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Enfermedades pulmonares hereditarias
ACTUALIZACIÓN
Enfermedades pulmonares hereditarias W. Desueza Flores* y A. Latiff Essa Servicio de Neumología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares. Madrid. España.
Palabras Clave:
Resumen
- Fibrosis quística
Las enfermedades pulmonares hereditarias pueden afectar a las vías respiratorias, al parénquima y a las estructuras vasculares del pulmón. Estas afecciones incluyen trastornos monogénicos simples como el síndrome de Kartagener y el déficit de alfa 1-antitripsina, en los que las mutaciones de genes críticos son suficientes para inducir fenotipos de enfermedad bien definidos. Sin embargo, la mayoría incluye rasgos genéticos complejos en los que la herencia afecta de forma más sutil a la patogénesis, por ejemplo, el asma y la fibrosis pulmonar idiopática. Una mayor comprensión de la base genética de las afecciones pulmonares ha proporcionado nuevos conocimientos sobre su fisiopatología y ha ayudado en algunos casos a arrojar luz sobre formas esporádicas más comunes. Es importante destacar que la identificación de genes causantes también ha permitido el diagnóstico prenatal y el asesoramiento genético para muchas enfermedades. En este artículo se realiza una actualización de las tres enfermedades con base genética probada más relevantes en nuestro medio.
- Alfa 1 antitripsina - Discinesia ciliar primaria - Herencia
Keywords:
Abstract
- Cystic fibrosis
Hereditary lung diseases
- _1-antitrypsin
Hereditary lung diseases can affect the respiratory tract, parenchyma and the vascular structures of the lung. These conditions include simple monogenic disorders such as Kartagener syndrome and _1antitrypsin deficiency, where critical gene mutations are sufficient to cause well defined phenotypes of the disease. However, most of these diseases include complex genetic traits in which heredity affects the pathogenesis in a more subtle way, for example, asthma and idiopathic pulmonary fibrosis. A greater understanding of the genetic basis of lung conditions has provided new knowledge regarding its pathophysiology, and in some cases has helped to cast light on the more sporadic forms. It is important to stress that identification of the causative genes has also enabled prenatal diagnosis and genetic counselling for many diseases. We provide an update in this article of the three most relevant genetically based diseases in our environment.
- Primary ciliary dyskinesia - Heredity
Fibrosis quística La mucoviscidosis o fibrosis quística (FQ) es una enfermedad multisistémica grave, ocasionada por la alteración funcional de una proteína, CFTR, que actúa en el canal del ion cloro, y que se transmite siguiendo los patrones de herencia autosómica recesiva. En este sentido, desarrollan la enfermedad solo los pacientes homocigóticos, siendo portadores de la misma los pacientes heterocigóticos. Su incidencia es alta
*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]
(uno por cada 2.000-4.000 recién nacidos), y se estima que la frecuencia de portadores está en uno de cada 25 individuos de la población general, aunque su prevalencia varía en función de áreas geográficas, siendo más frecuente en el norte. El defecto básico se localiza en la regulación del transporte iónico de las células epiteliales exocrinas, por lo que se manifiesta clínicamente como una enfermedad multisistémica, con afectación pulmonar, digestiva (insuficiencia pancreática), electrolitos anormales en sudor e infertilidad masculina. En la actualidad, gracias al diagnóstico precoz, a las mejoras en la alimentación, la antibioterapia y el establecimiento de unidades especializadas en pediatría y neumología, la esperanza de vida de los pacientes con FQ se sitúa en torno a la tercera-cuarta década de la vida. Medicine. 2018;12(63):3719-25
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (I)
Patogenia Los pacientes que padecen FQ muestran, en todas sus glándulas exocrinas, una relativa impermeabilidad de la membrana apical al cloro consecuencia del defecto existente en la apertura del canal en respuesta al AMPc y una hiperabsorción del sodio desde la luz glandular, con la consecuente hiperabsorción pasiva de agua. Además, el ácido desoxirribonucleico (ADN), procedente de la destrucción de los leucocitos polimorfonucleares migrados por la infección bronquial crónica, y el trastorno en la producción de moco por las glándulas submucosas de las vías aéreas, junto con la disminución de agua, sodio y cloro explican el importante incremento de la viscosidad que experimentan las secreciones y la obstrucción bronquial que se observa en estos enfermos. Como resultado se deshidrata la superficie de la mucosa y se altera el aclaramiento mucociliar, lo que dificulta la eliminación de los agentes patógenos. La infección respiratoria propicia la inflamación y la posterior obstrucción bronquial (fig. 1). Se han descrito desde su descubrimiento en 1989 más de 2.000 mutaciones del gen CFTR que se clasifican en 6 grupos, dependiendo del mecanismo de producción del defecto de la proteína. Las clases I, II y III ocasionan ausencia total del canal del cloro, en cambio las clases IV, V y VI tienen como resultado una falta parcial de la proteína. Si ambas mutaciones de un caso particular son de las tres primeras, el fenotipo resultante será grave, cursando con insuficiencia pancreática. En cambio, la presencia de una mutación de las 3 últimas clases en un alelo basta para que el fenotipo resultante sea leve, definido por la ausencia de insuficiencia pancreática.
Clínica A grandes rasgos, las manifestaciones clínicas se pueden dividir en 2 grupos, las respiratorias y las digestivas. Manifestaciones respiratorias La tos persistente que aparece después de una infección vírica es el síntoma temprano más frecuente de la enfermedad. Las infecciones víricas suelen precisar ingresos hospitalarios que son más frecuentes en niños con FQ que en sanos. Aunque la sintomatología comienza durante la lactancia, la función pulmonar con frecuencia está conservada hasta la adolescencia, momento en el que comienza un deterioro rápido; a partir de entonces las agudizaciones pulmonares son más frecuentes. La mayoría de los pacientes con FQ tiene tos productiva diaria al final de la adolescencia o al comienzo de la edad adulta. La infección de la vía respiratoria, que es la principal manifestación clínica, se puede detectar mediante cultivo de esputo o muestras obtenidas por broncoscopia (lavado y aspirado). Pseudomonas aeruginosa es el principal patógeno, aunque su prevalencia está disminuyendo, probablemente debido a una mejora del tratamiento. Staphylococcus aureus es el otro patógeno importante, puede ser resistente a meticilina y aparecer en una forma variante de colonias pequeñas que dificulta el tratamiento. La mayoría de las infecciones son endobronquiales, y raras veces se produce enfermedad invaso3720
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Mutación FQ
Alteración FQ
Secreciones viscosas
Infecciones endobronquiales S. aureus P. aeruginosa Inflamación crónica
Bronquiectasias y fibrosis parénquima
Fig. 1. Esquema patogénico de la fibrosis quística (FQ).
ra. Una excepción es la producida por Burkholderia, que puede producir sepsis que da lugar a la muerte. La infección por Burkholderia también puede causar un deterioro acelerado de la función pulmonar y llevará a la muerte en un plazo de meses o años. Cada vez se reconoce más la naturaleza polimicrobiana de la infección de la vía respiratoria. Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans e Inquilinus limosus se identifican con frecuencia de manera seriada en cultivos de la vía respiratoria. Con menos frecuencia, se identifica una infección por anaerobios, micobacterias no tuberculosas y hongos como Aspergillus. Los pacientes con FQ presentan agudizaciones que se caracterizan por tos, disnea, disminución de la tolerancia al esfuerzo, astenia, aumento de la expectoración y modificaciones del color del esputo que pueden durar de días a semanas. Con frecuencia hay un aumento de los crepitantes en la exploración física, y tanto la saturación de oxígeno en reposo como la función pulmonar pueden disminuir. Cada vez hay más datos que indican que esa pérdida permanente de función se acelera durante los períodos de agudización. Entre las complicaciones pulmonares también puede producirse neumotórax, hemoptisis e hipertensión pulmonar. Algunos pacientes con enfermedad más avanzada pueden desarrollar insuficiencia ventilatoria aguda con las exacerbaciones. Manifestaciones digestivas La insuficiencia pancreática exocrina, que se manifiesta en el primer año de vida en la mayoría de los pacientes, produce un retraso del crecimiento y dificultad para mantener el peso normal a lo largo de toda la vida. A cualquier edad pueden producirse cuadros de malabsorción, con heces voluminosas y malolientes y flatulencia. Es frecuente que haya deficiencia de vitaminas liposolubles y oligoelementos, y es difícil diagnosticarla sin un seguimiento de laboratorio frecuente.
ENFERMEDADES PULMONARES HEREDITARIAS
Otras manifestaciones Sinusitis, poliposis nasal o sinusal, esterilidad en los hombres debido a alteraciones del conducto deferente y diabetes mellitus.
Diagnóstico
cia de bronquiectasias, incluso antes de que se aprecien claramente anomalías en la función pulmonar. La FQ produce una alteración ventilatoria obstructiva. El volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) y su velocidad de disminución es el mejor factor predictivo de la evolución y comienza a diferir claramente del valor normal al final de la adolescencia.
El cribado neonatal de la enfermedad, implantado en España, Tratamiento puede llevarse a cabo siguiendo diversas estrategias. Las principales son la determinación de la tripsina inmunorreactiva El tratamiento debe ser precoz e intenso. Se basa en cuatro (que debe repetirse si los valores se encuentran elevados), el pilares fundamentales: a) una nutrición ajustada; b) el trataestudio genético y la prueba del sudor efectuada en una unidad miento de la obstrucción, de la inflamación y de la infección especializada en FQ. El cribado neonatal se dirige al diagnóstico precoz de la enfermedad, lo que se fundamenta en un sede la vía aérea; c) una rehabilitación respiratoria adecuada, guimiento clínico estricto, la realización de estudios de imacon la apropiada realización de ejercicio físico y d) una cogen y funcionales respiratorios seriados, la evaluación de rrecta actuación sobre los aspectos psicosociales. La figura 2 marcadores serológicos e inflamatorios y la detección rápida resume el tratamiento de la FQ que va desde la terapia génica hasta el trasplante pulmonar. de la presencia de gérmenes. Todo ello con el fin de instaurar racional y rápidamente un tratamiento antimicrobiano agresivo. En realidad, puede decirse que, en las últimas décadas, la FQ ha pasado de ser una enferMutación gen CFTR medad infantil caracterizada por una afectación digestivo-nutricional y respiTerapia génica ratoria, a ser un proceso complejo y Anomalía de los canales de cloruro multisistémico que debe atenderse en la edad adulta en muchos casos. 7% de suero salino hipertónico El diagnóstico de la FQ puede esDeshidratación del moco tablecerse, por lo general, cuando el paciente reúne una o más de las caracPulmosina terísticas clínicas compatibles con el fenotipo propio de la enfermedad, Fisioterapia pectoral cuando tiene un familiar de primer grado que padece una FQ o si el cribado prenatal ha sido positivo y se deBroncodilatadores muestra un funcionamiento anormal Tapones mucosos de la proteína CFTR. Y esto último, bien por la positividad, al menos en Antibióticos orales dos ocasiones, de la prueba del sudor o por la existencia de una diferencia anóCiprofloxacino mala del potencial transnasal, o si se establece la presencia de dos mutacioAtelectasia y neumonía nes causantes de la enfermedad. El TOBI® (antibiótico inhalado) análisis del sudor sigue siendo el método diagnóstico principal de la FQ. Pseudomonas aeruginosa Usado como prueba de escrutinio, se Antibióticos i.v. basa en el análisis de la conductividad del sudor mediante el sistema MacroTransformación mucoide duct®. Una concentración de cloro en Ibuprofeno (dosis elevada) el sudor mayor de 60 mmol/l distingue a casi todos los pacientes que padecen Respuesta inflamatoria la enfermedad, aunque la prueba tiene Trasplante de pulmón falsos positivos y falsos negativos. La radiografía de tórax muestra en Enfermedad pulmonar en fase terminal fases tempranas hiperinsuflación y engrosamiento peribronquial. La tomografía computadorizada (TC) puede Fig. 2. Tratamiento de la fibrosis quística. mostrar ya en fases iniciales la existenMedicine. 2018;12(63):3719-25
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (I)
Déficit de alfa 1 antitripsina El déficit de alfa 1 antitripsina (DAAT) es una enfermedad autosómica recesiva, producida por mutaciones en el gen que codifica la producción de esta proteína, y que está situado en el cromosoma 14q32.1 (SERPINA1). Este gen comprende unas 12 kb de ADN genómico y está compuesto por cinco exones que codifican una proteína de 394 aminoácidos. Los genes se heredan como dos alelos codominantes y la variante deficiente que con más frecuencia causa la enfermedad es la Z. Dicha proteína tiene la función de inhibir la elastasa de los neutrófilos, además de tener propiedades anti- y proinflamatorias. El principal lugar de expresión del gen es el hígado, aunque también se expresa en pulmón, riñón e intestino. Los pacientes homocigotos ZZ presentan una actividad de AAT inferior al 35% del límite inferior del intervalo de normalidad y, por tanto, un desequilibrio en su papel neutralizador de la elastasa que conduce a la destrucción acelerada de las fibras elásticas pulmonares y al desarrollo de enfisema panacinar precoz. La enfermedad hepática producida por DAAT consiste en el desarrollo de cirrosis e insuficiencia hepática.
Patogenia La AAT es un inhibidor de la proteasa (Pi) de la enzima proteolítica elastasa y también de las proteasas tripsina, quimotripsina y trombina. Es parte de una familia más grande de inhibidores de serina proteasas estructuralmente únicos, conocidos como serpinas, que también han sido implicados en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas, angioedema y anormalidades de la coagulación llamadas colectivamente «serpinopatías». El enfisema en el DAAT es el resultado de un desequilibrio entre la elastasa de los neutrófilos en el pulmón que destruye la elastina, y el inhibidor de la elastasa AAT que protege contra la degradación proteolítica de la elastina. Este mecanismo se denomina «pérdida de función tóxica». El tabaquismo y la infección aumentan la carga de elastasa en el pulmón, lo que aumenta la degradación pulmonar. Además, los polímeros de la «Z» antitripsina son quimiotácticos para los neutrófilos, lo que puede contribuir a la inflamación local y la destrucción del tejido en el pulmón. La patogénesis de la enfermedad hepática es bastante diferente y se denomina «ganancia tóxica de la función». La hepatopatía es el resultado de la acumulación dentro del hepatocito de la proteína AAT variante no secretada. Solo aquellos genotipos asociados con la polimerización patológica de AAT dentro del retículo endoplasmático de los hepatocitos (por ejemplo, PI * ZZ tipo AATD) producen enfermedad. La mayoría de los pacientes con enfermedad hepática debida a DAAT son homocigóticos para el alelo Z (es decir, PI * ZZ), ya que la enfermedad hepática no ocurre en homocigotos nulos que tienen una deficiencia grave de AAT.
Clínica Los enfermos adultos suelen presentar los síntomas habituales de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 3722
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pero con un inicio más precoz: tos, expectoración, disnea y agudizaciones frecuentes, aunque el síntoma capital es la disnea progresiva. Un 60% de los ZZ no fumadores presentan los primeros síntomas a los 40 años y un 90% a los 50, aunque los fumadores comienzan antes con la clínica. Por tanto, en muchos casos se hace difícil diferenciarlos de otras causas de EPOC si no se solicita la determinación de AAT. Durante las agudizaciones se han observado cifras más elevadas de los marcadores inflamatorios IL-8 y del leucotrieno B4 que en las exacerbaciones de la EPOC sin DAAT, lo que podría explicar que las agudizaciones sean frecuentes y pueden ser más graves y prolongadas. Algunos individuos homocigotos ZZ inician su sintomatología con una alteración hepática en la primera infancia. Desarrollan una colestasis de gravedad variable, con ictericia y elevación de enzimas hepáticas, y en algunos casos puede evolucionar a una cirrosis con insuficiencia hepática que provoca la muerte si no se intenta un trasplante hepático. Esta afectación hepática se produce por acumulación de la variante Z de la AAT en los hepatocitos, aunque no se sabe por qué solo una pequeña proporción de homocigotos puede experimentar enfermedad. En la edad adulta la mayoría de los enfermos presenta una función hepática normal. Otra forma clínica más infrecuente es la paniculitis con nódulos subcutáneos eritematosos y dolorosos generalizados y que pueden ulcerarse
Diagnóstico La radiografía y la TC de tórax muestran un enfisema panlobular difuso de predominio en las bases. No son habituales las grandes bullas. Una cuarta parte de los casos tiene bronquiectasias asociadas, porcentaje similar al de las series de EPOC. La función respiratoria muestra un patrón obstructivo con descenso del FEV1 y del cociente FEV1/FVC (capacidad vital forzada) a unos valores más pronunciados de los esperados por el grado de tabaquismo. La pletismografía muestra un incremento del volumen residual, hiperinsuflación, a lo que se añade el descenso de la difusión característicos del enfisema. La hiperreactividad bronquial asociada al fenotipo ZZ ensombrece el pronóstico de estos enfermos (prueba broncodilatadora). Todos los adultos con obstrucción persistente del flujo aéreo en la espirometría deben someterse a la prueba de AAT, especialmente aquellos de áreas geográficas con una alta prevalencia de DAAT. Las características adicionales que deberían llevar a evaluar la AAT incluyen las siguientes situaciones: 1. Enfisema en un individuo joven (edad de 45 años o menos). 2. Enfisema en no fumadores. 3. Enfisema de predominio basal en radiografía de tórax. 4. Antecedentes familiares de enfisema y/o enfermedad hepática. 5. Hallazgos clínicos o antecedentes de paniculitis. 6. Hallazgos clínicos o antecedentes de enfermedad hepática crónica inexplicable.
ENFERMEDADES PULMONARES HEREDITARIAS
El diagnóstico de deficiencia grave de AAT se confirma al demostrar un nivel sérico por debajo de 11 micromol/l (aproximadamente 57 mg/dl por nefelometría) en combinación con un fenotipo deficiente severo, generalmente determinado por isoelectroenfoque, o genotipo, evaluado mediante pruebas para los alelos deficientes más comunes (es decir, S, Z, I, F). El único genotipo poco común que puede producir niveles normales de AAT sérica pero que presenta un riesgo de enfisema es el PI * FF, en el que el alelo F es cuantitativamente normal pero funcionalmente afectado por la unión de la elastasa de los neutrófilos. Por otro lado, si se está evaluando la presencia de mutaciones particulares, el genotipado es necesario para identificar heterocigotos y mutaciones que tienen una expresividad incompleta (fig. 3).
Sospecha clínica de déficit de ATTa
Determinar valores de ATT
Normales
Sin déficit de AAT (probable fenotipo MM)
Tratamiento general La atención de apoyo y la terapia médica estándar para pacientes con DAAT siguen las pautas para el tratamiento de la EPOC. 1. Fumar cigarrillos acelera la progresión de la enfermedad pulmonar en la deficiencia de AAT. Los pacientes con variantes genéticas de AAT asociadas con la enfermedad pulmonar deben evitar la exposición activa y pasiva al humo del cigarrillo. 2. La terapia médica con broncodilatadores (agonistas beta-2 y agentes muscarínicos) y glucocorticoides inhalados u orales debe seguir las mismas pautas del tratamiento de la EPOC. 3. La rehabilitación pulmonar es apropiada para pacientes con tolerancia disminuida al ejercicio. 4. Es necesario proporcionar apoyo nutricional para mantener un peso corporal saludable. 5. Evaluar a los pacientes para detectar la hipoxemia en reposo y pautar oxígeno suplementario si la saturación de oxígeno (SaO2) es menor del 88%. La evaluación de la oxigenación durante el esfuerzo (por ejemplo, durante una prueba de caminata de seis minutos) es necesaria para detectar desaturación al ejercicio. 6. Prevención y tratamiento precoz de las infecciones del tracto respiratorio inferior (gripe, bronquitis bacteriana, exacerbaciones de las bronquiectasias, neumonía) para minimizar la carga de células inflamatorias en el pulmón. La vacunación antigripal y antineumocócica debe ser la norma en estos enfermos.
Tratamiento sustitutivo con AAT El tratamiento intravenoso de un inhibidor de alfa-1 proteinasa humano combinado es el medio más directo y eficiente de elevar los niveles de AAT en el plasma y el intersticio pulmonar. El objetivo del aumento de AAT es disminuir la progresión del enfisema. En la actualidad, disponemos de 2 preparados de AAT procedentes de plasma humano para su administración intravenosa: 1. Prolastina® (QF Bayer, S.A.) suministrada en polvo para reconstitución en viales de 50 ml. Tras la reconstitución,
Inferiores al intervalo de referencia
Fenotipo
Valores < 35% y fenotipob
Otros
Valores ≥ 35% y fenotipob
ZZ
MS SS MZ SZ
Otros
Genotipo
Fig. 3. Algoritmo diagnóstico del déficit de alfa-1 antitripsina.
cada vial contiene como mínimo 20 mg/ml para una cantidad total de AAT de 1.000 mg. 2. Trypsone® (Instituto Grifols, S.A.) suministrada en polvo para reconstitución en viales de 25 o 50 ml. Tras la reconstitución, cada vial contiene como mínimo 20 mg/ml para una cantidad total de AAT de 500 o 1.000 mg, respectivamente.
Discinesia ciliar primaria La discinesia ciliar primaria (DCP) es un trastorno hereditario que se caracteriza por deterioro del funcionamiento ciliar que da lugar a diversas manifestaciones clínicas, como enfermedad sinopulmonar crónica, derrames persistentes en el oído medio, defectos de la lateralidad e infertilidad. Aunque la frecuencia estimada de la DCP es de uno de cada 12.000 a uno de cada 20.000 recién nacidos vivos, se ha estimado que su prevalencia en niños con infecciones respiratorias de repetición es de hasta el 5%.
Patogenia Hay tres tipos de cilios en los seres humanos: cilios móviles, primarios (sensitivos) y nodales. Los cilios móviles son orMedicine. 2018;12(63):3719-25
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (I)
gánulos similares a cabellos que mueven líquidos, moco y partículas inhaladas en dirección vectorial desde las vías respiratorias de conducción, los senos paranasales y las trompas de Eustaquio. El aparato respiratorio superior e inferior está expuesto continuamente a patógenos inhalados, y las defensas locales han evolucionado para proteger la vía respiratoria. El epitelio respiratorio de la nasofaringe, el oído medio, los senos paranasales y las vías respiratorias de mayor tamaño están recubiertos por un epitelio columnar seudoestratificado ciliado que es esencial para la depuración mucociliar. La DCP tiene habitualmente patrones recesivos autosómicos de herencia, aunque se han descrito algunos casos de herencia dominante autosómica y ligada al X. Se trata de un trastorno genéticamente heterogéneo en el que están implicados muchos genes (hasta 18 genes diferentes). Las mutaciones de cualquier proteína que participa en el ensamblado, la estructura o la función de los cilios podrían producir enfermedades. Los primeros análisis de ligamiento mostraron una elevada heterogeneidad de los locus, lo que dificultó el establecimiento de correlaciones entre los defectos de los cilios y las mutaciones subyacentes.
Clínica La mayoría de los pacientes con DCP consultan por dificultad respiratoria neonatal, que se manifiesta como taquipnea, hipoxemia o incluso insuficiencia respiratoria que precisa ventilación mecánica. No se ha reconocido lo suficiente la asociación entre la dificultad respiratoria en recién nacidos a término y la DCP. El aparato respiratorio superior está afectado casi siempre, y la rinosinusitis persistente es frecuente durante la lactancia. La inadecuación innata de la depuración de moco produce sinusitis crónica y poliposis nasal. La alteración de la depuración mucociliar del aparato respiratorio inferior produce tos productiva diaria, muchas veces en niños pequeños, secundaria a bronquitis crónica. Los cultivos bacterianos del esputo o del líquido de lavado permiten detectar Haemophilus influenzae no tipificable, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Pseudomona aeruginosa. La infección y la inflamación persistente de las vías respiratorias producen bronquiectasias, incluso en niños en edad preescolar. Las acropaquias son un signo de afectación pulmonar crónica. Se encuentran defectos de la lateralidad (por ejemplo, localización visceral invertida total) en la mitad de todos los niños con DCP. Estos pacientes tienen la tríada de Kartagener, que se define como localización visceral invertida total, sinusitis crónica y bronquiectasias. La mayoría de los hombres con DCP tienen espermatozoides con alteración de la motilidad, porque las ultraestructuras de los flagelos y de los cilios son similares. La infertilidad masculina es típica, pero no se encuentra siempre en esa enfermedad. También se han descrito problemas de fertilidad en mujeres, y probablemente se deban a una disfunción ciliar de las trompas de Falopio. 3724
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Diagnóstico El diagnóstico de DCP debe sospecharse en niños con infecciones crónicas o recurrentes del aparato respiratorio superior e inferior que comienzan al principio de la lactancia, y actualmente se basa en la presencia del fenotipo clínico característico y alteraciones estructurales de los cilios, aunque este abordaje pasará por alto a pacientes afectados. El diagnóstico muchas veces es tardío, incluso en niños que tienen los datos clínicos clásicos, como rinosinusitis crónica en la lactancia, otitis media persistente o incluso localización visceral invertida total. La media de edad en el momento del diagnóstico de la DCP es de aproximadamente 4 años; es necesario un elevado índice de sospecha. Los estudios de imagen muestran afectación extensa de los senos paranasales. En la radiografía de tórax aparece hiperinsuflación pulmonar bilateral, infiltrados peribronquiales y atelectasia lobular. La TC del tórax muestra bronquiectasias que suelen afectar al lóbulo medio derecho anatómico o a la língula, incluso en niños pequeños. La presencia de localización visceral invertida total en un niño que tiene síntomas crónicos del aparato respiratorio es muy indicativa de DCP, aunque esta configuración se produce solo en la mitad de los pacientes con DCP. El estudio funcional respiratorio habitualmente muestra un patrón obstructivo. La microscopía electrónica de transmisión es en la actualidad el método de referencia para evaluar los efectos ultraestructurales del cilio.
Tratamiento No hay ningún tratamiento que corrija la disfunción ciliar en la DCP. La mayoría de los tratamientos aplicados a pacientes con DCP son similares a los que se utilizan en otras neumopatías supurativas caracterizadas por alteración de la depuración de las vías respiratorias y bronquiectasias, como la FQ, pero no se ha estudiado adecuadamente ninguno ni se ha demostrado su eficacia.
Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
ENFERMEDADES PULMONARES HEREDITARIAS
Bibliografía recomendada
r Importante rr Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión Ensayo clínico controlado ✔ ✔ Guía de práctica clínica Epidemiología ✔ Walther JL, Casan Clarà P, Villena Garrido V. Neu✔ mología r Álvarez-Sala clínica. 2ª ed. Madrid: Elsevier; 2016. p. 310-22. ✔ 2017;28(1):60-71. r Fielbaum O. Manejo actual de la fibrosis quística. Rev Med Clin.
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Enfermedades pulmonares hereditarias W. Desueza Flores* y A. Latiff Essa Servicio de Neumología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Universidad de Alcalá (UAH). Alcalá de Henares. Madrid. España.
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Resumen
- Fibrosis quística
Las enfermedades pulmonares hereditarias pueden afectar a las vías respiratorias, al parénquima y a las estructuras vasculares del pulmón. Estas afecciones incluyen trastornos monogénicos simples como el síndrome de Kartagener y el déficit de alfa 1-antitripsina, en los que las mutaciones de genes críticos son suficientes para inducir fenotipos de enfermedad bien definidos. Sin embargo, la mayoría incluye rasgos genéticos complejos en los que la herencia afecta de forma más sutil a la patogénesis, por ejemplo, el asma y la fibrosis pulmonar idiopática. Una mayor comprensión de la base genética de las afecciones pulmonares ha proporcionado nuevos conocimientos sobre su fisiopatología y ha ayudado en algunos casos a arrojar luz sobre formas esporádicas más comunes. Es importante destacar que la identificación de genes causantes también ha permitido el diagnóstico prenatal y el asesoramiento genético para muchas enfermedades. En este artículo se realiza una actualización de las tres enfermedades con base genética probada más relevantes en nuestro medio.
- Alfa 1 antitripsina - Discinesia ciliar primaria - Herencia
Keywords:
Abstract
- Cystic fibrosis
Hereditary lung diseases
- _1-antitrypsin
Hereditary lung diseases can affect the respiratory tract, parenchyma and the vascular structures of the lung. These conditions include simple monogenic disorders such as Kartagener syndrome and _1antitrypsin deficiency, where critical gene mutations are sufficient to cause well defined phenotypes of the disease. However, most of these diseases include complex genetic traits in which heredity affects the pathogenesis in a more subtle way, for example, asthma and idiopathic pulmonary fibrosis. A greater understanding of the genetic basis of lung conditions has provided new knowledge regarding its pathophysiology, and in some cases has helped to cast light on the more sporadic forms. It is important to stress that identification of the causative genes has also enabled prenatal diagnosis and genetic counselling for many diseases. We provide an update in this article of the three most relevant genetically based diseases in our environment.
- Primary ciliary dyskinesia - Heredity
Fibrosis quística La mucoviscidosis o fibrosis quística (FQ) es una enfermedad multisistémica grave, ocasionada por la alteración funcional de una proteína, CFTR, que actúa en el canal del ion cloro, y que se transmite siguiendo los patrones de herencia autosómica recesiva. En este sentido, desarrollan la enfermedad solo los pacientes homocigóticos, siendo portadores de la misma los pacientes heterocigóticos. Su incidencia es alta
*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]
(uno por cada 2.000-4.000 recién nacidos), y se estima que la frecuencia de portadores está en uno de cada 25 individuos de la población general, aunque su prevalencia varía en función de áreas geográficas, siendo más frecuente en el norte. El defecto básico se localiza en la regulación del transporte iónico de las células epiteliales exocrinas, por lo que se manifiesta clínicamente como una enfermedad multisistémica, con afectación pulmonar, digestiva (insuficiencia pancreática), electrolitos anormales en sudor e infertilidad masculina. En la actualidad, gracias al diagnóstico precoz, a las mejoras en la alimentación, la antibioterapia y el establecimiento de unidades especializadas en pediatría y neumología, la esperanza de vida de los pacientes con FQ se sitúa en torno a la tercera-cuarta década de la vida. Medicine. 2018;12(63):3719-25
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (I)
Patogenia Los pacientes que padecen FQ muestran, en todas sus glándulas exocrinas, una relativa impermeabilidad de la membrana apical al cloro consecuencia del defecto existente en la apertura del canal en respuesta al AMPc y una hiperabsorción del sodio desde la luz glandular, con la consecuente hiperabsorción pasiva de agua. Además, el ácido desoxirribonucleico (ADN), procedente de la destrucción de los leucocitos polimorfonucleares migrados por la infección bronquial crónica, y el trastorno en la producción de moco por las glándulas submucosas de las vías aéreas, junto con la disminución de agua, sodio y cloro explican el importante incremento de la viscosidad que experimentan las secreciones y la obstrucción bronquial que se observa en estos enfermos. Como resultado se deshidrata la superficie de la mucosa y se altera el aclaramiento mucociliar, lo que dificulta la eliminación de los agentes patógenos. La infección respiratoria propicia la inflamación y la posterior obstrucción bronquial (fig. 1). Se han descrito desde su descubrimiento en 1989 más de 2.000 mutaciones del gen CFTR que se clasifican en 6 grupos, dependiendo del mecanismo de producción del defecto de la proteína. Las clases I, II y III ocasionan ausencia total del canal del cloro, en cambio las clases IV, V y VI tienen como resultado una falta parcial de la proteína. Si ambas mutaciones de un caso particular son de las tres primeras, el fenotipo resultante será grave, cursando con insuficiencia pancreática. En cambio, la presencia de una mutación de las 3 últimas clases en un alelo basta para que el fenotipo resultante sea leve, definido por la ausencia de insuficiencia pancreática.
Clínica A grandes rasgos, las manifestaciones clínicas se pueden dividir en 2 grupos, las respiratorias y las digestivas. Manifestaciones respiratorias La tos persistente que aparece después de una infección vírica es el síntoma temprano más frecuente de la enfermedad. Las infecciones víricas suelen precisar ingresos hospitalarios que son más frecuentes en niños con FQ que en sanos. Aunque la sintomatología comienza durante la lactancia, la función pulmonar con frecuencia está conservada hasta la adolescencia, momento en el que comienza un deterioro rápido; a partir de entonces las agudizaciones pulmonares son más frecuentes. La mayoría de los pacientes con FQ tiene tos productiva diaria al final de la adolescencia o al comienzo de la edad adulta. La infección de la vía respiratoria, que es la principal manifestación clínica, se puede detectar mediante cultivo de esputo o muestras obtenidas por broncoscopia (lavado y aspirado). Pseudomonas aeruginosa es el principal patógeno, aunque su prevalencia está disminuyendo, probablemente debido a una mejora del tratamiento. Staphylococcus aureus es el otro patógeno importante, puede ser resistente a meticilina y aparecer en una forma variante de colonias pequeñas que dificulta el tratamiento. La mayoría de las infecciones son endobronquiales, y raras veces se produce enfermedad invaso3720
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Mutación FQ
Alteración FQ
Secreciones viscosas
Infecciones endobronquiales S. aureus P. aeruginosa Inflamación crónica
Bronquiectasias y fibrosis parénquima
Fig. 1. Esquema patogénico de la fibrosis quística (FQ).
ra. Una excepción es la producida por Burkholderia, que puede producir sepsis que da lugar a la muerte. La infección por Burkholderia también puede causar un deterioro acelerado de la función pulmonar y llevará a la muerte en un plazo de meses o años. Cada vez se reconoce más la naturaleza polimicrobiana de la infección de la vía respiratoria. Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans e Inquilinus limosus se identifican con frecuencia de manera seriada en cultivos de la vía respiratoria. Con menos frecuencia, se identifica una infección por anaerobios, micobacterias no tuberculosas y hongos como Aspergillus. Los pacientes con FQ presentan agudizaciones que se caracterizan por tos, disnea, disminución de la tolerancia al esfuerzo, astenia, aumento de la expectoración y modificaciones del color del esputo que pueden durar de días a semanas. Con frecuencia hay un aumento de los crepitantes en la exploración física, y tanto la saturación de oxígeno en reposo como la función pulmonar pueden disminuir. Cada vez hay más datos que indican que esa pérdida permanente de función se acelera durante los períodos de agudización. Entre las complicaciones pulmonares también puede producirse neumotórax, hemoptisis e hipertensión pulmonar. Algunos pacientes con enfermedad más avanzada pueden desarrollar insuficiencia ventilatoria aguda con las exacerbaciones. Manifestaciones digestivas La insuficiencia pancreática exocrina, que se manifiesta en el primer año de vida en la mayoría de los pacientes, produce un retraso del crecimiento y dificultad para mantener el peso normal a lo largo de toda la vida. A cualquier edad pueden producirse cuadros de malabsorción, con heces voluminosas y malolientes y flatulencia. Es frecuente que haya deficiencia de vitaminas liposolubles y oligoelementos, y es difícil diagnosticarla sin un seguimiento de laboratorio frecuente.
ENFERMEDADES PULMONARES HEREDITARIAS
Otras manifestaciones Sinusitis, poliposis nasal o sinusal, esterilidad en los hombres debido a alteraciones del conducto deferente y diabetes mellitus.
Diagnóstico
cia de bronquiectasias, incluso antes de que se aprecien claramente anomalías en la función pulmonar. La FQ produce una alteración ventilatoria obstructiva. El volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) y su velocidad de disminución es el mejor factor predictivo de la evolución y comienza a diferir claramente del valor normal al final de la adolescencia.
El cribado neonatal de la enfermedad, implantado en España, Tratamiento puede llevarse a cabo siguiendo diversas estrategias. Las principales son la determinación de la tripsina inmunorreactiva El tratamiento debe ser precoz e intenso. Se basa en cuatro (que debe repetirse si los valores se encuentran elevados), el pilares fundamentales: a) una nutrición ajustada; b) el trataestudio genético y la prueba del sudor efectuada en una unidad miento de la obstrucción, de la inflamación y de la infección especializada en FQ. El cribado neonatal se dirige al diagnóstico precoz de la enfermedad, lo que se fundamenta en un sede la vía aérea; c) una rehabilitación respiratoria adecuada, guimiento clínico estricto, la realización de estudios de imacon la apropiada realización de ejercicio físico y d) una cogen y funcionales respiratorios seriados, la evaluación de rrecta actuación sobre los aspectos psicosociales. La figura 2 marcadores serológicos e inflamatorios y la detección rápida resume el tratamiento de la FQ que va desde la terapia génica hasta el trasplante pulmonar. de la presencia de gérmenes. Todo ello con el fin de instaurar racional y rápidamente un tratamiento antimicrobiano agresivo. En realidad, puede decirse que, en las últimas décadas, la FQ ha pasado de ser una enferMutación gen CFTR medad infantil caracterizada por una afectación digestivo-nutricional y respiTerapia génica ratoria, a ser un proceso complejo y Anomalía de los canales de cloruro multisistémico que debe atenderse en la edad adulta en muchos casos. 7% de suero salino hipertónico El diagnóstico de la FQ puede esDeshidratación del moco tablecerse, por lo general, cuando el paciente reúne una o más de las caracPulmosina terísticas clínicas compatibles con el fenotipo propio de la enfermedad, Fisioterapia pectoral cuando tiene un familiar de primer grado que padece una FQ o si el cribado prenatal ha sido positivo y se deBroncodilatadores muestra un funcionamiento anormal Tapones mucosos de la proteína CFTR. Y esto último, bien por la positividad, al menos en Antibióticos orales dos ocasiones, de la prueba del sudor o por la existencia de una diferencia anóCiprofloxacino mala del potencial transnasal, o si se establece la presencia de dos mutacioAtelectasia y neumonía nes causantes de la enfermedad. El TOBI® (antibiótico inhalado) análisis del sudor sigue siendo el método diagnóstico principal de la FQ. Pseudomonas aeruginosa Usado como prueba de escrutinio, se Antibióticos i.v. basa en el análisis de la conductividad del sudor mediante el sistema MacroTransformación mucoide duct®. Una concentración de cloro en Ibuprofeno (dosis elevada) el sudor mayor de 60 mmol/l distingue a casi todos los pacientes que padecen Respuesta inflamatoria la enfermedad, aunque la prueba tiene Trasplante de pulmón falsos positivos y falsos negativos. La radiografía de tórax muestra en Enfermedad pulmonar en fase terminal fases tempranas hiperinsuflación y engrosamiento peribronquial. La tomografía computadorizada (TC) puede Fig. 2. Tratamiento de la fibrosis quística. mostrar ya en fases iniciales la existenMedicine. 2018;12(63):3719-25
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ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (I)
Déficit de alfa 1 antitripsina El déficit de alfa 1 antitripsina (DAAT) es una enfermedad autosómica recesiva, producida por mutaciones en el gen que codifica la producción de esta proteína, y que está situado en el cromosoma 14q32.1 (SERPINA1). Este gen comprende unas 12 kb de ADN genómico y está compuesto por cinco exones que codifican una proteína de 394 aminoácidos. Los genes se heredan como dos alelos codominantes y la variante deficiente que con más frecuencia causa la enfermedad es la Z. Dicha proteína tiene la función de inhibir la elastasa de los neutrófilos, además de tener propiedades anti- y proinflamatorias. El principal lugar de expresión del gen es el hígado, aunque también se expresa en pulmón, riñón e intestino. Los pacientes homocigotos ZZ presentan una actividad de AAT inferior al 35% del límite inferior del intervalo de normalidad y, por tanto, un desequilibrio en su papel neutralizador de la elastasa que conduce a la destrucción acelerada de las fibras elásticas pulmonares y al desarrollo de enfisema panacinar precoz. La enfermedad hepática producida por DAAT consiste en el desarrollo de cirrosis e insuficiencia hepática.
Patogenia La AAT es un inhibidor de la proteasa (Pi) de la enzima proteolítica elastasa y también de las proteasas tripsina, quimotripsina y trombina. Es parte de una familia más grande de inhibidores de serina proteasas estructuralmente únicos, conocidos como serpinas, que también han sido implicados en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas, angioedema y anormalidades de la coagulación llamadas colectivamente «serpinopatías». El enfisema en el DAAT es el resultado de un desequilibrio entre la elastasa de los neutrófilos en el pulmón que destruye la elastina, y el inhibidor de la elastasa AAT que protege contra la degradación proteolítica de la elastina. Este mecanismo se denomina «pérdida de función tóxica». El tabaquismo y la infección aumentan la carga de elastasa en el pulmón, lo que aumenta la degradación pulmonar. Además, los polímeros de la «Z» antitripsina son quimiotácticos para los neutrófilos, lo que puede contribuir a la inflamación local y la destrucción del tejido en el pulmón. La patogénesis de la enfermedad hepática es bastante diferente y se denomina «ganancia tóxica de la función». La hepatopatía es el resultado de la acumulación dentro del hepatocito de la proteína AAT variante no secretada. Solo aquellos genotipos asociados con la polimerización patológica de AAT dentro del retículo endoplasmático de los hepatocitos (por ejemplo, PI * ZZ tipo AATD) producen enfermedad. La mayoría de los pacientes con enfermedad hepática debida a DAAT son homocigóticos para el alelo Z (es decir, PI * ZZ), ya que la enfermedad hepática no ocurre en homocigotos nulos que tienen una deficiencia grave de AAT.
Clínica Los enfermos adultos suelen presentar los síntomas habituales de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 3722
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pero con un inicio más precoz: tos, expectoración, disnea y agudizaciones frecuentes, aunque el síntoma capital es la disnea progresiva. Un 60% de los ZZ no fumadores presentan los primeros síntomas a los 40 años y un 90% a los 50, aunque los fumadores comienzan antes con la clínica. Por tanto, en muchos casos se hace difícil diferenciarlos de otras causas de EPOC si no se solicita la determinación de AAT. Durante las agudizaciones se han observado cifras más elevadas de los marcadores inflamatorios IL-8 y del leucotrieno B4 que en las exacerbaciones de la EPOC sin DAAT, lo que podría explicar que las agudizaciones sean frecuentes y pueden ser más graves y prolongadas. Algunos individuos homocigotos ZZ inician su sintomatología con una alteración hepática en la primera infancia. Desarrollan una colestasis de gravedad variable, con ictericia y elevación de enzimas hepáticas, y en algunos casos puede evolucionar a una cirrosis con insuficiencia hepática que provoca la muerte si no se intenta un trasplante hepático. Esta afectación hepática se produce por acumulación de la variante Z de la AAT en los hepatocitos, aunque no se sabe por qué solo una pequeña proporción de homocigotos puede experimentar enfermedad. En la edad adulta la mayoría de los enfermos presenta una función hepática normal. Otra forma clínica más infrecuente es la paniculitis con nódulos subcutáneos eritematosos y dolorosos generalizados y que pueden ulcerarse
Diagnóstico La radiografía y la TC de tórax muestran un enfisema panlobular difuso de predominio en las bases. No son habituales las grandes bullas. Una cuarta parte de los casos tiene bronquiectasias asociadas, porcentaje similar al de las series de EPOC. La función respiratoria muestra un patrón obstructivo con descenso del FEV1 y del cociente FEV1/FVC (capacidad vital forzada) a unos valores más pronunciados de los esperados por el grado de tabaquismo. La pletismografía muestra un incremento del volumen residual, hiperinsuflación, a lo que se añade el descenso de la difusión característicos del enfisema. La hiperreactividad bronquial asociada al fenotipo ZZ ensombrece el pronóstico de estos enfermos (prueba broncodilatadora). Todos los adultos con obstrucción persistente del flujo aéreo en la espirometría deben someterse a la prueba de AAT, especialmente aquellos de áreas geográficas con una alta prevalencia de DAAT. Las características adicionales que deberían llevar a evaluar la AAT incluyen las siguientes situaciones: 1. Enfisema en un individuo joven (edad de 45 años o menos). 2. Enfisema en no fumadores. 3. Enfisema de predominio basal en radiografía de tórax. 4. Antecedentes familiares de enfisema y/o enfermedad hepática. 5. Hallazgos clínicos o antecedentes de paniculitis. 6. Hallazgos clínicos o antecedentes de enfermedad hepática crónica inexplicable.
ENFERMEDADES PULMONARES HEREDITARIAS
El diagnóstico de deficiencia grave de AAT se confirma al demostrar un nivel sérico por debajo de 11 micromol/l (aproximadamente 57 mg/dl por nefelometría) en combinación con un fenotipo deficiente severo, generalmente determinado por isoelectroenfoque, o genotipo, evaluado mediante pruebas para los alelos deficientes más comunes (es decir, S, Z, I, F). El único genotipo poco común que puede producir niveles normales de AAT sérica pero que presenta un riesgo de enfisema es el PI * FF, en el que el alelo F es cuantitativamente normal pero funcionalmente afectado por la unión de la elastasa de los neutrófilos. Por otro lado, si se está evaluando la presencia de mutaciones particulares, el genotipado es necesario para identificar heterocigotos y mutaciones que tienen una expresividad incompleta (fig. 3).
Sospecha clínica de déficit de ATTa
Determinar valores de ATT
Normales
Sin déficit de AAT (probable fenotipo MM)
Tratamiento general La atención de apoyo y la terapia médica estándar para pacientes con DAAT siguen las pautas para el tratamiento de la EPOC. 1. Fumar cigarrillos acelera la progresión de la enfermedad pulmonar en la deficiencia de AAT. Los pacientes con variantes genéticas de AAT asociadas con la enfermedad pulmonar deben evitar la exposición activa y pasiva al humo del cigarrillo. 2. La terapia médica con broncodilatadores (agonistas beta-2 y agentes muscarínicos) y glucocorticoides inhalados u orales debe seguir las mismas pautas del tratamiento de la EPOC. 3. La rehabilitación pulmonar es apropiada para pacientes con tolerancia disminuida al ejercicio. 4. Es necesario proporcionar apoyo nutricional para mantener un peso corporal saludable. 5. Evaluar a los pacientes para detectar la hipoxemia en reposo y pautar oxígeno suplementario si la saturación de oxígeno (SaO2) es menor del 88%. La evaluación de la oxigenación durante el esfuerzo (por ejemplo, durante una prueba de caminata de seis minutos) es necesaria para detectar desaturación al ejercicio. 6. Prevención y tratamiento precoz de las infecciones del tracto respiratorio inferior (gripe, bronquitis bacteriana, exacerbaciones de las bronquiectasias, neumonía) para minimizar la carga de células inflamatorias en el pulmón. La vacunación antigripal y antineumocócica debe ser la norma en estos enfermos.
Tratamiento sustitutivo con AAT El tratamiento intravenoso de un inhibidor de alfa-1 proteinasa humano combinado es el medio más directo y eficiente de elevar los niveles de AAT en el plasma y el intersticio pulmonar. El objetivo del aumento de AAT es disminuir la progresión del enfisema. En la actualidad, disponemos de 2 preparados de AAT procedentes de plasma humano para su administración intravenosa: 1. Prolastina® (QF Bayer, S.A.) suministrada en polvo para reconstitución en viales de 50 ml. Tras la reconstitución,
Inferiores al intervalo de referencia
Fenotipo
Valores < 35% y fenotipob
Otros
Valores ≥ 35% y fenotipob
ZZ
MS SS MZ SZ
Otros
Genotipo
Fig. 3. Algoritmo diagnóstico del déficit de alfa-1 antitripsina.
cada vial contiene como mínimo 20 mg/ml para una cantidad total de AAT de 1.000 mg. 2. Trypsone® (Instituto Grifols, S.A.) suministrada en polvo para reconstitución en viales de 25 o 50 ml. Tras la reconstitución, cada vial contiene como mínimo 20 mg/ml para una cantidad total de AAT de 500 o 1.000 mg, respectivamente.
Discinesia ciliar primaria La discinesia ciliar primaria (DCP) es un trastorno hereditario que se caracteriza por deterioro del funcionamiento ciliar que da lugar a diversas manifestaciones clínicas, como enfermedad sinopulmonar crónica, derrames persistentes en el oído medio, defectos de la lateralidad e infertilidad. Aunque la frecuencia estimada de la DCP es de uno de cada 12.000 a uno de cada 20.000 recién nacidos vivos, se ha estimado que su prevalencia en niños con infecciones respiratorias de repetición es de hasta el 5%.
Patogenia Hay tres tipos de cilios en los seres humanos: cilios móviles, primarios (sensitivos) y nodales. Los cilios móviles son orMedicine. 2018;12(63):3719-25
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gánulos similares a cabellos que mueven líquidos, moco y partículas inhaladas en dirección vectorial desde las vías respiratorias de conducción, los senos paranasales y las trompas de Eustaquio. El aparato respiratorio superior e inferior está expuesto continuamente a patógenos inhalados, y las defensas locales han evolucionado para proteger la vía respiratoria. El epitelio respiratorio de la nasofaringe, el oído medio, los senos paranasales y las vías respiratorias de mayor tamaño están recubiertos por un epitelio columnar seudoestratificado ciliado que es esencial para la depuración mucociliar. La DCP tiene habitualmente patrones recesivos autosómicos de herencia, aunque se han descrito algunos casos de herencia dominante autosómica y ligada al X. Se trata de un trastorno genéticamente heterogéneo en el que están implicados muchos genes (hasta 18 genes diferentes). Las mutaciones de cualquier proteína que participa en el ensamblado, la estructura o la función de los cilios podrían producir enfermedades. Los primeros análisis de ligamiento mostraron una elevada heterogeneidad de los locus, lo que dificultó el establecimiento de correlaciones entre los defectos de los cilios y las mutaciones subyacentes.
Clínica La mayoría de los pacientes con DCP consultan por dificultad respiratoria neonatal, que se manifiesta como taquipnea, hipoxemia o incluso insuficiencia respiratoria que precisa ventilación mecánica. No se ha reconocido lo suficiente la asociación entre la dificultad respiratoria en recién nacidos a término y la DCP. El aparato respiratorio superior está afectado casi siempre, y la rinosinusitis persistente es frecuente durante la lactancia. La inadecuación innata de la depuración de moco produce sinusitis crónica y poliposis nasal. La alteración de la depuración mucociliar del aparato respiratorio inferior produce tos productiva diaria, muchas veces en niños pequeños, secundaria a bronquitis crónica. Los cultivos bacterianos del esputo o del líquido de lavado permiten detectar Haemophilus influenzae no tipificable, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Pseudomona aeruginosa. La infección y la inflamación persistente de las vías respiratorias producen bronquiectasias, incluso en niños en edad preescolar. Las acropaquias son un signo de afectación pulmonar crónica. Se encuentran defectos de la lateralidad (por ejemplo, localización visceral invertida total) en la mitad de todos los niños con DCP. Estos pacientes tienen la tríada de Kartagener, que se define como localización visceral invertida total, sinusitis crónica y bronquiectasias. La mayoría de los hombres con DCP tienen espermatozoides con alteración de la motilidad, porque las ultraestructuras de los flagelos y de los cilios son similares. La infertilidad masculina es típica, pero no se encuentra siempre en esa enfermedad. También se han descrito problemas de fertilidad en mujeres, y probablemente se deban a una disfunción ciliar de las trompas de Falopio. 3724
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Diagnóstico El diagnóstico de DCP debe sospecharse en niños con infecciones crónicas o recurrentes del aparato respiratorio superior e inferior que comienzan al principio de la lactancia, y actualmente se basa en la presencia del fenotipo clínico característico y alteraciones estructurales de los cilios, aunque este abordaje pasará por alto a pacientes afectados. El diagnóstico muchas veces es tardío, incluso en niños que tienen los datos clínicos clásicos, como rinosinusitis crónica en la lactancia, otitis media persistente o incluso localización visceral invertida total. La media de edad en el momento del diagnóstico de la DCP es de aproximadamente 4 años; es necesario un elevado índice de sospecha. Los estudios de imagen muestran afectación extensa de los senos paranasales. En la radiografía de tórax aparece hiperinsuflación pulmonar bilateral, infiltrados peribronquiales y atelectasia lobular. La TC del tórax muestra bronquiectasias que suelen afectar al lóbulo medio derecho anatómico o a la língula, incluso en niños pequeños. La presencia de localización visceral invertida total en un niño que tiene síntomas crónicos del aparato respiratorio es muy indicativa de DCP, aunque esta configuración se produce solo en la mitad de los pacientes con DCP. El estudio funcional respiratorio habitualmente muestra un patrón obstructivo. La microscopía electrónica de transmisión es en la actualidad el método de referencia para evaluar los efectos ultraestructurales del cilio.
Tratamiento No hay ningún tratamiento que corrija la disfunción ciliar en la DCP. La mayoría de los tratamientos aplicados a pacientes con DCP son similares a los que se utilizan en otras neumopatías supurativas caracterizadas por alteración de la depuración de las vías respiratorias y bronquiectasias, como la FQ, pero no se ha estudiado adecuadamente ninguno ni se ha demostrado su eficacia.
Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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