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Enfermedad de Hodgkin en otorrinolaringología
Acta Otorrinolaringol Esp. 2011;62(4):287—294
www.elsevier.es/otorrino
ARTÍCULO ORIGINAL
Enfermedad de Hodgkin en otorrinolaringología Francisco Javier García-Callejo ∗ , María José Montoro-Elena, Ignacio Llópez-Carratalá, Victoria Monroy-Parada, Ignacio Pla-Gil y Jaime Marco-Algarra Servicio de ORL, Hospital Clínico Universitario, Valencia, Espa˜ na Recibido el 7 de noviembre de 2010; aceptado el 13 de febrero de 2011 Disponible en Internet el 6 de abril de 2011
PALABRAS CLAVE Enfermedad de Hodgkin; Linfoma; Cabeza y cuello
KEYWORDS Hodgkin’s disease; Lymphoma; Head and nec
∗
Resumen Objetivos: Evaluar la implicación de la enfermedad de Hodgkin en patología otorrinolaringológica. Material y métodos: Estudio longitudinal y retrospectivo de pacientes diagnosticados, tratados y controlados por linfoma de Hodgkin (LH) en nuestro centro entre los a˜ nos 1996 y 2010. Resultados: De cuatrocientos trece individuos atendidos por linfoma, 120 fueron etiquetados de LH (29%). Fueron varones el 76% y se observó mayor incidencia entre los 15-30 a˜ nos y los 45-60 a˜ nos. En 84 casos se obtuvo muestra para estudio biópsico procedente de adenopatías, 61 cervicales, mientras que en 15 la muestra fue de origen extranodal. El hallazgo más frecuente en la consulta fueron la presencia de adenopatías cervicales (86%), axilares (68%) y síntomas B (37%). El anillo de Waldeyer sólo se vio afectado en un 4%. La forma histopatológica más frecuente resultó el LH en su variedad clásica con esclerosis nodular (50%), seguido de la de celularidad mixta (28%). Los pacientes fueron más frecuentemente diagnosticados en estadio I (28%) y II (47%). Se detectó recidiva de enfermedad cervical tras terapia oncológica convencional en 17 pacientes, en 7 de los cuales el informe histopatológico había variado. El índice de mortalidad fue del 8%. Los principales factores de mal pronóstico para recidiva de enfermedad fueron las formas con depleción linfocitaria, las adenomegalias mayores de 10 cm y los síntomas B. Conclusiones: Los hallazgos clínicos del LH se relacionan fuertemente con el área de cabeza y cuello obligando a su sospecha en el diagnóstico diferencial de las masas cervicales. © 2010 Elsevier Espa˜ na, S.L. Todos los derechos reservados.
Hodgkin’s lymphoma in otorhinolaryngology Abstract Objectives: To evaluate the implication of Hodgkin’s lymphoma (HL) in Otorhinolaryngology. Patients and methods: A longitudinal retrospective study on patients with HL diagnosed, treated and followed-up in our Centre from 1996 to 2010.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (F.J. García-Callejo).
0001-6519/$ – see front matter © 2010 Elsevier Espa˜ na, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.otorri.2011.02.003
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F.J. García-Callejo et al Results: From 413 individuals having lymphoma, 120 were labelled as HL (29%). Patients were males in 76% and greater incidence was observed in ages between 15 and 30 years old, as well as between 45 and 60. Samples for biopsy from adenopathies were obtained in 84 cases (61 from the neck), and in 15 its origin was extranodal. The most usual finding at physical exploration was the presence of cervical (86%) and axillary nodes (68%), followed by B symptoms (37%). Waldeyer’s ring was affected in 4%. The most frequent histopathological variety was classic HL with nodular sclerosis (50%) and mixed cellularity (28%). Patients were usually diagnosed at stages I (28%) and II (47%). Recurrence of disease in the neck after conventional oncologic therapies was detected in 17 patients, in 7 of which the pathologic study had varied. Mortality was 8%. The main unfavourable prognostic factors for neoplasm recurrence were lymphocyte depletion variety, lymphadenopathy larger than 10 cm and B symptoms. Conclusions: Clinical HL findings are strongly associated with the head and neck area, making its suspicion obligatory in differential diagnosis on cervical nodes. © 2010 Elsevier Espa˜ na, S.L. All rights reserved.
Introducción El linfoma de Hodgkin (LH) es un tumor derivado de las células de los gánglios linfáticos ubicados casi en cualquier cadena del organismo, aunque característicamente afecta al área de cabeza y cuello donde supone la segunda causa de malignidad entre un 10 y 35%. Si bien la totalidad de linfomas alcanzan el 5% de todos los tumores diagnosticados en un a˜ no, la variedad de Hodgkin alcanza aproximadamente la cuarta parte de todos ellos, por los que se les presume una prevalencia entre el 1 y el 2%, sin que parezca existir una tendencia al incremento de esta1 . En Estados Unidos se estima una incidencia de 7.400 casos al a˜ no, un 2,7 por cada 100.000 habitantes2 . La afectación de cadenas cervicales y supraclaviculares facultan al otorrinolaringólogo a formar parte de la cadena de actuación en la detección y tipificación de la lesión al existir a menudo la necesidad de establecer el diagnóstico diferencial en una masa laterocervical con la que consulta el paciente y la realización de adenectomías completas que proporcionen material suficiente para el estudio citológico e histopatológico3 . Como en la mayoría de los linfomas, existen formas de presentación primarias o secundarias según que el origen primario del mismo interese a cadenas ganglionares o dependa inicialmente de estructuras u órganos no implicados inicialmente en la formación, maduración o circulación de linfocitos. De igual manera, aun tratándose de territorios relacionados con actividad linfocitaria, el LH puede presentar ubicación nodal o extranodal en función de que la afectación sea puramente ganglionar o no, respectivamente, siendo en general la primera bastante más notoria. Hasta hace dos décadas los linfomas admitían una clasificación simple en formas Hodgkin o no-Hodgkin según se observaran o no en los preparados histológicos células gigantes multinucleadas de Reed-Stemberg (CRS). Esta celularidad neoplásica sin embargo supone menos del 1% de la presente en el tejido enfermo4 . Aunque la identificación de estas células sigue suponiendo el soporte del LH la clasificación actualizada de la OMS ha permitido ordenarlos con un interés eminentemente clínico y pronóstico. En ella, el
LH ocupa un apartado específico más reducido si bien no por ello ha disminuido su interés en patología de cabeza y cuello al existir este indudable tropismo ganglionar cervical. Efectuando una revisión sobre la casuística de LH en nuestro servicio los autores pretendemos ahondar en la forma de presentación, hallazgos histopatológicos, estadiaje y factores pronósticos de la enfermedad, asumiendo que su tratamiento y posterior seguimiento pertenece al ámbito de la Oncohematología.
Pacientes y métodos Entre enero de 1996 y enero de 2010 fueron registrados aquellos pacientes en los que se detectó LH. Para ello se realizó un estudio descriptivo, longitudinal y restrospectivo de los casos diagnosticados en este tiempo de linfoma. Fueron desestimados los etiquetados como formas no-Hodgkin con el objeto de obtener el porcentaje de aquellos que fueron objeto de estudio. Se analizaron mediante anamnesis las características de su debut: motivo principal de consulta, clínica concomitante y características de los nódulos cervicales cuando estuvieron presentes. El protocolo diagnóstico incluyó una batería de pruebas con citología mediante punción-aspiración con aguja fina (PAAF) ganglionar cervical, biopsia escisional de las presumiblemente afectas, estudio de imagen mediante TC cérvico-tóraco-abdómino-pélvico para estadiaje de la enfermedad, empleando para ello la clasificación de Ann-Arbour (tabla 1). Desde 1993 el estudio mediante PET-FDG18 se emplea para efectuar la confirmación de enfermedad sistémica pre y postratamiento lo que permite evaluar su eficacia5,6 . La valoración otorrinolaringológica incluyó cavidad oral, rinoscopia anterior, otoscopia y laringoscopia indirecta mediante nasofibroscopia o telelaringoscopia. En sangre periférica se estudió recuento leucocitario y linfocitosis absoluta, células atípicas, reactantes de fase aguda, 2 microglobulina, perfil de complemento, inmunoglobulinas y subclases, así como serología frente al virus de Epstein-Barr (VEB). Las muestras obtenidas mediante escisión quirúrgica fueron remitidas al departamento de Anatomía Patológica
Enfermedad de Hodgkin en otorrinolaringología Tabla 1 Estadificación del linfoma de Hodgkin. Si el paciente no presenta síntomas B el estadio se complementa con la letra A. Si los presenta se a˜ nada la letra B I IE II IIE
III III1
III2 IIIS IIIE IV
Afección de una sola región ganglionar. Afección de un solo órgano o región extralinfática. Afección de ≥ 2 regiones ganglionares al mismo lado del diafragma. Afección de una o más regiones a un lado del diafragma y de un territorio extralinfático por contigüidad. Afección de regiones ganglionares situadas a ambos lados del diafragma. Afección limitada a la parte superior del abdomen: bazo, gánglios del hilio hepático, esplénico o tronco celíaco. Afección de la parte inferior del abdomen: gánglios paraaórticos, ilíacos, inguinales, mesentéricos. Estadio III con afectación del bazo. Estadio III con afectación extralinfática por contigüidad. Afección difusa o diseminada de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos con participación de los gánglios linfáticos o sin ella.
y Banco de Sangre para su inmunofenotipaje. En la actualidad la OMS clasifica el LH según los tipos celulares como se especifica en la tabla 2.
289 Cuando se identificó LH, el servicio de Oncohematología gestionó la confirmación visceral y medular. Se anotó el origen de la muestra obtenida, así como la respuesta al tratamiento ofertado desde Hematología y/o Radioterapia. La terapia estándar consistió en adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) en combinación o no con irradiación de cambios limitados a las zonas ganglionares primarias3,7 . Los estados iniciales acostumbraron a recibir entre 2 y 4 ciclos de quimioterapia y/o radioterapia de consolidación. Los estadios avanzados se trataron con 6 a 8 ciclos de quimioterapia con radioterapia complementaria en las áreas ganglionares detectadas, bien primarias o residuales. Los estadios IA y IIA sin masa mediastínica pudieron aceptar un tratamiento único de campos extendidos de hasta 4.500 cGy. En los mismos estadios con masa mediastínica pudo optarse por radioterapia tipo mantle —cuello, cadenas paraaórticas e hilio esplénico y bazo si no existió esplenectomía—. Los estadíos IB y IIB responden mejor a la poliquimioterapia, ya que la radioterapia aislada tipo mantle o abdominal en Y invertida puede obviar nódulos subclínicos. La heterogeneidad de lesiones en el estadio IIIA hizo personalizar el tratamiento desde la radioterapia nodal total en formas III1 (mantle e Y invertida) a la poliquimioterapia en formas III2 o con amplia infiltración esplénica. Los estadios IIIB y IV fueron claramente subsidiarios de quimioterapia en protocolos sin resistencia cruzada de mecloretamina, vincristina, procarbacina y pred-
Tabla 2 Clasificación del LH de acuerdo a la 4.a edición publicada por la OMS sobre tumores de órganos hematopoyéticos y linfoides, de septiembre de 2008
Forma nodular con predominio de linfocitos
Forma clásica de LH LH con esclerosis nodular
LH con predominio linfocítico
LH con celularidad mixta
LH con depleción linfocítica
Patrón parcialmente nodular con bandas fibrosas y escaso componente celular lacunar equivalente a las CRS, de citoplasma pálido y núcleos polilobulados. Existen abundantes linfocitos T e histiocitos y escasamente neutrófilos y eosinófilos.
Biopsias cervicales (61)
Total biopsias (109)
3 (5%)
9 (8%)
Forma sincitial del LH de la esclerosis nodular 31 (51,5%) con grandes agregados de células lacunares con depleción del patrón celular no neoplásico, especialmente linfocitario. Potencial hiperplasia folicular involutiva concomitante. 2 (3%) Infiltrado celular de CRS o lacunares con abundantes linfocitos. Ocasionalmente crecimiento nodular con células neoplásicas en el manto de los folículos. Infiltrado celular difuso de células neoplásicas 24 (39,5%) tipo CRS bi o polinucleadas, eosinófilos con pseudoinclusiones virales, linfocitos T, histiocitos, neutrófilos y plasmocitos. Potencial hiperplasia folicular involutiva concomitante. 1 (1%) Infiltrado abundante de células neoplásicas tipo CRS en patrón difuso y aspecto pseudosarcomatoso. El infiltrado no neoplásico es escaso.
54 (50%)
9 (8%)
31 (28%)
6 (5%)
290
F.J. García-Callejo et al 30 24
25
22 20
18
17
15 9
10
7 5
5
8
6 2
2
0 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64
Figura 1
>65
Distribución por edades del debut de la enfermedad.
nisona (MOPP), ABVD, MOPP/ABV, o bien combinación de bleomicina, etopóxido, adriamicina, ciclofosfamida, vincritina, procarbacina y prednisona (BEACOPP). En cualquier caso la búsqueda de sujetos compatibles es obligatoria ante la imposibilidad descartar el trasplante autólogo de médula (TAMO) en casos de respuesta inadecuada o recidiva tumoral. Fue anotado el índice de pacientes en período libre de enfermedad mayor o igual a 5 a˜ nos, así como los casos con reaparición de afectación en cabeza y cuello y sus características clínicas y hallazgos de laboratorio de cara a establecer factores de riesgo de mal pronóstico.
Resultados Fueron revisados los casos de 413 individuos atendidos en 14 a˜ nos bajo el diagnóstico de linfoma, en los que 120 se constató la forma de LH (29%). El 75,8% fueron varones. Existió una distribución bimodal por edad de aparición de la enfermedad ya que el 53% de los casos fueron detectados entre los 15-29 a˜ nos, y el 28% entre los 45-59 a˜ nos (fig. 1). El diagnóstico de nuevos casos no se ha incrementado con el tiempo. El principal motivo de consulta de los pacientes con LH fue la aparición de una adenopatía cervical-supraclavicular, con un 68% de los casos, aunque ello se pudo confirmar en la primera visita en el 86% de todos los casos atendidos. Las adenopatías axilares supuso el segundo motivo de consulta principal. Los síntomas B (pérdida de peso, fiebre y sudoración) resultaron el tercer motivo de consulta en esta entidad. La tabla 3 refleja la incidencia de hallazgos clínicos en el paciente con LH. En 101 casos la enfermedad resultó nodal (84%). Esto incluyó a 91 de los 103 pacientes con adenomegalias cervicales. Existió afectación del anillo de Waldeyer (AW) en 4 casos (3%). Un 15% de los pacientes manifestaciones abdominales y/o torácicas asociadas a disfunción hepática —con aumento de volumen de hígado o bazo, dolor en hipocondrio, hipertrasaminasemia o ictericia— o pulmonar —disnea mecánica por dolor costal o vertebral, síndrome de vena cava superior o infiltrados y atelectasias parenquimatosas—. El laboratorio permitió objetivar elevación en la VSG superior a 40 mm en el 79% de los pacientes, de la ferri-
tina en el 56%, el fibrinógeno en el 48% y la PCR en el 41%. Un 28% mostró leucocitosis superior a 15.000/mm3 y en un 13% se detectó monocitosis relativa mayor del 8%. También exsitió elevación de 2 -microglobulina (37%), fosfatasas alcalinas (25%), AST (19%), LDH (17%), ALT (13%) y calcio (7%). Los marcadores serológicos del VEB detectaron positividad para anti-EBNA en el 43% e IgG anti-VCA en el 36%, pero sólo con IgM anti-VCA en el 4%. En 107 casos se realizó PAAF, que informó de posible síndrome linfoproliferativo en 96 (89,7%). La biopsia escisional se efectuó de adenopatías cervicales en 61 casos, mediastínicas en 10, axilares en 7 e inguinales en 6. En otros 21 la muestra estudiada procedió de hígado, hueso, omento mayor, parótida, amígdala palatina o faríngea de Luschka. En 15 pacientes no se aclaró el origen de la pieza. Las adenopatías cervicales pertenecieron al nivel I en 4 casos, II en 7, III en 12, IV en 22 y V en 16. El informe histopatológico de la pieza fue el de forma nodular con predominio linfocitario (NPL) en el 8%. En ellos el inmunofenotipo característico fue CD15-, CD20+, CD30- y CD45+. Dentro de las variedades clásicas por orden de frecuencia fueron la esclerosis nodular (EN) en 54 casos (50%), celularidad mixta (CM) en 31 (28%), predominio linfocitario (PL) en 9 (8%) y depleción linfocitaria (DL) en 6 (5%). En 11 de estos pacientes el informe histopatológico no especificó la forma celular. En las biopsias de adenopatías cervicales el hallazgo más habitual fue EN y CM (90%). El inmunofenotipo de la forma clásica fue CD15+, CD20-, CD30+ y CD45-. Un 78% de las formas con CM mostraban expresión de LMP-1, mientras que el 55% de las de PL eran cadena J-. La presencia de CRS y sus variantes mostraron, siempre que se estudiaron, positividad para CDt9a, Bcl-e y Oct-2 y en el 82% de los casos, positividad para EMA. Los estudios de imagen verificaron adenopatías tumorales en territorio cervical (86%), mediastínico (72%), axilar (68%), inguinal (16%) e hiliar (9%). Asimismo se identificó mediante TC o ecografía abdominal afectación de hígado en el 17% y bazo en el 11%. Las imágenes de TC detectaron igualmente afectación ósea en vértebras y costillas en el 10% (7 casos fueron confirmados mediante gammagrafía con Tc99 ), así como infiltrados pulmonares desde nódulos hiliares a atelectasias en el 9%.
Enfermedad de Hodgkin en otorrinolaringología
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Tabla 3 Síntomas o signos documentados como principal motivo de consulta (1: no excluyentes entre sí, y 2: detectados en la anamnesis o exploración física sin advertencia del paciente) 1 Nódulo cervical-supraclavicular Nódulo axilar Pérdida de peso Fiebre Sudoración Hipertrasnsaminasemia Hiperfosfatasemia Dolor abdominal Hepatomegalia Nódulo inguinal Disnea Dolor óseo generalizado Esplenomegalia Linfedema en MSI Ictericia Dolor de espalda Síndrome de vena cava superior Paraparesia Leucoencefalopatía Prurito Edemas en MMII Cefalea Dolor costal Polaquiuria Hipertrofia amigdalar significativa Nódulo parotídeo Ocupación de cavum
2
81 (68%) 68 (57%) 41 (34%) 32 (27%) 22 (19%) 19 (16%) 16 (13%) 15 (13%) 13 (11%) 11 (9%) 10 (9%) 8 (7%) 6 (5%) 5 (4%) 4 (4%) 4 (4%) 3 (3%) 2 (2%) 1 (1%) -
Así fueron diagnosticados 34 pacientes en estadio I, 56 en II, 18 en III y 12 en IV (28, 47, 15 y 10%, respectivamente). En estas condiciones accedieron al servicio de Hematología y/o radioterapia para tratamiento protocolizado. La poliquimioterapia ABVD fue la mayormente elegida, en el 89% de los casos. En 13 ocasiones perteneciente a 11 casos se precisó TAMO. La supervivencia libre de enfermedad en IA y IIA a los 5 a˜ nos resultó del 85%, en IB y IIB del 74%, en III y IV del 57%. La recidiva de enfermedad cervical fue de tres casos en estadio I, 9 en II, 4 en III y 1 en IV (9, 16, 22 y 8%, respectivamente). De estos 17 pacientes se efectuó nueva biopsia escisional en 14 (12 de ellos nuevamente en cuello). Pudo verificarse que en 7 de ellos el informe histopatológico varió: dos casos de forma EN y otras 4 clásicas con PL se convirtieron en CM y otro etiquetado como CM fue posteriormente etiquetado de DL sin poder descartar un linfoma no-Hodgkin. Fueron recogidos 10 casos fallecidos (8,3%) en el contexto de la enfermedad (incluyeron sepsis, aplasia medular, CID, meningitis neumocócica, oclusión intestinal, fracaso multiorgánico por infiltración y hemorragia postoperatoria abdominal), todos ellos pertenecientes a los grupos en estadio IV, DL, grandes mazacotes adenopáticos cervicales y mediastínicos o complicados con infecciones que condicionaron la interrupción del tratamiento. La correlación de hallazgos clínicos, laboratorio y estadiaje con el pronóstico desfavorable de la enfermedad se ofrece en la tabla 4.
22 (19%) 14 (12%) 4 (4%) 13 (11%) 9 (8%) 7 (6%) 14 (12%) 6 (5%) 8 (7%) 9 (8%) 3 (3%) 3 (3%) 7 (6%) 1 (1%) 6 (5%) 20 (17%) 15 (13%) 14 (12%) 12 (10%) 7 (6%) 3 (3%) 3 (3%) 1 (1%)
Total 103 82 45 45 31 26 30 21 21 20 13 11 13 6 4 10 3 2 1 20 15 14 12 7 3 3 1
(86%) (68%) (37%) (37%) (26%) (21%) (25%) (17%) (17%) (16%) (11%) (9%) (11%) (5%) (4%) (8%) (3%) (2%) (1%) (17%) (13%) (12%) (10%) (6%) (3%) (3%) (1%)
Discusión El LH es una neoplasia reconocida en 1832 y que caracteriza a una celularidad de origen linfoide en fase de diferencia-
Tabla 4 Factores pronósticos adversos de aparición de enfermedad a los 5 a˜ nos Edad > 45 a˜ nos Patología concomitante Presencia de síntomas B Estadios I o II* Estadios III o IV Histología de EN o PL* Histología de DL Masas ganglionares > 10 cm Masa mediastínica > 1/3 diámetro torácico Afectación de ≥ 3 regiones ganglionares Afectación de ≥ 2 regiones extranodales VSG > 40 mm Linfopenia < 1.000/mm3 Leucocitosis > 15.000/mm3 Albúmina < 2,5 g/dl Modificaciones en el tratamiento Respuesta lenta al tratamiento *
23/38 32/51 33/45 19/90 16/30 7/63 6/6 28/35 18/33 24/66 14/27 38/94 5/8 13/33 8/13 16/22 29/38
(60%) (62%) (73%) (21%) (53%) (11%) (100%) (80%) (59%) (36%) (51%) (40%) (62%) (39%) (61%) (72%) (76%)
Se incluyen con carácter comparativo como factores de buen pronóstico de la enfermedad.
292 ción centroblástica. Agrupa dos entidades bien definidas por la OMS desde 2001 y actualizadas en 2008 —la forma NPL y la variante clásica— que difieren en peculiaridades cronobiológicas, citomorfológicas e inmunofenotípicas4,8 . La forma clásica muestra a su vez una división histológica en cuatro variedades desde la reunión de Rye en 1965 descrita en la tabla 2. El requisito diagnóstico en la tipificación del LH es la existencia de CRS en la lesión. La celularidad neoplásica en la enfermedad ganglionar no es superior al 1%4,9 , lo cual obliga a un diagnóstico morfológico certero y por tanto, a un esfuerzo de detección celular superior al de la PAAF2,10 . Son células bi o multinucleadas con tama˜ nos de hasta 50 m, citoplasma claro ligeramente basófilo, membrana nuclear visible y varios nucléolos. Se corresponden con linfocitos activados que pierden los antígenos de diferenciación, aunque suponen la manifestación de una neoplasia B procedente de la expansión clonal en un centro germinal11,12 . Las formas NPL —del 5 al 10% de los LH— muestran variantes de la CRS conocidas como célula en palomita de maíz. En las formas clásicas pueden presentar menos citoplasma y sólo dos núcleos, denominándose célula de Hodgkin. Mientras que en la primera variante el inmunofenotipo se caracteriza por la expresión negativa para CD2, CD3, CD15 y CD30 y positiva para CD20, CD45, CD79a, en la clásica la expresión es positiva para CD30 en casi todos los casos y para CD15 en la mayoría. Este segundo fenotipo, mucho más frecuente, no se diferencia en esencia de la activación linfocitaria no neoplásica, por lo que en la mayoría de los casos el tipado no diagnostica el LH y ocasionalmente ni malignización13 . Se ha demostrado concluyente la diferenciación entre las variantes PL y NPL cuando la primera muestra positividad para los activadores de proteínas fascina y Jun-B14 . La CRS tampoco resulta morfológicamente patognomónica de la enfermedad, ya se ha detectado en linfomas T periféricos, formas T cutáneas, mononucleosis infecciosa, adenitis postvacunal o herpes zóster13 . En cualquier caso, la forma clásica del LH presenta un predominio de la variante con EN (40-70%) y CM (15-35%), y tras ellas PL (8-15%) y DL (menor del 5%)2,8 . Con todo, la OMS sigue encontrando dificultad en una diferenciación morfológica y fenotípica clara del LH con linfomas B de células grandes difusas (LBCGD)15 . La serie de 164 casos documentada por Biasoli reconoce una progresión al LBCGD en un 11,5%16 . De acuerdo con la mayoría de autores, no parece existir incremento en la frecuencia de aparición de este tumor, existiendo además una curva de distribución por edad característicamente bimodal con picos a los 20 y 50 a˜ nos y un porcentaje del total de linfomas similar al ofrecido en otras publicaciones1,4 . La serología de un contacto previo con el VEB en un 43% de la población afecta lo convierte en potencial agente implicado. Es conocido que los sujetos que han padecido mononucleosis infecciosa presentan de 3 a 4 veces más riesgo de contraer LH17—19 . En la variante NPL no ha podido demostrarse el VEB, si bien puede estar presente en los linfocitos acompa˜ nantes. Un tercio de los casos con síndrome linfoproliferativo B en adultos seropositivos para VEB remedan los subtipos polimorfos del LH20,21 , caracterizando un pronóstico más agresivo. Existiendo un potencial factor causal vírico asociado a marcadores genéticos y ambientales, resulta evidente
F.J. García-Callejo et al el carácter linfotrópico de la enfermedad desde su inicio, siendo su principal motivo de consulta inicial la linfadenopatía22,23 . Birgersdotter demuestra un marcado microambiente reactivo ganglionar con la sobreexpresión de genes en macrófagos circundantes característicos de la inflamación en adenopatías cervicales de LH clásico tipo EN y CM, tales como SPARC, COLI y las subunidades C1Q24 . Estas adenopatías acostumbran a afectar a un único territorio y en general es supraclavicular, incluyendo los seis niveles topográficos del cuello. El porcentaje de afectación en esta zona oscila entre el 68 y 95%22,23,25 . El segundo territorio ganglionar más afecto y también segundo motivo de consulta es el nódulo axilar, entre el 30 y 72%. Es común la ausencia de afectación en hueco poplíteo o región epitroclear, así como la del AW26 . Qui˜ nones solo detecta 22 casos de LH en AW en su revisión de 31 a˜ nos27 . Las adenopatías mediastínicas afectan casi a un 60% de los pacientes pero suelen pasar desapercibidas y sólo los estudios de imagen los detectan, siendo inusuales cuadros de disnea por compromiso de vía respiratoria o limitación al retorno venoso. De hecho, el ensanchamiento mediastínico asociado a la presencia de adenopatías supraclaviculares en jóvenes resulta muy sugestivo de LH. Las adenopatías tienden a agruparse en mazacotes focales antes de extenderse a otros niveles. La adenopatía cervical, incluso tras radioterapia, es elástica, indolora y variable en volumen23 . El signo de Hoster (dolor ganglionar en relación con la ingesta de bebidas alcohólicas) apenas fue referido en nuestra serie. La propagación resulta eminentemente linfática en las formas EN, CM y PL22,23,25 , lo cual las hace relativamente predecibles y optimiza su pronóstico. La variedad anatómica no tendió a modificarse en las recidivas en el LH con EN clásica, pero está descrita la transformación de las formas con PL a CM y estas a DL entre un 5 y 15% de los casos10 , hallazgo detectado en pacientes recidivados de nuestra serie. A la forma de EN se le atribuye epidemiología, clínica e histología diferente, mientras que la CM y la DL son consideradas subtipos de una continuidad biológica4,10 . Dado lo limitado del volumen de pacientes con variante nodular de predominio linfocitario no pudo verificarse su tendencia a la transformación en linfoma difuso de células grandes B. Muestran síntomas B entre el 22 y el 41% de los casos según autores2,22,23 , coincidiendo con nuestra casuística. La fiebre cíclica de Pel-Ebstein (cada dos semanas), aunque característica de la enfermedad, no fue detectada ni comentada por los pacientes. La sudoración es de predominio nocturno y puede resultar profusa. La pérdida de peso debe ser superior al 10% en los últimos 6 meses. Cualquiera de los tres hallazgos etiquetan al paciente en fase B y modifican su pronóstico en potencialidad de recidiva. El prurito inicialmente considerado también síntoma B sólo fue comentado por los pacientes cuando se le interrogó sobre él. Oscila entre un 15 y 25% de los casos. Actualmente se le excluye como tal síntoma ya que no se le ha demostrado carácter pronóstico. La afectación hepática es del 5-15% de los casos en su debut clínico y la infiltración del bazo suele asociarse a esplenomegalia, observada en el 75% de los cuadros avanzados de LH23 . La palpación abdominal, así como la presencia de ictericia, no proporcionan sin embargo un diagnóstico de certeza de afectación extranodal abdominal, ya que está
Enfermedad de Hodgkin en otorrinolaringología descrito hasta un 25% de LH con esplenomegalia sin infiltración de bazo y la hiperbilirrubinemia obedece en el 20% de los casos a compresión de vías biliares, hemólisis inmune o colestasis inespecífica23 . La eventual afectación extranodal vertebral y costal ha sido valorada mediante gammagrafía con Tc99 , Ga67 , o RMN, aunque la introducción de la PET-FDG18 ha resultado definitiva en el estadiaje y valoración de respuesta al tratamiento, al tener la capacidad de distinguir entre la fibrosis postratamiento y el residuo tumoral5,6,28 . No existe sin embargo consenso en la elección del tratamiento de primera línea en el LH. Mientras que la escuela americana defiende la radioterapia en la enfermedad de grado IA, IIA y IIA7,29 , la tendencia europea tiende a eludirla por el riesgo de segundas neoplasias o persistencia de adenitis de dudosa tipificación histopatológica30 . El otorrinolaringólogo encuentra adicionalmente menor dificultad en la realización de nuevas biopsias escisionales en cuello limpios de irradiación. A los clásicos protocolos poliquimioterápicos de ABVD, BEACOPP, COPP/ABVD y MOPP se les ha incluído más recientemente el rituximab como anticuerpo monoclonal específico del bloqueo del receptor CD20, si bien no se trata de un marcador característico del LH clásico31,32 . Los factores pronóstico no han variado en los últimos a˜ nos y el otorrinolaringólogo, como facultativo orientador del enfermo, debe ser conocedor de que la histología con DL, la linfopenia, los estadios avanzados, edad mayor de 45 a˜ nos, adenopatías voluminosas e irregular respuesta inicial al tratamiento son condicionantes consensuados entre todos los autores como factores de mal pronóstico1,33 . La mortalidad en el contexto de esta enfermedad se valora entre el 2 y el 10%33,34 . Nuestra casuística incluyó en este rango pacientes que siempre pertenecieron a los factores de mal pronóstico antes establecidos.
Conclusiones El LH conforma una entidad neoplásica de sumo interés para el otorrinolaringólogo dado el elevado número de casos que debutan con manifestaciones cervicales. Por ello resulta imperativo su inclusión en el protocolo de diagnóstico diferencial ante la presencia de masas laterocervicales. La afectación del AW resulta sin embargo inusual. La terapia actual ha permitido optimizar el pronóstico incrementando el período libre de enfermedad y los índices de supervivencia. Si bien el tratamiento de la enfermedad se fundamenta en la quimio y radioterapia, el íntimo contacto del oncólogo y el otorrinolaringólogo resultan cruciales ante la eventualidad de reactivación de la enfermedad, dada la alta incidencia de esta inusual circunstancia en territorio cervical. La variabilidad en la estirpe celular neoplásica recidivante resulta cada vez más significativa. De igual forma, incluso hoy no existe un diagnóstico claro entre algunas variantes de LH y LBCGD.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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ARTÍCULO ORIGINAL
Enfermedad de Hodgkin en otorrinolaringología Francisco Javier García-Callejo ∗ , María José Montoro-Elena, Ignacio Llópez-Carratalá, Victoria Monroy-Parada, Ignacio Pla-Gil y Jaime Marco-Algarra Servicio de ORL, Hospital Clínico Universitario, Valencia, Espa˜ na Recibido el 7 de noviembre de 2010; aceptado el 13 de febrero de 2011 Disponible en Internet el 6 de abril de 2011
PALABRAS CLAVE Enfermedad de Hodgkin; Linfoma; Cabeza y cuello
KEYWORDS Hodgkin’s disease; Lymphoma; Head and nec
∗
Resumen Objetivos: Evaluar la implicación de la enfermedad de Hodgkin en patología otorrinolaringológica. Material y métodos: Estudio longitudinal y retrospectivo de pacientes diagnosticados, tratados y controlados por linfoma de Hodgkin (LH) en nuestro centro entre los a˜ nos 1996 y 2010. Resultados: De cuatrocientos trece individuos atendidos por linfoma, 120 fueron etiquetados de LH (29%). Fueron varones el 76% y se observó mayor incidencia entre los 15-30 a˜ nos y los 45-60 a˜ nos. En 84 casos se obtuvo muestra para estudio biópsico procedente de adenopatías, 61 cervicales, mientras que en 15 la muestra fue de origen extranodal. El hallazgo más frecuente en la consulta fueron la presencia de adenopatías cervicales (86%), axilares (68%) y síntomas B (37%). El anillo de Waldeyer sólo se vio afectado en un 4%. La forma histopatológica más frecuente resultó el LH en su variedad clásica con esclerosis nodular (50%), seguido de la de celularidad mixta (28%). Los pacientes fueron más frecuentemente diagnosticados en estadio I (28%) y II (47%). Se detectó recidiva de enfermedad cervical tras terapia oncológica convencional en 17 pacientes, en 7 de los cuales el informe histopatológico había variado. El índice de mortalidad fue del 8%. Los principales factores de mal pronóstico para recidiva de enfermedad fueron las formas con depleción linfocitaria, las adenomegalias mayores de 10 cm y los síntomas B. Conclusiones: Los hallazgos clínicos del LH se relacionan fuertemente con el área de cabeza y cuello obligando a su sospecha en el diagnóstico diferencial de las masas cervicales. © 2010 Elsevier Espa˜ na, S.L. Todos los derechos reservados.
Hodgkin’s lymphoma in otorhinolaryngology Abstract Objectives: To evaluate the implication of Hodgkin’s lymphoma (HL) in Otorhinolaryngology. Patients and methods: A longitudinal retrospective study on patients with HL diagnosed, treated and followed-up in our Centre from 1996 to 2010.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (F.J. García-Callejo).
0001-6519/$ – see front matter © 2010 Elsevier Espa˜ na, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.otorri.2011.02.003
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F.J. García-Callejo et al Results: From 413 individuals having lymphoma, 120 were labelled as HL (29%). Patients were males in 76% and greater incidence was observed in ages between 15 and 30 years old, as well as between 45 and 60. Samples for biopsy from adenopathies were obtained in 84 cases (61 from the neck), and in 15 its origin was extranodal. The most usual finding at physical exploration was the presence of cervical (86%) and axillary nodes (68%), followed by B symptoms (37%). Waldeyer’s ring was affected in 4%. The most frequent histopathological variety was classic HL with nodular sclerosis (50%) and mixed cellularity (28%). Patients were usually diagnosed at stages I (28%) and II (47%). Recurrence of disease in the neck after conventional oncologic therapies was detected in 17 patients, in 7 of which the pathologic study had varied. Mortality was 8%. The main unfavourable prognostic factors for neoplasm recurrence were lymphocyte depletion variety, lymphadenopathy larger than 10 cm and B symptoms. Conclusions: Clinical HL findings are strongly associated with the head and neck area, making its suspicion obligatory in differential diagnosis on cervical nodes. © 2010 Elsevier Espa˜ na, S.L. All rights reserved.
Introducción El linfoma de Hodgkin (LH) es un tumor derivado de las células de los gánglios linfáticos ubicados casi en cualquier cadena del organismo, aunque característicamente afecta al área de cabeza y cuello donde supone la segunda causa de malignidad entre un 10 y 35%. Si bien la totalidad de linfomas alcanzan el 5% de todos los tumores diagnosticados en un a˜ no, la variedad de Hodgkin alcanza aproximadamente la cuarta parte de todos ellos, por los que se les presume una prevalencia entre el 1 y el 2%, sin que parezca existir una tendencia al incremento de esta1 . En Estados Unidos se estima una incidencia de 7.400 casos al a˜ no, un 2,7 por cada 100.000 habitantes2 . La afectación de cadenas cervicales y supraclaviculares facultan al otorrinolaringólogo a formar parte de la cadena de actuación en la detección y tipificación de la lesión al existir a menudo la necesidad de establecer el diagnóstico diferencial en una masa laterocervical con la que consulta el paciente y la realización de adenectomías completas que proporcionen material suficiente para el estudio citológico e histopatológico3 . Como en la mayoría de los linfomas, existen formas de presentación primarias o secundarias según que el origen primario del mismo interese a cadenas ganglionares o dependa inicialmente de estructuras u órganos no implicados inicialmente en la formación, maduración o circulación de linfocitos. De igual manera, aun tratándose de territorios relacionados con actividad linfocitaria, el LH puede presentar ubicación nodal o extranodal en función de que la afectación sea puramente ganglionar o no, respectivamente, siendo en general la primera bastante más notoria. Hasta hace dos décadas los linfomas admitían una clasificación simple en formas Hodgkin o no-Hodgkin según se observaran o no en los preparados histológicos células gigantes multinucleadas de Reed-Stemberg (CRS). Esta celularidad neoplásica sin embargo supone menos del 1% de la presente en el tejido enfermo4 . Aunque la identificación de estas células sigue suponiendo el soporte del LH la clasificación actualizada de la OMS ha permitido ordenarlos con un interés eminentemente clínico y pronóstico. En ella, el
LH ocupa un apartado específico más reducido si bien no por ello ha disminuido su interés en patología de cabeza y cuello al existir este indudable tropismo ganglionar cervical. Efectuando una revisión sobre la casuística de LH en nuestro servicio los autores pretendemos ahondar en la forma de presentación, hallazgos histopatológicos, estadiaje y factores pronósticos de la enfermedad, asumiendo que su tratamiento y posterior seguimiento pertenece al ámbito de la Oncohematología.
Pacientes y métodos Entre enero de 1996 y enero de 2010 fueron registrados aquellos pacientes en los que se detectó LH. Para ello se realizó un estudio descriptivo, longitudinal y restrospectivo de los casos diagnosticados en este tiempo de linfoma. Fueron desestimados los etiquetados como formas no-Hodgkin con el objeto de obtener el porcentaje de aquellos que fueron objeto de estudio. Se analizaron mediante anamnesis las características de su debut: motivo principal de consulta, clínica concomitante y características de los nódulos cervicales cuando estuvieron presentes. El protocolo diagnóstico incluyó una batería de pruebas con citología mediante punción-aspiración con aguja fina (PAAF) ganglionar cervical, biopsia escisional de las presumiblemente afectas, estudio de imagen mediante TC cérvico-tóraco-abdómino-pélvico para estadiaje de la enfermedad, empleando para ello la clasificación de Ann-Arbour (tabla 1). Desde 1993 el estudio mediante PET-FDG18 se emplea para efectuar la confirmación de enfermedad sistémica pre y postratamiento lo que permite evaluar su eficacia5,6 . La valoración otorrinolaringológica incluyó cavidad oral, rinoscopia anterior, otoscopia y laringoscopia indirecta mediante nasofibroscopia o telelaringoscopia. En sangre periférica se estudió recuento leucocitario y linfocitosis absoluta, células atípicas, reactantes de fase aguda, 2 microglobulina, perfil de complemento, inmunoglobulinas y subclases, así como serología frente al virus de Epstein-Barr (VEB). Las muestras obtenidas mediante escisión quirúrgica fueron remitidas al departamento de Anatomía Patológica
Enfermedad de Hodgkin en otorrinolaringología Tabla 1 Estadificación del linfoma de Hodgkin. Si el paciente no presenta síntomas B el estadio se complementa con la letra A. Si los presenta se a˜ nada la letra B I IE II IIE
III III1
III2 IIIS IIIE IV
Afección de una sola región ganglionar. Afección de un solo órgano o región extralinfática. Afección de ≥ 2 regiones ganglionares al mismo lado del diafragma. Afección de una o más regiones a un lado del diafragma y de un territorio extralinfático por contigüidad. Afección de regiones ganglionares situadas a ambos lados del diafragma. Afección limitada a la parte superior del abdomen: bazo, gánglios del hilio hepático, esplénico o tronco celíaco. Afección de la parte inferior del abdomen: gánglios paraaórticos, ilíacos, inguinales, mesentéricos. Estadio III con afectación del bazo. Estadio III con afectación extralinfática por contigüidad. Afección difusa o diseminada de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos con participación de los gánglios linfáticos o sin ella.
y Banco de Sangre para su inmunofenotipaje. En la actualidad la OMS clasifica el LH según los tipos celulares como se especifica en la tabla 2.
289 Cuando se identificó LH, el servicio de Oncohematología gestionó la confirmación visceral y medular. Se anotó el origen de la muestra obtenida, así como la respuesta al tratamiento ofertado desde Hematología y/o Radioterapia. La terapia estándar consistió en adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) en combinación o no con irradiación de cambios limitados a las zonas ganglionares primarias3,7 . Los estados iniciales acostumbraron a recibir entre 2 y 4 ciclos de quimioterapia y/o radioterapia de consolidación. Los estadios avanzados se trataron con 6 a 8 ciclos de quimioterapia con radioterapia complementaria en las áreas ganglionares detectadas, bien primarias o residuales. Los estadios IA y IIA sin masa mediastínica pudieron aceptar un tratamiento único de campos extendidos de hasta 4.500 cGy. En los mismos estadios con masa mediastínica pudo optarse por radioterapia tipo mantle —cuello, cadenas paraaórticas e hilio esplénico y bazo si no existió esplenectomía—. Los estadíos IB y IIB responden mejor a la poliquimioterapia, ya que la radioterapia aislada tipo mantle o abdominal en Y invertida puede obviar nódulos subclínicos. La heterogeneidad de lesiones en el estadio IIIA hizo personalizar el tratamiento desde la radioterapia nodal total en formas III1 (mantle e Y invertida) a la poliquimioterapia en formas III2 o con amplia infiltración esplénica. Los estadios IIIB y IV fueron claramente subsidiarios de quimioterapia en protocolos sin resistencia cruzada de mecloretamina, vincristina, procarbacina y pred-
Tabla 2 Clasificación del LH de acuerdo a la 4.a edición publicada por la OMS sobre tumores de órganos hematopoyéticos y linfoides, de septiembre de 2008
Forma nodular con predominio de linfocitos
Forma clásica de LH LH con esclerosis nodular
LH con predominio linfocítico
LH con celularidad mixta
LH con depleción linfocítica
Patrón parcialmente nodular con bandas fibrosas y escaso componente celular lacunar equivalente a las CRS, de citoplasma pálido y núcleos polilobulados. Existen abundantes linfocitos T e histiocitos y escasamente neutrófilos y eosinófilos.
Biopsias cervicales (61)
Total biopsias (109)
3 (5%)
9 (8%)
Forma sincitial del LH de la esclerosis nodular 31 (51,5%) con grandes agregados de células lacunares con depleción del patrón celular no neoplásico, especialmente linfocitario. Potencial hiperplasia folicular involutiva concomitante. 2 (3%) Infiltrado celular de CRS o lacunares con abundantes linfocitos. Ocasionalmente crecimiento nodular con células neoplásicas en el manto de los folículos. Infiltrado celular difuso de células neoplásicas 24 (39,5%) tipo CRS bi o polinucleadas, eosinófilos con pseudoinclusiones virales, linfocitos T, histiocitos, neutrófilos y plasmocitos. Potencial hiperplasia folicular involutiva concomitante. 1 (1%) Infiltrado abundante de células neoplásicas tipo CRS en patrón difuso y aspecto pseudosarcomatoso. El infiltrado no neoplásico es escaso.
54 (50%)
9 (8%)
31 (28%)
6 (5%)
290
F.J. García-Callejo et al 30 24
25
22 20
18
17
15 9
10
7 5
5
8
6 2
2
0 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64
Figura 1
>65
Distribución por edades del debut de la enfermedad.
nisona (MOPP), ABVD, MOPP/ABV, o bien combinación de bleomicina, etopóxido, adriamicina, ciclofosfamida, vincritina, procarbacina y prednisona (BEACOPP). En cualquier caso la búsqueda de sujetos compatibles es obligatoria ante la imposibilidad descartar el trasplante autólogo de médula (TAMO) en casos de respuesta inadecuada o recidiva tumoral. Fue anotado el índice de pacientes en período libre de enfermedad mayor o igual a 5 a˜ nos, así como los casos con reaparición de afectación en cabeza y cuello y sus características clínicas y hallazgos de laboratorio de cara a establecer factores de riesgo de mal pronóstico.
Resultados Fueron revisados los casos de 413 individuos atendidos en 14 a˜ nos bajo el diagnóstico de linfoma, en los que 120 se constató la forma de LH (29%). El 75,8% fueron varones. Existió una distribución bimodal por edad de aparición de la enfermedad ya que el 53% de los casos fueron detectados entre los 15-29 a˜ nos, y el 28% entre los 45-59 a˜ nos (fig. 1). El diagnóstico de nuevos casos no se ha incrementado con el tiempo. El principal motivo de consulta de los pacientes con LH fue la aparición de una adenopatía cervical-supraclavicular, con un 68% de los casos, aunque ello se pudo confirmar en la primera visita en el 86% de todos los casos atendidos. Las adenopatías axilares supuso el segundo motivo de consulta principal. Los síntomas B (pérdida de peso, fiebre y sudoración) resultaron el tercer motivo de consulta en esta entidad. La tabla 3 refleja la incidencia de hallazgos clínicos en el paciente con LH. En 101 casos la enfermedad resultó nodal (84%). Esto incluyó a 91 de los 103 pacientes con adenomegalias cervicales. Existió afectación del anillo de Waldeyer (AW) en 4 casos (3%). Un 15% de los pacientes manifestaciones abdominales y/o torácicas asociadas a disfunción hepática —con aumento de volumen de hígado o bazo, dolor en hipocondrio, hipertrasaminasemia o ictericia— o pulmonar —disnea mecánica por dolor costal o vertebral, síndrome de vena cava superior o infiltrados y atelectasias parenquimatosas—. El laboratorio permitió objetivar elevación en la VSG superior a 40 mm en el 79% de los pacientes, de la ferri-
tina en el 56%, el fibrinógeno en el 48% y la PCR en el 41%. Un 28% mostró leucocitosis superior a 15.000/mm3 y en un 13% se detectó monocitosis relativa mayor del 8%. También exsitió elevación de 2 -microglobulina (37%), fosfatasas alcalinas (25%), AST (19%), LDH (17%), ALT (13%) y calcio (7%). Los marcadores serológicos del VEB detectaron positividad para anti-EBNA en el 43% e IgG anti-VCA en el 36%, pero sólo con IgM anti-VCA en el 4%. En 107 casos se realizó PAAF, que informó de posible síndrome linfoproliferativo en 96 (89,7%). La biopsia escisional se efectuó de adenopatías cervicales en 61 casos, mediastínicas en 10, axilares en 7 e inguinales en 6. En otros 21 la muestra estudiada procedió de hígado, hueso, omento mayor, parótida, amígdala palatina o faríngea de Luschka. En 15 pacientes no se aclaró el origen de la pieza. Las adenopatías cervicales pertenecieron al nivel I en 4 casos, II en 7, III en 12, IV en 22 y V en 16. El informe histopatológico de la pieza fue el de forma nodular con predominio linfocitario (NPL) en el 8%. En ellos el inmunofenotipo característico fue CD15-, CD20+, CD30- y CD45+. Dentro de las variedades clásicas por orden de frecuencia fueron la esclerosis nodular (EN) en 54 casos (50%), celularidad mixta (CM) en 31 (28%), predominio linfocitario (PL) en 9 (8%) y depleción linfocitaria (DL) en 6 (5%). En 11 de estos pacientes el informe histopatológico no especificó la forma celular. En las biopsias de adenopatías cervicales el hallazgo más habitual fue EN y CM (90%). El inmunofenotipo de la forma clásica fue CD15+, CD20-, CD30+ y CD45-. Un 78% de las formas con CM mostraban expresión de LMP-1, mientras que el 55% de las de PL eran cadena J-. La presencia de CRS y sus variantes mostraron, siempre que se estudiaron, positividad para CDt9a, Bcl-e y Oct-2 y en el 82% de los casos, positividad para EMA. Los estudios de imagen verificaron adenopatías tumorales en territorio cervical (86%), mediastínico (72%), axilar (68%), inguinal (16%) e hiliar (9%). Asimismo se identificó mediante TC o ecografía abdominal afectación de hígado en el 17% y bazo en el 11%. Las imágenes de TC detectaron igualmente afectación ósea en vértebras y costillas en el 10% (7 casos fueron confirmados mediante gammagrafía con Tc99 ), así como infiltrados pulmonares desde nódulos hiliares a atelectasias en el 9%.
Enfermedad de Hodgkin en otorrinolaringología
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Tabla 3 Síntomas o signos documentados como principal motivo de consulta (1: no excluyentes entre sí, y 2: detectados en la anamnesis o exploración física sin advertencia del paciente) 1 Nódulo cervical-supraclavicular Nódulo axilar Pérdida de peso Fiebre Sudoración Hipertrasnsaminasemia Hiperfosfatasemia Dolor abdominal Hepatomegalia Nódulo inguinal Disnea Dolor óseo generalizado Esplenomegalia Linfedema en MSI Ictericia Dolor de espalda Síndrome de vena cava superior Paraparesia Leucoencefalopatía Prurito Edemas en MMII Cefalea Dolor costal Polaquiuria Hipertrofia amigdalar significativa Nódulo parotídeo Ocupación de cavum
2
81 (68%) 68 (57%) 41 (34%) 32 (27%) 22 (19%) 19 (16%) 16 (13%) 15 (13%) 13 (11%) 11 (9%) 10 (9%) 8 (7%) 6 (5%) 5 (4%) 4 (4%) 4 (4%) 3 (3%) 2 (2%) 1 (1%) -
Así fueron diagnosticados 34 pacientes en estadio I, 56 en II, 18 en III y 12 en IV (28, 47, 15 y 10%, respectivamente). En estas condiciones accedieron al servicio de Hematología y/o radioterapia para tratamiento protocolizado. La poliquimioterapia ABVD fue la mayormente elegida, en el 89% de los casos. En 13 ocasiones perteneciente a 11 casos se precisó TAMO. La supervivencia libre de enfermedad en IA y IIA a los 5 a˜ nos resultó del 85%, en IB y IIB del 74%, en III y IV del 57%. La recidiva de enfermedad cervical fue de tres casos en estadio I, 9 en II, 4 en III y 1 en IV (9, 16, 22 y 8%, respectivamente). De estos 17 pacientes se efectuó nueva biopsia escisional en 14 (12 de ellos nuevamente en cuello). Pudo verificarse que en 7 de ellos el informe histopatológico varió: dos casos de forma EN y otras 4 clásicas con PL se convirtieron en CM y otro etiquetado como CM fue posteriormente etiquetado de DL sin poder descartar un linfoma no-Hodgkin. Fueron recogidos 10 casos fallecidos (8,3%) en el contexto de la enfermedad (incluyeron sepsis, aplasia medular, CID, meningitis neumocócica, oclusión intestinal, fracaso multiorgánico por infiltración y hemorragia postoperatoria abdominal), todos ellos pertenecientes a los grupos en estadio IV, DL, grandes mazacotes adenopáticos cervicales y mediastínicos o complicados con infecciones que condicionaron la interrupción del tratamiento. La correlación de hallazgos clínicos, laboratorio y estadiaje con el pronóstico desfavorable de la enfermedad se ofrece en la tabla 4.
22 (19%) 14 (12%) 4 (4%) 13 (11%) 9 (8%) 7 (6%) 14 (12%) 6 (5%) 8 (7%) 9 (8%) 3 (3%) 3 (3%) 7 (6%) 1 (1%) 6 (5%) 20 (17%) 15 (13%) 14 (12%) 12 (10%) 7 (6%) 3 (3%) 3 (3%) 1 (1%)
Total 103 82 45 45 31 26 30 21 21 20 13 11 13 6 4 10 3 2 1 20 15 14 12 7 3 3 1
(86%) (68%) (37%) (37%) (26%) (21%) (25%) (17%) (17%) (16%) (11%) (9%) (11%) (5%) (4%) (8%) (3%) (2%) (1%) (17%) (13%) (12%) (10%) (6%) (3%) (3%) (1%)
Discusión El LH es una neoplasia reconocida en 1832 y que caracteriza a una celularidad de origen linfoide en fase de diferencia-
Tabla 4 Factores pronósticos adversos de aparición de enfermedad a los 5 a˜ nos Edad > 45 a˜ nos Patología concomitante Presencia de síntomas B Estadios I o II* Estadios III o IV Histología de EN o PL* Histología de DL Masas ganglionares > 10 cm Masa mediastínica > 1/3 diámetro torácico Afectación de ≥ 3 regiones ganglionares Afectación de ≥ 2 regiones extranodales VSG > 40 mm Linfopenia < 1.000/mm3 Leucocitosis > 15.000/mm3 Albúmina < 2,5 g/dl Modificaciones en el tratamiento Respuesta lenta al tratamiento *
23/38 32/51 33/45 19/90 16/30 7/63 6/6 28/35 18/33 24/66 14/27 38/94 5/8 13/33 8/13 16/22 29/38
(60%) (62%) (73%) (21%) (53%) (11%) (100%) (80%) (59%) (36%) (51%) (40%) (62%) (39%) (61%) (72%) (76%)
Se incluyen con carácter comparativo como factores de buen pronóstico de la enfermedad.
292 ción centroblástica. Agrupa dos entidades bien definidas por la OMS desde 2001 y actualizadas en 2008 —la forma NPL y la variante clásica— que difieren en peculiaridades cronobiológicas, citomorfológicas e inmunofenotípicas4,8 . La forma clásica muestra a su vez una división histológica en cuatro variedades desde la reunión de Rye en 1965 descrita en la tabla 2. El requisito diagnóstico en la tipificación del LH es la existencia de CRS en la lesión. La celularidad neoplásica en la enfermedad ganglionar no es superior al 1%4,9 , lo cual obliga a un diagnóstico morfológico certero y por tanto, a un esfuerzo de detección celular superior al de la PAAF2,10 . Son células bi o multinucleadas con tama˜ nos de hasta 50 m, citoplasma claro ligeramente basófilo, membrana nuclear visible y varios nucléolos. Se corresponden con linfocitos activados que pierden los antígenos de diferenciación, aunque suponen la manifestación de una neoplasia B procedente de la expansión clonal en un centro germinal11,12 . Las formas NPL —del 5 al 10% de los LH— muestran variantes de la CRS conocidas como célula en palomita de maíz. En las formas clásicas pueden presentar menos citoplasma y sólo dos núcleos, denominándose célula de Hodgkin. Mientras que en la primera variante el inmunofenotipo se caracteriza por la expresión negativa para CD2, CD3, CD15 y CD30 y positiva para CD20, CD45, CD79a, en la clásica la expresión es positiva para CD30 en casi todos los casos y para CD15 en la mayoría. Este segundo fenotipo, mucho más frecuente, no se diferencia en esencia de la activación linfocitaria no neoplásica, por lo que en la mayoría de los casos el tipado no diagnostica el LH y ocasionalmente ni malignización13 . Se ha demostrado concluyente la diferenciación entre las variantes PL y NPL cuando la primera muestra positividad para los activadores de proteínas fascina y Jun-B14 . La CRS tampoco resulta morfológicamente patognomónica de la enfermedad, ya se ha detectado en linfomas T periféricos, formas T cutáneas, mononucleosis infecciosa, adenitis postvacunal o herpes zóster13 . En cualquier caso, la forma clásica del LH presenta un predominio de la variante con EN (40-70%) y CM (15-35%), y tras ellas PL (8-15%) y DL (menor del 5%)2,8 . Con todo, la OMS sigue encontrando dificultad en una diferenciación morfológica y fenotípica clara del LH con linfomas B de células grandes difusas (LBCGD)15 . La serie de 164 casos documentada por Biasoli reconoce una progresión al LBCGD en un 11,5%16 . De acuerdo con la mayoría de autores, no parece existir incremento en la frecuencia de aparición de este tumor, existiendo además una curva de distribución por edad característicamente bimodal con picos a los 20 y 50 a˜ nos y un porcentaje del total de linfomas similar al ofrecido en otras publicaciones1,4 . La serología de un contacto previo con el VEB en un 43% de la población afecta lo convierte en potencial agente implicado. Es conocido que los sujetos que han padecido mononucleosis infecciosa presentan de 3 a 4 veces más riesgo de contraer LH17—19 . En la variante NPL no ha podido demostrarse el VEB, si bien puede estar presente en los linfocitos acompa˜ nantes. Un tercio de los casos con síndrome linfoproliferativo B en adultos seropositivos para VEB remedan los subtipos polimorfos del LH20,21 , caracterizando un pronóstico más agresivo. Existiendo un potencial factor causal vírico asociado a marcadores genéticos y ambientales, resulta evidente
F.J. García-Callejo et al el carácter linfotrópico de la enfermedad desde su inicio, siendo su principal motivo de consulta inicial la linfadenopatía22,23 . Birgersdotter demuestra un marcado microambiente reactivo ganglionar con la sobreexpresión de genes en macrófagos circundantes característicos de la inflamación en adenopatías cervicales de LH clásico tipo EN y CM, tales como SPARC, COLI y las subunidades C1Q24 . Estas adenopatías acostumbran a afectar a un único territorio y en general es supraclavicular, incluyendo los seis niveles topográficos del cuello. El porcentaje de afectación en esta zona oscila entre el 68 y 95%22,23,25 . El segundo territorio ganglionar más afecto y también segundo motivo de consulta es el nódulo axilar, entre el 30 y 72%. Es común la ausencia de afectación en hueco poplíteo o región epitroclear, así como la del AW26 . Qui˜ nones solo detecta 22 casos de LH en AW en su revisión de 31 a˜ nos27 . Las adenopatías mediastínicas afectan casi a un 60% de los pacientes pero suelen pasar desapercibidas y sólo los estudios de imagen los detectan, siendo inusuales cuadros de disnea por compromiso de vía respiratoria o limitación al retorno venoso. De hecho, el ensanchamiento mediastínico asociado a la presencia de adenopatías supraclaviculares en jóvenes resulta muy sugestivo de LH. Las adenopatías tienden a agruparse en mazacotes focales antes de extenderse a otros niveles. La adenopatía cervical, incluso tras radioterapia, es elástica, indolora y variable en volumen23 . El signo de Hoster (dolor ganglionar en relación con la ingesta de bebidas alcohólicas) apenas fue referido en nuestra serie. La propagación resulta eminentemente linfática en las formas EN, CM y PL22,23,25 , lo cual las hace relativamente predecibles y optimiza su pronóstico. La variedad anatómica no tendió a modificarse en las recidivas en el LH con EN clásica, pero está descrita la transformación de las formas con PL a CM y estas a DL entre un 5 y 15% de los casos10 , hallazgo detectado en pacientes recidivados de nuestra serie. A la forma de EN se le atribuye epidemiología, clínica e histología diferente, mientras que la CM y la DL son consideradas subtipos de una continuidad biológica4,10 . Dado lo limitado del volumen de pacientes con variante nodular de predominio linfocitario no pudo verificarse su tendencia a la transformación en linfoma difuso de células grandes B. Muestran síntomas B entre el 22 y el 41% de los casos según autores2,22,23 , coincidiendo con nuestra casuística. La fiebre cíclica de Pel-Ebstein (cada dos semanas), aunque característica de la enfermedad, no fue detectada ni comentada por los pacientes. La sudoración es de predominio nocturno y puede resultar profusa. La pérdida de peso debe ser superior al 10% en los últimos 6 meses. Cualquiera de los tres hallazgos etiquetan al paciente en fase B y modifican su pronóstico en potencialidad de recidiva. El prurito inicialmente considerado también síntoma B sólo fue comentado por los pacientes cuando se le interrogó sobre él. Oscila entre un 15 y 25% de los casos. Actualmente se le excluye como tal síntoma ya que no se le ha demostrado carácter pronóstico. La afectación hepática es del 5-15% de los casos en su debut clínico y la infiltración del bazo suele asociarse a esplenomegalia, observada en el 75% de los cuadros avanzados de LH23 . La palpación abdominal, así como la presencia de ictericia, no proporcionan sin embargo un diagnóstico de certeza de afectación extranodal abdominal, ya que está
Enfermedad de Hodgkin en otorrinolaringología descrito hasta un 25% de LH con esplenomegalia sin infiltración de bazo y la hiperbilirrubinemia obedece en el 20% de los casos a compresión de vías biliares, hemólisis inmune o colestasis inespecífica23 . La eventual afectación extranodal vertebral y costal ha sido valorada mediante gammagrafía con Tc99 , Ga67 , o RMN, aunque la introducción de la PET-FDG18 ha resultado definitiva en el estadiaje y valoración de respuesta al tratamiento, al tener la capacidad de distinguir entre la fibrosis postratamiento y el residuo tumoral5,6,28 . No existe sin embargo consenso en la elección del tratamiento de primera línea en el LH. Mientras que la escuela americana defiende la radioterapia en la enfermedad de grado IA, IIA y IIA7,29 , la tendencia europea tiende a eludirla por el riesgo de segundas neoplasias o persistencia de adenitis de dudosa tipificación histopatológica30 . El otorrinolaringólogo encuentra adicionalmente menor dificultad en la realización de nuevas biopsias escisionales en cuello limpios de irradiación. A los clásicos protocolos poliquimioterápicos de ABVD, BEACOPP, COPP/ABVD y MOPP se les ha incluído más recientemente el rituximab como anticuerpo monoclonal específico del bloqueo del receptor CD20, si bien no se trata de un marcador característico del LH clásico31,32 . Los factores pronóstico no han variado en los últimos a˜ nos y el otorrinolaringólogo, como facultativo orientador del enfermo, debe ser conocedor de que la histología con DL, la linfopenia, los estadios avanzados, edad mayor de 45 a˜ nos, adenopatías voluminosas e irregular respuesta inicial al tratamiento son condicionantes consensuados entre todos los autores como factores de mal pronóstico1,33 . La mortalidad en el contexto de esta enfermedad se valora entre el 2 y el 10%33,34 . Nuestra casuística incluyó en este rango pacientes que siempre pertenecieron a los factores de mal pronóstico antes establecidos.
Conclusiones El LH conforma una entidad neoplásica de sumo interés para el otorrinolaringólogo dado el elevado número de casos que debutan con manifestaciones cervicales. Por ello resulta imperativo su inclusión en el protocolo de diagnóstico diferencial ante la presencia de masas laterocervicales. La afectación del AW resulta sin embargo inusual. La terapia actual ha permitido optimizar el pronóstico incrementando el período libre de enfermedad y los índices de supervivencia. Si bien el tratamiento de la enfermedad se fundamenta en la quimio y radioterapia, el íntimo contacto del oncólogo y el otorrinolaringólogo resultan cruciales ante la eventualidad de reactivación de la enfermedad, dada la alta incidencia de esta inusual circunstancia en territorio cervical. La variabilidad en la estirpe celular neoplásica recidivante resulta cada vez más significativa. De igual forma, incluso hoy no existe un diagnóstico claro entre algunas variantes de LH y LBCGD.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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