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Enfermedad de Alzheimer y antiinflamatorios no esteroideos
Editorial Enfermedad de Alzheimer y antiinflamatorios no esteroideos M. Ausejo y A. Sáenza Servicio de Farmacia. Atención Primaria Área 11. INSALUD. Madrid. aMédico de Familia. Centro de Salud Pozuelo. Atención Primaria Área 11. INSALUD. Madrid.
El creciente número de personas con demencia supone un gran desafío para nuestra sociedad y para el sistema sanitario. Las causas de la demencia son múltiples, como las enfermedades cerebrovasculares, las infecciones, los tumores, la enfermedad de Parkinson, las enfermedades sistémicas y el uso de drogas. Sin embargo, la causa más común de demencia, con más de la mitad de casos, es la enfermedad de Alzheimer (EA). La incidencia de esta enfermedad aumenta con la edad, afectando a una de cada 20 personas mayores de 65 años. En España posiblemente exista hasta medio millón de casos. Teniendo en cuenta el progresivo envejecimiento de nuestra población, dentro de escasos años podemos prever que se produzca un importante problema social y sanitario en este campo1. Aunque existe un progreso importante en la descripción y comprensión de esta enfermedad, no se dispone de un tratamiento curativo y los investigadores tratan todavía de entender su etiología y fisiopatología. Actualmente, la investigación está enfocada tanto a entender lo anterior como a desarrollar tratamientos apropiados y a conocer los factores de riesgo para intervenir en los estadios preclínicos de la enfermedad2. Teniendo en cuenta que hoy día se están experimentando cerca de 100 principios activos diferentes para la EA, parece que en el futuro el tratamiento será distinto según el tipo de lesión que padezca el paciente. Los nuevos tratamientos están dirigidos a mantener funcionales las neuronas colinérgicas, impidiendo su destrucción o estimulando su producción. Existen factores tróficos en fase de experimentación. Además, se estudian los implantes celulares y los fármacos neurotransmisores no colinérgicos, antiamiloides y antiapoptósicos. Por otra parte, existen vacunas que funcionan en ratones transgénicos pero todavía no en humanos3. En la actualidad se dispone en nuestro país de 4 fármacos con indicación específica en la EA: tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina, pertenecientes todos al grupo de inhibidores de la colinesterasa. Además, se reconoce que los
estrógenos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los antioxidantes pueden disminuir el riesgo y retrasar la aparición de la enfermedad durante un tiempo no muy largo, quizá un año4. En una exhaustiva revisión publicada por Olivera et al en esta Revista en el año 1998 se presentaban los nuevos fármacos para la EA, desde una perspectiva de atención primaria. Esto era y sigue siendo necesario, ya que casi todos estos pacientes son controlados de manera cotidiana por el personal de atención primaria, en particular la efectividad y los efectos adversos de los medicamentos5. Respecto a los fármacos antiinflamatorios, existe una hipótesis según la cual en la EA se produce una respuesta inmunológica que da lugar a una inflamación crónica de bajo grado. Los AINE podrían reducir la respuesta inflamatoria producida por el daño neuronal, que se ocasiona como consecuencia de la acumulación de microglía alrededor de las placas neuronales. Esta respuesta inflamatoria podría dañar las neuronas y exacerbar el proceso patológico que produce la enfermedad. Los AINE podrían influir, ante esta respuesta inflamatoria, inhibiendo la ciclooxigenasa 1 y 2 y activando el peroxisoma proliferador gamma, factor de la transcripción nuclear. Además, podrían proteger a las neuronas reduciendo la respuesta celular al glutamato7. Basándose en estos datos se han realizado investigaciones en las que se han utilizado AINE en estos pacientes. El beneficio potencial de ibuprofeno fue propuesto después de encontrar que los pacientes con artritis reumatoide tratados con este fármaco presentaban una incidencia de demencia menor de la esperada. Se han observado efectos beneficiosos en la esfera cognoscitiva de los pacientes de EA con el uso de indometacina. Podría suceder, sin embargo, que los efectos de este fármaco fuesen indirectos, es decir, quizá la indometacina fue utilizada en pacientes con artritis y que fuese una condición de EA autolimitada o incluso una protección frente a la enfermedad. Por otra parte, los efectos gastroerosivos de la indometacina y otros AINE pueden frenar su utilización más generalizada7. FMC 2002;9(6):381-2
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Ausejo M, et al. Enfermedad de Alzheimer y antiinflamatorios no esteroideos
Los participantes en el Baltimore Longitudinal Study of Aging que habían utilizado AINE durante más de 2 años presentaban un riesgo relativo de 0,4 de padecer EA comparados con los que no tomaban AINE. Los que tomaron AINE durante menos de 2 años presentaban un riesgo relativo de 0,6. La utilización a largo plazo de paracetamol o aspirina no revelaba los mismos efectos beneficiosos6. Evaluados en su globalidad, los distintos estudios observacionales en los que se relacionan AINE y EA ponen de manifiesto resultados inconsistentes. Además, la gran limitación de todos ellos radica básicamente en su diseño, donde la información se obtenía de manera retrospectiva de pacientes, familiares o historias clínicas, lo que conducía a sesgos como la clasificación incorrecta a la exposición del medicamento. A finales del año 2001, el New England Journal of Medicine publicó el estudio de Róterdam8. Se trata del primer estudio de cohortes prospectivo de tipo poblacional en el que casi 7.000 holandeses de más de 55 años fueron seguidos durante 8 años (1991-1998). En el estudio sólo se incluyeron los sujetos que tomaban AINE y se excluyeron aquellos que recibían aspirina. El objetivo era asociar la ingesta de AINE tanto al riesgo de EA como al de demencia vascular. Los autores encontraron una reducción significativa de riesgo de EA en los sujetos que tomaron un AINE durante un período acumulado de 24 meses o más, pero no de demencia vascular. Este estudio refuerza el papel que pueden tener los mecanismos de la inflamación en la EA. Este estudio cuenta como puntos fuertes con el hecho de verificar que la cohorte estudiada no tuviera demencia al inicio del estudio, que los pacientes firmaban un consentimiento informado y el largo seguimiento durante 8 años. Se partía de pacientes que estaban tomando AINE, cuya verificación de datos estaba disponible en las farmacias. Como puntos débiles cabe destacar que no aporta datos sobre los efectos secundarios de los AINE, dato que es primordial para valorar la relación de efectividad final. La utilización crónica de AINE es una de las limitaciones más importantes de estos medicamentos que ayudará a establecer la relación final beneficio/riesgo.
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FMC 2002;9(6):381-2
De los 16 AINE que tomaba la población del estudio, los prescritos con más frecuencia eran diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam e indometacina. El National Institute on Aging ha puesto en marcha un ensayo clínico para determinar si el tratamiento con determinados AINE disminuye o no el deterioro de estos pacientes. Este estudio muticéntrico está evaluando rofecoxib y naproxeno frente a placebo. Los resultados se obtendrán a lo largo de este año. ¿Cúal podría ser el papel de los AINE en la EA? Por una parte, los estudios retrospectivos con AINE son contradictorios; los más favorables indican que su efecto se reduce a síntomas cognoscitivos y no es perdurable y temen los efectos adversos. El estudio de cohorte prospectiva de Róterdam sugiere que el uso a largo plazo de los AINE tiene un efecto beneficioso sobre el riesgo de la EA, pero propone que se debería llevar a cabo estudios de prevención primaria que confirmen este hecho para demostrar si los beneficios de la terapia son superiores a los riesgos potenciales de los AINE. Probablemente estos estudios se complementarán con otros derivados del genoma humano con la esperanza de que la investigación sobre la EA siga produciendo resultados que permitan avanzar hacia su prevención y curación. Bibliografía 1. Maños M. Repercusiones familiares de la enfermedad de Alzheimer y su abordaje. FMC 1998;5:519-24. 2. Burke JR, Morgenlander JC. Update on Alzheimer’s Disease. Promising advances in detection and treatment. Postgrad Med 1999;106:85-96. 3. Brodaty H, Ames D, Boundy KL, Hecker J, Showdon J, Storey E, et al. Pharmacological treatment of cognitive deficits in Alzheimer’s disease. Med J Aust 2001;175:324-9. 4. O’Hara R, Mumenthaler MS, Yesavage JA. Update on Alzheimer’s disease: recent findings and treatments. W J Med 2000;172:115-20. 5. Olivera FJ, Rodríguez M. Nuevos fármacos para la enfermedad de Alzheimer. FMC 1998;5:669-79. 6. Stewart WF, Kawas C, Corrada M, Metter EJ. Risk of Alzheimer’s disease and duration of NSAID use. Neurology 1997;48:626-32. 7. Delagarza VW. New drugs for Alzheimer disease. Am Fam Physician 1998;58:1175-82. 8. Veld B, Ruitenberg A, Hofman A, Launer L, Duijn C, Stijnen T, et al. Nonsteroideal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2001;345:1515-21.
El creciente número de personas con demencia supone un gran desafío para nuestra sociedad y para el sistema sanitario. Las causas de la demencia son múltiples, como las enfermedades cerebrovasculares, las infecciones, los tumores, la enfermedad de Parkinson, las enfermedades sistémicas y el uso de drogas. Sin embargo, la causa más común de demencia, con más de la mitad de casos, es la enfermedad de Alzheimer (EA). La incidencia de esta enfermedad aumenta con la edad, afectando a una de cada 20 personas mayores de 65 años. En España posiblemente exista hasta medio millón de casos. Teniendo en cuenta el progresivo envejecimiento de nuestra población, dentro de escasos años podemos prever que se produzca un importante problema social y sanitario en este campo1. Aunque existe un progreso importante en la descripción y comprensión de esta enfermedad, no se dispone de un tratamiento curativo y los investigadores tratan todavía de entender su etiología y fisiopatología. Actualmente, la investigación está enfocada tanto a entender lo anterior como a desarrollar tratamientos apropiados y a conocer los factores de riesgo para intervenir en los estadios preclínicos de la enfermedad2. Teniendo en cuenta que hoy día se están experimentando cerca de 100 principios activos diferentes para la EA, parece que en el futuro el tratamiento será distinto según el tipo de lesión que padezca el paciente. Los nuevos tratamientos están dirigidos a mantener funcionales las neuronas colinérgicas, impidiendo su destrucción o estimulando su producción. Existen factores tróficos en fase de experimentación. Además, se estudian los implantes celulares y los fármacos neurotransmisores no colinérgicos, antiamiloides y antiapoptósicos. Por otra parte, existen vacunas que funcionan en ratones transgénicos pero todavía no en humanos3. En la actualidad se dispone en nuestro país de 4 fármacos con indicación específica en la EA: tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina, pertenecientes todos al grupo de inhibidores de la colinesterasa. Además, se reconoce que los
estrógenos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los antioxidantes pueden disminuir el riesgo y retrasar la aparición de la enfermedad durante un tiempo no muy largo, quizá un año4. En una exhaustiva revisión publicada por Olivera et al en esta Revista en el año 1998 se presentaban los nuevos fármacos para la EA, desde una perspectiva de atención primaria. Esto era y sigue siendo necesario, ya que casi todos estos pacientes son controlados de manera cotidiana por el personal de atención primaria, en particular la efectividad y los efectos adversos de los medicamentos5. Respecto a los fármacos antiinflamatorios, existe una hipótesis según la cual en la EA se produce una respuesta inmunológica que da lugar a una inflamación crónica de bajo grado. Los AINE podrían reducir la respuesta inflamatoria producida por el daño neuronal, que se ocasiona como consecuencia de la acumulación de microglía alrededor de las placas neuronales. Esta respuesta inflamatoria podría dañar las neuronas y exacerbar el proceso patológico que produce la enfermedad. Los AINE podrían influir, ante esta respuesta inflamatoria, inhibiendo la ciclooxigenasa 1 y 2 y activando el peroxisoma proliferador gamma, factor de la transcripción nuclear. Además, podrían proteger a las neuronas reduciendo la respuesta celular al glutamato7. Basándose en estos datos se han realizado investigaciones en las que se han utilizado AINE en estos pacientes. El beneficio potencial de ibuprofeno fue propuesto después de encontrar que los pacientes con artritis reumatoide tratados con este fármaco presentaban una incidencia de demencia menor de la esperada. Se han observado efectos beneficiosos en la esfera cognoscitiva de los pacientes de EA con el uso de indometacina. Podría suceder, sin embargo, que los efectos de este fármaco fuesen indirectos, es decir, quizá la indometacina fue utilizada en pacientes con artritis y que fuese una condición de EA autolimitada o incluso una protección frente a la enfermedad. Por otra parte, los efectos gastroerosivos de la indometacina y otros AINE pueden frenar su utilización más generalizada7. FMC 2002;9(6):381-2
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Ausejo M, et al. Enfermedad de Alzheimer y antiinflamatorios no esteroideos
Los participantes en el Baltimore Longitudinal Study of Aging que habían utilizado AINE durante más de 2 años presentaban un riesgo relativo de 0,4 de padecer EA comparados con los que no tomaban AINE. Los que tomaron AINE durante menos de 2 años presentaban un riesgo relativo de 0,6. La utilización a largo plazo de paracetamol o aspirina no revelaba los mismos efectos beneficiosos6. Evaluados en su globalidad, los distintos estudios observacionales en los que se relacionan AINE y EA ponen de manifiesto resultados inconsistentes. Además, la gran limitación de todos ellos radica básicamente en su diseño, donde la información se obtenía de manera retrospectiva de pacientes, familiares o historias clínicas, lo que conducía a sesgos como la clasificación incorrecta a la exposición del medicamento. A finales del año 2001, el New England Journal of Medicine publicó el estudio de Róterdam8. Se trata del primer estudio de cohortes prospectivo de tipo poblacional en el que casi 7.000 holandeses de más de 55 años fueron seguidos durante 8 años (1991-1998). En el estudio sólo se incluyeron los sujetos que tomaban AINE y se excluyeron aquellos que recibían aspirina. El objetivo era asociar la ingesta de AINE tanto al riesgo de EA como al de demencia vascular. Los autores encontraron una reducción significativa de riesgo de EA en los sujetos que tomaron un AINE durante un período acumulado de 24 meses o más, pero no de demencia vascular. Este estudio refuerza el papel que pueden tener los mecanismos de la inflamación en la EA. Este estudio cuenta como puntos fuertes con el hecho de verificar que la cohorte estudiada no tuviera demencia al inicio del estudio, que los pacientes firmaban un consentimiento informado y el largo seguimiento durante 8 años. Se partía de pacientes que estaban tomando AINE, cuya verificación de datos estaba disponible en las farmacias. Como puntos débiles cabe destacar que no aporta datos sobre los efectos secundarios de los AINE, dato que es primordial para valorar la relación de efectividad final. La utilización crónica de AINE es una de las limitaciones más importantes de estos medicamentos que ayudará a establecer la relación final beneficio/riesgo.
382
FMC 2002;9(6):381-2
De los 16 AINE que tomaba la población del estudio, los prescritos con más frecuencia eran diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam e indometacina. El National Institute on Aging ha puesto en marcha un ensayo clínico para determinar si el tratamiento con determinados AINE disminuye o no el deterioro de estos pacientes. Este estudio muticéntrico está evaluando rofecoxib y naproxeno frente a placebo. Los resultados se obtendrán a lo largo de este año. ¿Cúal podría ser el papel de los AINE en la EA? Por una parte, los estudios retrospectivos con AINE son contradictorios; los más favorables indican que su efecto se reduce a síntomas cognoscitivos y no es perdurable y temen los efectos adversos. El estudio de cohorte prospectiva de Róterdam sugiere que el uso a largo plazo de los AINE tiene un efecto beneficioso sobre el riesgo de la EA, pero propone que se debería llevar a cabo estudios de prevención primaria que confirmen este hecho para demostrar si los beneficios de la terapia son superiores a los riesgos potenciales de los AINE. Probablemente estos estudios se complementarán con otros derivados del genoma humano con la esperanza de que la investigación sobre la EA siga produciendo resultados que permitan avanzar hacia su prevención y curación. Bibliografía 1. Maños M. Repercusiones familiares de la enfermedad de Alzheimer y su abordaje. FMC 1998;5:519-24. 2. Burke JR, Morgenlander JC. Update on Alzheimer’s Disease. Promising advances in detection and treatment. Postgrad Med 1999;106:85-96. 3. Brodaty H, Ames D, Boundy KL, Hecker J, Showdon J, Storey E, et al. Pharmacological treatment of cognitive deficits in Alzheimer’s disease. Med J Aust 2001;175:324-9. 4. O’Hara R, Mumenthaler MS, Yesavage JA. Update on Alzheimer’s disease: recent findings and treatments. W J Med 2000;172:115-20. 5. Olivera FJ, Rodríguez M. Nuevos fármacos para la enfermedad de Alzheimer. FMC 1998;5:669-79. 6. Stewart WF, Kawas C, Corrada M, Metter EJ. Risk of Alzheimer’s disease and duration of NSAID use. Neurology 1997;48:626-32. 7. Delagarza VW. New drugs for Alzheimer disease. Am Fam Physician 1998;58:1175-82. 8. Veld B, Ruitenberg A, Hofman A, Launer L, Duijn C, Stijnen T, et al. Nonsteroideal antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2001;345:1515-21.