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Fréquence relative des mutations des gènes DNAI1 et DNAH5 au cours des dyskinésies ciliaires primitives
Pneumologie pédiatrique
résultats suggèrent que la diffusion des viroses de septembre est largement favorisée par les écoles. Des mesures visant à mieux contrôler l’asthme pendant cette période, mais peut être surtout visant à réduire la transmission seraient probablement très utiles...
Vers un traitement des bronchiolites à VRS par la clarithromycine ? Tahan F, Ozcan A, Koc N. Clarithromycin in the treatment of RSV bronchiolitis: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Eur Respir J 2007 ; 29 : 91-7.
Introduction Les bronchiolites à VRS représentent la plus fréquente des infections respiratoires basses du nourrisson. Au cours de bronchiolite, l’inflammation des voies aériennes fait intervenir différentes cellules, en particulier les neutrophiles. L’interleukine-8 est une chémokine clé produite par les cellules infectées par le VRS et largement impliquée dans le recrutement des polynucléaires neutrophiles. La clarithromycine est actuellement de plus en plus utilisée dans les pathologies bronchiolaires et l’objectif de ce travail a été d’évaluer son effet au cours de la bronchiolite à VRS du nourrisson.
Méthodes et résultats Vingt et un nourrissons âgés de moins de 7 mois et ayant une bronchiolite confirmée à VRS ont été randomisés en double aveugle pour recevoir soit de la clarithromycine 15 mg/ kg/j pendant 3 semaines, soit un placebo. Cliniquement, la durée d’hospitalisation (51 vs 88 heures), de l’oxygénothérapie (31 vs 72 heures), de la perfusion (26 vs 56 heures), des besoins en β2-adrénergiques (5 vs 7 jours) et le taux de réadmission (1/12 vs 4/9) étaient significativement différents en faveur du groupe clarithromycine. D’autre part, les taux plasmatiques d’IL-4, d’IL-8 et d’éotaxine étaient significativement abaissés après 3 semaines dans le groupe traité et non modifiés dans le groupe placebo.
Commentaires Parmi les mécanismes suggérés par les auteurs, la clarithromycine aurait un effet inhibiteur sur l’IL-8 et sur les leucotriènes LTB4 qui jouent un rôle important dans l’inflammation neutrophilique, mais aussi sur l’éotaxine qui est impliquée dans le recrutement éosinophilique, et sur l’IL-4 impliquée dans le développement de l’hyperréactivité bronchique. Ces résultats préliminaires doivent bien sûr être confir-
més sur une population beaucoup plus large. S’ils se confirmaient, ils apporteraient une nouvelle approche thérapeutique de cette affection si fréquente, mais qui représente un fardeau non négligeable pour la société. Il sera également important de considérer l’effet à moyen et à plus long terme sur les manifestations postbronchiolites d’encombrement et d’hyperréactivité bronchique.
Fréquence relative des mutations des gènes DNAI1 et DNAH5 au cours des dyskinésies ciliaires primitives Hornef N, Olbrich H, Horvath J, Zariwala MA, Fliegauf M, Loges NT, Wildhaber J, Noone PG, Kennedy M, Antonarakis SE, Blouin JL, Bartoloni L, Nusslein T, Ahrens P, Griese M, Kuhl H, Sudbrak R, Knowles MR, Reinhardt R, Omran H. DNAH5 mutations are a common cause of primary ciliary dyskinesia with outer dynein arm defects. Am J Respir Crit Care Med 2006 ; 174 : 120-6. Zariwala MA, Leigh MW, Ceppa F, Kennedy MP, Noone PG, Carson JL, Hazucha MJ, Lori A, Horvath J, Olbrich H, Loges NT, Bridoux AM, Pennarun G, Duriez B, Escudier E, Mitchison HM, Chodhari R, Chung EM, Morgan LC, de Iongh RU, Rutland J, Pradal U, Omran H, Amselem S, Knowles MR. Mutations of DNAI1 in primary ciliary dyskinesia: evidence of founder effect in a common mutation. Am J Respir Crit Care Med 2006 ; 174 : 858-66.
Introduction Les dyskinésies ciliaires primitives (DCP) constituent des maladies très hétérogènes sur le plan génétique ; leurs bases moléculaires restent très mal connues. Il existe ainsi plus de 250 protéines composant la structure ciliaire, chacune codée par un gène, et de nombreuses autres protéines sont impliquées dans l’assemblage et la régulation des fonctions ciliaires. Deux gènes sont essentiellement impliqués actuellement dans les DCP humaines avec absence de bras externes de dynéines : le gène DNAI1 et le gène DNAH5. Les deux articles présentés ici rapportent les résultats génétiques dans deux cohortes différentes.
Matériel et résultats La première étude a recherché une mutation du gène DNAH5 sur une cohorte de 109 familles caucasiennes d’Europe et d’Amérique du Nord ayant une DCP. Quarantesept familles avaient en microscopie électronique une absence de bras externes de dynéines. Une mutation du gène DNAH5 © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
5S113
J. de Blic
était retrouvée dans plus de la moitié des cas (53 %). Au total, 33 nouvelles mutations ont été identifiées et un tiers des patients nord-américains présentaient la même mutation, témoignant d’un effet fondateur. La deuxième étude s’est attachée à une population de 248 patients issus de 179 familles ayant également une DCP. Neuf pour cent de tous les patients qui ont avaient une DCP avaient aussi une mutation du gène DNAI1 et environ 13 % de ceux qui avaient une absence de bras interne de dynéine avaient eux aussi une mutation de ce gène.
5S114
Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 5S109-5S114
Commentaires Avec les progrès de la génétique, le démembrement du syndrome de Kartagener se poursuit. Par delà l’intérêt intellectuel, ces études ouvrent la voie au conseil génétique, mais aussi au traitement pharmacogénétique. Par analogie avec la mucoviscidose où certaines mutations non-sens au niveau du gène CFTR pouvaient être supprimées par l’administration de gentamycine (et la fonction CFTR restaurée), les mutations nonsens fréquemment retrouvées au niveau du gène DNAH5 pourraient être accessibles aux aminosides.
résultats suggèrent que la diffusion des viroses de septembre est largement favorisée par les écoles. Des mesures visant à mieux contrôler l’asthme pendant cette période, mais peut être surtout visant à réduire la transmission seraient probablement très utiles...
Vers un traitement des bronchiolites à VRS par la clarithromycine ? Tahan F, Ozcan A, Koc N. Clarithromycin in the treatment of RSV bronchiolitis: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Eur Respir J 2007 ; 29 : 91-7.
Introduction Les bronchiolites à VRS représentent la plus fréquente des infections respiratoires basses du nourrisson. Au cours de bronchiolite, l’inflammation des voies aériennes fait intervenir différentes cellules, en particulier les neutrophiles. L’interleukine-8 est une chémokine clé produite par les cellules infectées par le VRS et largement impliquée dans le recrutement des polynucléaires neutrophiles. La clarithromycine est actuellement de plus en plus utilisée dans les pathologies bronchiolaires et l’objectif de ce travail a été d’évaluer son effet au cours de la bronchiolite à VRS du nourrisson.
Méthodes et résultats Vingt et un nourrissons âgés de moins de 7 mois et ayant une bronchiolite confirmée à VRS ont été randomisés en double aveugle pour recevoir soit de la clarithromycine 15 mg/ kg/j pendant 3 semaines, soit un placebo. Cliniquement, la durée d’hospitalisation (51 vs 88 heures), de l’oxygénothérapie (31 vs 72 heures), de la perfusion (26 vs 56 heures), des besoins en β2-adrénergiques (5 vs 7 jours) et le taux de réadmission (1/12 vs 4/9) étaient significativement différents en faveur du groupe clarithromycine. D’autre part, les taux plasmatiques d’IL-4, d’IL-8 et d’éotaxine étaient significativement abaissés après 3 semaines dans le groupe traité et non modifiés dans le groupe placebo.
Commentaires Parmi les mécanismes suggérés par les auteurs, la clarithromycine aurait un effet inhibiteur sur l’IL-8 et sur les leucotriènes LTB4 qui jouent un rôle important dans l’inflammation neutrophilique, mais aussi sur l’éotaxine qui est impliquée dans le recrutement éosinophilique, et sur l’IL-4 impliquée dans le développement de l’hyperréactivité bronchique. Ces résultats préliminaires doivent bien sûr être confir-
més sur une population beaucoup plus large. S’ils se confirmaient, ils apporteraient une nouvelle approche thérapeutique de cette affection si fréquente, mais qui représente un fardeau non négligeable pour la société. Il sera également important de considérer l’effet à moyen et à plus long terme sur les manifestations postbronchiolites d’encombrement et d’hyperréactivité bronchique.
Fréquence relative des mutations des gènes DNAI1 et DNAH5 au cours des dyskinésies ciliaires primitives Hornef N, Olbrich H, Horvath J, Zariwala MA, Fliegauf M, Loges NT, Wildhaber J, Noone PG, Kennedy M, Antonarakis SE, Blouin JL, Bartoloni L, Nusslein T, Ahrens P, Griese M, Kuhl H, Sudbrak R, Knowles MR, Reinhardt R, Omran H. DNAH5 mutations are a common cause of primary ciliary dyskinesia with outer dynein arm defects. Am J Respir Crit Care Med 2006 ; 174 : 120-6. Zariwala MA, Leigh MW, Ceppa F, Kennedy MP, Noone PG, Carson JL, Hazucha MJ, Lori A, Horvath J, Olbrich H, Loges NT, Bridoux AM, Pennarun G, Duriez B, Escudier E, Mitchison HM, Chodhari R, Chung EM, Morgan LC, de Iongh RU, Rutland J, Pradal U, Omran H, Amselem S, Knowles MR. Mutations of DNAI1 in primary ciliary dyskinesia: evidence of founder effect in a common mutation. Am J Respir Crit Care Med 2006 ; 174 : 858-66.
Introduction Les dyskinésies ciliaires primitives (DCP) constituent des maladies très hétérogènes sur le plan génétique ; leurs bases moléculaires restent très mal connues. Il existe ainsi plus de 250 protéines composant la structure ciliaire, chacune codée par un gène, et de nombreuses autres protéines sont impliquées dans l’assemblage et la régulation des fonctions ciliaires. Deux gènes sont essentiellement impliqués actuellement dans les DCP humaines avec absence de bras externes de dynéines : le gène DNAI1 et le gène DNAH5. Les deux articles présentés ici rapportent les résultats génétiques dans deux cohortes différentes.
Matériel et résultats La première étude a recherché une mutation du gène DNAH5 sur une cohorte de 109 familles caucasiennes d’Europe et d’Amérique du Nord ayant une DCP. Quarantesept familles avaient en microscopie électronique une absence de bras externes de dynéines. Une mutation du gène DNAH5 © 2007 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
5S113
J. de Blic
était retrouvée dans plus de la moitié des cas (53 %). Au total, 33 nouvelles mutations ont été identifiées et un tiers des patients nord-américains présentaient la même mutation, témoignant d’un effet fondateur. La deuxième étude s’est attachée à une population de 248 patients issus de 179 familles ayant également une DCP. Neuf pour cent de tous les patients qui ont avaient une DCP avaient aussi une mutation du gène DNAI1 et environ 13 % de ceux qui avaient une absence de bras interne de dynéine avaient eux aussi une mutation de ce gène.
5S114
Rev Mal Respir 2007 ; 24 : 5S109-5S114
Commentaires Avec les progrès de la génétique, le démembrement du syndrome de Kartagener se poursuit. Par delà l’intérêt intellectuel, ces études ouvrent la voie au conseil génétique, mais aussi au traitement pharmacogénétique. Par analogie avec la mucoviscidose où certaines mutations non-sens au niveau du gène CFTR pouvaient être supprimées par l’administration de gentamycine (et la fonction CFTR restaurée), les mutations nonsens fréquemment retrouvées au niveau du gène DNAH5 pourraient être accessibles aux aminosides.