Hipertrigliceridemia

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Actualizaciones Hipertrigliceridemia F. Lago Deibe Centro de Salud de Sárdoma. Vigo. Pontevedra. España.

Puntos clave ● Son aterógenas las partículas lipoproteicas residuales de

quilomicrones y, especialmente, de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que aparecen en el plasma en determinadas situaciones clínicas y que no podemos medir de manera habitual en la práctica clínica. ● La hipertrigliceridemia puede considerarse como un

marcador de la existencia de lipoproteínas residuales aterógenas, de otros factores de riesgo lipídico (colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad [cHDL] bajo y lipoproteínas de baja densidad [LDL] pequeñas y densas) y de factores de riesgo coronario emergentes, como la insulinorresistencia. ● La hiperlipemia familiar combinada y la

disbetalipoproteinemia son las 2 formas primarias, que pueden cursar con elevación de triglicéridos y colesterol, más aterogénicas. ● Las hipertrigliceridemias aisladas más frecuentes en la

clínica son la hipertrigliceridemia familiar y las asociadas a dieta rica en hidratos de carbono (> 60% del consumo energético diario), diabetes, consumo de alcohol, sedentarismo, sobrepeso y obesidad.

● La determinación sistemática de triglicéridos no está

justificada, y solamente debe hacerse en la población con riesgo de presentar hipertrigliceridemia o en los pacientes que precisen la realización de perfil lipídico para su estudio. ● La hipertrigliceridemia superior a 1.000 mg/dl es un factor

de riesgo muy importante para el desarrollo de pancreatitis. ● Con tratamiento no farmacológico pueden conseguirse

descensos del 25 al 50% en los valores de triglicéridos. ● No hay ningún ensayo clínico que haya medido, como

objetivo principal, la reducción de la cardiopatía isquémica mediante el tratamiento hipotrigliceridemiante. ● En pacientes con dislipemia mixta el objetivo terapéutico

debe ser la reducción del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), para lo que preferentemente se emplean estatinas, ya que con ello se consiguen reducir episodios coronarios incluso en pacientes con moderadas elevaciones del cLDL. ● Los fármacos de primera elección para la reducción de la

hipertrigliceridemia aislada son los fibratos.

Palabras clave: Hipertrigliceridemia • Pancreatitis • Riesgo coronario • Síndrome metabólico.

¿Cómo definir la hipertrigliceridemia? Los lípidos presentes en el organismo, que proceden de la ingesta o de la síntesis endógena, desempeñan diversas funciones biológicas, como son formar parte de las membranas celulares (fosfolípidos y colesterol), constituir la principal forma de almacenamiento de combustible energético (triglicéridos) o intervenir en la síntesis de ácidos biliares y esteroides sexuales (colesterol)1. El colesterol no 454

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esterificado y los triglicéridos (TG) son insolubles en agua, por lo que deben ser transportados en el plasma mediante su incorporación a las lipoproteínas, partículas que constan de un núcleo central compuesto de lípidos no polares rodeado de una cubierta anfipática (soluble en agua y grasas) formada por fosfolípidos, ésteres de colesterol y unas proteínas (apoproteínas [Apo]) que interactúan con receptores específicos y permiten la acción de diferentes enzimas plasmáticas. Se describen 5 tipos de lipoproteínas: quilomicrones, lipoproteínas de baja (LDL), muy baja 34

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(VLDL) o alta densidad (HDL), y lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)2. Entendemos por dislipemia cualquier alteración en los valores normales de los lípidos plasmáticos. Las dislipemias pueden ser por defecto (las poco frecuentes hipolipidemias) o por exceso (las hiperlipemias, que son, con mucho, las alteraciones más frecuentes). De éstas, el tipo más habitual es la hipercolesterolemia, cuya relación de causalidad con el desarrollo de la arteriosclerosis está bien establecida. Precisamente la relación curvilínea entre hipercolesterolemia y cardiopatía isquémica (CI) sirve para definir los valores de normalidad en los pacientes: < 200 mg/dl en diabéticos y en prevención secundaria y < 250 mg/dl en prevención primaria3. Distinta es la situación de la hipertrigliceridemia (HTG) aislada. Sabemos que por encima de 1.000 mg/dl es un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis, pero valores inferiores parecen asociarse a un cierto aumento del riesgo coronario (RC), aunque hasta ahora no se ha demostrado irrefutablemente que sea de una manera independiente, al menos en todos los casos3. Ésta es una de las razones por las que el valor de normalidad para los TG suele establecerse arbitrariamente para valores inferiores a 200 mg/dl4,5, aunque recomendaciones más recientes6 proponen que el valor normal debe quedar por debajo de 150 mg/dl, acuñando el concepto de HTG límite para valores de entre 150 y 200 mg/dl. Un estudio español ha encontrado mayor prevalencia de arteriosclerosis subclínica en pacientes con TG entre 150200 mg/dl respecto a los pacientes con menos de 150 mg/dl7, aunque esto se explica en parte por la mayor prevalencia de hiperlipemia posprandial que, en algunos estudios, ha demostrado estar más claramente relacionada con la aparición de CI que la HTG basal8. Otro estudio sugiere que incluso este límite debería ser menor9, ya que en pacientes con enfermedad coronaria, tras 18 años de seguimiento, la tendencia a un aumento en la recurrencia de episodios se observó a partir de TG > 100 mg/dl, una vez realizado el ajuste por otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL). De la misma manera, en la última versión de la tabla PROCAM, en pacientes sin cardiopatía isquémica al inicio, la concentración a partir de la cual los TG puntúan positivamente en el cálculo del RC es de 100 mg/dl10. En España los valores medios poblacionales de TG se sitúan entre 87,9 y 96,9 mg/dl en mujeres y entre 118,4 y 122,2 en varones11-15, aunque la cantidad de población adulta que sobrepasa los límites comentados nos proporciona más información (tabla 1).

Metabolismo de los lípidos Vamos a recordar el metabolismo de los lípidos, centrándonos especialmente en los TG (figs. 1 y 2), para comprender 35

mejor la posterior discusión sobre la aterogenicidad asociada a determinadas partículas que los transportan. Las grasas procedentes de la dieta, en esencia TG y colesterol, son hidrolizadas en el intestino delgado, absorbidas por el mismo e integradas en los quilomicrones, partículas de transporte formadas por TG en un 80-95%, que son segregados a la linfa y, a través del conducto torácico, llegan al torrente circulatorio y son distribuidos por todo el organismo. Los quilomicrones modifican su estructura al realizar intercambios con las HDL (captan Apo C, E y colesterol, y les ceden Apo A). La Apo C-II hace posible la activación de la lipoproteinlipasa (LPL), enzima anclada en las superficies endoteliales, especialmente de los tejidos muscular y adiposo, que degrada los TG de los quilomicrones y libera ácidos grasos libres que son captados por los tejidos donde van a ser utilizados, con lo que los quilomicrones se transforman en “quilomicrones residuales” que son aclarados por el hígado uniéndose a receptores que reconocen la Apo E2. El colesterol así captado por el hígado es segregado a la bilis en forma libre o en forma de ácidos biliares, se incorpora a las membranas o es introducido en las partículas VLDL y HDL2. El hígado sintetiza lipoproteínas ricas en TG que transportan ácidos grasos de síntesis propia o los que le llegan procedentes de la lipólisis del tejido adiposo. La principal lipoproteína sintetizada es la VLDL, que consta de ésteres de colesterol en pequeña cantidad, TG (un 55-80%), una cubierta a base de fosfolípidos, colesterol libre y Apo B-100, C y E. Cuando se sintetiza una gran cantidad de TG, por ejemplo tras una dieta hipercalórica, con el consumo de alcohol o en pacientes diabéticos, las VLDL son muy grandes, y viceversa1. Una vez sintetizada, la VLDL es segregada al plasma, donde la Apo C-II activa la LPL endotelial que hidroliza los TG al ceder los ácidos grasos libres a los tejidos adyacentes, modificándose su estructura por intercambio con las HDL (les ceden fosfolípidos, colesterol libre y Apo C, y captan ésteres de colesterol que enriquecen su núcleo). Se forman así partículas más pequeñas, llamadas VLDL residuales o IDL, que pueden ser aclaradas por el hígado mediante interacción con receptores que reconocen la Apo E, o

TABLA 1. Prevalencia de la hipertrigliceridemia (HTG) en la población adulta en España Concentración de triglicéridos

Varones

Mujeres

> 100 mg/dl16

42,23%

21,85%

> 150 mg/dl17

39,5%

19%

> 200

mg/dl13,14,16,18

5,18-16,7%

2,2-4,9%

La situación de hiperlipemia posprandial, que es en la que permanecemos la mayor parte del día, hace que la prevalencia de la HTG probablemente doble a la correspondiente a las cifras basales que aparecen en esta tabla19.

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Tejido adiposo

LPL B48 E E CIII

AGL

Quilomicrón RESIDUAL

AGL

HDL

B48 E CII CII CIII

LPL

Músculo

QUILOMICRÓN Grasas exógenas de la dieta

Intestino

Figura 1. Las grasas de la dieta se vehiculizan en forma de quilomicrones, fabricados en el intestino. Los quilomicrones modifican su estructura al realizar intercambios con las lipoproteínas de alta densidad (HDL), y los triglicéridos (TG) son también liberados por la lipoproteinlipasa (LPL) del endotelio, transformándose así en quilomicrones residuales que son aclarados por el hígado. AGL: ácidos grasos libres.

Síntesis de triglicéridos LDL B100

LDL

B100

B100

Tejido adiposo

E

B100

E

IDL

VLDL

E

Oxidación

CII CIII E

CII

pueden transformarse en LDL en un proceso en el que probablemente interviene la lipasa hepática 2. Habitualmente las partículas VLDL más grandes son aclaradas más eficazmente por el hígado; en cambio, las VLDL más pequeñas son transformadas más fácilmente en IDL y, posteriormente, en LDL, partículas más pequeñas que pueden atravesar fácilmente la barrera endotelial. Las LDL interactúan, a través de receptores celulares de LDL que reconocen la Apo B-100, con las células de los tejidos periféricos que precisan colesterol y en el hígado, aunque si la LDL se altera, especialmente por oxidación, no es reconocida por su receptor y es captada por los receptores “barrendero” de algunas células, como los macrófagos, lo que favorece su evolución a células espumosas que contribuyen a la formación de las placas de ateroma1. Las partículas HDL son sintetizadas en el hígado y probablemente en el intestino delgado. Las nacientes se llaman HDL3 y captan el colesterol libre de las células periféricas, de los quilomicrones y de las VLDL, lo esterifican y lo ceden a las IDL para transformarse en LDL, o bien lo introducen en el núcleo de las propias HDL, transformándose en partículas más grandes, llamadas HDL2, que son eliminadas del plasma por el hígado1. Las HDL actúan también como dadoras de Apo C y E a los quilomicrones y a las VLDL. De esta manera las alteraciones en el metabolismo de las HDL, de las VLDL y de los quilomicrones están íntimamente relacionadas.

B100

LPL LDL oxidada

Causas de hipertrigliceridemia

Macrófago

Figura 2. El hígado sintetiza triglicéridos (TG) que se incluyen en las partículas lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y que, tras liberarse de TG en el endotelio, se transforman en partículas residuales de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) que pueden ser captadas por el hígado o transformarse en partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) que, a su vez, serán captadas por las células que precisan colesterol a través del receptor de LDL o, si son modificadas por oxidación, por los receptores “barrendero” de determinadas células como los macrófagos.

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Tanto las formas primarias (tabla 2) como las secundarias (tabla 3) pueden cursar como HTG puras o bien acompañarse de elevaciones de colesterol (dislipemias mixtas). La hiperlipemia familiar combinada es la forma más frecuente, se asocia a 36

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TABLA 2. Diagnóstico diferencial de las hipertrigliceridemias (HTG) primarias2,3,20,21 Entidad

Claves para el diagnóstico

1/100

CT 250-350 mg/dl TG 175-500 mg/dl

– Fenotipo cambiante en el tiempo en el paciente y sus familiares –Apo B > 120 mg/dl

– Enfermedad coronaria precoz – Síndrome metabólico con mucha frecuencia (hasta el 70% de los casos)

Desconocido

1/100

TG 175-900 mg/dl cLDL bajo

– Apo B normal – cHDL bajo – HTG en familiares

– Hiperglucemia – Síndrome metabólico con mucha frecuencia (hasta el 80% de los casos) – Hiperuricemia – Historia familiar de HTG

Apo E

1/10.000

CT 300500 mg/dl TG 300800 mg/dl

– Fenotipo Apo E2/E2 – Banda beta ancha en el lipidograma – cVLDL/Tg VLDL > 0,42

– Xantomas palmares estriados (fig. 3) que son patognomónicos – Xantomas tuberoeruptivos – Enfermedad vascular periférica y enfermedad coronaria prematura

LPL Apo C-II

2-3/1.000.000 TG > 1.000 mg/dl (pueden superar los 9.000 mg/dl)

– Plasma refrigerado con sobrenadante cremoso e infranadante claro – Quilomicrones presentes con ultracentrifugación – Ausencia de actividad LPL

– Dolor abdominal, pancreatitis – Xantomas eruptivos (fig. 4), – Lipemia retinalis – Hepatoesplenomegalia – Dificultades en la memoria reciente, parestesias, hemiparesia – Rubefacción con el alcohol

Herencia

Defecto

Hiperlipemia familiar combinada

IIa, IIb, IV

Autosómica dominante

Desconocido

Hipertrigliceridemia familiar (endógena)

IV, menos Autosómica frecuente dominante V

Disbetalipoproteinemia

III

Hiperquilomicronemia (por deficiencia de lipoproteinlipasa o Apo C-II)

I, menos Autosómica frecuente recesiva V

Autosómica recesiva

Frecuencia en la población general

Valores de lípidos

Fenotipo

Hallazgos clínicos asociados

Apo: apoproteína; cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; CT: colesterol total; cVLDL: colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad; LPL: lipoproteinlipasa; TG: triglicéridos.

un elevado riesgo aterogénico y es responsable de entre la mitad y un tercio de todos los casos de enfermedad coronaria prematura21. Siempre cursa con un aumento en la producción de VLDL (que contienen Apo B-100)20,21, por lo que como criterio diagnóstico se ha propuesto Apo B > 120 mg/dl y TG > 150 mg/dl22, aunque todavía no hay un consenso universal. Los pacientes pueden presentar a lo largo del tiempo tanto hipercolesterolemia como HTG o dislipemia mixta, al igual que sus familiares de primer grado (éste es el criterio más importante para el diagnóstico)21. La HTG familiar probablemente es una constelación de diversos defectos cuya consecuencia final es la acumulación de VLDL grandes ricas en TG, que pueden llegar hasta los 1.000 mg/dl pero sin que se incremente la síntesis de Apo B, por lo que su determinación sirve para efectuar el diagnóstico diferencial con la hiperlipemia familiar combinada1,11. Elevaciones superiores a 1.000 mg/dl (síndrome de hiperquilomicronemia) son más raras y están relacionadas con la coexistencia de cierta deficiencia en la actividad de la LPL, y 37

aparecen quilomicrones en ayunas (fenotipo V), aunque esto es más frecuente cuando se asocia algún factor desencadenante como la obesidad, la diabetes mellitus o la toma de estrógenos o de alcohol2,20. Clásicamente se ha dicho que no se asocia a aumento del RC, aunque algunos estudios de cohortes parecen poner en duda esta afirmación23. No obstante, en un estudio se comprobó que el RC se minimizaba en aquellos casos que no se acompañan de cHDL bajo24, y en otro estudio se encontró que la mayor parte del RC parece concentrarse en los casos que se acompañan de síndrome metabólico25. En cualquier caso, en algunas series se describe que hasta 5% de los pacientes con CI prematura tienen esta dislipemia20. Tanto el déficit familiar de LPL como el de Apo C-II provoca una acumulación excesiva de quilomicrones en el plasma que da lugar al síndrome de hiperquilomicronemia1,2,20. En los homocigotos suelen superarse fácilmente los 1.000 mg/dl, pero en los heterocigotos las elevaciones son menores y se precisa un desencadenante externo (diabetes, alcohol, estrógenos, etc.) para que se exprese el fenotipo clásico. FMC 2004;11(8):454-67

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TABLA 3. Hipertrigliceridemias secundarias más frecuentes3,26-31 Influencias metabólicas y hormonales Diabetes mellitus y otros estados de RI

HTG Dislipemia mixta

Obesidad y dieta hipercalórica

HTG Dislipemia mixta

Hiperuricemia

HTG

Síndrome de Cushing

Dislipemia mixta

Acromegalia

HTG

Hipotirodismo

Dislipemia mixta

Síndrome del ovario poliquístico

HTG

Influencias nutricionales Alcohol

HTG

Elevado consumo de hidratos de carbono (especialmente de absorción rápida)

HTG

Enfermedad renal Síndrome nefrótico

Dislipemia mixta

Insuficiencia renal crónica

HTG

Transplante renal

Dislipemia mixta

Paraproteinemia

HTG Dislipemia mixta

Miscelánea Lupus eritematoso sistémico

HTG

Estrés, sepsis, quemaduras

HTG

Insuficiencia hepática, hepatitis aguda

HTG

Colestasis

Dislipemia mixta

Embarazo y lactancia

HTG Dislipemia mixta

Manifestaciones clínicas de la hipertrigliceridemia La HTG moderada suele ser asintomática, pero cuando supera los 1.000 mg/dl pueden aparecer diversas manifestaciones clínicas directamente relacionadas con ella, como dolor abdominal, pancreatitis aguda (la complicación potencialmente más grave), dificultades en la memoria reciente y otras alteraciones neurológicas, rubefacción con el consumo de alcohol, lipemia retinalis, xantoma eruptivo y hepatoesplenomegalia31. La patogenia de la pancreatitis asociada a la HTG no es del todo conocida. Se cree que la lipasa pancreática hidroliza los TG que rezuman por fuera de los ácinos pancreáticos, ocasionando una concentración importante de ácidos grasos libres que son tóxicos para los mismos ácinos y para los capilares pancreáticos32. Por otra parte, la concentración excesiva de quilomicrones tapa los capilares pancreáticos y originan isquemia y, en el medio acidótico subsiguiente, los ácidos grasos libres activan el tripsinógeno iniciando la cascada de la pancreatitis aguda32. La clínica es indistinguible de la debida a pancreatitis por otra causa, y a largo plazo la repetición puede conducir a una insuficiencia pancreática exocrina33. Es poco probable que una HTG secundaria origine pancreatitis, salvo que se asocie a una anomalía primaria del metabolismo. Mucho más controvertida es la relación entre HTG y CI. A continuación se revisan diversos tipos de estudios para intentar aclarar lo que sabemos actualmente:

Fármacos Estrógenos

HTG

Bloqueadores beta

HTG

Tiazidas

HTG

Corticoides

Dislipemia mixta

Inmunosupresores

Dislipemia mixta

Inhibidores de las proteasas

HTG

Retinoides

HTG

Amiodarona

HTG

Resinas de intercambio aniónico

HTG

Tamoxifeno

HTG

Las causas más frecuentes en la consulta de atención primaria aparecen en negrita. HTG: hipertrigliceridemia.

No se asocian a un incremento del RC pero sí a un riesgo muy elevado de pancreatitis. La disbetalipoproteinemia es un trastorno que se caracteriza por la presencia del fenotipo Apo E2/E2, y en el plasma de estos pacientes aparecen partículas residuales de TG (IDL). Si a ello se suma un factor desencadenante como diabetes, hipotiroidismo, otra dislipemia, obesidad, etc., se desencadena la expresión clínica completa de la dislipemia22. 458

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– Estudios de placas de ateroma han encontrado lipoproteínas ricas en TG en su interior, lo que hace suponer que tienen algún papel en su génesis34. – Las hiperlipemias primarias que se definen por la acumulación de partículas residuales de TG se caracterizan por tener CI prematura6. – Hay diversos estudios de casos y controles que demuestran una mayor prevalencia de HTG entre pacientes con CI respecto a pacientes sin CI35,36, aunque la selección de los pacientes puede haber sesgado los resultados. – Estudios longitudinales: diversos estudios que controlan el efecto de otros FRCV obtienen resultados contradictorios37 respecto al papel de los TG como FRCV independiente. El estudio reciente que más dudas ha sembrado al respecto fue el realizado por Avins et al38, quienes, empleando datos de los estudios MRFIT y LRC-CPPT, encontraron que en varones la HTG no añadía ningún poder predictivo para el desarrollo de CI respecto al empleo de los valores de colesterol, pero no sucedía así en mujeres. Cuando comparan sus resultados negativos con los positivos del PROCAM o de los ensayos clínicos de Estocolmo y Helsinki, sugieren que la relación entre HTG y CI podría ser diferente en poblaciones europeas, al menos del centro y norte de Europa, y 38

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Figura 3. Xantomas palmares estriados típicos de un paciente con disbetalipoproteinemia.

Figura 4. Xantomas eruptivos en rodillas y muslos en un paciente con síndrome de hiperquilomicronemia.

americanas. Además, en el estudio LRC-CPPT sólo se midieron muertes coronarias, lo que puede reducir el poder estadístico para establecer diferencias entre grupos. No obstante, en los estudios de seguimiento más recientes parece que la relación está algo más clara39-41. En el estudio Honolulu, los TG estaban asociados a más RC cuando el cHDL era bajo y el colesterol total estaba en el límite alto35. Datos procedentes del estudio Framingham demuestran que la elevación de TG por encima de 150 mg/dl, cuando se acompaña de cHDL < 40 mg/dl, se asocia a un aumento del RC, independientemente de la existencia de otros FRCV (incluido el propio cHDL), aunque sólo en mujeres37; de hecho, al incluir en la ecuación los TG se reduce el coeficiente del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y del cHDL42, aunque sigue siendo significativo. Esta diferencia por sexo se ha encontrado también en países no anglosajones43. De manera independiente, el estudio PROCAM44 ha demostrado que la asociación HTG y RC también se da en el varón; en este estudio se ha podido comprobar, a diferencia de otros, que la HTG es un FRCV independiente una vez controlado el efecto del cHDL y del cLDL10. De todas maneras, parece que el RC asociado a la elevación de TG y al descenso del cHDL se da especialmente cuando también el cLDL está elevado45. En el Physicians Health Men Study los valores de TG estaban fuertemente asociados a cociente colesterol total/cHDL, inversamente relacionados con el tamaño de las partículas LDL (pequeñas y densas) y con los valores de cHDL. Tras ajustar por los valores de lípidos y otros FRCV, la HTG estaba significativa y linealmente relacionada con la aparición de infarto de miocardio26. En los estudios prospectivos Caerphilly Heart Disease y de Speedwell, realizados en varones, los TG se asociaron a un aumento del RC de manera independiente del cHDL46.

En un metaanálisis de 17 estudios poblacionales, que incluyeron a 46.413 varones y 10.864 mujeres seguidos durante 8,4 y 11,4 años, respectivamente, se encontró que la HTG era un FRCV independiente. En este estudio, por cada 88 mg/dl de incremento en los TG el riesgo relativo para el desarrollo de enfermedad coronaria era de 1,32 en varones y de 1,76 en mujeres, aunque esta relación tan estrecha se redujo al controlar el efecto del cHDL (1,14 y 1,37, respectivamente), pero siguió siendo significativa26. Más recientemente, el Copenhagen Male Study46 ha confirmado que los varones sin CI con TG en el tercil superior de la distribución del estudio (141-198 mg/dl) tenían un 120% más de RC que en el tercil inferior (35-96 mg/dl), y esto se mantenía cuando se controlaba el efecto de otros FRCV, incluido el cHDL; de hecho, hubo un grupo de alto RC con HTG y cHDL elevados. En el seguimiento a 5 años de los 1.800 pacientes incluidos en el estudio DRECE 17 desarrollado en España, un análisis multivariante con los FRCV independientes demostró que la concentración de TG era el principal factor asociado tanto al infarto como a la enfermedad isquémica del corazón.

39

– Ensayos clínicos con fármacos hipolipemiantes: ningún ensayo clínico ha tenido como objetivo principal la prevención de CI mediante la reducción de TG, por lo que sólo podemos aportar datos de subestudios de algunos ensayos clínicos (tabla 4). Otros estudios valoran como objetivo la regresión de la placa de ateroma, y entre ellos podemos citar el CLAS, el MARS y el CABG, en los cuales se encontró que en los pacientes con valores bajos de cLDL, la HTG se asociaba de manera significativa a la progresión de las placas48. Del mismo modo, en el estudio BECAIT49, con bezafibrato, y en el LOCAT, con gemfibrozilo, el cLDL no descendió, FMC 2004;11(8):454-67

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TABLA 4. Principales ensayos clínicos que relacionan concentraciones de triglicéridos (TG) y riesgo coronario (RC) Estudio

Tipo de pacientes

Objetivo principal medido Fármaco (seguimiento)

Resultado

BIP47

3.090 varones y mujeres con infarto o angina estable

Infarto de miocardio mortal y no mortal. Muerte súbita

Bezafibrato, 400 mg/día (6,2 años)

Solamente en los pacientes con TG > 200 mg/dl se redujeron los episodios coronarios

Helsinki Heart Study50

5.051 varones sin cardiopatía isquémica

Infarto de miocardio mortal y no mortal. Muerte súbita

Gemfibrozilo, 1.200 mg/día (5 años)

La mayor reducción de episodios se dio en pacientes con TG > 200 mg/dl y cLDL/cHDL > 5

VA-HIT51,52

2.531 varones con infarto Muerte coronaria. Infarto o angina no mortal

Gemfibrozilo, 1.200 mg/día (5,1 años)

No se modificó el cLDL, el cHDL se aumentó un 6% y los TG se redujeron un 22%. Los pacientes con TG > 165 mg/dl tenían mayor RC que aquellos con menos de 60 mg/dl

LEADER53

1.568 varones con claudicación intermitente

Infarto de miocardio mortal y no mortal. Ictus

Bezafibrato, 400 mg/día (4,6 años)

Sólo hubo reducción en infartos no fatales y mejoría sintomática en la claudicación. No se obtuvo mayor beneficio en pacientes con mayor HTG inicial a diferencia del BIP

LRC-CPPT54

3.806 varones sin cardiopatía isquémica

Infarto de miocardio mortal y no mortal

Resincolestiramina, 24 g/día (7,4 años)

La HTG se asoció a mayor RC en los pacientes con cHDL más bajo

4S55

4.444 varones y mujeres con infarto de miocardio o angina

Muertes totales

Simvastatina, 20-40 mg/día (5,4 años)

Los pacientes con TG > 221 mg/dl tuvieron mayor RC

CARE56

4.159 varones y mujeres con infarto

Infarto de miocardio mortal y no mortal

Pravastatina, 40 mg/día (5 años)

La concentración inicial de triglicéridos estaba ligeramente, pero de manera significativa, relacionada con el desarrollo de cardiopatía isquémica

WOSCOPS57

6.595 varones sin cardiopatía isquémica

Infarto de miocardio mortal y no mortal

Pravastatina, 40 mg/día (5,1 años)

Los valores de triglicéridos no modificaron el RC en el desarrollo del estudio

cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; HTG: hipertrigliceridemia.

pero sí lo hicieron los TG, y el cHDL aumentó, con lo que la progresión de la placa de ateroma se redujo41. En el antiguo estudio de prevención secundaria Estocolmo, el beneficio

TABLA 5. Alteraciones metabólicas que suelen acompañar a la hipertrigliceridemia (HTG)26,34,62,67 Concentraciones bajas de cHDLa Partículas de LDL pequeñas y densasb Partículas residuales de quilomicrones y de VLDL (son tan aterógenas como las LDL) Resistencia a la insulina Alteraciones de la hemostasia: ↑ factor VIIc y ↑ activación de protrombina a trombina (hipercoagulabilidad) ↑ PAI-1 (hipofibrinólisis) aLas

concentraciones bajas de cHDL son un factor de riesgo cardiovascular independiente que, excepto en raros casos de trastornos genéticos, va asociado invariablemente a la elevación de TG. bConcentraciones de TG < 80 mg/dl predicen la existencia de partículas LDL grandes que son menos aterogénicas; por encima de 133 mg/dl suelen coexistir partículas LDL pequeñas y densas ricas en Apo B-100 que son más aterogénicas y más fácilmente oxidables. La asociación de TG > 200 mg/dl, cHDL bajo y LDL pequeñas y densas se conoce como “fenotipo lipoproteico aterogénico”. cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; LDL: lipoproteínas de baja densidad; PAI-1: Inhibidor del activador del plasminógeno 1; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.

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asociado al descenso de TG se daba en los casos que partían de TG más elevados y que alcanzaban descenso de al menos un 30%41. – Hiperlipemia posprandial: hace 20 años Zilversmit sugirió que la acumulación excesiva de quilomicrones y VLDL residuales en fase posprandial podía contribuir al desarrollo de arteriosclerosis19,39,58; de hecho, en personas sin HTG basal se ha hallado relación con el desarrollo de CI para la hiperlipemia posprandial59. En el estudio ARIC se ha encontrado que, tras una sobrecarga de grasa, la HTG se correlaciona con el grosor de la íntima-media en la carótida39, que es un potente marcador de RC60,61. Esta hiperlipemia posprandial se relaciona con una cierta deficiencia en la LPL, con un defecto en los receptores hepáticos o con una excesiva producción hepática de VLDL. La consecuencia es que el aclaramiento de las partículas ricas en TG se complica, ya que tanto los quilomicrones como las VLDL compiten por la LPL que hidroliza preferentemente los quilomicrones, aumentando el tiempo de contacto con el endotelio y la probabilidad de que las VLDL intercambien colesterol y TG con las HDL para transformarse en VLDL residuales, enriquecidas en colesterol, que pueden atravesar la pared endotelial contribuyendo al desarrollo de la placa de ateroma59. Las situaciones que se asocian a mayor lipemia posprandial son la obesidad, la re40

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sistencia a la insulina, una dieta rica en grasa saturada, el sedentarismo y diversas mutaciones genéticas en la LPL59. Como puede verse, la relación entre la HTG y la enfermedad coronaria es compleja de medir y difícil de explicar. En las personas con HTG, buena parte de su colesterol total es colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad (cVLDL), por lo que su aumento ya refleja el de los TG. Las elevaciones moderadas de TG pueden incrementar el RC en parte debido a las alteraciones metabólicas que suelen acompañarla26,35 (tabla 5). De hecho, la inclusión del cHDL en los análisis de regresión múltiple atenúa, pero no elimina, el efecto de la HTG en la predicción del RC. Se ha sugerido que quizá esta herramienta estadística no es la mejor para estudiar esta compleja asociación, ya que la distribución de TG, la variabilidad en su medida y las relaciones metabólicas entre TG y otros FRCV (especialmente el cHDL) pueden reducir la capacidad para detectar esta asociación en los análisis estándar multivariantes37. Además, es conveniente recordar que las determinaciones de TG tienen más variabilidad que la del CT64,65, y que en muchos estudios sólo se hace una determinación, por lo que las concentraciones reales pueden no estar incluidas en los análisis37. Por otra parte, cuando medimos los TG en realidad estamos midiendo conjuntamente todas las partículas que los transportan, cuyos tamaño, densidad y composición en lípidos y Apo son muy heterogéneos59; así, los TG vehiculizados por quilomicrones y VLDL grandes no son aterogénicos, pero los transportados por las partículas residuales de quilomicrones y de VLDL (o IDL) sí lo son, ya que estas partículas son más pequeñas, tienen menos TG y son más ricas en colesterol, por lo que pueden penetrar en la pared arterial y ser captadas por los macrófagos, transformándose en células espumosas e iniciando la cascada de la placa de ateroma39. De particular interés son las partículas VLDL ricas en Apo C-III, que es capaz de inhibir la actividad de la LPL prolongando la vida media de los quilomicrones y de las VLDL residuales, con lo que aumenta su tiempo de contacto con la pared arterial en situación posprandial y se favorece su aterogenicidad62; además, la hiperlipemia posprandial tiene efectos procoagulantes y reduce la vasodilatación mediada por el endotelio66. La presencia de partículas residuales de VLDL son característicamente aterogénicas en los obesos y en los diabéticos, en quienes su catabolismo está especialmente reducido. Los TG alteran también la relación entre colesterol vehiculizado por HDL y LDL y sus respectivas apoproteínas (Apo A-I y Apo B), de manera que esta alteración influye de forma indirecta en un mayor RC67. La elevación de quilomicrones no se asocia habitualmente a RC, ya que, además de no atravesar la pared arterial, su elevación se acompaña de concentraciones bajas de LDL; de hecho, en el estudio PROCAM el RC fue más bajo en pacientes con TG > 800 mg/dl que en pacientes con cifras de 200-800 mg/dl44. No obstante, como sucede casi siempre en medicina, hay excepciones, ya que hay algunos pocos casos descritos de mutaciones de la LPL que sí se acompañan de arteriosclerosis y síndrome de hiperquilomicronemia39. 41

TABLA 6. Síndrome metabólico. Criterios diagnósticos del NCEP III6 Glucemia basal

≥ 110 mg/dl

Perímetro abdominal

> 102 cm (varones) > 88 cm (mujeres)

Triglicéridos

≥ 150 mg/dl

cHDL

< 40 mg/dl (varones) < 50 mg/dl (mujeres)

Presión arterial

≥ 130/85 mm Hg

Para el diagnóstico se precisan 3 o más criterios. cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad.

Por último hay que comentar que la importancia del diagnóstico y el tratamiento de la HTG puede estar infravalorada en la clínica porque también es un marcador de ciertas anormalidades que constituyen el síndrome metabólico (tabla 6), cuadro clínico que suma diversos procesos que, en estudios prospectivos, ha demostrado aumentar al doble el RC respecto a pacientes que no lo padecen68,69, y no parece que, para el cálculo del RC individual, sea conceptualmente correcta la subdivisión estadística en sus diversos componentes70.

Detección de la hipertrigliceridemia (tabla 7) Hasta ahora, siguiendo las recomendaciones habituales en España4,71,72, a diferencia de la hipercolesterolemia, no se recomienda la búsqueda activa de HTG en pacientes con HTG. El reciente documento ATP III6, en cambio, recomienda la detección de pacientes con dislipemia mediante la determinación del perfil lipídico. Un documento del mismo año publicado por el Task Force de Estados Unidos73, menos agresivo que el ATP III, vuelve a recordar que “la cuestión de si los valores de TG elevados son un factor de riesgo cardiovascular independiente permanece controvertida, pero aunque lo fuesen no sabemos si tratando a pacientes con HTG aislada se reduce la cardiopatía isquémica”, por lo que no recomiendan su detección sistemática.

Tratamiento de las hipertrigliceridemias En primer lugar, como en cualquier dislipemia, deben controlarse las causas secundarias, cuando existan. En segundo lugar es esencial indicar tratamiento no farmacológico4,75, que incluye la restricción calórica en individuos con sobrepeso, el aumento de la actividad física, la abstención del alcohol y la restricción de hidratos de carbono refinados, especialmente si hay resistencia a la insulina, es decir, realizar FMC 2004;11(8):454-67

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TABLA 7. Detección de hipertrigliceridemia (HTG) Pacientes en los que es preciso realizar el perfil lipídico para su adecuada valoración clínica

Pacientes con hipercolesterolemia Pacientes en prevención secundaria cardiovascular Estudio de dislipemias familiares Antecedentes familiares de cardiopatía isquémica precoz Diabetes y otros estados de anomalía en la tolerancia a la glucosa Hipertensión arterial Obesidad abdominal (> 102 cm en varones y > 90 cm en mujeres)

Pacientes con situaciones clínicas asociadas a HTG

Véase tabla 3

Pacientes con datos clínicos sugestivos de HTG

Pancreatitis Xantomas

Modificado de Lago Deibe74.

una dieta hipolipemiante de tipo mediterráneo, insistiendo especialmente en la reducción de grasas saturadas por debajo del 7% de las calorías diarias ya que, además de elevar los TG en ayunas, lo hacen en la fase posprandial48,76, y aumentando el consumo de grasas insaturadas77. Las HTG responden mucho mejor que las hipercolesterolemias a una dieta hipolipemiante, y se han descrito descensos del 25-50% en las concentraciones de TG4,48. En los pacientes con deficiencia de LPL o Apo C-II la dieta es el único tratamiento, ya que los fármacos son poco eficaces y deben instaurarse dietas muy pobres en grasas, con menos del 20% del total de calorías77, lo que aconseja contar con la colaboración de especialistas en nutrición. En estos pacientes puede usarse

aceite de oliva y, como suplemento, ácidos grasos de cadena media, ya que no se vehiculizan a través de los quilomicrones y, por tanto, no contribuyen a su incremento. En último lugar se encuentra el tratamiento farmacológico (tabla 8). No comentamos aquí el ácido nicotínico, que no se comercializa en España. – Los fármacos que más reducen los TG son los fibratos36,79. Con su empleo inicialmente puede elevarse el cLDL, pero las partículas LDL aumentan de tamaño, con lo que reducen su aterogenicidad. Su eficacia en la reducción de los TG es mayor cuando se parte de valores más elevados (Helsinki Heart Study50, 35-45%; Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial51,52, 31%); de hecho, en el Helsinki Heart Study los más beneficiados fueron los diabéticos y los pacientes con elevaciones de TG y descenso de cHDL50. Hay pocos estudios en HTG con fenotipo IV y V, pero en uno con fenofibrato con TG entre 350 y 1.500 mg/día se alcanzaron reducciones del 45-55%48, y en otro estudio reciente se ha comprobado en una pequeña serie de pacientes que el fenofibrato reduce significativamente (66%) las partículas residuales de quilomicrones en fase posprandial80. – Las estatinas han demostrado de manera consistente la reducción de episodios y mortalidad coronaria tanto en prevención primaria82-84 como en secundaria55,85-90, al reducir el cLDL. Su efectividad en el descenso de los TG depende de los valores de partida; así, por debajo de 150 mg/dl pueden hacerlos descender un 10%, y por encima de 250 mg/dl, hasta un 45%37,79. Pueden indicarse especialmente en caso de dislipemias mixtas cuando los TG no superan los 400 mg/dl, situación en la que son más coste-efectivas que los fibratos91; las de elección son las más potentes, ya que han demostrado una mayor reducción de TG (simvastatina y

TABLA 8. Agentes farmacológicos para el tratamiento de las hipertrigliceridemias (HTG)4,6,79,80 Clase

Acción

↓ TG

↑ cHDL

↓ cLDL

Comentarios

Fibratos

– Agonistas de los receptores PPAR-α – ↑ LPL, la hidrólisis de TG, Apo A-I y Apo A-II – ↓ Apo C-III y la síntesis hepática de TG – Incrementan las HDL y el transporte reverso de colesterol

20-55%

6-18%

0-10%

↓ Eventos coronarios fatales y no fatales en el estudio Helsinki50 y VA-HIT51 ↓ Eventos coronarios no fatales en el estudio LEADER53

Estatinas

– ↓ HMG-CoA reductasa – ↑ Expresión de receptores de LDL – ¿↓ Formación y secreción de VLDL?

10-29%

6-12%

24-50%

↓ Morbilidad y mortalidad coronaria en multitud de ensayos clínicos55,82-90

Ácido nicotínico

– ↓ Producción de VLDL – ↓ Conversión de VLDL a LDL – ↓ Catabolismo de HDL

15-30%

15-30%

0-10%

↓ Mortalidad en Coronary Drug Project5

Ácidos grasos omega 3

– ↓ Producción de quilomicrones y de VLDL

25-30%

0-3%

0-7%

↓ Mortalidad en DART96, GISSI97 y Estudio Indio98

cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; HMG-CoA reductasa: 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A reductasa; PPAR-α: receptor activado por proliferadores peroxisómicos alfa; TG: triglicéridos.

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TABLA 9. Resumen de indicación y objetivos terapéuticos en pacientes con triglicéridos (TG) elevados6,31,35,37,74 Concentración de TG

Situación clínica

TG > 1.000 mg/dl

Síndrome de hiperquilomicronemia HTG familiar HTG secundarias

TG < 1.000 mg/dl

Antecedentes personales de pancreatitis

TG < 1.000 mg/dl

Hiperlipemia familiar combinada Disbetalipoproteinemia Pacientes en prevención primaria con dislipemia mixta y RC > 20%

Indicación del tratamiento

Objetivo de TG

Fármaco de elección

Fármaco alternativo

Evitar < 500 mg/dl pancreatitis

Fibratos

Reducir el RC

Estatinas si TG Fibratos si TG < 400 mg/dl > 400 mg/dl

Diabetes y cHDL < 40 mg/dl Pacientes con cardiopatía isquémicab

< 150 mg/dl

Ácidos grasos omega 3

Comentario El tratamiento básico es el no farmacológico

Objetivo principal 400 mg/dl cLDL < 130 mg/dla Objetivo principal cLDL < 100 mg/dla

aEn

las dislipemias mixtas, especialmente cuando el cálculo del cLDL no es fiable, se puede utilizar como objetivo alterativo el colesterol no-HDL (colesterol total–cHDL), que será 30 mg/dl superior al fijado para el cLDL. bEn pacientes con cardiopatía isquémica con cLDL < 140 mg/dl y cHDL < 40 mg/dl se puede emplear gemfibrozilo a la luz de los resultados del estudio VA-HIT51. cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; HTG: hipertrigliceridemia: RC: riesgo coronario.

atorvastatina)26. Las estatinas, además de reducir las partículas de LDL, las modifican, haciéndolas más grandes y menos aterogénicas. En algunos estudios realizados con estatinas55-57 también se ha encontrado que los pacientes con HTG tenían un mayor RC, pero el tratamiento con estatinas atenuaba esta asociación (excepto en el CARE)56, lo que sugiere que el tratamiento con estatinas reduce los episodios incluso en pacientes con moderadas elevaciones de TG, por lo que la reducción del cLDL debe seguir siendo el primer objetivo en la prevención de la CI6,48,92-94. – Las resinas de intercambio aniónico están contraindicadas, al menos de manera formal, cuando los TG superan los 400 mg/dl y deben usarse asociadas a otro fármaco hipocolesterolemiante, entre 200 y 400 mg/dl, ya que aumentan la síntesis de VLDL y empeoran la HTG6,79. – Algunos pacientes, especialmente con HTG graves, típicamente en fenotipos V y I, pueden beneficiarse del uso de ácidos grasos omega 3, cuyo efecto hipotrigliceridemiante parece deberse específicamente al ácido eicosapentanoico37. La dosis diaria mínima efectiva es de 1 g, y con dosis de 3-4 g se consiguen descensos de 25-30%95, pero estas dosis no suelen alcanzarse con el consumo de pescados grasos (salmón, sardinas, caballa, arenques), ya que, dada la concentración variable en las diferentes especies, de 1-5,3 g/100 g, obligaría a consumir grandes cantidades diarias, por lo que deben tomarse como suplementos en forma de cápsulas; ello hace difícil su cumplimiento debido a los efectos secundarios, como son la ganancia de peso, la tendencia hemorrágica, el mal olor del aliento y la dispepsia, además de que puede empeorar el control glucémico en diabéticos, sin olvidar el precio, ya que en España no están financiados por el Sistema Nacional de Salud3,37. – En casos seleccionados pueden emplearse tratamientos combinados de estatinas y fibratos, pero esto incrementa el riesgo de toxicidad hepática y muscular, por lo que deben 43

usarse con especial precaución. El fibrato con mayor riesgo de miopatía es el gemfibrozilo, por lo que debe evitarse su uso combinado99. Quizá la asociación con menor riesgo potencial100-104 sea el fenofibrato, a la dosis habitual, y la pravastatina, a dosis de 10-20 mg/día, aunque en una serie reciente de 1.018 pacientes la fluvastatina (20-80 mg/día) se combinó sin problemas de toxicidad hepática o muscular con bezafibrato, fenofibrato y gemfibrozilo102, y en otro se combinó atorvastatina (20 mg/día) con fenofibrato (200 mg/día) con buena tolerancia103. En cualquier caso, la asociación debe hacerse con dosis de estatinas que no superen el 25% de la dosis máxima permitida104. – Otros fármacos: en pacientes diabéticos se han descrito descensos de los TG con metformina (15-20%) y con pioglitazona (10-20%). Un tratamiento específico para la reducción de la HTG posprandial, al menos en pacientes obesos, es el orlistat, ya que al reducir la hiperquilomicronemia posprandial mejora el aclaramiento de las VLDL al existir más LPL libre105. En casos muy graves se puede recurrir a la aféresis de lipoproteínas37.

Indicaciones y objetivos del tratamiento (tabla 9) – En casos de síndrome hiperquilomicronémico, el mayor riesgo es el de aparición de pancreatitis. Se ha demostrado que el riesgo aumenta por encima de 1.000 mg/dl y se dispara por encima de 2.000 mg/dl32. El seguimiento de pacientes a largo plazo demuestra que manteniendo los TG por debajo de 1.000 mg/dl se previenen nuevos casos de pancreatitis, aunque resulta más seguro mantenerlos por debajo de 500 mg/dl32. En estos casos el tratamiento primordial es el dietético, y es poco probable que un fibrato evite una elevación FMC 2004;11(8):454-67

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Primera detrerminación de triglicéridos

Triglicéridos > 200 mg/dl

Triglicéridos < 200 mg/dl

Confirmar Control/5 años en función del colesterol

Triglicéridos < 1.000 mg/dl

Considerar formas primarias y causas secundarias Tratamiento no farmacológico: restricción de grasas saturadas, hidratos de carbono refinados y alcohol, pérdida de peso, ejercicio físico 6 meses

Triglicéridos ≥ 1.000 mg/dl

Valorar transgresión dietética Restringir grasas saturadas hidratos de carbono refinados y alcohol Control de diabetes No

Triglicéridos < 200 mg/dl

2 semanas

Triglicéridos > 200 mg/dl Triglicéridos ≥ 1.000 mg/dl

Presenta alguno de los siguientes supuestos – Hiperlipemia familiar combinada – Disbetalipoproteínemia – Diabetes y cHDL < 40 mg/dl – Cardiopatía isquémica – Prevencion primaria con RC > 20% y dislipemia mixta – Antecedentes personales de pancreatitis

Control a los 2 años

No

Sí

Sí

Administrar fibratos

vención secundaria, en diabéticos y, posiblemente, en las dislipemias mixtas, el objetivo debe ser mantener los TG por debajo de 150 mg/dl6,31,35,37. De todas maneras, el primer objetivo terapéutico lipídico en prevención cardiovascular debe ser la reducción del cLDL6,48,92-94. No obstante, una propuesta razonable para los pacientes con dislipemias mixtas (TG y colesterol > 200 mg/dl) consiste en utilizar como objetivo terapéutico alternativo el colesterol no-HDL (colesterol total – cHDL), que sería 30 mg/dl más alto que el correspondiente al cLDL para cada grupo de riesgo, ajustándose así al alta el RC asociado a la elevación de TG en estos casos6,93,106. A modo de resumen práctico para el abordaje de pacientes con HTG aislada presentamos la figura 5, donde se muestra un algoritmo de diagnóstico y de tratamiento de la HTG74,107. Bibliografía

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Control anual

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