Enfermedad renal: implicaciones terapéuticas en insuficiencia cardíaca y cardiopatía isquémica

Enfermedad renal: implicaciones terapéuticas en insuficiencia cardíaca y cardiopatía isquémica J. Fernández de Bobadilla y J. López-Sendón Servicio de Cardiología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España.

La insuficiencia cardíaca (IC) en pacientes con insuficiencia renal (IR) es más frecuente y evoluciona de forma más rápida. La IR no sólo condiciona daño miocárdico, sino que facilita el desarrollo de IC clínica y dificulta el tratamiento. La incidencia de IC en pacientes con IR se sitúa en torno al 15%. La función renal de los pacientes con IC está disminuida, tanto en los casos de función sistólica preservada como en los de función sistólica disminuida. La mortalidad de la IC aumenta en un 30% por cada aumento de 1 mg/dl de creatinina; por tanto, la función renal siempre debe tenerse en cuenta a la hora de estratificar el riesgo y evaluar las alternativas terapéuticas. Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y los antagonistas de la aldosterona pueden precipitar IR aguda, por lo que en todos los pacientes se debe vigilar de forma atenta el potasio sérico y los valores de creatinina. La IR crónica es un modelo humano de aterosclerosis acelerada, no sólo produce una rápida progresión de la aterosclerosis coronaria, sino que hace más probables los episodios agudos y más frecuente la isquemia, debido a las alteraciones de la coagulación propias de la IR y al deterioro del equilibrio entre oferta y demanda de oxígeno. La presencia de IR crónica predice la mala evolución de los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), aumenta el riesgo de hemorragia y se asocia a una mortalidad mayor en los pacientes sometidos a revascularización percutánea o quirúrgica. El 3,3% de los individuos sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) presentan un episodio de IR aguda. La administración de suero salino a dosis de 1 ml/kg/h las 12 h precateterismo y poscateterismo previene el desarrollo de IR aguda tras una ICP. Aunque el papel de la N-acetilcisteína es controvertido, dado su buen perfil de seguridad, parece razonable administrarla junto con el suero salino. En pacientes con SCA con IR grave, el riesgo de hemorragia grave depende del régimen de anticoagulación, el cual aumenta especialmente cuando se combinan heparina no fraccionada e inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa.

Palabras clave: Cateterismo cardíaco, Insuficiencia renal. Contraste. Riesgo vascular.

Kidney disease: therapeutic implications in heart failure and coronary heart disease Heart failure (HF) is more prevalent and evolves more rapidly in patients with renal failure (RF). Renal failure not only produces myocardial damage, but also induces the development of clinical heart failure thus making the treatment of these patients more difficult. The incidence of HF in patients with RF is around 15%. Renal function in patients with RF is lower than in the general population. This is true for patients with preserved and depressed left ventricular ejection fraction (LVEF). HF mortality increases 30% for every 1-mg/dL increase in creatinine and renal function should always be considered when assessing the cardiovascular risk and therapeutic alternatives of cardiovascular patients. Angiotensin converting enzyme inhibitors, Angiotensin receptor blockers and aldosterone blockers may cause acute renal failure and serum creatinine and potassium should be closely monitored.

Correspondencia: Dr. J. López-Sendón. Servicio de Cardiología. Hospital Universitario La Paz P.º de la Castellana, 261. 28036 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected]

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Chronic RF is a human model of accelerated atherosclerosis. It induces a rapid progression of coronary atherosclerosis and make atherosclerotic plaques more vulnerable to acute coronary syndromes (ACS) because of coagulation changes inherent to RF. Ischemia is also more frequent due to the imbalance between oxygen requirements and supplies. Chronic RF is associated with a worse outcome in patients with ACS and increases the risk of bleeding, and is associated with a higher mortality in patients under surgical or percutaneous coronary revascularization. Of the patients treated with an interventional coronary procedure (ICP), 3,3% suffer acute RF. Saline administration at a dose of 1ml/kg/h for 12 hours before and 12 hours after ICP prevents the development of acute RF. Although the role of N-acetylcisteine is under discussion, taking into account the favourable risk profile of this drug, it seems reasonable to administer N-acetylcisteine in addition to saline administration. In ACS patients with severe RF, the risk of severe bleeding depends upon the anticoagulation regimen, increasing particulary when unfractionated heparin is used in combination with GP IIb/IIIa inhibitors.

Key words: Cardiac catheterisation. Renal failure. Contract. Vascular risk.

Insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal

Patogenia y fisiopatología de la insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia renal La disminución del volumen-minuto reduce la presión de perfusión renal. Esto desencadena los mecanismos renales diseñados para mantener la perfusión renal y el aporte de sodio: aumenta la actividad adrenérgica y se pone en marcha el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) que, a través de la noradrenalina y la angiotensina II, produce una aumento de la reabsorción distal de sodio y agua1. La noradrenalina y la angiotensina II tienen un efecto tóxico en el músculo cardíaco que agrava la insuficiencia cardíaca (IC) y da lugar a una estimulación mayor del sistema nervioso simpático y del SRAA, cerrando el círculo vicioso. El aumento del tono simpático y la estimulación del SRAA también tiene lugar en fases tempranas de la insuficiencia renal (IR). La hiperestimulación simpática da lugar a un aumento de la presión arterial y favorece el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda. La noradrenalina y la angiotensina II tienen efectos tóxicos directos en el miocardio y contribuyen al círculo vicioso de hiperestimulación neurohormonal/daño miocárdico de las fases terminales de la IC congestiva. La IR cursa con anemia por una disminución relativa de los valores de eritropoyetina y una respuesta pobre de la médula ósea a la eritropoyetina circulante. La anemia es también frecuente en los pacientes con IC, entre un 4 y un 55%, dependiendo de la población estudiada, y empeora su situación clínica. Cuando coexisten IR e IC, la hemodilución, la activación inflamatoria y la malnutrición actúan de forma sinérgica y agravan las consecuencias de la anemia2. La anemia contribuye al desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda. Hay evidencia del impacto de la anemia en el re-

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Registro

Ensayos clínicos

41

35

35

30

30

30

25

25 Porcentaje

27

21

21 20

20 16 15

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10

15

9

11 10

10 6 5

4

5

1,8

EV ER ES T VA LI AN T M AD IT 2

AD OS H CU ER R E in te OS rn CU ist a R ca rd ió H lo GM go ca rd IC ió CA lo go R am bu la to rio EH FS EH -1 FS Ru -1 sia Pa íse s Ba EH jo s FS -1 Es pa EH ña FS -1 M ed EH ia FS -2 I EH CC< FS -2 IC A

0

Fig. 1. Prevalencia de insuficiencia renal en insuficiencia cardíaca.

modelado ventricular, la IC y la mortalidad cardíaca3. Otros factores que contribuyen al desarrollo de IC en el paciente con IR tienen que ver con la prevalencia alta de las 2 etiologías principales de IC: hipertensión arterial y cardiopatía isquémica. La alteración del metabolismo calcio-fósforo, secundaria al hiperparatiroidismo de la IR, contribuye al desarrollo temprano de cardiopatía isquémica, y produce simultáneamente un daño miocárdico directo. No es de extrañar la rápida progresión de la IC en los pacientes con IR, si consideramos el efecto potencial de todos estos factores cuando actúan de forma simultánea: sobrecarga de presión y volumen, desarrollo de enfermedad coronaria e hipertensión, hiperestimulación del SRAA y del sistema nervioso simpático, alteración del metabolismo calcio-fósforo y malnutrición. La IR produce más daño miocárdico y, además, da lugar a una situación neurohormonal y hemodinámica, en la cual ese daño miocárdico desencadena IC con más facilidad.

Incidencia y prevalencia de insuficiencia renal en la insuficiencia cardíaca Tal como se ha descrito, los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la IR y a la IC están estrechamente relacionados. Con respecto al tratamiento, los medicamentos que se utilizan en la IC pueden producir IR y, a la inversa, cuando se aumenta la ingesta de sodio para proteger la función renal, se puede provocar IC. Es fácil comprender que, desde el punto de vista epidemiológico, se encuentre una mayor incidencia y prevalencia de IR en pacientes con IC, en comparación con la población general.

Prevalencia de insuficiencia renal aguda en la insuficiencia cardíaca La prevalencia de IR en pacientes con IC se ha evaluado en múltiples registros (fig. 1). Fluctúa entre el 4% del estudio OSCUR cardiológico4 y el 41% del EHFS-1 de los

Países Bajos. Si eliminamos estos valores extremos, la mayoría de los registros dan cifras en torno al 10-20%. En el Euro Heart Survey, el promedio fue del 16%, y en el estudio ADHERE se encontró una prevalencia del 13%5. En resumen, la prevalencia de IR en pacientes con IC se sitúa en torno al 15%. La prevalencia de IR en ensayos clínicos, que incluían a pacientes con IC y/o disfunción ventricular izquierda, fluctúa entre el 1,8% del estudio VALIANT6 y el 30% de los ensayos clínicos de desfibriladores automáticos implantables. Estas diferencias se deben a la selección de pacientes, condicionada por los criterios de inclusión y exclusión, dado que se trata de poblaciones poco representativas de la población global de pacientes con IC y no deben extrapolarse las cifras de prevalencia de IR.

Prevalencia de insuficiencia renal en la insuficiencia cardíaca con disfunción sistólica y con función sistólica preservada La función renal de los pacientes con IC está disminuida, tanto en IC con función sistólica preservada (FS-P), como con función sistólica disminuida (FS-D). En algunos estudios, como el registro OPTIMIZE HF7, los pacientes con FSD tuvieron un grado mayor de IR. El registro OPTIMIZE HF se diseñó para evaluar las características, los tratamientos y la evolución de los pacientes con IC con FS-P y FS-D, e incluyó a 41.267 pacientes. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la mediana de creatinina sérica entre pacientes con FS-D frente a FS-P al ingreso: 1,4 frente a 1,3 mg/dl (p < 0,0001). Se obtuvieron resultados idénticos en el momento del alta. Aunque los pacientes con IC con FS-D tuvieron peor función renal que los pacientes con FS-P, la magnitud de la diferencia fue pequeña. En el estudio de Grigorian Shamagian et al8, realizado en población española, se incluyó a 552 pacientes ingresados en un solo servicio de cardiología. Se encontraron diferencias en el sentido contrario al registro OPTIMIZE HF. La Med Clin (Barc). 2009;132(Supl 1):48-54• • 49

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5 Creatinina sérica (mg/dl)

prevalencia de IR (filtrado glomerular [FG] < 60 ml/min/1,73 m2) fue similar en los pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) superior o inferior al 50% (43,3 frente al 41,8%). Dado el tamaño muestral relativamente pequeño del estudio de Grigorian Shamagian et al8, en comparación con el OPTIMIZE HF, y que la peor función renal de los pacientes con FS-D en el OPTIMIZE HF se demostró, a pesar de que éstos eran más jóvenes (media [desviación estándar], 70,4 [14,3] años frente a 75,1 [13,1] años; p < 0,0001), podemos concluir que la IC con FS-D se asocia a una función renal peor que la IC con FSP, aunque las diferencias sean de pequeña magnitud.

Acetilicisteína p < 0,005 Control

p < 0,001

4 3 2 1 0

Valor pronóstico de la insuficiencia renal en pacientes con insuficiencia cardíaca La IR impacta de forma negativa en el pronóstico de la IC. La IR grave se asocia a un perfil de riesgo cardiovascular particularmente adverso, debido a mayor edad de la población, prevalencia de otros factores de riesgo cardiovascular, anemia, marcadores inflamatorios y una prescripción menor de medicamentos, como inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), que han demostrado disminución de morbimortalidad en los pacientes con IC congestiva crónica. En el ya mencionado estudio de Grigorian Shamagian et al8, la IR fue un predictor independiente de mortalidad en pacientes hospitalizados por IC congestiva. Los pacientes con IR grave tuvieron una supervivencia inferior al resto, tanto en el grupo con FS-P, como con FS-D. En el estudio Euro Heart Failure Survey-II (EHFS-II), el valor de creatinina sérica se relacionó con la mortalidad intrahospitalaria de la IC. La odds ratio (OR) ajustada, cuando la creatinina sérica era 1,4 mg/dl, fue de 1; cuando la creatinina estaba entre 1,4 y 2 mg/dl, de 1,56 (1,06-2,3), y con una creatinina > 2 mg/dl fue de 3,36 (2,3-4,91). En el mismo estudio, con una creatinina > 1,3 mg/dl, la OR para mortalidad o rehospitalización después del alta hospitalaria fue de 1,7 (1,45-1,99). La evidencia más sólida de la relación entre IR y el pronóstico en la IC proviene de un metaanálisis publicado por Smith et al9. Se identificaron 16 estudios que caracterizaban la asociación entre IR y mortalidad, incluidos 80.098 pacientes hospitalizados y no hospitalizados con IC. El 63% de la muestra tenía algún grado de IR y un 29%, una IR moderada o grave. Después de un seguimiento de un año, la mortalidad de los pacientes sin daño renal fue del 24%; la de los pa-

Basal

2 días

1 semana

Fig. 2. N-acetilcisteína e insuficiencia renal en intervención coronaria percutánea. Adaptada de Shyu et al33.

cientes con algún grado de IR, del 38%, y si la IR era moderada o grave, la mortalidad fue del 51%. Las diferencias fueron estadísticamente significativas. El riesgo relativo (RR) de mortalidad por todas las causas de la población con IR moderada o grave fue de 2,31 (intervalo de confianza [IC] del 95% 2,182,44; p < 0,001. La mortalidad aumentó en un 30% por cada aumento de 1 mg/dl de creatinina (tabla 1). Los autores de este metaanálisis concluyen que la función renal siempre debe tenerse en cuenta a la hora de estratificar el riesgo y evaluar las alternativas terapéuticas en IC.

Consideraciones sobre el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia renal El tratamiento de la IC en pacientes con IR es más complejo que el tratamiento habitual de la IC. Los pacientes que presentan simultáneamente IC e IR suelen tener una prevalencia alta de comorbilidades. La hipertensión y la diabetes son factores de riesgo tanto para la IR como para la IC. La anemia de la IR empeora la IC y la restricción de sodio en la dieta del paciente con IC puede empeorar la función renal. Además, los fármacos que son útiles en el tratamiento de la IC pueden empeorar la función renal o desencadenar alteraciones hidrolectrolíticas, sobre todo en situaciones de depleción de volumen. Como consecuencia, tienden a utilizarse menos de lo habitual y, probablemente, menos de lo que sería conveniente. Este es el caso de los IECA, los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) y los antagonistas de la al-

TABLA 1 Insuficiencia cardíaca, función renal y mortalidad Estudios

Heteogenicidad Valor de Z

Mortalidad por 1 mg/dl creatinina p = 0,04; Z p < 0,001 McAlister McClellan Smith Global Mortalidad por 10 ml/min FG Al-Ahmad Smilde Global

RR

IC del 95% 0,2

55059

1,33

1,31-1,36

6796

1,07

1,04-1,10

3052

1,84

1,62-2,09

p = 0,08; p < 0,001

Mortalidad primer seguimiento McClellan Hillege Akheter Global

50

n

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0,5

RR 1

2

5

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dosterona. Otros medicamentos que se utilizan en pacientes con IR e IC con relativa frecuencia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), la ciclosporina en pacientes trasplantados y ciertos antibióticos, como la gentamicina, pueden contribuir a empeorar la IR. El contraste utilizado en pruebas diagnósticas, como la coronariografía o la tomografía computarizada (TC), frecuentemente necesarias en algunos escenarios de IC aguda, también puede empeorar la IR.

IECA y ARA II en pacientes con insuficiencia renal e insuficiencia cardíaca La utilización de IECA y ARA II en pacientes con IC e IR merece especial atención. Los pacientes con nefropatía diabética se benefician de la utilización de IECA y ARA II. En pacientes con IC congestiva crónica, los IECA y, en algunos estudios también los ARA II, mejoran la supervivencia. Por tanto, debe hacerse lo posible para poder utilizarlos en pacientes con IC e IR crónica. Hay que tener en cuenta que, tal como se ha explicado anteriormente, una de las funciones del SRAA es asegurar la presión de perfusión renal y el aporte de sodio al riñón. Si se inhibe el SRAA con fármacos en situaciones en las que hay depleción de sodio y/o depleción de volumen, se puede provocar una IR aguda. Una recomendación general es utilizar estos medicamentos con precaución en pacientes con IR crónica, vigilando la función renal y los iones. Es necesario evitar su uso en situaciones en las que se está produciendo de forma aguda un empeoramiento de la función renal. Cuando hay estenosis bilateral de la arteria renal, los IECA y los ARA II están contraindicados, ya que pueden provocar IR aguda grave por hipoperfusión renal. Los IECA y los ARA II pueden provocar IR aguda en otras situaciones. Los IECA dilatan preferentemente la arteriola eferente del glomérulo, con lo que disminuye la presión de perfusión renal, por lo que deben al inicio del tratamiento evitarse dosis altas a la deshidratación y la hipotensión arterial. Dado el impacto favorable de los IECA en la supervivencia de los pacientes con IC congestiva crónica y la ausencia de una evidencia similar para los diuréticos, siempre que la situación hemodinámica lo permita, se debe evitar que el uso excesivo de diuréticos potentes dé lugar a una depleción de sodio o volumen cuando se ajusta el tratamiento de los pacientes con IC congestiva crónica. Esto es particularmente cierto para los pacientes en los que coexisten IC e IR crónica.

Antialdosterónicos en insuficiencia cardíaca y en pacientes con insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal El uso de antialdosterónicos, espironolactona y eplerenona también mejora la supervivencia en algunos perfiles de pacientes con IC. En el caso de espironolactona, hay evidencia de una disminución de la mortalidad por todas las causas en el paciente con el perfil del estudio RALES10: IC congestiva crónica, disfunción ventricular izquierda con FEVI gravemente deprimida (FEVI < 35%) y clase funcional III o peor de la clasificación de la disnea de la New York Heart Association (NYHA). En el caso de eplerenona, la disminución de mortalidad por todas las causas se demostró en el estudio EPHESUS11 en un perfil diferente: pacientes entre 3 y 15 días después de un síndrome coronario agudo (SCA), con FEVI < 40% y con signos de congestión pulmonar o diabetes. Los problemas derivados del uso de medicamentos en la práctica clínica tras el estudio RALES ilustran la importancia de ser cuidadoso a la hora de llevar a la práctica los resultados de los ensayos clínicos. En el estudio RALES, se hicieron controles rigurosos de la función renal y los iones

durante el tratamiento, particularmente en las fases iniciales. En la aplicación a la práctica clínica, no siempre fue así y, como consecuencia, se produjo un aumento de la mortalidad intrahospitalaria por hiperpotasemia en pacientes ingresados por IC. Este aumento fue paralelo al incremento del uso de espironolactona12. No se discute el beneficio de utilizar espironolactona en pacientes con IC que se ajusten a los criterios de inclusión del estudio RALES, ni de eplerenona en los pacientes que se ajusten a los criterios del EPHESUS; pero debe hacerse vigilando la función renal y los iones, especialmente los valores de potasio sérico. Si además el paciente tiene IR, se debe ser especialmente cuidadoso, realizar controles periódicos y evitar el uso concomitante de suplementos de potasio. Hay que tener en cuenta que la espironolactona y la eplerenona están contraindicadas en pacientes con IR cuando el aclaramiento de creatinina es < 50 ml/min.

Consideraciones sobre el uso de otros medicamentos en insuficiencia cardíaca con insuficiencia renal La función renal modifica la farmacocinética de muchos medicamentos cardiovasculares. En pacientes con IR debe ajustarse la dosis de antiarrítmicos, bloqueadores beta, hidralazina, hipolipemiantes (como gemfibrozilo o ácido nicotínico), ciclosporina, antibióticos, etc., de acuerdo con la ficha técnica. Los AINE, de uso prácticamente libre, deben emplearse solo con prescripción médica. También en los pacientes sometidos a hemodiálisis es necesario realizar los ajustes oportunos con disminución o espaciamiento de las dosis (tabla 2).

Tratamiento de la congestión pulmonar. Resistencia a diuréticos Se estima que un 90% de las hospitalizaciones por IC se atribuyen a sobrecarga de volumen y que la hipervolemia contribuye a la progresión y la mortalidad de la IC. En pacientes con insuficiencia renal, el efecto de los diuréticos está disminuido. Aunque la insuficiencia renal no es la única causa de la resistencia a los diuréticos, es uno de los factores más importantes. Por este motivo, las recomendaciones incluyen el empleo de dosis más elevadas de

TABLA 2 Insuficiencia cardíaca en la función renal y mortalidad Fármaco

Recomendación

IECA, ARA II Reducir dosis, controles adecuados Antialdosterónicos Reducir dosis, controles adecuados Inotrópicos:•digoxina, milrinona Reducir dosis, controles adecuados Antiarrítmicos:•flecaidina Procainamida, dofetilide Reducir dosis, controles adecuados Bloqueadores beta: atenolol, sotalol Reducir dosis, controles adecuados Hidralacina, gemfibrocilo,• ácido nicotínico Reducir dosis, controles adecuados AINE ciclosporina, gentamicina… Intentar evitar. Controles adecuados Antitrombóticos en insuficiencia renal Aspirina:•no ajuste No necesita ajuste Clopidogrel:•no ajuste No necesita ajuste Heparina Ajuste según controles APTT Heparina de bajo peso molecular No bolo i.v.; dosis sc/24 h Bivalirudina Reducir dosis 20-50% Abciximab No recomendaciones específicas. Alto riesgo hemorrágico Eptifibatida Reducir dosis. Cr > 4 mg/dl: contraindicado Tirofibán Reducir dosis según tablas Dicumarínicos Reducir INR objetivo. Controles IC: intervalo de confianza. Adaptado de Smith et al9

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diuréticos, su administración intravenosa y se investiga en las opciones terapéuticas de nuevos diuréticos. La nesiretida tiene un efecto vasodilatador y diurético, pero su empleo en IC parece estar relacionado con un empeoramiento de la función renal13. Los inhibidores de la vasopresina, especialmente tolvaptán, puede ser muy útiles como diuréticos en presencia de hiponatremia14, aunque no ha podido demostrarse el impacto en el pronóstico15. La utilidad de los inhibidores de la adenosina está actualmente en estudio. La ultrafiltración se ha considerado una alternativa al tratamiento intravenoso agresivo con diuréticos. En el estudio UNLOAD16, se aleatorizó a pacientes con IC hipervolémica con creatinina < 3 mg/dl a recibir ultrafiltración temprana (n = 100) frente a diuréticos intravenosos (n = 100). Los objetivos coprimarios fueron pérdida de peso y disnea a las 48 h de la aleatorización. Hubo una pérdida de peso mayor en el grupo de ultrafiltración. No hubo diferencias en cuanto a disnea ni mortalidad. El seguimiento a 90 días de estos pacientes mostró una disminución en el número de eventos: rama de ultrafiltración 16 frente a 28 eventos en la rama de tratamiento intravenoso agresivo con diuréticos (p = 0,037)17. En este momento, en las guías terapéuticas de IC aguda o crónica descompensada, se recomienda la ultrafiltración (grado de recomendación IIb) con un nivel de evidencia B, en casos seleccionados de retención de volumen en pacientes con IC y congestión pulmonar importante refractaria a tratamiento con diuréticos.

Anemia y mortalidad en insuficiencia cardíaca En todos los estudios en pacientes con IC, se encontró una relación entre anemia y pronóstico. En el estudio COMET, se incluyó a 3.029 pacientes con IC en clase funcional IIIV de la clasificación de la NYHA, con FEVI del 35% y se aleatorizaron a recibir carvedilol o metoprolol. El seguimiento fue de casi 5 años. Se definió la anemia como una hemoglobina inferior a 13 g/dl en varones y 12 g/dl en mujeres. Durante el estudio, la mortalidad por todas las causas (RR = 1,47), la muerte o hospitalización (RR = 1,28) y la hospitalización por IC (RR = 1,43) fueron mayores en los individuos anémicos, con una p < 0,0001 para todos esos objetivos. En el paciente con IC estable, el desarrollo de anemia de novo es frecuente y se relaciona con la morbilidad y la mortalidad futuras18. La corrección de la anemia con eritropoyetina ha demostrado mejorar la tolerancia clínica y reducir la mortalidad global, aunque el efecto en la mortalidad cardiovascular aún está en cuestión19. En pacientes con IR, el tratamiento de la anemia con eritropoyetina puede tener un efecto deletéreo. En el momento actual, se están realizando varios estudios con eritropoyetinas y hierro en pacientes con anemia e IC con función normal o disfunción renal ligera/moderada. El uso de eritropoyetina en pacientes con IR (con o sin IC) puede mejorar la anemia, pero no es recomendable intentar alcanzar valores altos de hemoglobina (entre 12 y 16 g/dl), ya que podría aumentar el riesgo de infarto, ictus, IC y mortalidad por todas las causas20. Cardiopatía isquémica e insuficiencia renal

Patogenia y fisiopatología de la cardiopatía isquémica en pacientes con insuficiencia renal La IR crónica es un modelo humano de aterosclerosis acelerada21. Los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) clásicos son más comunes en los pacientes con IR crónica que en la población general. La hipertensión arterial está presente en más del 25% de los pacientes con IR crónica y en el 80%

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de los pacientes sometidos a hemodiálisis, suele ser grave y requerir tratamiento con múltiples fármacos. La hipertensión arterial es un factor independiente de episodios cardiovasculares22. La prevalencia alta de diabetes puede explicar en parte que la IC aparezca incluso antes que la IR. El tabaquismo se ha implicado en la rapidez de progresión de la IR en pacientes hipertensos y en el aumento del riesgo de desarrollo de enfermedad aterosclerosa. A medida que empeora la función renal, se desencadenan cambios en la coagulación, el perfil lipídico, la función endotelial, la homocisteína, los valores de hemoglobina, el metabolismo calcio fósforo, el estrés oxidativo, los mecanismos inflamatorios y en la activación del sistema nervioso simpático y el SRAA23. Todas estas alteraciones actúan de forma sinérgica acelerando el desarrollo de enfermedad aterosclerosa, la aparición de episodios cardiovasculares por la vulnerabilidad de las placas de ateroma y la IC por el daño miocárdico y aumento del remodelado cardíaco24. Además, los FRCV presentan peculiaridades específicas en el paciente con IR crónica. La curva que relaciona los valores de lípidos con la mortalidad es una «U». Valores muy bajos de colesterol pueden reflejar desnutrición. La hiperhomocisteinemia es casi constante en los pacientes con enfermedad renal y no se corrige con la diálisis. La microalbuminuria, uno de los primeros signos de IR en el diabético, se asocia con una prevalencia alta de enfermedad cardiovascular. La proteinuria se asocia con otros factores de riesgo y refleja disfunción endotelial y anomalías en la fibrinólisis. El metabolismo calcio-fósforo está alterado en la IR crónica debido al hiperparatiroidismo. La hiperfosfatemia tiene un efecto deletéreo en el sistema cardiovascular y aumenta la mortalidad cardiovascular en un 30% cuando los valores de fosfatemia > 2 mmol/l25. Los depósitos de calcio son comunes en las lesiones aterosclerosas, en la media de las arterias y en las válvulas. El score de calcio en la TC se correlaciona con el tiempo empleado en la diálisis y se asocia con enfermedad coronaria en el paciente hemodializado. La IR aumenta el estrés oxidativo y la inflamación, y ambos factores inducen el desarrollo temprano de aterosclerosis. La oxidación del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad induce la activación de los macrófagos y los monocitos, la liberación de citocinas, la disfunción endotelial y la apoptosis. Los pacientes con IR crónica presentan disfunción endotelial y anomalías en la vasodilatación dependiente del endotelio. Esto también ocurre de forma temprana en otras enfermedades concomitantes, como diabetes mellitus e hipertensión arterial. Por último, en los pacientes con IR y enfermedad coronaria, la aparición de isquemia está facilitada por la presencia de sobrecarga de volumen, en parte por la fístula arteriovenosa en el paciente en diálisis, disminución del tiempo de llenado diastólico, hipertrofia ventricular izquierda y disminución del aporte de oxígeno. Los pacientes con IR tienen disminuida la fibrinolítica y aumentado el factor VIII de von Willebrand, lo cual da lugar a un aumento de la formación de trombos y plaquetas. En resumen, por una parte, la IR produce más enfermedad coronaria y, por otra, cursa con más episodios agudos y más isquemia miocárdica.

Valor pronóstico de la insuficiencia renal en pacientes con síndrome coronario agudo y después de procedimientos de revascularización coronaria La presencia de IR predice la mala evolución de los pacientes con SCA. En el estudio GRACE, se demostró que por cada 1 mg/dl de aumento de creatinina la mortalidad del SCA a 6 meses después del alta aumentaba un 20%26.

FERNÁNDEZ DE BOBADILLA JL ET AL. ENFERMEDAD RENAL: IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS EN INSUFICIENCIA CARDÍACA Y CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

Tratamientos para prevenir el desarrollo de insuficiencia renal aguda después de procedimientos percutáneos de revascularización coronaria

Probabilidad de supervivencia

Seguimiento libre de muerte o IAM 5 Sin IRA 4 IRA

3 2 1 0 1 2 3 Años desde el procedimiento

4

Fig. 3. Fallo renal agudo después de intervención coronaria percutánea. IAM: infarto agudo de miocardio; IRA: insuficiencia renal aguda. Adaptada de Rihal et al 32.

La presencia de IR aumenta el riesgo de hemorragia (OR = 1,48; IC del 95% 1,19-1,84)27. En el registro GRACE, se demostró que un aclaramiento de creatinina disminuido incrementaba el riesgo de hemorragia grave en las primeras 48 h tras un infarto agudo de miocardio (IAM)28. El mismo estudio demostró que la presencia de una hemorragia grave cuadruplicaba la mortalidad a 180 días (fig. 2). La IR crónica aumenta el riesgo de hospitalización, nueva cirugía de revascularización y muerte tras un procedimiento de revascularización coronaria. Este riesgo es independiente del riesgo derivado de la presencia de diabetes mellitus. Cuando coexisten insuficiencia renal y diabetes mellitus, se produce un efecto aditivo del riesgo. En el estudio BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) se incluyó a 3.608 pacientes con enfermedad arterial coronaria multivaso. Se compararon 2 grupos, en función de la presencia o no de IR crónica, definida como creatinina sérica > 1,5 mg/dl. La IR crónica se asoció a una mortalidad mayor por todas las causas (RR = 2,2; p < 0,001) y cardiovascular (RR = 2,8; p < 0,001) a los 7 años de seguimiento29.

Implicaciones pronósticas del desarrollo de insuficiencia renal aguda en procedimientos de revascularización coronaria El 3,3% de los individuos que se someten a intervención coronaria percutánea (ICP) presentan un episodio de IR aguda, definida como un incremento de creatinina sérica superior a 0,5 mg/dl. Los factores que predicen el desarrollo de IR aguda, tras una ICP, son la edad, la presencia de IC previa, la diabetes mellitus, IAM en las últimas 24 h, enfermedad vascular periférica, dilatación de la arteria coronaria derecha, éxito del procedimiento, creatinina previa al procedimiento entre 2 y 2,9 mg/dl, creatinina previa ≥ 3 mg/dl y el volumen de contraste empleado. De todos ellos, la población con una creatinina previa al procedimiento > 3 mg/dl es la que presenta un aumento mayor del riesgo de IR aguda (OR = 12,82; IC del 95% 8,01-20,54; p < 0,0001) y la asociación de creatinina elevada y diabetes mellitus es la combinación que aumenta más el riesgo de IR aguda grave30. La presencia de IRA es uno de los factores que determina riesgo de muerte intrahospitalaria mayor (OR = 10,83; IC del 95% 6,91-16,98; p < 0,0001), sólo superado por la presencia de shock antes del procedimiento (OR = 12,12; IC del 95% 8,11-18,13; p < 0,0001)31 (fig. 3)32.

La IR aguda por contraste va a suponer un reto en el futuro para los cardiólogos, ya que la población está envejeciendo y la IR crónica y la diabetes mellitus son cada vez más prevalentes33. El desarrollo de IR aguda tras una ICP puede prevenirse con una hidratación adecuada del paciente con suero salino. Un estudio demostró que la coadministración de 400 mg de N-acetilcisteína cada 12 h por vía oral junto a suero salino 1 ml/kg/h 12 h pre-ICP y post-ICP disminuía la incidencia de IR aguda (incremento en la creatinina sérica de 0,5 mg/dl o más a las 48 h) frente a la administración aislada de suero salino. En el grupo de N-acetilcisteína, sólo un 3,3% de los pacientes desarrolló IR aguda, frente a un 24,6% en el grupo control (p < 0,0001)34. En otro estudio, se obtuvieron resultados similares utilizando Nacetilcisteína intravenosa35. En un tercer estudio, no se encontraron diferencias significativas entre la administración de Nacetilcisteína y placebo. Se realizó un análisis de subgrupos, no preespecificado a priori. Se encontró que en el subgrupo en el que se utilizaron < 140 ml de contraste, la N-acetilcisteína se asociaba con una incidencia menor de IR aguda. Los autores concluyen que la N-acetilcisteína puede proteger más que la hidratación aislada, pero sólo cuando se usa un pequeño volumen de contraste. Al tratarse de un análisis de subgrupos no preestablecido, esta conclusión parece discutible. Aunque los resultados de los 3 estudios que han evaluado el papel de la N-acetilcisteína para prevenir el desarrollo de IR aguda en los pacientes que van a someterse a ICP no son homogéneos36, es obvio que la administración de suero salino (1 ml/kg/h las 12 h precateterismo y poscateterismo) previene el desarrollo de IR aguda. En el estudio REMEDIAL, publicado recientemente, parece que la expansión de volumen con bicarbonato sódico junto con la N-acetilcisteína era más efectiva que la N-acetilcisteína sola37. Aunque el papel de la N-acetilcisteína es controvertido, dado su buen perfil de seguridad, parece razonable administrarla junto con el suero salino para contribuir a prevenir esta grave complicación.

Prevención de hemorragias en pacientes con síndrome coronario agudo En el estudio GRACE38, la incidencia de muerte a 30 días en pacientes con SCA fue significativamente mayor en la población con IR grave frente a IR moderada o función renal normal (p < 0,0001). Estas diferencias fueron independientes del régimen de anticoagulación empleado (fig. 4). En relación con esto, conviene hacer algunas recomendaciones sobre el uso de medicación antitrombótica en pacientes con IR. La aspirina y el clopidogrel no requieren ajuste de dosis. La heparina no fraccionada seguirá administrándose en función de los controles del tiempo parcial de tromboplastina. La heparina de bajo peso molecular se administrará por vía subcutánea cada 24 h. La bivalirudina requiere una reducción de dosis del 20-50%. Se reducirá la dosis de epifibatida según la función renal y, cuando la creatinina sérica supere 4 mg/dl, se evitará su uso, ya que está contraindicado. La dosis de tirofibán se reducirá de acuerdo con las tablas de la ficha técnica. Cuando la IR es grave, el riesgo de hemorragia grave depende del régimen de anticoagulación y es casi del 18% cuando se combinan heparina no fraccionada e inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa. El régimen que produce menos hemorragia grave es la utilización de heparina de bajo peso molecular aislada38. Dado el impacto pronóstico de la hemorragia en el paciente con SCA, se deben extremar las precauciones en la antiMed Clin (Barc). 2009;132(Supl 1):48-54• • 53

FERNÁNDEZ DE BOBADILLA JL ET AL. ENFERMEDAD RENAL: IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS EN INSUFICIENCIA CARDÍACA Y CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

Insuficiencia renal grave 25

Mortalidad a 30 días (%)

20

n = 11.881

Insuficiencia renal moderada *

Función renal moderada

18,58

21,05

* 13,35

*

15 11,94 10 5

7,80

7,89 4,30

2,74

4,14

1,75

1,30

0,74

0 n=

HNF 50 70 43

HBPM 45 49 37

HNF + IGP IIb-IIIa HBPM + IGP IIb-IIIa 8 11 10 4 9 2

Fig. 4. Función renal y mortalidad en síndrome coronario agudo. *p < 0,0001 en los 3 grupos para cada clase de antitrombótico. HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada; IGP: inhibidor de la glucoproteína. Adaptada de Collet et al 38.

coagulación cuando coexiste enfermedad renal. Declaración de conflicto de intereses Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.

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