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El caso Bezwoda: un fraude en la investigación oncológica. Consecuencias y algunas reflexiones
ARTÍCULO ESPECIAL
El caso Bezwoda: un fraude en la investigación oncológica. Consecuencias y algunas reflexiones Enrique Espinosaa, Manuel González Baróna e Ignacio Chacónb Servicios de Oncología Médica de los Hospitales aLa Paz. Madrid y bVirgen de la Salud. Toledo. Fraude científico; Ensayos clínicos
La sorpresa ha saltado en la oncología internacional cuando un conocido investigador sudafricano –Werner Bezwoda– ha reconocido haber falsificado los resultados de un ensayo clínico. Este autor se dio a conocer en el mundo de la oncología al demostrar que la quimioterapia intensiva con trasplante de médula ósea era superior a la quimioterapia convencional en el tratamiento del cáncer de mama avanzado1. Los resultados falsificados se refieren a otro ensayo más reciente sobre quimioterapia a altas dosis en el cáncer de mama localizado con alto riesgo de recaída. Este estudio de quimioterapia intensiva adyuvante fue presentado en el último congreso norteamericano de oncología2 y se da la circunstancia de que, entre varios ensayos aleatorios sobre el mismo tema, fue el único con un resultado positivo a favor de la intensificación. Ello llamó la atención de la comunidad científica y, tras una auditoría externa, se ha descubierto que faltaban registros de algunas pacientes, que otras no reunían los criterios de inclusión y que no se registraron como tales algunas muertes debidas a la neoplasia, entre otros defectos. Todo ello ha sido reconocido por el investigador sudafricano. Como no podía ser de otro modo, el escándalo ha sobrepasado al medio estrictamente profesional. Un poco de historia Para entender las implicaciones de la noticia, conviene resumir lo que significa este tratamiento. La quimioterapia a dosis muy altas se basa en la teoría de que «más es mejor», es decir, que una dosis masiva de quimioterapia permite destruir más células tumorales. En el caso del cáncer de mama, la teoría se ha aplicado a dos situaciones de mal pronóstico: la enfermedad diseminada y la enfermedad localizada de alto riego de recaída (más de 10 ganglios afectados en la axila). Como efecto adverso fundamental sobreviene la aplasia medular, que se recupera habitualmente con un autotrasplante: antes de la quimioterapia se aíslan y conservan células hematopoyéticas progenitoras de la propia paciente, que se perfunden después de la misma. El procedimiento es agresivo, con un 3-5% de muertes tóxicas y una elevada morbilidad, sobre todo en forma de infecciones y mucositis graves, así como de efectos a largo plazo todavía no bien conocidos (mielodisplasia, leucemia aguda y otros). Además, se trata de un tratamiento caro. El coste de cada ciclo de quimioterapia a dosis altas con soporte hematopoyético es de varios millones de pesetas. La pregunta fundamental ha sido: ¿merece la pena? A mediados de los años noventa, proliferaron los ensayos en fase II de quimioterapia intensiva en cáncer de mama, que indicaban resulCorrespondencia: Dr. E. Espinosa. Servicio de Oncología Médica. Hospital La Paz. Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid. Recibido el 23-3-2000; aceptado para su publicación el 9-5-2000 Med Clin (Barc) 2000; 114: 737-739
tados prometedores comparados con controles históricos. Como consecuencia, este tipo de quimioterapia se generalizó como tratamiento asistencial, incluso en nuestro medio. Se alzaron voces recomendando prudencia y advirtiendo de que, quizá, los buenos resultados podían deberse a una mera selección de pacientes, por lo que convenía esperar a los resultados de los ensayos aleatorios en fase III. Los resultados de estudios recientes parecen confirmar el papel que ha desempeñado la selección de pacientes. En 1997 se publicaron dos estudios retrospectivos que, considerando factores de selección, no encontraban diferencias significativas entre la quimioterapia intensiva y la convencional. Uno de los trabajos se refería a la enfermedad de alto riesgo de recaída3 y, el otro, a la enfermedad diseminada4. El congreso americano de oncología de 1999 prestó especial interés a cuatro ensayos aleatorios de quimioterapia intensiva, tres en enfermedad localizada de alto riesgo2,5,6 y uno en enfermedad avanzada7; los resultados definitivos de este último acaban de publicarse, mientras que los de los otros eran preliminares, pero sólo el trabajo sudafricano obtenía resultados positivos. Recientemente, se ha publicado un nuevo ensayo aleatorizado en enfermedad con más de 10 ganglios axilares y los resultados, una vez más, indican que la quimioterapia intensiva no es más eficaz que la convencional, pero sí más tóxica8. El tema de la quimioterapia intensiva ha suscitado enconados debates entre los oncólogos durante casi una década, puesto que se trata de una opción tóxica y cara, cuyo beneficio no había sido demostrado. Quienes defendían su validez se apoyaban, en buena medida, en los datos sudafricanos, toda vez que eran prácticamente los únicos positivos. La polémica parecía estar decantándose en contra de la intensificación pero, ahora, puede que haya acabado definitivamente. Las implicaciones de este fraude en la investigación clínica son muchas y es casi seguro que se debatirán en profundidad durante meses. El asunto, además, tiene repercusiones sociales que no es posible ignorar. Con este artículo, pretendemos señalar algunas de ellas para suscitar la reflexión. Consecuencias para los pacientes Es fácil imaginar el impacto que la noticia puede tener entre las pacientes que se hayan sometido a quimioterapia intensiva para ser tratadas de un cáncer de mama. Los resultados sudafricanos pesaban mucho a la hora de decantar la decisión sobre tal tratamiento. Ahora, muchas de estas pacientes pensarán que se sometieron sin necesidad a una quimioterapia muy agresiva, potencialmente mortal. Las sensaciones pueden ser de desconcierto, ira o indefensión. A pesar de que la mortalidad debida al procedimiento se ha reducido considerablemente, sigue cercana al 5%, y la morbilidad es mucho mayor, en forma de infecciones, mucositis y daños potenciales y definitivos en órganos vitales, sin olvidar los posibles efectos a largo plazo (todavía no bien anali-
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 114. NÚM. 19. 2000
zados). Todos estos efectos se están calificando en la bibliografía actual como «toxicidad manejable», un término que creemos debería ser sustituido. La polémica sobre la utilidad de la quimioterapia intensiva no está definitivamente zanjada, como lo prueba el hecho de que aún se leen editoriales con puntos de vista contrapuestos9,10. Por otra parte, siguen abiertos distintos ensayos clínicos que pretenden aclarar si la quimioterapia intensiva tiene algún papel en el tratamiento adyuvante de algunos subgrupos de pacientes con mal pronóstico. Se trata de estudios serios y bien diseñados, que han consumido el esfuerzo de muchos investigadores honestos. Pero a partir de ahora, muchas enfermas serán reacias a participar en semejantes ensayos. Como efecto colateral, muchas compañías norteamericanas de seguros deben de estar revisando rápidamente sus condiciones de cobertura, pero este tema interesa menos en España. El tema trasciende el ámbito del tratamiento del cáncer de mama. En los Estados Unidos ya es conocido por la opinión pública (apareció en un periódico tan poco sospechoso de sensacionalista como The New York Times, que le ha dedicado tres artículos entre febrero y marzo11, y en España, ha saltado a las páginas de la prensa médica global12. El público en general no distingue qué tipo de investigadores ha cometido un fraude ni en qué tipo de enfermedad, sólo sabe que unos médicos han falseado los resultados de unas investigaciones en las que participaron personas. Esto repercute negativamente en la imagen que la sociedad tiene de toda la clase médica. Hacen falta pocas noticias de este tipo para reforzar la idea popular de que los médicos tratamos a nuestros pacientes como si estuviéramos experimentando con ellos. Consecuencias sanitarias Sudáfrica entera queda bajo sospecha. No se trata de una gran potencia en investigación, como los Estados Unidos, país en el que hay tantos grupos conocidos que el fracaso de uno no corre el riesgo de generalizarse. Pero Bezwoda se había convertido, al menos en el caso de la oncología, en el estandarte investigador del país africano. Cualquier trabajo que provenga de Sudáfrica podría ser considerado de ahora en adelante con recelo, aun de manera involuntaria. Por otra parte, los investigadores que actualmente forman parte de ensayos de quimioterapia intensiva para cáncer de mama han perdido un baluarte para justificar su empleo. Muchos dejarán de ofrecer estos ensayos a sus pacientes. Cierto es que estos ensayos no son iguales que los realizados por Bezwoda y pueden aclarar si algún subgrupo de enfermas realmente se beneficia (este extremo no está plenamente descartado, insistimos). Incluso una nota del Instituto Americano del Cáncer se ha apresurado a sugerir que el fraude no debería cerrar la puerta a la quimioterapia intensiva para el cáncer de mama. Pero esta noticia habrá agotado la paciencia o la confianza de muchos profesionales que albergarán ya dudas sobre la conveniencia del procedimiento13. Una consecuencia más es la manera en que, a partir de ahora, pueden empezar a considerarse los trabajos que obtengan resultados sorprendentes o paradójicos. De nuevo, la sombra de Bezwoda planeará sobre investigadores honestos que hayan tenido la mala fortuna de encontrar algo inesperado. Esto, que en sí es negativo, puede ofrecer una contrapartida positiva si sirve para que pongamos en cuarentena los resultados preliminares que inundan la literatura médica: la precipitación no es buena consejera para modificar protocolos de tratamiento.
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Reflexiones para España Muchas pacientes españolas han recibido quimioterapia a altas dosis para tratar un cáncer de mama. De acuerdo con un informe de la Comisión Nacional de Trasplantes, publicado por el Ministerio de Sanidad y Consumo en diciembre de 1999, en España se realizaron 2.657 trasplantes autólogos para cáncer de mama entre 1995 y 1998, lo cual supone el 80% de los realizados en este período para este grupo de enfermedades. El Sistema Nacional de Salud ha financiado durante estos últimos años la quimioterapia intensiva con trasplante de médula ósea para el tratamiento de distintos tumores no hematológicos del adulto, aun cuando su eficacia distaba de estar demostrada. Tales tratamientos han supuesto un gasto enorme en recursos humanos y materiales, así como una considerable toxicidad para nuestros pacientes. Obviamente, el problema no afecta de forma exclusiva a la quimioterapia intensiva y ni siquiera se restringe a la oncología. La Administración parece reacia a autorizar nuevas indicaciones terapéuticas y nuevos medicamentos, a veces por falta de datos científicos exhaustivos y, en otras ocasiones, como una medida de contención de gastos. Paradójicamente, frente a esta actitud restrictiva y prudente, existe una falta de control del uso de modalidades como la quimioterapia intensiva, cuya justificación científica no está demostrada y cuyo precio es elevado. Las autoridades podrían adoptar una actitud menos pasiva, de modo que, cuando aparecieran tratamientos de eficacia dudosa pero fuertemente reclamados por la sociedad, se articularan medios para realizar ensayos aleatorios clarificadores, que contaran con la participación de muchos y buenos profesionales. Esto podría servir para ahorrar mucho dinero. No tenemos noticia de que se hayan realizado en España estudios aleatorios de quimioterapia intensiva para cáncer de mama. Ello se debe, entre otras razones, a las dificultades a las que se enfrentan los médicos del sistema público de salud cuando quieren patrocinar un estudio ellos mismos (necesidad de un presupuesto y de un seguro de responsabilidad civil), dificultades que ya hemos denunciado previamente14. Además, uno de nosotros ya propuso hace seis años un estudio de este tipo en una comisión ministerial, pero la idea fue rechazada por el resto de los componentes de la misma. Mientras tanto, se han autorizado ensayos en fase II con un interés menor. Por supuesto, no sugerimos que deban prohibirse los estudios en fase II, ya que un cierto número de ellos hace falta para conocer la actividad y la toxicidad de un tratamiento, pero tampoco se trata de autorizar permanentemente ensayos parecidos que no contestan nuevas preguntas y sólo perpetúan lo que se ha dado en llamar «investigación circular» (sin un fin último). Pero los problemas no acaban en la Administración. Las sociedades médicas y los grupos cooperativos adquieren también responsabilidades en la investigación. Es inadmisible que no se plantee un estudio importante porque sea difícil llevarlo a cabo y los resultados no vayan a estar disponibles a corto plazo. La rentabilidad de un estudio no puede medirse sólo con la vara del currículo. Los grupos cooperativos existen para aglutinar el esfuerzo de muchos y, preferiblemente, para realizar ensayos comparativos, pero suelen obligar a rebajar el protagonismo de sus miembros. Estos estudios, cuando no vienen financiados por la industria, no sólo diluyen protagonismos, sino que incomodan más porque el investigador puede no recibir ayuda para la recogida y gestión de datos. En otras palabras, de nada sirve que la Administración muestre interés por autorizar un estudio si los potenciales investigadores prefieren otro tipo de trabajos.
E. ESPINOSA ET AL.– EL CASO BEZWODA: UN FRAUDE EN LA INVESTIGACIÓN ONCOLÓGICA. CONSECUENCIAS Y ALGUNAS REFLEXIONES
Aprender de nuestros errores Independientemente de las consecuencias negativas ya reseñadas, el caso Bezwoda puede servir para aprender de lo que, desde nuestro punto de vista, ha sido un error colectivo, no sólo médico, sino social. Antes hemos dado algunos datos: 2.657 trasplantes en España entre 1995 y 1998. Podemos completarlos con algunas cifras más: en el registro europeo EBMT se contabilizaron 3.569 trasplantes para cáncer de mama entre 1995 y 1996 y, en el registro norteamericano ABMTR, 17.050 entre 1989 y 199815. Teniendo en cuenta que el número de trasplantes ha crecido constantemente, y aun siendo conservadores, se puede deducir una cifra de 25.000-30.000 trasplantes para cáncer de mama en el mundo occidental durante los últimos 10 años. Si se trataba de una indicación no aprobada en ningún país, ¿por qué se ha esperado hasta conocer los resultados de los estudios presentados en 1999 en el congreso norteamericano de oncología para dar la voz de alarma? ¿Qué ha sucedido para que todos los implicados en el problema –oncólogos, pacientes, autoridades sanitarias, compañías de seguros– nos hayamos embarcado en esta especie de huida hacia delante? ¿Por qué se ha aceptado como válido este tratamiento cuando se exigen evidencias científicas mucho más sólidas para aceptar tratamientos menos tóxicos? En nuestra opinión, el problema presenta implicaciones sociológicas, filosóficas y políticas que superan el mero ámbito científico. Desde el punto de vista científico, tenemos la sensación de que esta historia oculta la impotencia que compartimos todos ante una enfermedad que mata anualmente a miles de mujeres y contra la que no disponemos de tratamiento curativo una vez que aparecen metástasis. Conclusiones La quimioterapia intensiva no ha demostrado todavía su eficacia en el tratamiento del cáncer de mama. Aunque faltan resultados finales en algunos estudios, se va acumulando evidencia en su contra, tanto en la enfermedad diseminada como en la de alto riesgo de recaída. El único autor que comunicó resultados positivos había falseado los datos. Por lo tanto, es ya hora de que dejen de realizarse más ensayos en fase II y de que se detenga la aplicación de tal tratamiento de modo asistencial, financiado por el Sistema Nacional de Salud, hasta que la situación quede aclarada definitivamente. Existen en marcha ensayos aleatorios bien diseñados que podrán definir si la quimioterapia intensiva es útil en el tratamiento de algún subgrupo de pacientes con cáncer de mama; aunque su ritmo de inclusión puede verse perjudicado por el escándalo del investigador sudafricano, ahora
más que nunca es prioritario incluir pacientes en tales ensayos. En cualquier caso, la historia de la quimioterapia intensiva puede servir para hacer reflexionar a los investigadores sobre las dificultades de su trabajo y el modo en el que avanza la ciencia.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Bezwoda WR, Seymour L, Dansey RD. High-dose chemotherapy with hematopoietic rescue as primary treatment for metastatic breast cancer: a randomised trial. J Clin Oncol 1995; 13: 2483-2489. 2. Bezwoda WR. Randomised, controlled trial of high dose chemotherapy (HD-CNVp) versus standard dose (CAF) chemotherapy for high risk, surgically treated primary breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: A4. 3. García-Carbonero R, Hidalgo M, Paz-Ares L, Calzas J, Gómez H, Guerra JA et al. Patient selection in high-dose chemotherapy trials: relevance in high-risk breast cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 3178-3184. 4. Rahman ZU, Frye DK, Buzdar AU, Smith TL, Asmar L, Champlin RE, Hortobagyi GN. Impact of selection process on response rate and longterm survival of potential high-dose chemotherapy candidates treated with standard-dose doxorubicin-containing chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 3171-3177. 5. Peters W, Rosner G, Vredenburgh J, Shpall E, Crump M, Richardson P et al. A prospective, randomised comparison of two doses of combination alkylating agents as consolidation after CAF in high-risk primary breast cancer involving ten or more axillary lymph nodes: preliminary results of CALG 9082/SWOG 9114/NCIC MA-13. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: A. 6. The Scandinavian Breast Cancer Study Group. Results from a randomised adjuvant breast cancer study with high dose chemotherapy with CTCb supported by autologous bone marrow stem cells versus dose escalated tailored FEC therapy. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: A3. 7. Stadtmauer EA, O’Neill A, Goldstein P, Crilley PA, Mangan KF, Ingle JN et al. Conventional-dose chemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem-cell transplantation for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2000; 342: 1069-1076. 8. Hortobagyi GN, Buzdar AU, Theriault RL, Valero V, Frye D, Booser DJ et al. Randomized trial of high-dose chemotherapy and blood cell autografts for high-risk primary breast carcinoma. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 225-233. 9. O’Shaughnessy J. High dose chemotherapy for breast cancer: taking stock. The Oncologist 2000; 5: 14-17. 10. Peters W, Dansey RD, Klein JL, Baynes RD. High-dose chemotherapy and peripheral blood progenitor cell transplantation in the treatment of breast cancer. The Oncologist 2000; 5: 1-13. 11. Grady D. Breast cancer researcher admits falsifying data. The New York Times, 5 de febrero de 2000. 12. La QTAD más TAMO no mejora la supervivencia en cáncer de mama (7-marzo-00). El «estudio Bezwoda» no servirá de base para valorar la QTDA en cáncer de mama primario (14-marzo-00). Diario Médico, 2000. 13. Espinosa E, Zamora P, González Barón M. Acerca del uso de la quimioterapia a altas dosis en el tratamiento del cáncer de mama. Med Clin (Barc) 1996; 107: 56-58. 14. Espinosa E, Zamora P, Feliu J. Reflexiones sobre la ley de ensayos clínicos. Med Clin (Barc) 1996; 106: 24-26. 15. Horowitz MM, Rowlings PA. An update from the International Bone Marrow Transplant Registry and the Autologous Bone and Marrow Transplant Registry on current activity in hematopoietic stem cell transplantation. Curr Opin Hematol 1997; 4: 395-400.
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El caso Bezwoda: un fraude en la investigación oncológica. Consecuencias y algunas reflexiones Enrique Espinosaa, Manuel González Baróna e Ignacio Chacónb Servicios de Oncología Médica de los Hospitales aLa Paz. Madrid y bVirgen de la Salud. Toledo. Fraude científico; Ensayos clínicos
La sorpresa ha saltado en la oncología internacional cuando un conocido investigador sudafricano –Werner Bezwoda– ha reconocido haber falsificado los resultados de un ensayo clínico. Este autor se dio a conocer en el mundo de la oncología al demostrar que la quimioterapia intensiva con trasplante de médula ósea era superior a la quimioterapia convencional en el tratamiento del cáncer de mama avanzado1. Los resultados falsificados se refieren a otro ensayo más reciente sobre quimioterapia a altas dosis en el cáncer de mama localizado con alto riesgo de recaída. Este estudio de quimioterapia intensiva adyuvante fue presentado en el último congreso norteamericano de oncología2 y se da la circunstancia de que, entre varios ensayos aleatorios sobre el mismo tema, fue el único con un resultado positivo a favor de la intensificación. Ello llamó la atención de la comunidad científica y, tras una auditoría externa, se ha descubierto que faltaban registros de algunas pacientes, que otras no reunían los criterios de inclusión y que no se registraron como tales algunas muertes debidas a la neoplasia, entre otros defectos. Todo ello ha sido reconocido por el investigador sudafricano. Como no podía ser de otro modo, el escándalo ha sobrepasado al medio estrictamente profesional. Un poco de historia Para entender las implicaciones de la noticia, conviene resumir lo que significa este tratamiento. La quimioterapia a dosis muy altas se basa en la teoría de que «más es mejor», es decir, que una dosis masiva de quimioterapia permite destruir más células tumorales. En el caso del cáncer de mama, la teoría se ha aplicado a dos situaciones de mal pronóstico: la enfermedad diseminada y la enfermedad localizada de alto riego de recaída (más de 10 ganglios afectados en la axila). Como efecto adverso fundamental sobreviene la aplasia medular, que se recupera habitualmente con un autotrasplante: antes de la quimioterapia se aíslan y conservan células hematopoyéticas progenitoras de la propia paciente, que se perfunden después de la misma. El procedimiento es agresivo, con un 3-5% de muertes tóxicas y una elevada morbilidad, sobre todo en forma de infecciones y mucositis graves, así como de efectos a largo plazo todavía no bien conocidos (mielodisplasia, leucemia aguda y otros). Además, se trata de un tratamiento caro. El coste de cada ciclo de quimioterapia a dosis altas con soporte hematopoyético es de varios millones de pesetas. La pregunta fundamental ha sido: ¿merece la pena? A mediados de los años noventa, proliferaron los ensayos en fase II de quimioterapia intensiva en cáncer de mama, que indicaban resulCorrespondencia: Dr. E. Espinosa. Servicio de Oncología Médica. Hospital La Paz. Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid. Recibido el 23-3-2000; aceptado para su publicación el 9-5-2000 Med Clin (Barc) 2000; 114: 737-739
tados prometedores comparados con controles históricos. Como consecuencia, este tipo de quimioterapia se generalizó como tratamiento asistencial, incluso en nuestro medio. Se alzaron voces recomendando prudencia y advirtiendo de que, quizá, los buenos resultados podían deberse a una mera selección de pacientes, por lo que convenía esperar a los resultados de los ensayos aleatorios en fase III. Los resultados de estudios recientes parecen confirmar el papel que ha desempeñado la selección de pacientes. En 1997 se publicaron dos estudios retrospectivos que, considerando factores de selección, no encontraban diferencias significativas entre la quimioterapia intensiva y la convencional. Uno de los trabajos se refería a la enfermedad de alto riesgo de recaída3 y, el otro, a la enfermedad diseminada4. El congreso americano de oncología de 1999 prestó especial interés a cuatro ensayos aleatorios de quimioterapia intensiva, tres en enfermedad localizada de alto riesgo2,5,6 y uno en enfermedad avanzada7; los resultados definitivos de este último acaban de publicarse, mientras que los de los otros eran preliminares, pero sólo el trabajo sudafricano obtenía resultados positivos. Recientemente, se ha publicado un nuevo ensayo aleatorizado en enfermedad con más de 10 ganglios axilares y los resultados, una vez más, indican que la quimioterapia intensiva no es más eficaz que la convencional, pero sí más tóxica8. El tema de la quimioterapia intensiva ha suscitado enconados debates entre los oncólogos durante casi una década, puesto que se trata de una opción tóxica y cara, cuyo beneficio no había sido demostrado. Quienes defendían su validez se apoyaban, en buena medida, en los datos sudafricanos, toda vez que eran prácticamente los únicos positivos. La polémica parecía estar decantándose en contra de la intensificación pero, ahora, puede que haya acabado definitivamente. Las implicaciones de este fraude en la investigación clínica son muchas y es casi seguro que se debatirán en profundidad durante meses. El asunto, además, tiene repercusiones sociales que no es posible ignorar. Con este artículo, pretendemos señalar algunas de ellas para suscitar la reflexión. Consecuencias para los pacientes Es fácil imaginar el impacto que la noticia puede tener entre las pacientes que se hayan sometido a quimioterapia intensiva para ser tratadas de un cáncer de mama. Los resultados sudafricanos pesaban mucho a la hora de decantar la decisión sobre tal tratamiento. Ahora, muchas de estas pacientes pensarán que se sometieron sin necesidad a una quimioterapia muy agresiva, potencialmente mortal. Las sensaciones pueden ser de desconcierto, ira o indefensión. A pesar de que la mortalidad debida al procedimiento se ha reducido considerablemente, sigue cercana al 5%, y la morbilidad es mucho mayor, en forma de infecciones, mucositis y daños potenciales y definitivos en órganos vitales, sin olvidar los posibles efectos a largo plazo (todavía no bien anali-
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 114. NÚM. 19. 2000
zados). Todos estos efectos se están calificando en la bibliografía actual como «toxicidad manejable», un término que creemos debería ser sustituido. La polémica sobre la utilidad de la quimioterapia intensiva no está definitivamente zanjada, como lo prueba el hecho de que aún se leen editoriales con puntos de vista contrapuestos9,10. Por otra parte, siguen abiertos distintos ensayos clínicos que pretenden aclarar si la quimioterapia intensiva tiene algún papel en el tratamiento adyuvante de algunos subgrupos de pacientes con mal pronóstico. Se trata de estudios serios y bien diseñados, que han consumido el esfuerzo de muchos investigadores honestos. Pero a partir de ahora, muchas enfermas serán reacias a participar en semejantes ensayos. Como efecto colateral, muchas compañías norteamericanas de seguros deben de estar revisando rápidamente sus condiciones de cobertura, pero este tema interesa menos en España. El tema trasciende el ámbito del tratamiento del cáncer de mama. En los Estados Unidos ya es conocido por la opinión pública (apareció en un periódico tan poco sospechoso de sensacionalista como The New York Times, que le ha dedicado tres artículos entre febrero y marzo11, y en España, ha saltado a las páginas de la prensa médica global12. El público en general no distingue qué tipo de investigadores ha cometido un fraude ni en qué tipo de enfermedad, sólo sabe que unos médicos han falseado los resultados de unas investigaciones en las que participaron personas. Esto repercute negativamente en la imagen que la sociedad tiene de toda la clase médica. Hacen falta pocas noticias de este tipo para reforzar la idea popular de que los médicos tratamos a nuestros pacientes como si estuviéramos experimentando con ellos. Consecuencias sanitarias Sudáfrica entera queda bajo sospecha. No se trata de una gran potencia en investigación, como los Estados Unidos, país en el que hay tantos grupos conocidos que el fracaso de uno no corre el riesgo de generalizarse. Pero Bezwoda se había convertido, al menos en el caso de la oncología, en el estandarte investigador del país africano. Cualquier trabajo que provenga de Sudáfrica podría ser considerado de ahora en adelante con recelo, aun de manera involuntaria. Por otra parte, los investigadores que actualmente forman parte de ensayos de quimioterapia intensiva para cáncer de mama han perdido un baluarte para justificar su empleo. Muchos dejarán de ofrecer estos ensayos a sus pacientes. Cierto es que estos ensayos no son iguales que los realizados por Bezwoda y pueden aclarar si algún subgrupo de enfermas realmente se beneficia (este extremo no está plenamente descartado, insistimos). Incluso una nota del Instituto Americano del Cáncer se ha apresurado a sugerir que el fraude no debería cerrar la puerta a la quimioterapia intensiva para el cáncer de mama. Pero esta noticia habrá agotado la paciencia o la confianza de muchos profesionales que albergarán ya dudas sobre la conveniencia del procedimiento13. Una consecuencia más es la manera en que, a partir de ahora, pueden empezar a considerarse los trabajos que obtengan resultados sorprendentes o paradójicos. De nuevo, la sombra de Bezwoda planeará sobre investigadores honestos que hayan tenido la mala fortuna de encontrar algo inesperado. Esto, que en sí es negativo, puede ofrecer una contrapartida positiva si sirve para que pongamos en cuarentena los resultados preliminares que inundan la literatura médica: la precipitación no es buena consejera para modificar protocolos de tratamiento.
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Reflexiones para España Muchas pacientes españolas han recibido quimioterapia a altas dosis para tratar un cáncer de mama. De acuerdo con un informe de la Comisión Nacional de Trasplantes, publicado por el Ministerio de Sanidad y Consumo en diciembre de 1999, en España se realizaron 2.657 trasplantes autólogos para cáncer de mama entre 1995 y 1998, lo cual supone el 80% de los realizados en este período para este grupo de enfermedades. El Sistema Nacional de Salud ha financiado durante estos últimos años la quimioterapia intensiva con trasplante de médula ósea para el tratamiento de distintos tumores no hematológicos del adulto, aun cuando su eficacia distaba de estar demostrada. Tales tratamientos han supuesto un gasto enorme en recursos humanos y materiales, así como una considerable toxicidad para nuestros pacientes. Obviamente, el problema no afecta de forma exclusiva a la quimioterapia intensiva y ni siquiera se restringe a la oncología. La Administración parece reacia a autorizar nuevas indicaciones terapéuticas y nuevos medicamentos, a veces por falta de datos científicos exhaustivos y, en otras ocasiones, como una medida de contención de gastos. Paradójicamente, frente a esta actitud restrictiva y prudente, existe una falta de control del uso de modalidades como la quimioterapia intensiva, cuya justificación científica no está demostrada y cuyo precio es elevado. Las autoridades podrían adoptar una actitud menos pasiva, de modo que, cuando aparecieran tratamientos de eficacia dudosa pero fuertemente reclamados por la sociedad, se articularan medios para realizar ensayos aleatorios clarificadores, que contaran con la participación de muchos y buenos profesionales. Esto podría servir para ahorrar mucho dinero. No tenemos noticia de que se hayan realizado en España estudios aleatorios de quimioterapia intensiva para cáncer de mama. Ello se debe, entre otras razones, a las dificultades a las que se enfrentan los médicos del sistema público de salud cuando quieren patrocinar un estudio ellos mismos (necesidad de un presupuesto y de un seguro de responsabilidad civil), dificultades que ya hemos denunciado previamente14. Además, uno de nosotros ya propuso hace seis años un estudio de este tipo en una comisión ministerial, pero la idea fue rechazada por el resto de los componentes de la misma. Mientras tanto, se han autorizado ensayos en fase II con un interés menor. Por supuesto, no sugerimos que deban prohibirse los estudios en fase II, ya que un cierto número de ellos hace falta para conocer la actividad y la toxicidad de un tratamiento, pero tampoco se trata de autorizar permanentemente ensayos parecidos que no contestan nuevas preguntas y sólo perpetúan lo que se ha dado en llamar «investigación circular» (sin un fin último). Pero los problemas no acaban en la Administración. Las sociedades médicas y los grupos cooperativos adquieren también responsabilidades en la investigación. Es inadmisible que no se plantee un estudio importante porque sea difícil llevarlo a cabo y los resultados no vayan a estar disponibles a corto plazo. La rentabilidad de un estudio no puede medirse sólo con la vara del currículo. Los grupos cooperativos existen para aglutinar el esfuerzo de muchos y, preferiblemente, para realizar ensayos comparativos, pero suelen obligar a rebajar el protagonismo de sus miembros. Estos estudios, cuando no vienen financiados por la industria, no sólo diluyen protagonismos, sino que incomodan más porque el investigador puede no recibir ayuda para la recogida y gestión de datos. En otras palabras, de nada sirve que la Administración muestre interés por autorizar un estudio si los potenciales investigadores prefieren otro tipo de trabajos.
E. ESPINOSA ET AL.– EL CASO BEZWODA: UN FRAUDE EN LA INVESTIGACIÓN ONCOLÓGICA. CONSECUENCIAS Y ALGUNAS REFLEXIONES
Aprender de nuestros errores Independientemente de las consecuencias negativas ya reseñadas, el caso Bezwoda puede servir para aprender de lo que, desde nuestro punto de vista, ha sido un error colectivo, no sólo médico, sino social. Antes hemos dado algunos datos: 2.657 trasplantes en España entre 1995 y 1998. Podemos completarlos con algunas cifras más: en el registro europeo EBMT se contabilizaron 3.569 trasplantes para cáncer de mama entre 1995 y 1996 y, en el registro norteamericano ABMTR, 17.050 entre 1989 y 199815. Teniendo en cuenta que el número de trasplantes ha crecido constantemente, y aun siendo conservadores, se puede deducir una cifra de 25.000-30.000 trasplantes para cáncer de mama en el mundo occidental durante los últimos 10 años. Si se trataba de una indicación no aprobada en ningún país, ¿por qué se ha esperado hasta conocer los resultados de los estudios presentados en 1999 en el congreso norteamericano de oncología para dar la voz de alarma? ¿Qué ha sucedido para que todos los implicados en el problema –oncólogos, pacientes, autoridades sanitarias, compañías de seguros– nos hayamos embarcado en esta especie de huida hacia delante? ¿Por qué se ha aceptado como válido este tratamiento cuando se exigen evidencias científicas mucho más sólidas para aceptar tratamientos menos tóxicos? En nuestra opinión, el problema presenta implicaciones sociológicas, filosóficas y políticas que superan el mero ámbito científico. Desde el punto de vista científico, tenemos la sensación de que esta historia oculta la impotencia que compartimos todos ante una enfermedad que mata anualmente a miles de mujeres y contra la que no disponemos de tratamiento curativo una vez que aparecen metástasis. Conclusiones La quimioterapia intensiva no ha demostrado todavía su eficacia en el tratamiento del cáncer de mama. Aunque faltan resultados finales en algunos estudios, se va acumulando evidencia en su contra, tanto en la enfermedad diseminada como en la de alto riesgo de recaída. El único autor que comunicó resultados positivos había falseado los datos. Por lo tanto, es ya hora de que dejen de realizarse más ensayos en fase II y de que se detenga la aplicación de tal tratamiento de modo asistencial, financiado por el Sistema Nacional de Salud, hasta que la situación quede aclarada definitivamente. Existen en marcha ensayos aleatorios bien diseñados que podrán definir si la quimioterapia intensiva es útil en el tratamiento de algún subgrupo de pacientes con cáncer de mama; aunque su ritmo de inclusión puede verse perjudicado por el escándalo del investigador sudafricano, ahora
más que nunca es prioritario incluir pacientes en tales ensayos. En cualquier caso, la historia de la quimioterapia intensiva puede servir para hacer reflexionar a los investigadores sobre las dificultades de su trabajo y el modo en el que avanza la ciencia.
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