coh erence avec les r esultats attendus obtenus dans la situation propos ee par le projet experimental. REFERENCES 1. Donnely R, Yeung JMC. Therapeutic angiogenesis: a step forward in intermittent claudication. Lancet 2002;359: 2048-2050. 2. Becker C, Lacchini S, Muotri AR, et coll. Skeletal muscle cells expressing VEGF induce capillary formation and reduce cardiac injury in rats. Int J Cardiol 2006;113:348-354. 3. Kenpinas WD. O desenvolvimento do sistema vascular, Maffei Doenc¸as Vasculares Perifericas. 2nd ed. Rio de Janeiro: MEDSI, 2002. pp 3-17. 4. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285:1182-1186. 5. Isner JM, Asahara T. Angiogenesis and vasculogenesis as therapeutic strategies for postnatal neovascularization. J Clin Invest 1999;103:1231-1236. 6. Di Stefano R, Limbruno U, Barone D, Balbarini A. Angiogenesi terapeutica nell’ischemia critica degli arti inferiori. Revisione della litteratura e prospettive della ricerca sulle cellule staminali. Ital Heart J Suppl 2004;5:1-13. 7. Clover AJP, McCarthy MJ. Developing strategies for therapeutic angiogenesis: vascular endothelial growth factor alone may not be the answer. Br J Plast Surg 2003;56:31-34. 8. Darland DC, D’Amore PA. Blood vessel maturation: vascular development comes of age. J Clin Invest 1999;103:157-158. 9. Chae JK, Kim I, Lim ST, et coll. Coadministration of angiopoietin-1 and vascular endothelial growth factor enhances collateral vascularization. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:2573-2578. 10. Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J Biol Chem 1992;267: 1031-1034. 11. Mehrabi MR, Ekmekcioglu C, Stanek B, et coll. Angiogenesis stimulation in explanted hearts from patients pretreated with intravenous prostaglandin E1. J Heart Lung Transplant 2001;20:465-473. 12. Folkman J. Clinical applications of research on angiogenesis. N Engl J Med 1995;333:1757-1763. 13. Murohara T, Asahara T, Silver M, et coll. Nitric oxide synthase modulates angiogenesis in response to tissue ischemia. J Clin Invest 1998;101:2567-2578. 14. Awda JA, Soteriou MC, Drougas JG, et coll. Plasma prostaglandin E1 concentrations and hemodynamics during intravenous infusions of prostaglandin E1 in humans and swine. Transplantation 1996;61:1624-1629. 15. Pacher R, Stanek B, Hu¨lsmann M, Sinzinger H. Effect of prostaglandin E1 infusion in severe chronic heart failure. Prostaglandins 1997;53:221-235. 16. Mehrabi MR, Serbecic N, Tamaddon F, et coll. Clinical benefit of prostaglandin E1-treatment of patients with ischemic heart disease: stimulation of therapeutic angiogenesis in vital and infarcted myocardium. Biomed Pharmacother 2003;57:173-178. 17. Mehrabi MR, Serbecic N, Tamaddon F, et coll. Clinical and experimental evidence of prostaglandin E1-induced angiogenesis in the myocardium of patients with ischemic heart disease. Cardiovasc Res 2002;56:214-224.

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