Enfermedades autoinflamatorias monogénicas: conceptos generales y presentación en pacientes adultos

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Revisión

Enfermedades autoinflamatorias monogénicas: conceptos generales y presentación en pacientes adultos José Hernández-Rodríguez a,∗ , Estíbaliz Ruiz-Ortiz b y Jordi Yagüe b a Unidad Clínica de Enfermedades Autoinflamatorias y Unidad de Investigación en Vasculitis, Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Hospital Clínic de Barcelona, Universidad de na Barcelona, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, Espa˜ b Servicio de Inmunología, Hospital Clínic de Barcelona, Universidad de Barcelona, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, Espa˜ na

información del artículo

r e s u m e n

Historia del artículo: Recibido el 16 de mayo de 2017 Aceptado el 20 de julio de 2017 On-line el xxx

Las enfermedades autoinflamatorias (EAIF) monogénicas son enfermedades minoritarias caracterizadas por un aumento descontrolado de la respuesta inflamatoria sistémica, que es causado por mutaciones ˜ en genes que participan en ciertas vías inflamatorias. En los últimos anos, se han identificado genes y proteínas responsables de nuevas EAIF, y se ha producido una mejora sustancial en su tratamiento. Las EAIF monogénicas se inician típicamente en la edad pediátrica, pero también se presentan en adultos. A diferencia de los pacientes pediátricos, los adultos suelen manifestar síntomas menos graves y con menos complicaciones a largo plazo. Además, en los pacientes que comienzan en la edad adulta tienden a predominar las variantes genéticas de baja penetrancia sobre las patogénicas. Ocasionalmente, el inicio tardío se puede asociar a la presencia de mutaciones somáticas. En esta revisión se describen las EAIF monogénicas que pueden iniciarse en la edad adulta, entre las que se encuentran las más conocidas y frecuentes hasta la fecha, y otras de reciente descripción.

Palabras clave: Enfermedades autoinflamatorias monogénicas Enfermedades autoinflamatorias indiferenciadas Inicio en edad adulta

˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. © 2017 Elsevier Espana,

Monogenic autoinflammatory diseases: General concepts and presentation in adult patients a b s t r a c t Keywords: Adult-onset Monogenic autoinflammatory diseases Undifferentiated autoinflammatory diseases

Monogenic autoinflammatory diseases (AIFD) are rare disorders characterized by an uncontrolled increase of the systemic inflammatory response, which is caused by mutations in genes involved in inflammatory pathways. Over the last few years, new genes and proteins responsible for new monogenic AIFD have been identified and a substantial improvement in their treatment has been achieved. Monogenic AIFD manifestations typically begin during childhood, but they can also occur in adults. Compared to pediatric patients, adults usually present with a less severe disease and fewer long-term complications. In addition, patients with adult-onset disease carry low-penetrance mutations more often than pathogenic variants. A late-onset of AIFD may be occasionally associated with the presence of somatic mutations. In this study, we review the most frequent monogenic AIFD, and others recently described, which may occur during adulthood. ˜ S.L.U. All rights reserved. © 2017 Elsevier Espana,

Conceptos generales Definición y perspectiva histórica

∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Hernández-Rodríguez).

Las enfermedades autoinflamatorias (EAIF) monogénicas, anteriormente conocidas como síndromes hereditarios de fiebre periódica, son enfermedades raras o minoritarias caracterizadas por cursar con episodios de fiebre y un cortejo variado de manifestaciones sistémicas y organoespecíficas, en el contexto de una

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.07.012 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2017 Elsevier Espana,

Cómo citar este artículo: Hernández-Rodríguez J, et al. Enfermedades autoinflamatorias monogénicas: conceptos generales y presentación en pacientes adultos. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.07.012

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respuesta inflamatoria sistémica exagerada, que es generada por mutaciones en los genes que participan en determinadas vías inflamatorias. Comportan una alteración de la inmunidad innata, en la que no participan ni autoanticuerpos ni linfocitos T antígenoespecíficos1 . El término «enfermedad autoinflamatoria» fue utilizado por primera vez en 19991 , después del descubrimiento de los genes causantes de dos síndromes de fiebre periódica, como la fiebre mediterránea familiar (FMF)2,3 y el síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor [TNF]) o TNF receptor associated periodic syndrome (TRAPS)1 . Posteriormente, se identificaron mutaciones en el gen que codifica el receptor intracelular CIAS1 (o NLRP3), responsables de los síndromes autoinflamatorios asociados a criopirina (cryopyrin associated autoinflammatory syndromes [CAPS]), que incluyen el síndrome periódico familiar asociado con el frío (familial coldassociated periodic syndrome [FCAS]), el síndrome de Muckle-Wells (Muckle-Wells syndrome [MWS]) y el síndrome infantil crónico neurológico, cutáneo y articular (chronic infantile neurologic, cutaneous and articular [CINCA]), también conocido como enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (neonatal onset multisystem inflammatory disease [NOMID])4,5 .

El inflamasoma y nuevos mecanismos patogénicos El mecanismo patogénico que comparten los CAPS es la activación del receptor intracelular NLRP3 en respuesta a agentes microbianos exógenos y a moléculas endógenas de estrés, lo que finalmente produce la activación de la caspasa-1, que convierte la forma inactiva de IL-1 en IL-1 activa6 . En 2002 se definió el inflamasoma NLRP3 como la maquinaria o complejo multiproteico formado por el receptor intracelular NLRP3 y el resto de moléculas que participan en la cascada inflamatoria hasta que la caspasa induce el incremento de producción de citocinas proinflamatorias activas, como la IL-1 y la IL-18 (fig. 1)6 . El inflamasoma también participa en la patogenia de otras EAIF monogénicas, que son denominadas inflamasomopatías. Entre estas, se encuentran la FMF, el síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (hiper-IgD syndrome [HIDS])7 , el déficit del antagonista del receptor de la IL-1 (deficiency of the IL1 receptor antagonist [DIRA])8 y el síndrome de artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne syndrome [PAPA])9 . ˜ Veinte anos después de la identificación del gen MEFV (1997) como el primer gen implicado en una EAIF2,3 , se han caracterizado nuevas EAIF monogénicas, y de forma simultánea o secuencial, se han descubierto sus genes responsables. Asimismo, se han descrito nuevos mecanismos patogénicos diferentes de la vía del inflamasoma, como los que participan en la vía del factor de transcripción NF-␬B (fig. 1), en la vía del interferón, o en la proliferación y diferenciación de macrófagos y linfocitos. Además, se han detectado cambios epigenéticos en la metilación de genes relacionados con el inflamasoma en pacientes afectos de CAPS y FMF, que se modulan o revierten con el tratamiento anti-IL-1. De este modo la epigenética también podría contribuir a la existencia de diferentes fenotipos clínicos o diferentes respuestas al tratamiento en pacientes con la misma EAIF10 . Estos avances clínicos, genéticos, epigenéticos y moleculares tan relevantes se han podido llevar a cabo gracias a la colaboración internacional en la identificación de individuos y familias no relacionadas afectas de fenotipos clínicos similares, y al desarrollo de la tecnología genómica, como la aplicación de técnicas de secuenciación de nueva generación (next-generation sequencing) y la secuenciación del genoma y del exoma humanos. En este progreso, el conocimiento del inflamasoma y de otras vías

PAMPs DAMPs

Citoplasma

Inflamasoma NLRP3 Procaspasa1

Caspasa1 activa

Núcleo

Nlrp3

Pro-IL-1β Pro-IL-18

Pro-IL-1β Pro-IL-18

IL-1β IL-18

IL-1β IL-18 IL-1β IL-18 IL-1β IL-1β IL-1β

IL-18 IL-1β

IL-1β

NF-kB

IL-18

NF-kB Ros

PAMPs DAMPs

Figura 1. Funcionamiento fisiológico del inflamasoma y la vía de NF-␬B. En situa˜ tisular y/o pérdida del equilibrio homeostático (peligrosas) se ciones de dano ˜ desencadena la liberación de determinadas moléculas que actúan como senales de ˜ o peligro, conocidas como DAMP peligro o patrones moleculares asociados a dano (danger o damage associated molecular patterns). Por un lado, actúan activando el inflamasoma, y por otro, activan la vía del factor de transcripción NF-␬B, mediante receptores tipo TLR (toll-like receptor), a través de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). El inflamasoma se forma tras la oligomerización de los receptores NLR (nod-like receptors) del sistema inmunitario innato, y su función culmina con la activación de la caspasa-1, la cual procesa los precursores inactivos de las citocinas proinflamatorias producidas en respuesta de la vía NF-␬B, como la interleucina-1 beta (IL-1␤) e IL-18, induciendo su activación y liberación de la célula. Estas citocinas participarán en la respuesta inflamatoria tras unirse a sus receptores.

inflamatorias también ha sido importante en la utilización racional de tratamientos dirigidos a bloquear moléculas diana en las EAIF. Criterios clasificatorios y diagnósticos Las EAIF monogénicas, por lo general, se manifiestan con síntomas poco específicos, y biológicamente se caracterizan por un incremento de los reactantes de fase aguda (RFA), como la proteína C reactiva (PCR), proteína amiloide A del suero (SAA) y velocidad de sedimentación globular, además de leucocitosis, trombocitosis y anemia de trastornos crónicos. A pesar de que el análisis genético puede ayudar en la confirmación de casos con un fenotipo bien definido y en la orientación diagnóstica de casos atípicos, todavía se requieren criterios clínicos y biológicos que permitan el diagnóstico o la clasificación de estas entidades. Para la FMF, destacan los criterios diagnósticos de Tel Hashomer (Israel, 1997)11 , modificados posteriormente para pacientes pediátricos11 . También se han generado criterios diagnósticos para los CAPS12 y criterios clasificatorios provisionales para FMF, TRAPS, HIDS y CAPS, y para el síndrome de fiebre periódica con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis laterocervical (periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis [PFAPA]), que es considerada poligénica13 . Estos criterios clasificatorios se han utilizado recientemente en algunos estudios clínicos14,15 . Clasificación de las variantes genéticas En una guía de consenso reciente16 , las diferentes variantes genéticas se clasificaron, según su grado de implicación causal, en: 1) variantes patogénicas o estructurales: mutaciones claramente generadoras de enfermedad, y por lo general, asociadas con una

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expresión clínica más grave; 2) variantes de significado incierto: 2.a) variantes de penetrancia baja o incompleta: mutaciones normalmente asociadas a formas de presentación moderadas, aunque también se pueden encontrar con cierta frecuencia (> 1%) en la población general y en miembros asintomáticos de la misma familia; y 2.b) variantes de nueva descripción: mutaciones de las que no se dispone de datos funcionales ni de segregación intrafamiliar; y 3) polimorfismos de nucleótido único (single nucleotide polymorphisms [SNPs]): variantes consideradas no causantes de enfermedad, ya que se detectan en un alto porcentaje de la población general16 . En este sentido, el American College of Medical Genetics and Genomics ha publicado unas recomendaciones para una mejor interpretación de las nuevas variantes genéticas identificadas17 . Cabe destacar que la contribución de ciertas mutaciones de baja penetrancia o de polimorfismos en la patogénesis de algunas EAIF monogénicas, tanto en homocigosis como formando parte de heterocigotos compuestos junto a mutaciones patogénicas, no está del todo clara18 . La mayoría de las variantes genéticas identificadas hasta la fecha en los principales genes causantes de EAIF monogénicas se pueden consultar de forma actualizada en la base de datos Infevers (http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers).

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Enfermedades autoinflamatorias indiferenciadas Las EAIF indiferenciadas, también denominadas indefinidas o inclasificables, comprenden aquellas situaciones clínicas en las que se constata fiebre recurrente o persistente, bien de forma aislada o combinada con otros síntomas sistémicos u organoespecíficos, en los que después de haber descartado razonablemente las causas infecciosas, neoplásicas y autoinmunes, el estudio de mutaciones germinales o somáticas de los genes que participan en las EAIF monogénicas sospechadas a priori es negativo o no concluyente (p. ej., presencia de variantes en genes que no se asociarían con la expresión clínica)13,18,20-23 . Además, las EAIF indiferenciadas suelen responder a colchicina, dosis altas de glucocorticoides (GC) y/o bloqueantes de IL-1, como anakinra20,22,23 . Cuando se llega al diagnóstico de EAIF indiferenciada, la detección de familiares afectos y la identificación de pacientes con un perfil clínico similar es importante para proceder a la identificación de genes candidatos potenciales mediante el estudio del genoma o exoma clínico, y con ello contribuir a la descripción de «nuevas enfermedades». En una serie de pacientes adultos atendidos en un centro especializado en EAIF, aquellos en quienes se diagnosticó EAIF indiferenciada representaban el 11% de los pacientes con una sospecha inicial de EAIF18 . Enfermedades autoinflamatorias monogénicas en el adulto

Enfermedades autoinflamatorias poligénicas o multifactoriales Además de las EAIF monogénicas, existen otras enfermedades sistémicas complejas de base autoinflamatoria, ocasionalmente con algún componente de autoinmunidad, en las que no se ha identificado la causa genética. En la mayoría de ellas, la IL-1 parece jugar un papel destacado, ya que responden a su bloqueo específico19 . Estas enfermedades se denominan poligénicas o multifactoriales, e incluyen entidades como el síndrome de PFAPA, la enfermedad de Behc¸et, la artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, la enfermedad de Still del adulto, el síndrome de Schnitzler, la gota y la enfermedad de Crohn, entre otras19 .

Por tratarse de enfermedades hereditarias, la mayoría de las EAIF monogénicas afectan a pacientes en edad pediátrica, y suelen estar causadas por mutaciones consideradas patogénicas16,18 . Con menor frecuencia, también se ha descrito su inicio en la edad adulta, en la que los pacientes tienden a tener una presentación clínica más variada, a menudo con solapamiento de síntomas no específicos y de menor intensidad o gravedad18,24-26 . Asimismo, los pacientes adultos se caracterizan por ser portadores de variantes genéticas de baja penetrancia con mayor frecuencia que los pacientes pediátricos18,23-26 . El proceso diagnóstico de las EAIF en ambos grupos de edad suele ser complejo y el retraso diagnóstico, importante en la mayoría

Tabla 1 Características de las principales enfermedades autoinflamatorias monogénicas Enfermedad OMIM#

Gen

Proteína

FMF2,3

249100

MEFV

Pirina o AR/AD marenostrina

TRAPS1

142680

TNFRSF1A

Receptor 1 del TNF

AD

CAPS - FCAS4

120100

NLRP3

Criopirina

AD

- MWS4

191100

- CINCA5

607115

HIDS7

260920

MVK

Mevalonato cinasa

Patrón de Tipo de herencia mutaciones

AR

Duración de Vía patogénica Edad de implicada inicio (media) fiebre/ ataques

Principal afectación por órganos

Tratamiento

Germinales/ Somáticas/ Ganancia de función Germinales/ Somáticas/ Ganancia de función

Inflamasoma

85% <20 ˜ anos Adultos

12-72 h

Serosas, articular, cutánea

Colchicina, anti-IL-1, anti-TNF

NF-␬B

˜ 3 anos (infancia) Adultos

1-4 semanas

Muscular (fascias), articular, cutánea, ocular

AINE, GC, anti-IL-1, anti-TNF

Germinales/ Somáticas/ Ganancia de función

Inflamasoma

>6 meses Adultos (raro) Infancia Adultos (raro) Neonatal

12-48 h

Cutánea, ocular, articular

GC, anti-IL-1

Germinales/ Pérdida de función

Inflamasoma

˜ Primer ano Adultos (raro)

GC, anti-IL-1 Cutánea, ocular, articular, abdominal, meníngea, oído interno Continuo Anti-IL-1 Cutánea, ocular, con articular, ósea, exacerbaciones meníngea, oído interno Adenopatías, cutánea, AINE, GC, 3-7 días mucosa, articular anti-TNF, anti-IL-1

2-5 días

AD: autosómica dominante; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; anti-IL-1: antiinterleucina 1 (anakinra, canakinumab); anti-TNF: antifactor de necrosis tumoral (etanercept); AR: autosómica recesiva; CAPS: síndromes autoinflamatorios asociados a criopirina; CINCA: síndrome infantil crónico neurológico, cutáneo y articular; FCAS: síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío; FMF: fiebre mediterránea familiar; GC: glucocorticoides; HIDS: síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica; MWS: síndrome de Muckle-Wells; TRAPS: síndrome periódico asociado al receptor del TNF.

Cómo citar este artículo: Hernández-Rodríguez J, et al. Enfermedades autoinflamatorias monogénicas: conceptos generales y presentación en pacientes adultos. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.07.012

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de los casos18,23,27,28 . Al todavía desconocimiento relativo de estas ˜ entidades y a la complejidad del proceso diagnóstico, se anade el hecho de que el porcentaje de detección de mutaciones en pacientes en los que se sospecha una EAIF es considerablemente bajo (entre el 13 y 20%), tanto en series pediátricas como de adultos15,18,21,25 . ˜ se han publiEn la literatura médica en lengua espanola cado diferentes revisiones generales y pediátricas sobre EAIF monogénicas29-32 . En esta actualización se revisan las características clínicas y genéticas de FMF, TRAPS, CAPS y HIDS, que son las EAIF monogénicas diagnosticadas con mayor frecuencia en pacientes adultos en nuestro medio (tabla 1)27 . En las tablas 2 y 3, también se incluyen otras EAIF monogénicas menos frecuentes en las que también se ha descrito su inicio en pacientes adultos19,33-42 . Algunas EAIF monogénicas de reciente descripción y de afectación exclusivamente pediátrica, se pueden consultar en actualizaciones específicas19,20,33 . Por último, se revisa el síndrome de PFAPA, enfermedad pediátrica sin un gen responsable identificado, pero que también se ha comunicado en adultos y con frecuencia debe incluirse en el diagnóstico diferencial de algunas EAIF monogénicas.

Fiebre mediterránea familiar La FMF es la EAIF monogénica más prevalente, y es causada por mutaciones en el gen MEFV (MEditerranean FEver), que codifica la pirina o marenostrina. Aunque se transmite con patrón de herencia autosómico recesivo (AR), con relativa frecuencia se describen pacientes que solamente portan una mutación en heterocigosis, hallazgo más compatible con una herencia autosómica dominante (AD)11,27,43 . Las mutaciones que confieren un fenotipo más grave se localizan en el exón 10 del gen MEFV (p. ej., M680I, M694V, M694I y V726A). Los pacientes que portan mutaciones en homocigosis presentan un perfil clínico más agresivo que aquellos con mutaciones en heterocigosis. Existe un 10-55% de casos diagnosticados de FMF en los que no se llegan a detectar mutaciones en el gen MEFV11,13,27,43 . La FMF cursa con episodios abruptos de fiebre y poliserositis estéril, que afectan sobre todo el peritoneo (casi constante) y la pleura (en el 50% de los casos). Se suelen autolimitar en menos de 72 h y tienen una periodicidad variable, habitualmente superior al mes11 . Más de la mitad de los pacientes presentan artralgias o artritis de grandes articulaciones, y un tercio de ellos, lesiones cutáneas erisipeloides distales en extremidades inferiores. Otras manifestaciones menos frecuentes incluyen pericarditis, orquitis, cefalea, mialgias intensas (sobre todo en extremidades inferiores, también conocida como mialgia febril prolongada), y desarrollo de vasculitis, como poliarteritis nudosa (PAN) y vasculitis por inmunoglobulina A (o púrpura de Schönlein-Henoch)11 . ˜ Los ataques se acompanan de un aumento de los RFA, en particular, de la PCR y la proteína SAA11 . La complicación más frecuente a largo plazo es la amiloidosis secundaria, que aparece con mayor frecuencia en pacientes no tratados, que cursan con ataques más intensos y mayor componente articular, además de los portadores de la mutación M694V en homocigosis y los que poseen el genotipo ␣/␣ en el gen que codifica la proteína SAA1. La amiloidosis también se puede presentar en pacientes asintomáticos con una actividad inflamatoria subclínica marcada únicamente por la elevación de los RFA11 . El tratamiento mantenido con colchicina constituye el tratamiento de elección, a dosis terapéuticas medias de 0,03 mg/kg/día, ˜ y de 1 a 3 mg/día en que oscilan de 0,5 a 2 mg/día en ninos adultos44,45 . La colchicina se ha mostrado eficaz tanto en la prevención de las crisis como del desarrollo de amiloidosis secundaria, y solamente en un 5-10% de los pacientes se llega a constatar una resistencia al fármaco. Durante los ataques intensos (especialmente con serositis y mialgias), la adición de GC y antiinflamatorios no

esteroideos (AINE) puede ser de ayuda. En los casos resistentes y en los intolerantes a la colchicina se recomienda la utilización de fármacos biológicos. Los de elección son los agentes anti-IL-1, como anakinra o canakinumab42,45-47 .

Fiebre mediterránea familiar en pacientes adultos La FMF se manifiesta durante la infancia o la adolescencia, pero ˜ el 14% de los pacientes puede empezar a partir de los 20 anos, y el ˜ 18 . Sin embargo, en centros de adultos, 1%, después de los 40 anos la proporción de pacientes que comienzan en la edad adulta llega a ˜ 18 . ser mayor del 50%, y el retraso diagnóstico oscila entre 5 y 8 anos Manifestaciones clínicas, como artritis, mialgias, exantema erisipeloide, dolor abdominal y torácico, parecen ocurrir con menor frecuencia en los pacientes adultos que en los pediátricos18,48,49 . Los adultos suelen tener una buena respuesta a la colchicina y no acostumbran a desarrollar amiloidosis18,48,49 . Genéticamente, en los pacientes que inician en la edad adulta no predominan las mutaciones patogénicas en homocigosis18,48,49 , y es más frecuente que porten variantes genéticas en heterocigosis o heterocigotos compuestos, en los que algún polimorfismo, como el R202Q, también puede estar presente16,18 . No obstante, el papel patogénico de R202Q en la FMF, bien en homocigosis, o bien formando parte de un heterocigoto compuesto, no queda del todo claro18,50 . Es destacable que la presencia del alelo complejo ˜ como en adultos, se ha asociado con P369S-R408Q, tanto en ninos formas de presentación atípica de FMF (p. ej., tipo PFAPA-like) y con una peor respuesta al tratamiento con colchicina51 .

Síndrome periódico asociado al receptor del TNF El TRAPS está causado por mutaciones en el gen TNFRSF1A, que codifica el receptor 1 del TNF. Se transmite de forma AD. A parte de las mutaciones patogénicas, como la T50M y aquellas que codifican los dominios ricos en cisteína del componente extracelular del receptor, existen otras variantes genéticas, como la R92Q y la P46L, que se consideran de baja penetrancia13,14,26,52 . Los pacientes portadores de variantes patogénicas presentan un inicio más temprano de la enfermedad, manifestaciones más graves y un curso más crónico que aquellos con variantes de baja penetrancia13,14,26,52 . El TRAPS cursa con episodios febriles recurrentes, de una a varias semanas de duración, con una frecuencia muy variable. Un 7% de los pacientes presentan síntomas persistentes26 . Es típica la presencia de artralgias y mialgias focales y migratorias (estas últimas producidas por una fascitis monocitaria), exantema cutáneo maculopapular (migratorio y doloroso), dolor abdominal (por inflamación del peritoneo o de la fascia abdominal), edema periorbitario, conjuntivitis y odinofagia. Es menos frecuente el desarrollo de adenopatías localizadas, dolor torácico y testicular26 . En ocasiones, se pueden identificar factores desencadenantes de los brotes, como el ejercicio físico, el estrés emocional, las infecciones, las vacunaciones o la menstruación26 . Como tratamiento sintomático durante los ataques, los AINE pueden ser útiles, y los GC (p. ej., prednisona a dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día) son efectivos en hasta el 40% de los pacientes. De los agentes anti-TNF, el etanercept obtiene una respuesta completa en el 60% de los casos. No se recomienda el uso de infliximab y adalimumab, ya que se han descrito reacciones paradójicas graves con su uso. En algún caso aislado se ha utilizado el tocilizumab (anti-IL-6), con buena respuesta. Los antagonistas de la IL-1, como anakinra y canakinumab, también inducen una respuesta completa en la mayoría de los casos, y parecen más eficaces que el etanercept42,47,52-54 .

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Tabla 2 Características genéticas y vías patogénicas implicadas en otras enfermedades autoinflamatorias monogénicas con presentación en pacientes adultos Enfermedad

OMIM#

Gen

Proteína

Patrón de herencia

Tipo de mutaciones

Vía patogénica implicada

Síndrome de DADA233

607575

CECR1

ADA2

AR

Germinales/Pérdida de función

Síndrome de SAVI33 Enfermedad asociada a NLRP12 (o FCAS-2)36 Enfermedad asociada a NLRC4 (o FCAS-4)33 Síndrome de DITRA19

615934 611762

TMEM173 NLRP12 o MONARCH-1

TMEM173 o STING NLRP12

AD AD

Germinales/Ganancia de función Germinales/Ganancia de función

Proliferación/Diferenciación de macrófagos y linfocitos Interferón NF-␬B

616115

NLRC4

NLRC4

AD

Germinales/Ganancia de función

Inflamasoma

614204

IL36RN

AR

Germinales/Pérdida de función

NF-␬B

Artritis granulomatosas pediátricas38,39 - Síndrome de Blau (familiar) - Sarcoidosis de inicio precoz (esporádica) Urticaria vibratoria40

186580/609464 NOD2

Antagonista del receptor de la IL-36 NOD2

AD

Germinales/Somáticas/Ganancia de función

NF-␬B

125630

ADGRE2

AD

Germinales/Ganancia de función

Sensibilización de mastocitos

ADGRE2

AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; DADA2: deficiencia de adenosina desaminasa 2; DITRA: deficiencia del antagonista del receptor de la inteleucina-36; FCAS: síndrome periódico familiar asociado con el frío; SAVI: vasculopatía de inicio en la infancia asociada a mutaciones en el estimulador de genes de interferón o STING.

Síndrome periódico asociado al receptor 1 del TNF en pacientes adultos ˜ El TRAPS suele comenzar en la infancia, antes de los 10 anos, pero también se han descrito casos de inicio en la edad adulta14,18,26,27,52 . Excepto el dolor torácico pleuropericárdico, que parece predominar en los pacientes adultos respecto a los pediátricos, la mayoría de manifestaciones, como mialgias, exantema cutáneo, poliadenopatías, dolor abdominal y edema facial/periorbitario o conjuntivitis, se presentan con menor frecuencia en los adultos14,18,26,52 . El fenotipo clínico menos agresivo y menos crónico, con menor probabilidad de desarrollo de amiloidosis y con menor agregación ˜ familiar que presentan los pacientes adultos respecto a los ninos, parece estar relacionado con este predominio de variantes de baja penetrancia en los primeros14,18,26,27,52 . Síndromes autoinflamatorios asociados a criopirina Las tres formas de CAPS, o criopirinopatías, corresponden a fenotipos clínicos diferentes, causados por mutaciones en el gen NLRP3, que codifica la proteína NLRP3, NALP3 o criopirina. Incluyen una forma leve (FCAS), otra intermedia (MWS) y la forma grave (CINCA). Se transmiten de forma AD. Sin embargo, la mitad de los casos de síndrome CINCA están causados por mutaciones de novo19 . Algunas variantes, como T348M y D303N, se han relacionado con la presentación de complicaciones neurológicas graves y sordera neurosensorial55 . Por otra parte, existen variantes genéticas de baja penetrancia (p. ej., V198M, R488K y A439V) y polimorfismos (p. ej., Q703K) con un significado clínico incierto23,55 . Además, se han detectado mutaciones somáticas o mosaicismos causantes de enfermedad en pacientes sin mutaciones en la línea germinal19 . Las criopirinopatías comparten algunas características, como la edad temprana de presentación y ciertas manifestaciones cutáneas, musculoesqueléticas y oculares55 . El FCAS se presenta con episodios recurrentes de fiebre/febrícula, poliartralgias y lesiones urticariformes, que se inician tras la exposición al frío, y se resuelven en 12-48 h. La conjuntivitis y la cefalea son relativamente frecuentes, y no es habitual el desarrollo de hipoacusia neurosensorial y amiloidosis19 . El MWS cursa con episodios de 25 días de duración de fiebre y lesiones urticariformes, junto con dolor abdominal, vómitos, cefalea, alteraciones oculares y artritis no deformante de grandes articulaciones19 . La cefalea suele ser

secundaria a una meningitis aséptica, y puede producir papiledema bilateral. Entre los síntomas oculares, la conjuntivitis es el más frecuente, seguido de queratitis, epiescleritis y uveítis anterior. Como complicaciones a medio y largo plazo, el 60 y el 30% de los pacientes no tratados pueden desarrollar hipoacusia neurosensorial (por una lesión inflamatoria del órgano de Corti y del nervio coclear) y amiloidosis secundaria, respectivamente19 . El síndrome CINCA se caracteriza por una reacción inflamatoria sistémica mantenida y un curso crónico y recurrente, que se inicia en el periodo neonatal. La ˜ fiebre y las lesiones urticariformes se acompanan de manifestaciones neurológicas, oculares y articulares graves o letales, y secuelas permanentes, si no se tratan de forma precoz. Hasta un 25% de los pacientes desarrollan hipoacusia neurosensorial19 . La administración de un tratamiento precoz adecuado puede llegar a evitar la mayoría de las secuelas irreversibles que se producen en los CAPS19,42,54 . En los FCAS o formas leves de MWS, además de la evitación de ambientes fríos, durante los brotes se pueden utilizar AINE o GC (p. ej., prednisona a dosis de 0,5-1 mg/kg/día), como tratamiento a demanda, con un efecto beneficioso, casi siempre transitorio, en más de dos tercios de los casos. En pacientes con manifestaciones graves o persistentes, está indicada la administración de un fármaco bloqueador de IL-1, como el anakinra o el canakinumab, a dosis iniciales de 1-2 mg/kg/día (o 100 mg/día) y 2-4 mg/kg/día (o 150 mg cada 2 meses), respectivamente54 . Etanercept y tocilizumab se han utilizado sin eficacia en casos aislados54 . Síndromes autoinflamatorios asociados a criopirina en pacientes adultos Si bien el síndrome CINCA solo se manifiesta en la primera infancia, tanto el inicio como el diagnóstico de FCAS y MWS se han descrito en la edad pediátrica y en la adulta, habitualmente con un retraso diagnóstico considerable18,23,27 . Los pacientes adultos suelen presentar con menor frecuencia reacciones cutáneas, mialgias, artralgias e hipoacusia neurosensorial que los pediátricos18,23 . El edema periorbitario y facial, el dolor abdominal y el torácico parecen predominar en pacientes adultos18 . El inicio en adultos de formas leves de CAPS, principalmente FCAS, se suele asociar a la presencia de mutaciones de baja penetrancia o polimorfismos, como V198M, A439V y Q703K18,23 . También se ha comunicado un caso de MWS de presentación en edad adulta, causado por mutaciones somáticas del gen NLRP356 .

Cómo citar este artículo: Hernández-Rodríguez J, et al. Enfermedades autoinflamatorias monogénicas: conceptos generales y presentación en pacientes adultos. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.07.012

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Tabla 3 Características clínicas y tratamiento de otras enfermedades autoinflamatorias monogénicas con presentación en pacientes adultos Enfermedad

Edad de inicio (media)

Duración de fiebre/ataques

Manifestaciones clínicas/biológicas

Tratamiento

Síndrome de DADA233,34

Primera infancia Adultos (más raro)

Continuo con exacerbaciones

Vasculitis tipo PAN (cutánea, cerebral), elevación de RFA, inmunodeficiencia

Síndrome de SAVI33,35

Primera infancia Adultos (más raro)

Continuo con exacerbaciones

Enfermedad asociada a NLRP12 (o FCAS-2)19,36,42 Enfermedad asociada a NLRC4 (o FCAS-4)33

Infancia Adultos

Brotes irregulares, duración 5-10 días, tras exposición al frío

Infancia Adultos

Diferentes fenotipos, brotes irregulares (desencadenantes: frío, infecciones)

Síndrome de DITRA19,37

Neonatal Adultos

Brotes irregulares (desencadenantes: infecciones, fármacos, menstruación)

Artritis granulomatosas pediátricas38,39 - Síndrome de Blau (familiar) - Sarcoidosis de inicio precoz (esporádica)

Primera década Adultos (raro)c

Continuo con exacerbaciones

Urticaria vibratoria40

Infancia Adultos

Desencadenados por estímulos vibratorios

Vasculitis cutánea, inflamación pulmonar, elevación de RFA, autoinmunidad Erupción urticariforme, cefalea, aftas orales, artralgias, adenopatías, dolor abdominal • Fiebre recurrente, artralgias y lesiones cutáneas (desencadenados por el frío) o FCAS-4 • Fiebre, enterocolitis recurrente, urticaria, artralgias • Multisistémico - SAM Psoriasis pustulosa generalizada (precedida o no de psoriasis vulgar), acrodermatitis pustulosa, glositis migratoria, distrofia ungueal, artritisb Artritis no erosiva (grandes articulaciones), deformidades en dedos, uveítis grave (anterior y posterior), exantema maculo-papular variable, eritema nudoso (ocasional). También vasculitis granulomatosa y afectación de ˜ pulmón, otros órganos (rinón, hígado y cerebro). Histológicamente se suelen identificar granulomas en los tejidos afectados Urticaria

Anti-TNF (etanercept), plasma fresco, ADA2 recombinante, trasplante alogénico de médula ósea Inhibidores de JAKa , trasplante de médula ósea Antihistamínicos, AINE, GC, anti-IL-1 (anakinra, en casos graves) AINE y GC (sintomático), inmunodepresor, anti-IL-1 (anakinra) (en casos graves SAM)

Retinoides y GC tópicos, GC/inmunodepresores sistémicos, anti-TNF (infliximab, adalimumab), anti-IL-1 (anakinra) AINE, GC y otros inmunodepresores Anti-TNF (infliximab y adalimumab) en manifestaciones articulares/oculares graves (más eficaces que anti-IL-1)

Evitar estímulos vibratorios, GC, antihistamínicos

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; DADA2: deficiencia de adenosina desaminasa 2; DITRA: deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina-36; FCAS: síndrome periódico familiar asociado con el frío; GC: glucocorticoides; IL-1: interleucina 1; JAK: jannus cinasa; PAN: poliarteritis nudosa; RFA: reactantes de fase aguda; SAM: síndrome de activación macrofágica (o síndrome hemofagocítico); SAVI: vasculopatía de inicio en la infancia asociada a mutaciones en el estimulador de genes de interferón o STING. a Actualmente existe un ensayo terapéutico en activo con baricitinib en pacientes afectos de síndrome de SAVI. b Algunos casos de psoriasis pustulosa generalizada o de psoriasis en placas se han asociado a mutaciones en el gen CARD14, una EAIF conocida como CAMPS (CARD14mediated psoriasis)41 . c Recientemente se ha comunicado un caso de síndrome de Blau con inicio en el adulto, producido por mutaciones somáticas en el gen NOD239 .

Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica El HIDS y la aciduria mevalónica (AM) son dos EAIF con herencia AR, causadas por mutaciones en el gen MVK, codificador de la mevalonato cinasa (MVK)28 . La AM forma parte del espectro más grave de la deficiencia de MVK y se caracteriza por una presentación neonatal y con frecuencia mortal, que cursa con brotes de fiebre recurrente, alteraciones oculares y neurológicas, visceromegalias, rasgos dismórficos y retraso del crecimiento28 . Existe una correlación entre las variantes del gen MVK y la actividad de la enzima resultante. Así como la mutación V377I mantiene una actividad enzimática residual, y su presencia se asocia a un fenotipo de HIDS, la mutación I268T produce una ausencia total de la actividad de la enzima, por lo que su presencia en homocigosis se asocia a un fenotipo de AM28 . ˜ El HIDS se manifiesta entre los 6 meses y los 5 anos de edad, en forma de episodios febriles de 3-7 días de duración, que se repiten cada 6-8 semanas y con periodos asintomáticos de 4˜ de adenitis laterocervical 6 semanas28 . La fiebre se suele acompanar (o en otras localizaciones), aftas orales prominentes, esplenomegalia, artralgias o artritis no deformante de grandes articulaciones

y exantema difuso maculopapular o urticariforme28 . Existen factores que pueden desencadenar los ataques, como infecciones, vacunas, estrés físico, cirugía y traumatismos. La amiloidosis secundaria se ha descrito en pacientes con mal control de la enfermedad28 . Además de la elevación de los RFA, en el 80% de los pacientes se puede detectar un aumento de IgD e IgA policlonal, marcadores no específicos, que también se elevan en otras EAIF. La excreción urinaria aumentada de ácido mevalónico durante los episodios inflamatorios agudos es más específica y puede confirmar el diagnóstico de HIDS y AM28 . Los GC (p. ej., prednisona a dosis de 0,5-1 mg/kg/día) durante el inicio de los brotes pueden ser de algún beneficio en el 75% de los pacientes, con mejoría completa (transitoria) en menos del 10% de los casos. Entre los agentes anti-TNF, el etanercept parece ser efectivo en entre el 60-90% de los pacientes. Tanto anakinra como canakinumab controlan la intensidad de los ataques en la mayoría de los casos. El tratamiento a demanda con anakinra durante las crisis en el HIDS puede ser útil en algunos pacientes. El tocilizumab ha demostrado eficacia en casos resistentes a fármacos anti-TNF/IL-142,47,53,54 .

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Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica en pacientes adultos ˜ de vida, y aunque los El HIDS se manifiesta durante el primer ano ˜ en los casos menos graves, tiensíntomas persisten durante anos, den a declinar con el tiempo y pueden llegar a ser diagnosticados en la edad adulta, con una demora considerable18,27,28 . Recientemente, se han comunicado 3 pacientes en los que el HIDS se inició en la edad adulta57 . Síndrome de fiebre periódica con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis laterocervical (PFAPA) El síndrome de PFAPA es una EAIF considerada poligénica o multifactorial, de la que no se conoce ningún gen ni una etiolo˜ menores de 5 anos ˜ y cursa gía concreta responsable. Afecta a ninos con episodios de fiebre de aparición aguda, que se autolimitan en 36 días, con una frecuencia típica de 4 semanas58 . La fiebre se suele ˜ de la tríada clínica formada por aftas orales, faringiacompanar tis o amigdalitis (exudativas o no) y adenitis laterocervical. Otras manifestaciones incluyen cefalea, artralgias, exantema, tos, náuseas, dolor abdominal y diarrea. Para su diagnóstico es preciso descartar la neutropenia cíclica y que en los periodos intercrisis los pacientes estén asintomáticos y mantengan un crecimiento y un desarrollo psicomotor correctos58 . Los ataques se suelen presentar cada vez con menor frecuencia y acostumbran a autolimitarse a ˜ de su inicio58 . Aunque recientemente se han elaborado los 4-8 anos unos criterios clasificatorios del síndrome de PFAPA13 , existen unos criterios diagnósticos, que siguen en vigor desde 199958 . Los GC (p. ej., prednisona), a dosis de 0,5-2 mg/kg/día durante uno o 2 días al inicio de las crisis, constituyen el tratamiento de elección. Aunque resultan eficaces en la mayoría de los casos, no suelen detener el desarrollo de nuevos ataques58 . La amigdalectomía también supone un tratamiento efectivo en un porcentaje alto de pacientes58 . El síndrome de PFAPA se debe considerar dentro del diagnóstico diferencial de algunas EAIF monogénicas, como el HIDS, TRAPS y formas atípicas de FMF (como las asociadas al alelo complejo P369S-R408Q en el gen MEFV)51,57,58 . Con la finalidad de corroborar la ausencia de mutaciones en genes que se puedan asociar a un fenotipo similar al síndrome de PFAPA, y con ello ayudar en el diagnóstico y en la elección del mejor tratamiento, algunos autores postulan que el estudio genético negativo para EAIF monogénicas pueda ser incluido como criterio para el diagnóstico de esta enfermedad58 . Síndrome de fiebre periódica con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis laterocervical (PFAPA) en pacientes adultos Aunque la mayoría de los pacientes manifiestan la enfermedad en la primera infancia, algunos casos llegan a diagnosticarse en la edad adulta, con un retraso importante. Por otra parte, existen casos de PFAPA que se inician en la edad adulta, en los que la tríada clínica puede ser incompleta, ya que las aftas orales parecen manifestarse ˜ 18,59,60 . La mayoría con menor frecuencia en adultos que en ninos de los pacientes adultos suelen responder bien a los GC, pero no a la amigdalectomía18,59,60 . Conclusiones Desde la identificación en 1997 del MEFV como el primer gen ˜ se ha produimplicado en una EAIF, la FMF, en los últimos anos cido un aumento destacado en la identificación de los genes, las proteínas y moléculas responsables de estos cuadros autoinflamatorios. El conocimiento de su patogénesis también ha conllevado la utilización de terapias biológicas dirigidas a bloquear las vías inflamatorias implicadas, hecho que ha cambiado drásticamente

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la calidad y la esperanza de vida de los pacientes afectos de EAIF. Aunque las EAIF monogénicas se inician típicamente en la edad pediátrica, también pueden empezar, y sobre todo se llegan a diagnosticar, en la edad adulta, a menudo con un retraso diagnóstico considerable. Las EAIF monogénicas en los pacientes adultos suelen manifestarse con formas clínicas más leves y atípicas, y con menos complicaciones a largo plazo (p. ej., amiloidosis) que en los pacientes pediátricos. Además, los pacientes adultos tienden a presentar un perfil genético menos uniforme, en el que predominan las variantes de baja penetrancia sobre las mutaciones patogénicas, que por el contrario, predominan en los pacientes con un inicio pediátrico. En algunas entidades, el inicio tardío y el perfil clínico más leve están causados por mutaciones somáticas. Además de las EAIF monogénicas más frecuentes en nuestro medio que pueden afectar a pacientes adultos, como FMF, TRAPS, HIDS y CAPS, en los ˜ últimos anos se han ido describiendo nuevas EAIF monogénicas con fenotipos clínicos muy variados, algunas de ellas con inicio en la edad adulta. La mayoría de ellas se describen en esta revisión con el objetivo de sensibilizar a los profesionales sanitarios en la sospecha y el diagnóstico de EAIF, tanto de las formas monogénicas como de las que por ahora se pueden considerar EAIF indiferenciadas. Financiación Con la ayuda del Ministerio de Economía y Competitividad (SAF 14/57708-R) y del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), Unión Europea, «Una manera de hacer Europa» (Instituto de Salud Carlos III y FEDER [PIE 13/00033]). Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, McDermott EM, Ogunkolade BW, Centola M, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell. 1999;97:133–44. 2. French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet. 1997;17:25–31. 3. The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell. 1997;90:797–807. 4. Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet. 2001;29:301–5. 5. Feldmann J, Prieur AM, Quartier P, Berquin P, Certain S, Cortis E, et al. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet. 2002;71:198–203. 6. Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: A molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell. 2002;10:417–26. 7. Houten SM, Kuis W, Duran M, de Koning TJ, van Royen-Kerkhof A, Romeijn GJ, et al. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Nat Genet. 1999;22:175–7. 8. Jesus AA, Osman M, Silva CA, Kim PW, Pham TH, Gadina M, et al. A novel mutation of IL1RN in the deficiency of interleukin-1 receptor antagonist syndrome: Description of two unrelated cases from Brazil. Arthritis Rheum. 2011;63:4007–17. 9. Wise CA, Gillum JD, Seidman CE, Lindor NM, Veile R, Bashiardes S, et al. Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an autoinflammatory disorder. Hum Mol Genet. 2002;11:961–9. 10. Vento-Tormo R, Álvarez-Errico D, García-Gómez A, Hernández-Rodríguez J, ˜ M, et al. DNA demethylation of inflammasome-associated Buján S, Basagana genes is enhanced in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2017;139:202–11.e6. 11. Berkun Y, Eisenstein EM. Diagnostic criteria of familial Mediterranean fever. Autoimmun Rev. 2014;13:388–90. 12. Kuemmerle-Deschner JB, Ozen S, Tyrrell PN, Kone-Paut I, Goldbach-Mansky R, Lachmann H, et al. Diagnostic criteria for cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS). Ann Rheum Dis. 2017;76:942–7. 13. Federici S, Sormani MP, Ozen S, Lachmann HJ, Amaryan G, Woo P, et al. Evidencebased provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis. 2015;74:799–805.

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Cómo citar este artículo: Hernández-Rodríguez J, et al. Enfermedades autoinflamatorias monogénicas: conceptos generales y presentación en pacientes adultos. Med Clin (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2017.07.012