Enfermedades autoinflamatorias hereditarias

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Enfermedades

autoinflamatorias hereditarias Juan I. Aróstegui y Jordi Yagüe

Servicio de Inmunología-CDB. Hospital Clínic. IDIBAPS. Barcelona. España.

Puntos clave La autoinflamación es un mecanismo fisiopatológico subyacente a diferentes enfermedades inflamatorias, hereditarias y no hereditarias, en el que intervienen de manera decisiva las células y moléculas del sistema inmunitario innato. Las enfermedades autoinflamatorias hereditarias son consecuencia de defectos en genes que codifican proteínas reguladoras de la respuesta inflamatoria, y son potencialmente transmisibles a la descendencia. El diagnóstico de sospecha de las enfermedades autoinflamatorias hereditarias debe establecerse en pacientes afectos de episodios febriles e inflamatorios, recurrentes y persistentes, asociados con una notable reacción de fase aguda. El diagnóstico definitivo de la gran mayoría de estas enfermedades se alcanza tras un estudio genético positivo.

Ilustración: Roger Ballabrera

A pesar de tratarse de enfermedades genéticas, y actualmente incurables, son enfermedades tratables. Un inicio temprano del tratamiento adecuado puede evitar la aparición de complicaciones tardías como la amiloidosis secundaria.

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Autoinflamación

Enfermedades monogénicas autoinflamatorias

Síndromes hereditarios de fiebre periódica (FMF, TRAPS, HIDS) Enfermedades autoinflamatorias persistentes

Autoinmunidad

Enfermedades poligénicas autoinflamatorias

Enfermedades poligénicas autoinmunitarias

Enfermedades monogénicas autoinmunitarias

ALPS

Gota

LES

Seudogota

AR

IPEX

Artritis inflamatorias autolimitadas

CPB

APECED

Síndromes acneiformes Uveítis idiopáticas

Síndrome de Sjögren Hashimoto Enfermedad de Graves-Basedow Enfermedad de Addison Miastenia gravis

Figura 1. Propuesta de clasificación de las enfermedades inmunomediadas. Espectro continuo entre autoinmunidad y autoinflamación. ALPS: autoimmune lymphoproliferative syndrome; APECED: autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, and ectodermal distrophy; AR: artritis reumatoide; CBP: cirrosis biliar primaria; FMF: fiebre mediterránea familiar; HIDS: hyper-IgD with periodic fever syndrome; IPEX: immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked; LES: lupus eritematoso sistémico; TRAPS: TNF receptor-associated periodic syndrome. En 1999, Daniel L. Kastner propuso el concepto de autoinflamación para definir la base fisiopatológica común subyacente a los síndromes hereditarios de fiebre periódica1. Desde entonces, su definición se ha ido modulando debido al mayor conocimiento de la respuesta inmunitaria innata y los mecanismos de la inflamación. En la actualidad, se puede definir las enfermedades autoinflamatorias como trastornos clínicos caracterizados por una inflamación anormalmente incrementada, mediada fundamentalmente por las células y las moléculas del sistema inmunitario innato, y en las que es posible observar tanto formas hereditarias, monogénicas, con un patrón de herencia mendeliano, como formas no hereditarias2.

¿Qué son las enfermedades autoinflamatorias? Las enfermedades autoinflamatorias se caracterizan clínicamente por episodios febriles e inflamatorios que afectan a múltiples órganos y tejidos, sin que pueda identificarse una causa infecciosa, neoplásica o autoinmunitaria1-4. Estas enfermedades pueden cursar de manera persistente o recurrente, ocasionalmente con verdadera periodicidad. Se ha demostrado que son las células y las moléculas del sistema inmunitario innato las mediadoras principales de estos fenómenos inflamatorios exacerbados2. Asimismo, y como consecuencia de los avances habidos durante la última década en el conocimiento del sistema inmunitario innato, se ha ampliado el concepto de enfermedad autoinflamatoria, abarcando en la actualidad desde 296

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las formas monogénicas, minoritarias, que dieron lugar al concepto de autoinflamación, hasta las formas poligénicas, sin una base genética. De hecho, algunos autores han propuesto que existe un espectro clínico continuo entre las enfermedades autoinflamatorias y las autoinmunitarias (fig. 1).

¿Cuáles son? En función de su base genética, las enfermedades autoinflamatorias se pueden clasificar en dos grandes grupos: 1. Enfermedades autoinflamatorias hereditarias. En este grupo de englobarían las enfermedades autoinflamatorias con base genética ya identificada y con un clásico patrón de herencia mendeliano. Se debe considerarlas enfermedades minoritarias, debido a su baja prevalencia. En función de la naturaleza periódica o persistente, estas formas hereditarias se podrían subclasificar en síndromes hereditarios de fiebre periódica y enfermedades autoinflamatorias persistentes (tabla 1). 2. Enfermedades autoinflamatorias no hereditarias. Se incluye en este grupo un conjunto heterogéneo de enfermedades inflamatorias, que pueden presentar ciertos componentes genéticos de susceptibilidad, pero sin que se haya identificado un patrón de herencia mendeliano. Entre ellas podríamos destacar las artropatías microcristalinas (gota, seudogota), artritis

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inflamatorias autolimitadas, síndromes acneiformes y determinadas formas de uveítis.

periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS) hayan sido intervenidos de cirugía abdominal. Manifestaciones cutáneas. Presentes en la mayoría de estas enfermedades, son muy diferentes de una entidad a otra. Así, en la FMF es típica la aparición de un exantema de tipo erisipeloide en la parte anterior de la pierna y el dorso del pie3,4. La aparición de un exantema urticariforme generalizado, no pruriginoso y ocasionalmente desencadenado por cambios bruscos de la temperatura corporal suele ser la forma de aparición de los síndromes periódicos asociados a criopirina3,4. En el síndrome PAPA aparecen lesiones de tipo pioderma gangrenoso tras pequeños golpes y, a partir de la pubertad, un acné quístico grave5. En el síndrome TRAPS se observa un exantema eritematoso maculopapular, migratorio y localizado encima de los grupos musculares afectos por las mialgias migratorias3,4. Finalmente se observa una dermatosis pustular más o menos generalizada en la psoriasis pustular generalizada (también denominada DITRA) y en la deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA). Manifestaciones osteomusculares. Las poliartromialgias son muy frecuentes en estas enfermedades, que muchas veces los pacientes refieren como fatiga intensa y desproporcionada para la actividad física realizada. Con menor frecuencia, se puede observar verdaderas artritis, con patrones diferenciales en función de las diferentes enfermedades, artropatías como consecuencia de osificaciones anómalas, habitualmente localizadas en rodillas, e intensas mialgias localizadas, debidas a procesos inflamatorios de las fascias que rodean los músculos, y no secundarios a miositis3,4,6. Manifestaciones oculares. Su incidencia y su tipo son variables de una enfermedad a otra. En el síndrome TRAPS se identifican en más del 80% de los pacientes, habitualmente como conjuntivitis y edema y/o dolor periorbital, unilateral o bilateral. En los síndromes

¿Cómo se manifiestan? Algunos autores han propuesto que las enfermedades autoinflamatorias hereditarias también podrían llamarse enfermedades mediadas por interleucina 1 (IL-1), por el hecho de que todas comparten una serie de signos y síntomas clínicos, así como por la habitualmente buena respuesta a los fármacos bloqueadores de la IL-15. Desde un punto de vista clínico, los síntomas más frecuentemente observados en estas enfermedades serían: Fiebre. Presente en la casi totalidad de las enfermedades autoinflamatorias hereditarias, se suele detectar como rápidos incrementos de la temperatura corporal, precedidos o acompañados de escalofríos. En ocasiones es el único sígno de la enfermedad, si bien lo habitual es que se acompañe de todo un cortejo de síntomas adicionales3-6. Manifestaciones digestivas. Si bien están presentes en muchas de estas enfermedades, su incidencia y su gravedad varían de unas enfermedades a otras. Se manifiestan habitualmente como dolor abdominal, de localización e intensidad variables, y secundarias a una peritonitis inflamatoria aséptica y/o una inflamación de los músculos de la pared abdominal. Con mucha frecuencia se acompañan de vómitos y alteraciones del ritmo deposicional (estreñimiento o diarrea)3-6. En algunas ocasiones el dolor abdominal puede ser tan intenso y presentarse tan súbitamente que se plantee un diagnóstico diferencial con un abdomen agudo quirúrgico, y no es infrecuente que pacientes afectos de fiebre mediterránea familiar (FMF) y síndrome Tabla 1. Subclasificación de las enfermedades autoinflamatorias hereditarias Síndromes hereditarios de fiebre periódica

Fiebre mediterránea familiar (FMF) Síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS) Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS)

Gen MEFV Gen TNFRSF1A Gen MVK

Enfermedades Síndromes periódicos autoinflamatorias asociados a la persistentes criopirina (CAPS)/criopirinopatías

Síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (FCAS) Síndrome de Muckle-Wells Síndrome CINCA-NOMID

Gen NLRP3 (CIAS1)

Artritis granulomatosas pediátricas

Síndrome de Blau Sarcoidosis de inicio precoz

Gen NOD2



Síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné quístico (PAPA)

Gen CD2BP1



Deficiencia humana del antagonista del receptor de la interleucina 1 (DIRA)

Gen IL1RN



Síndrome de Majeed (osteomielitis crónica multifocal recurrente + diseritropoyesis)

Gen LPIN2



Psoriasis pustular generalizada (deficiencia del antagonista del receptor de IL-36 [DITRA]) Gen IL36RN



Síndrome Nakajo-Nishimura (síndrome CANDLE)

Gen PSMB8

CANDLE: chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature; CINCA: chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome; NOMID: neonatal-onset multisystem inflammatory disease. GH CONTINUADA. noviembre-diciembre 2011. Vol. 10 N.º 6

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Espacio extracelular

Citoplasma

Criopirina Inflamasoma ASC

Cardinal

IL-1β ARNm

Procaspasa 1

Núcleo

Caspasa 1

IL-18 IL-33

Citocinas activas

Pro-IL-1β Pro-IL-18 Pro-IL-33 Citocinas inactivas

Figura 2. Representación esquemática del inflamasoma y su papel en la generación de las formas activas de las citocinas proinflamatorias interleucina (IL) 1b, IL-18 e IL-33.

periódicos asociados a criopirina se observa tanto conjuntivitis como verdaderos papiledemas, secundarios al incremento de la presión intracraneal3,4. En el caso de las artritis granulomatosas pediátricas, la afección característica y que mayor morbilidad genera es la uveítis, habitualmente como coroiditis multifocal, que puede desembocar en ceguera6. Adenopatías. Presentes en muchos de estos síndromes, solas o asociadas a esplenomegalia. La mayor incidencia se observa en el síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS), habitualmente a nivel laterocervical3,4. Reacción de fase aguda. Detectada de manera episódica o persistente en función de la enfermedad, se caracteriza por la presencia de leucocitosis secundaria a neutrofilia, trombocitosis, incremento de la velocidad de sedimentación globular e incremento notable de ciertas proteínas séricas tales como proteína C reactiva, proteína sérica del amiloide, etc. Otros síntomas menos frecuentes. Son muy diversos y su incidencia es muy variable de una entidad a otra. Merece la pena destacar las manifestaciones neurológicas secundarias a meningitis inflamatorias asépticas, observadas en los síndromes periódicos asociados a criopirina, y las neuropatías transitorias de pares craneales, observadas en las artritis granulomatosas pediátricas4,6. Asimismo, en todos los síndromes hereditarios de fiebre periódica se puede detectar dolor torácico, debido a pleuritis o a una inflamación de los músculos intercostales, y dolor y/o hinchazón testicular, debido a la inflamación aséptica de la tunica vaginalis3,4. 298

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Amiloidosis tipo AA y enfermedades autoinflamatorias hereditarias La complicación más grave y temida de todas estas enfermedades es la aparición de amiloidosis secundaria o reactiva. Acontece como consecuencia del lento depósito en órganos y tejidos de la sustancia amiloide A, procedente de la proteína sérica del amiloide (SAA-1), y es consecuencia directa de procesos inflamatorios recurrentes y no controlados a lo largo de años7. En los pacientes que ya la sufren, se manifiesta habitualmente como disfunción renal, comenzando por proteinuria y pudiendo desembocar en insuficiencia renal crónica que requiera tratamiento sustitutivo (diálisis y/o trasplante renal)7. No obstante, al tratarse de una forma de amiloidosis sistémica, también podrían verse afectados otros órganos (tiroides, tracto disgestivo, corazón, etc.). La incidencia general de esta complicación en estas enfermedades es baja, con notables diferencias de una enfermedad a otra. Así, podríamos decir que su incidencia es relativamente elevada en el síndrome de Muckle-Wells (un 35%) y el síndrome TRAPS (un 25%), intermedia en la FMF y baja o no descrita en el resto3,4,6,7.

¿Por qué se producen? ¿Cómo se tratan? Las enfermedades autoinflamatorias hereditarias son consecuencia directa de defectos en genes que codifican

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para proteínas que regulan el proceso inflamatorio2. En la actualidad se sabe que estas proteínas son proteínas constitutivas o proteínas reguladoras de una estructura denominada inflamasoma. Se trata de un complejo multiproteico citosólico que tiene por objetivo generar la forma activa de caspasa 1, que a su vez generará la forma activa de las citocinas proinflamatorias IL-1b, IL-18 e IL-33 (fig. 2)4,8,9. Diferentes estudios han puesto de manifiesto la hiperproducción de IL-1b en la gran mayoría de las enfermedades autoinflamatorias, que ha permitido la aplicación de tratamiento con bloqueadores de IL-1 en la gran mayoría de estas enfermedades10. Por estas exitosas experiencias, se vislumbran que estos fármacos serán tratamiento de elección en muchas de las enfermedades autoinflamatorias hereditarias que precisen tratamiento con fármacos biológicos, que se considera asimismo alternativas terapéuticas para la FMF en pacientes que sean refractarios a la colchicina o sufran efectos secundarios inasumibles o complicaciones del tipo de amiloidosis secundaria.

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